CN112939941A - 一种兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兰索拉唑的制备方法，该方法以兰索拉唑硫醚（II）为起始物料，在碱性条件下，以次氯酸钠为氧化剂，氧化得到兰索拉唑，后处理时采用在非极性溶剂中加入碱性溶液，成盐进行浓缩，经有机酸调剂pH得到兰索拉唑粗品，再经过精制得到兰索拉唑，所述的方法总收率大于90%，所述的兰索拉唑纯度大于99.95%。该方法合成路线简短，反应物料及试剂易得，反应条件温和，操作简便，成本低，绿色环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种兰索拉唑的制备方法，具体来说该方法包括氧化反应，进一步还包括精制。
背景技术
兰索拉唑（Lansoprazole）是由日本武田公司开发的质子泵抑制剂，用于食管炎和十二指肠溃疡的短期治疗。其化学命名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（CAS号：103577-45-3），结构式如式I所示：
。通常可由兰索拉唑硫醚经过氧化得到，兰索拉唑硫醚化学命名为2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基硫基-1H-苯并咪唑（CAS号：103577-40-8），结构式如式II所示：
。研究表明，兰索拉唑化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿等均敏感，其中专利CN107365300B提到了，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，提高兰索拉唑的纯度可以降低药物对人体的毒副作用。
专利CN107365300B公开了一种去除兰索拉唑粗品中杂质的方法，将兰索拉唑溶解在极性有机溶剂中，加入固体强碱得到固体兰索拉唑钠，所得到的固体在水-异丙醇-乙酸乙酯三元体系中溶解、过滤，脱色过滤，减压蒸馏，按照一定的升温速率进行减压蒸馏，剩余溶液恢复至常温常压采用醋酸调节pH，降温析晶，过滤干燥得到兰索拉唑精制品。可知，该纯化方法，采用溶媒种类多，尤其是三元混合体系不利于溶媒的回收套用，减压蒸馏时需按照一定的速率升温，无形中增加了人工操作的难度；研究发现，强碱以固体形式加入到反应体系时，放热剧烈，加入过快时有冲料的风险，采用醋酸调剂pH，降温析晶后，不易过滤。
专利CN106478600B公开了一种兰索拉唑粗品纯化的方法，将兰索拉唑粗品加入到极性有机溶剂中，加入固体强碱得到固体兰索拉唑盐，所得的兰索拉唑盐在水中，加入兰索拉唑晶种，通入二氧化碳气体至合适pH得到兰索拉唑湿品，湿品在碱性有机溶液中脱色过滤，减压浓缩，过滤洗涤得到兰索拉唑精制品。该方法同样在极性溶剂中加入固体强碱得到兰索拉唑盐，同样存在放热剧烈，加入过快时有冲料的风险。研究还发现，兰索拉唑晶种的质量对最终产品的质量影响较大，另外采用二氧化碳，需要额外的二氧化碳收集装置进行收集、处理。
针对现有技术的不足，本发明提供了一种兰索拉唑制备的方法，所述的方法操作简便，产品纯度高，收率高，反应物料及试剂易得，成本低，绿色环保，适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种兰索拉唑的制备方法，该方法合成路线简短，反应物料及试剂易得，反应条件温和，操作简便，成本低，绿色环保，适合工业化生产，产品纯度达到99.95%以上，总收率达到90%以上。
本发明所采用的主要技术方案如下：一种兰索拉唑的制备方法，
其特征在于包括如下步骤：
（1）向兰索拉唑硫醚碱性的有机溶剂A-水溶液中，加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，反应结束后加入水不溶性有机溶剂，采用有机酸调节pH 7~8, 分液得有机层，向有机层加入碱性溶液，浓缩，至无明显液体回流后停止浓缩，加入丙酮，水，采用有机酸调节pH 6~7，降温析晶，过滤得到兰索拉唑粗品；
（2）将步骤（1）中所得的兰索拉唑粗品在丙酮-水-三乙胺体系中，升温溶解，脱色过滤，降温至室温，缓慢加入水，加毕后降温析晶，过滤，干燥得到兰索拉唑。
