CN116253679B - 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：1)尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；如果有必要，本发明进一步包括以下步骤：2)将一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品。

Description

一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法

技术领域

本发明涉及一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法。本发明的方法操作简单，相较常规的有机溶剂的纯化方式其产品质量和回收率均有大幅提高，为尼可地尔精制母液回收品的精制提供良好的纯化手段，同时本发明公开的纯化方法对于处理过期的尼可地尔原料药，提供了一条重要的纯化手段。

背景技术

尼可地尔(Nicorandil)化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是冠状动脉扩张剂，适用于无症状的心肌缺血和充血性心里衰竭，能够明显减少心绞痛的发病概率。其特点是作用时间长，而且口服有效。其作用心机是降低心脏前负荷和后负荷，刺激心血管，特别是心外膜冠状动脉扩张，同时明显降低心机耗氧量。

参考文献《Bioorg.Med.Chem.22(2014)2783～2790》报道了关于尼可地尔合成的相关报道，具体为以3-吡啶甲酸乙酯为起始物料，在无溶剂条件下与稍过量的乙醇胺的作用下发生酯的氨解反应，得到中间体N-(2-羟乙基)烟酰胺，最后在低温下与硝酸进行酯化反应，经乙醇重结晶得到硝酸酯即尼可地尔。其合成路线如下所示：

该路线合成步骤较为简便，但以稀硝酸或稀硝酸/硫酸作为硝化试剂，反应选择性不高，且收率较低，第二步文献报道收率在40％；两步收率均不高，总收率较低，导致尼可地尔生产成本较高。尼可地尔属于热敏感原料药，需要在2℃～8℃下低温保存，采用乙醇重结晶时溶液温度较高，尼可地尔产品会发生自身降解，导致杂质含量大幅增加，不利于保证尼可地尔产品质量，很大可能会造成产品不合格。

美国专利US2011082177A1报道了关于尼可地尔的合成方法中，尼可地尔粗品以乙醚和乙醇的混合溶剂进行重结晶得到尼可地尔成品，其收率也不理想。

尼可地尔精制工艺通常采用乙醇或是混合有机溶剂为溶媒的精制方法，精制母液没有相应的回收处理操作。尼可地尔属于热敏感原料药，需要在2℃～8℃下低温保存，采用乙醇重结晶时溶液温度较高，尼可地尔产品会发生自身降解，导致杂质含量大幅增加，不利于保证尼可地尔产品质量，很大可能会造成产品不合格。根据尼可地尔日本IF文件提供的相关报道可知，高温条件下分子结构会发生两条主要降解途径，一条降解途径是硝酸酯与酰胺发生自身关环后开环，主要降解杂质为欧洲药典杂质C和杂质D，另一条为硝酸酯与吡啶氮发生分子间氨酯交换聚合，主要降解杂质为二聚体、三聚体和四聚体；其降解途径如下所示：

在实际的尼可地尔生产过程中，由于长时间在温度较高的溶液中存放，导致经尼可地尔精制母液中杂质含量很高，如继续采用乙醇重结晶的方式进行母液回收品的精制纯化，其所得产品收率较低，产品外观偏黄，无法满足后续尼可地尔制剂对原料药的需求。采用有机溶剂进行尼可地尔母液回收品重结晶，由于其在有机溶剂中具有良好的溶解度，会使产品大量溶解在离心滤液中造成损失。

按文献的精制方法,即用乙醇为溶剂加热至全部浓缩物溶解，加入活性炭脱色的精制方法，脱色后，降温析晶，搅拌过程中反应瓶中有油状物析或淡黄色固体析出，无法得到白色的结晶性固体粉末,得到淡黄色固体，即尼可地尔精制母液回收品,回收率在20％～30％，产品损失较大，造成生产成本大幅增加。因此，按现有的方法无法对尼可地尔精制母液回收品进行精制。

本发明提供了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，用该方法能将尼可地尔精制母液回收品精制成合格品，操作较为简单，生产成本较低，得到了良好的经济效益。

发明内容

本发明提供了一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，提高了尼可地尔的精制率，降低了生产成本。

本发明所述方法，步骤如下：

1.一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：

1)尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；

如果有必要，本发明进一步包括以下步骤：

2)将一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品。

其中，步骤1)中

尼可地尔精制母液回收品和有机酸水溶液的重量体积比为：1:1～1:3；

有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，有机酸选自：甲酸、乙酸或丙酸；

滴加氨水时需要控温在20～30℃；

析晶温度为-5℃～10℃。

其中，步骤2)中

一次精制品与低级烷基醇的重量体积比为1:1～1:2，一次精制品与水的重量体积比为1:3～1:6，所述低级烷基醇选自甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；

