CN105693694B - 一种(s)-泮托拉唑的精制方法 - Google Patents

一种(s)-泮托拉唑的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑泮托拉唑的精制方法，包括将(S)‑泮托拉唑悬浮于水中，与碱金属化合物进行成盐反应，控制pH为11.0～12.0，T为20～30℃，得到(S)‑泮托拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入适量的丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH＝7.0～8.0，过滤，水洗得湿品；然后将湿品加入到极性有机溶剂中，升温至40～60℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入非极性有机溶剂析晶，过滤，干燥，得(S)‑泮托拉唑产品。本发明的方法操作简单、反应条件温和，避免了浓缩有机溶剂的过程，其制备的(S)‑泮托拉唑外观色泽好，纯度高，在室温下放置质量稳定，工业化生产规模可重现。

Description

一种(S)-泮托拉唑的精制方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种(S)-泮托拉唑的精制方法。
背景技术
化合物(S)-泮托拉唑其化学通用名为(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2--吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，(S)-泮托拉唑及其药用盐描述于CN1822835A。泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤，该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。(S)-泮托拉唑可以像埃索美拉唑一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病如：胃食管反流、胃炎、急性胃粘膜病变、胃溃疡、复合性胃溃疡、十二指肠炎、十二指肠溃疡等急性上消化道出血和佐-艾氏综合症。
美国专利US5888535中描述(S)-泮托拉唑具有比外消旋体泮托拉唑和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用，疗效好且毒副作用低，有较大的临床治疗优势。在一般意义上说，(S)-泮托拉唑可以在哺乳动物特别是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病。
国际专利申请WO94/24867和WO94/25028公开了化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治疗人类胃病的用途。
现有技术中(S)-泮托拉唑通常由硫醚经过氧化拆分或不对称氧化制备得到，由于氧化过程较难控制，因此无法避免各种副产物的生成，特别是泮托拉唑过氧化物和手性异构体的产生。鉴于目前未见(S)-泮托拉唑精制方法，为了有效除去泮托拉唑过氧化物和手性异构体等杂质，得到更高纯度的(S)-泮托拉唑，急需开发一种新有效可靠的精制方法来进行纯化精制，以克服以上问题和不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-泮托拉唑的精制方法。
本发明的这个以及其它目的将通过下列详细描述来进一步阐述。
本发明的一种(S)-泮托拉唑的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将(S)-泮托拉唑悬浮于水中，与碱金属化合物进行成盐反应，控制pH为11.0～12.0，温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入适量的丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH＝7.0～8.0，过滤，水洗得湿品；
(2)将湿品加入到极性有机溶剂中，升温至40～60℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入非极性有机溶剂析晶，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品。
可以选择的是，本发明的(S)-泮托拉唑的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将(S)-泮托拉唑悬浮于2～9倍质量的水中，与0.9-1.2倍质量碱金属化合物反应0.5～1.0小时，控制pH为11.0～12.0、温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入1～2倍质量丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH为7.0～8.0，至有结晶析出后，养晶0.5～2.5小时，控制反应液的pH为7.0～8.0，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到10～20倍质量极性有机溶剂中，升温至45～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入8～20倍质量非极性有机溶剂析晶，至有结晶析出后，养晶0.5～2.5小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品。
较好的是，本发明的(S)-泮托拉唑的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将(S)-泮托拉唑悬浮于4～6倍质量的水中，与1.0-1.1倍质量碱金属化合物反应0.5～1.0小时，控制pH为11.0～12.0、温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入1～2倍质量丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH为7.0～8.0，至有结晶析出后，养晶1.0～2.0小时，控制反应液的pH为7.0～8.0，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到10～15倍质量极性有机溶剂中，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入8～12倍质量非极性有机溶剂析晶，至有结晶析出后，养晶1.0～2.0小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品。
在本发明的(S)-泮托拉唑的精制方法中，所述的碱金属化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，较好的是碱金属化合物为氢氧化钠。所述的极性有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，较好的是乙酸乙酯。所述的非极性有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚或正庚烷，较好的是为石油醚。