其中步骤1）中反应结束后，优选的还包括采用还原性物质对反应液进行淬灭，所述的还原性物质为亚硫酸氢钠，更优选的是采用以溶液方式加入到反应液中进行淬灭；兰索拉唑硫醚与还原性物质的摩尔比为1:1.5~2.5；
其中步骤1）中兰索拉唑硫醚与有机溶剂A的重量比为1：3.5~5.5；反应过程中兰索拉唑硫醚与碱的摩尔比为1:2.5~2.8；
其中步骤1）中次氯酸钠溶液的质量浓度为0.3~0.7；兰索拉唑硫醚与次氯酸钠的重量比为1:2.5~3；
其中步骤1）中所述的水不溶性有机溶剂为卤代烷，优选二氯甲烷；所述的有机酸选自甲酸、乙酸中的一种或其混合物；
其中步骤1）中后处理过程中所述的碱性溶液选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液中的一种或其混合物；
其中步骤（1）中降温析晶温度为15℃~20℃；
其中步骤（2）中溶解时折干兰索拉唑粗品与丙酮、水、三乙胺的重量比为1:3.5~4:0.5~0.7:0.008~0.01；
其中步骤（2）中过滤后，向滤液中加入的水与折干兰索拉唑粗品的重量比为5~7：1；
其中步骤（2）中降温析晶的温度为10℃~15℃。
本发明所述的室温为20℃~25℃；所述的脱色过滤为将药用炭加入到溶液中搅拌后过滤或将溶液经过药用炭层进行过滤。
本发明提供的兰索拉唑制备方法，操作简便，反应物料及试剂易得，反应条件温和，操作简便，成本低，绿色环保，易于过滤，适合工业化生产，产品纯度达到99.95%以上，总收率达到90%以上。
附图说明
图1 实施例1兰索拉唑粗品HPLC纯度谱图
图2 实施例2兰索拉唑HPLC纯度谱图
图3 实施例3兰索拉唑粗品HPLC纯度谱图
图4 实施例4兰索拉唑HPLC纯度谱图
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明所制备的兰索拉唑经加速试验稳定性（Tem.40℃±2℃，RH 75%±5%）研究，质量稳定，化学纯度无明显变化，颜色外观无变化，符合质量要求。
实施例1 兰索拉唑粗品制备
在反应瓶中加入兰索拉唑硫醚180g，质量浓度为25%氢氧化钠溶液270g，无水乙醇720g，搅拌至溶清，控温25±5℃，滴加质量浓度为50%的次氯酸钠溶液1000g，TLC监控，反应完毕，加入质量浓度为33%亚硫酸氢钠溶液270g淬灭，加入700g二氯甲烷，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=7-8，萃取分液，二氯甲烷层加入氢氧化钠溶液，升温至55℃减压浓缩至大部分固体析出，停止浓缩；加入360g丙酮，搅拌溶解，加入320g水，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=6-7，降温至15-20℃，搅拌析晶，过滤，得粗品湿品223.2g，折干约178.5g，收率94.9%，化学纯度99.921%。
实施例2 兰索拉唑制备
将实施1所得的兰索拉唑粗品加入到反应瓶中，加入丙酮670g，纯化水100g，三乙胺1.5g，升温至55℃，搅拌至溶清，过炭，收集滤液，降温至室温，缓慢滴加1100g纯化水，完毕，降温至15℃，析晶，过滤，得精制湿品208.9g；将所得的湿品在45℃真空干燥，收料，得兰索拉唑171.3g，收率96%，化学纯度99.99%。
实施例3 兰索拉唑粗品制备
在反应瓶中加入兰索拉唑硫醚180g，质量浓度为15%氢氧化钾溶液480g，无水异丙醇900g，搅拌至溶清，控温25±5℃，滴加质量浓度为55%的次氯酸钠溶液980g，TLC监控，反应完毕，加入700g氯仿，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=7-8，萃取分液，氯仿层加入氢氧化钠溶液，升温至55℃减压浓缩至大部分固体析出，无明显液体回流后停止浓缩；加入400g丙酮，搅拌溶解，加入300g水，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=6-7，降温至15-20℃，搅拌析晶，过滤，得粗品湿品235g，折干约181g，收率96.2%，化学纯度99.926%。
实施例4兰索拉唑制备