活性炭加入量为反应体系重量的1-10％；

加入活性炭后，体系加热至40℃～45℃，维持0.1-2小时，趁热过滤；

滤液滴加氨水，滴加氨水时需要控温在20℃～30℃；

析晶温度为-5℃～10℃，分离结晶得尼可地尔精品。

优选的，所述方法，步骤如下：

1)将尼可地尔精制母液回收品加入1:1～1:3倍重量体积比的有机酸水溶液至反应瓶中，有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，搅拌至全部溶解，控温20～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温-5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；

2)然后将上述尼可地尔母液回收品的一次精制品投入反应瓶中，再加入低级烷基醇和水的混合溶剂、低级烷基醇和水两者体积比例为1:3，加入反应体系重量1/10的活性炭，加热至40℃～45℃热过滤，控温20℃～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温-5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精品。

其中，步骤1)所述的尼可地尔精制母液回收品指的是：制备尼可地尔最后一步的反应体系，即反应溶剂和反应溶质的混合体系，该体系中含有尼可地尔，该体系在本发明中称为尼可地尔精制母液，对该母液进行减压浓缩，得黄色浓缩物，其中，尼可地尔的HPLC纯度在80％～90％；该浓缩物在本发明中称为尼可地尔精制母液回收品。

其中尼可地尔的HPLC纯度，测定条件参照欧洲药典10.0中尼可地尔原料药中关于有关物质的测定方法，具体方法为：

流动相:三氟乙酸:三乙胺:四氢呋喃:水(3:5:10:982V/V/V/V)

流速:1.0mL/min

检测波长:254nm

进样量:10μL

本发明所述的尼可地尔母液回收品的一次精制品纯化方法制得的尼可地尔精品的HPLC纯度如果没有达到欧洲药典标准，需要进行进一步精致。

本发明在于，提供一种精制方法，本发明对尼可地尔精制母液回收品的一次精制方法进行了筛选，有关筛选实验如下：

尼可地尔精制母液回收品(HPLC纯度：84.26％)在与不同种类有机溶剂和有机酸水溶液中进行精制纯化，对比其产品质量和回收率的影响。(尼可地尔精制母液回收品以下简称回收品)

注：此HPLC纯度为该结晶条件下获得最优结果。

根据各组试验的结果可知，尼可地尔精制母液回收品在有机溶剂中很难充分析出或析出不充分，所得产品的收率及纯度均不理想，而在有机酸水溶液中例如50％甲酸水溶液中，回收品能在较少溶剂用量下溶解，而后加入氨水调节体系pH值至8～9，使产品从体系中析出，其产品质量和收率均相较有机溶剂体系有较大改善。

本发明人在以上研究的基础上进一步考察不同种类的有机酸水溶液对尼可地尔精制母液回收品的纯化效果的影响。(尼可地尔精制母液回收品以下简称回收品)

注：此HPLC纯度为该结晶条件下获得最优结果。

根据各组试验的结果可知，更换有机酸种类后，对尼可地尔精制母液回收品进行纯化，所得产品质量相差不大，在丙酸水溶液体系中所得产品收率最高，考虑到后续还需要对尼可地尔母液回收品的一次精制品进一步进行精制纯化，在保证产品质量可控的基础上尽量保证收率最大化。

再进一步对尼可地尔精制母液回收品的纯化方式进行优化考察，本发明所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法中，优选采用以下步骤：向反应瓶中投入尼可地尔精制母液回收品、丙酸水溶液，搅拌至全部溶解，控温20℃～30℃滴加氨水调节体系pH值，滤液降温析晶，离心干燥，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品。

在所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法优选采用的步骤中，所述的“母液回收品与有机酸水溶液的投料重量体积比”优选为1:1～1:3，例如1:1或1:3。

在所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法优选采用的步骤中，所述的有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，优选50％有机酸水溶液。

在所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法优选采用的步骤中，所述的有机酸种类为甲酸、乙酸或丙酸，优选丙酸。

在所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法优选采用的步骤中，所述的后处理氨水调节体系pH值范围在8～9，pH值优选9。