本发明通过多种试验方法对(S)-泮托拉唑的制备和精制工艺进行了大量研究，并通过对精制工艺方法的对比，获得了一条适合工业化放大生产制备(S)-泮托拉唑的精制方法。该方法使用水和丙酮或甲乙酮精制(S)-泮托拉唑，可有效除去(S)-泮托拉唑的手性异构体；使用极性有机溶剂和非极性有机溶剂的析晶方法，可有效除去泮托拉唑过氧化物，克服现有技术中精制(S)-泮托拉唑时杂质除去效果不好，成本高的问题，从而提高产品收率，降低生产成本。
与现有技术相比，本发明的方法操作简单、反应条件温和，避免了浓缩有机溶剂的过程，其制备的(S)-泮托拉唑外观色泽好，纯度高，在室温下放置质量稳定，工业化生产规模可重现。
在本发明中，如非特指，所有的份，百分比均为质量单位，所有的原材料均可以从市场购得。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
(1)将(S)-泮托拉唑(纯度95.1％，光学纯度97.8％)10g悬浮于50ml水中，与10gNaOH反应0.5小时，控制pH为11.3、温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑钠盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入15g丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH为7.0～8.0，至有结晶析出后，养晶1.5小时，控制反应液的pH为7.0～8.0，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到80g乙酸乙酯中，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入60ml非极性有机溶剂(石油醚)析晶，至有结晶析出后，养晶2.0小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品9.1g。
HPLC检测化学纯度：99.82％，单个杂质≤0.1％；光学纯度＝99.95％，右旋体＝0.05％。
实施例2：
(1)将(S)-泮托拉唑(纯度95.1％，光学纯度97.8％)10g悬浮于50ml水中，与10.5gKOH反应0.75小时，控制pH为11.5、温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑钠盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入16g丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH为7.0～8.0，至有结晶析出后，养晶1.0小时，控制反应液的pH为7.0～8.0，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到80g乙酸丁酯中，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入60ml非极性有机溶剂(石油醚)析晶，至有结晶析出后，养晶1.5小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品8.8g。
HPLC检测化学纯度：99.85％，单个杂质≤0.1％；光学纯度＝99.87％，右旋体＝0.07％。
实施例3：
(1)将(S)-泮托拉唑(纯度95.1％，光学纯度97.8％)10g悬浮于80ml水中，与12g甲醇钠反应0.8小时，控制pH为11.0、温度为22～28℃，得到(S)-泮托拉唑钠盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入18g丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～6℃，用冰醋酸调节pH为7.1～7.6，至有结晶析出后，养晶2.0小时，控制反应液的pH为7.1～7.6，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到90g乙酸乙酯中，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～6℃，加入70ml非极性有机溶剂(正己烷)析晶，至有结晶析出后，养晶2.0小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品9.2g。
HPLC检测化学纯度：99.73％，单个杂质≤0.1％；光学纯度＝99.85％，右旋体＝0.09％。
实施例4：
(1)将(S)-泮托拉唑(纯度95.1％，光学纯度97.8％)10g悬浮于40ml水中，与11g乙醇钠反应0.75小时，控制pH为11.8、温度为23～28℃，得到(S)-泮托拉唑钠盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入13g丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～5℃，用冰醋酸调节pH为7.2～7.5，至有结晶析出后，养晶1.5小时，控制反应液的pH为7.2～7.5，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到95g乙酸乙酯中，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～5℃，加入100ml非极性有机溶剂(环己烷)析晶，至有结晶析出后，养晶1.5小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品8.9g。
HPLC检测化学纯度：99.87％，单个杂质≤0.1％；光学纯度＝99.89％，右旋体＝0.06％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种(S)-泮托拉唑的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将(S)-泮托拉唑悬浮于4～6倍质量的水中，与1.0～1.1倍质量碱金属化合物反应0.5～1.0小时，所述的碱金属化合物为氢氧化钠；控制pH为11.0～12.0、温度为20～30℃，得到(S)-泮托拉唑盐溶液，经活性炭脱色过滤后，再加入1～2倍质量丙酮或甲乙酮，冷却降温，控温0～10℃，用冰醋酸调节pH为7.0～8.0，至有结晶析出后，养晶1.0～2.0小时，控制反应液的pH为7.0～8.0，过滤，水洗，得(S)-泮托拉唑湿品；
(2)将湿品加入到10～15倍质量极性有机溶剂中，所述的极性有机溶剂为乙酸乙酯，升温至50～55℃搅拌溶解，静置分去水层，有机层冷却降温，控温0～10℃，加入8～12倍质量非极性有机溶剂析晶，至有结晶析出后，养晶1.0～2.0小时，过滤，干燥，得(S)-泮托拉唑产品，所述的非极性有机溶剂为石油醚。
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