将实施3所得的兰索拉唑粗品加入到反应瓶中，加入丙酮635g，纯化水95g，三乙胺1.5g，升温至55℃，搅拌至溶清，加入药用炭，继续搅拌，过滤，，收集滤液，降温至室温，缓慢滴加1300g纯化水，完毕，降温至10℃，析晶，过滤，得精制湿品，将所得的湿品在45℃真空干燥，收料，得兰索拉唑171.9g，收率约有95%，化学纯度99.98%。
实施例5 兰索拉唑粗品制备
在反应瓶中加入兰索拉唑硫醚180g，质量浓度为25%氢氧化钠溶液230g，无水乙醇650g，搅拌至溶清，控温25±5℃，滴加质量浓度为50%的次氯酸钠溶液900g，TLC监控，反应完毕，加入质量浓度为30%亚硫酸氢钠溶液400g淬灭，加入750g二氯甲烷，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=7-8，萃取分液，二氯甲烷层加入氢氧化钠溶液，升温至55℃减压浓缩至大部分固体析出，停止浓缩；加入350g丙酮，搅拌溶解，加入350g水，控温25±5℃，滴加冰醋酸调pH=6-7，降温至15-20℃，搅拌析晶，过滤，得粗品湿品240.2g，折干183g，收率97.3%，化学纯度99.931%。
实施例6兰索拉唑制备
将实施5所得的兰索拉唑粗品加入到反应瓶中，加入丙酮730g，纯化水128g，三乙胺1.5g，升温至55℃，搅拌至溶清，过炭，收集滤液，降温至室温，缓慢滴加1000g纯化水，完毕，降温至15℃，析晶，过滤，得精制湿品，将所得的湿品在45℃真空干燥，收料，得兰索拉唑172g，收率约有94%，化学纯度99.99%。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）向兰索拉唑硫醚碱性的有机溶剂A-水溶液中，加入次氯酸钠溶液进行氧化反应，反应结束后加入水不溶性有机溶剂，采用有机酸调节pH 7~8, 分液得有机层，向有机层加入碱性溶液，浓缩，至无明显液体回流后停止浓缩，加入丙酮，水，采用有机酸调节pH 6~7，降温析晶，过滤得到兰索拉唑粗品；（2）将步骤（1）中所得的兰索拉唑粗品在丙酮-水-三乙胺体系中，升温溶解，脱色过滤，降温至室温，缓慢加入水，加毕后降温析晶，过滤，干燥得到兰索拉唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法还包括反应结束后，采用还原性物质对反应液进行淬灭。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的还原性物质为亚硫酸氢钠，采用以溶液方式加入到反应液中进行淬灭。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（1）中兰索拉唑硫醚与有机溶剂A的重量比为1：3.5~5.5；反应过程中兰索拉唑硫醚与碱的摩尔比为1:2.5~2.8；次氯酸钠溶液的质量浓度为0.3~0.7；兰索拉唑硫醚与次氯酸钠的重量比为1:2.5~3。
5.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（1）中所述的水不溶性有机溶剂为卤代烷；所述的有机酸选自甲酸、乙酸中的一种或其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的卤代烷为二氯甲烷。
7.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（1）中所述的碱性溶液选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液中的一种或其混合物。
8.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（1）中降温析晶温度为15℃~20℃。
9.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（2）中溶解时折干兰索拉唑粗品与丙酮、水、三乙胺的重量比为1:3.5~4:0.5~0.7:0.008~0.01。
10.根据权利要求1-3任一权利要求所述的方法，其特征在于步骤（2）中过滤后，向滤液中加入的水与折干兰索拉唑粗品的重量比为5~7：1；降温析晶的温度为10℃~15℃。
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