在所述的尼可地尔精制母液回收品的纯化方法优选采用的步骤中，所述的滤液析晶的温度优选-5℃～10℃；例如-5℃～0℃、0℃～5℃或5℃～10℃。

最后确定的尼可地尔精制母液回收品的精制纯化工艺如下：

向反应瓶中投入尼可地尔精制母液回收品、重量体积比1:1～1:3有机酸水溶液，有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，搅拌至全部溶解，控温20℃～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温-5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品。

本发明所述一次精制品的HPLC纯度如果没有达到大于98.50％，最大单杂小于0.50％，则需要进行步骤2)进一步精制的步骤。

本发明人对一次精制品不达标的产物，提供进一步的精制纯化方法。纯化方法可以采用现有技术中的任何一种方法，也可以采用本发明的以下方法：

步骤2)一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶剂溶解、加入活性炭，加热至40℃～45℃热过滤，控温20℃～30℃滴加氨水调节体系pH值至8～9，滤液降温-5℃～10℃析晶，离心干燥，得尼可地尔精品。经过本发明的这步进一步的精制，尼可地尔精品HPLC纯度达到了欧洲药典标准。

本发明优选的方法制得的尼可地尔精品的HPLC纯度通常可以大于99.80％，最大单杂小于0.10％，达到尼可地尔欧洲药典10.0的质量标准。例如HPLC纯度99.95％，最大单杂0.02％；HPLC纯度99.94％，最大单杂0.03％。

本发明经过大量的试验摸索，我们发现尼可地尔精制母液回收品中大量杂质的存在，采用文献报道的乙醇重结晶试验可知，尼可地尔精制母液回收品在无水乙醇中的溶解度远大于尼可地尔在无水乙醇中的溶解度，因此，在降温析晶过程中由于含有较多杂质导致其大量溶解在乙醇中，使得其很难或是很少量从纯化体系中析出。尝试过其他种类的有机溶剂，例如乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和异丙醇，均会存在尼可地尔精制母液回收品在有机溶剂中的溶解度远大于尼可地尔在有机溶剂中的溶解度，从而导致产品析晶困难。因此，有必要寻求一种高效的母液回收的精制方法。

通过对其理化性质的大量尝试发现，尼可地尔无论是回收品还是精品在纯化水中的溶解度，相较有机溶剂均偏低，能够有效的从纯化水体系中析出，避免造成其大量溶解在滤液中而损失过大。尼可地尔分子结构中有吡啶基，其在酸水中有较高的溶解度，但不宜在强酸水溶液中，主要考虑到其自身在强酸条件下发生关环降解，导致杂质含量增加。可以考虑酸性较弱的有机酸进行酸化溶解底物，再使用弱碱例如氨水调节体系pH值至8-9，使产品从纯化水体系中析出，起到去除杂质的效果，提高回收率的试验目的。

进一步对尼可地尔母液回收品的一次精制品进行纯化工序，考虑到有机溶剂对产品有较大溶解度会造成严重损失，且长时间在高温有机溶剂中溶解会发生尼可地尔自身降解，杂质含量明显增加，不利于确保尼可地尔成品质量可控，因此，考虑采用有机溶剂与纯化水的混合溶剂进行底物溶解，加入适量活性炭进行脱色，热过滤后降温搅拌析晶。

根据尼可地尔日本IF文件上提到的关于尼可地尔降解路径可知，主要降解杂质为欧洲药典杂质C和杂质D，降解杂质在碱性条件下会进一步降解成欧洲药典杂质B，有利于尼可地尔的精制纯化，其降解途径如下所示：

本发明的主要目标是对尼可地尔母液回收品的一次精制品中可能存在的杂质能够有效清除，确保所得尼可地尔精品符合药用尼可地尔的质量标准要求，在对尼可地尔母液回收品的一次精制品的精制纯化过程中采用纯化水加醇溶液的混合溶媒，对其进行有效溶解，活性炭脱色后用氨水对体系的pH值进行调节，使主要降解杂质转化成欧洲药典杂质B，方便后续重结晶达到能够去除杂质的目的。

所述的热过滤、降温析晶、离心、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和溶剂均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～30℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的纯化方法，操作简单安全，制得的尼可地尔精品纯度高达到欧洲药典原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明的有益效果在于：本发明的尼可地尔精制母液回收品的精制纯化方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，对于尼可地尔的回收套用提供工业化大规模生产的方式方法。

本发明的积极进步效果在于：本发明的尼可地尔母液回收品的一次精制品的纯化方法，操作简单安全，工艺稳定，回收率高，三废易处理，环境污染小，制得的尼可地尔成品纯度高，达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

具体实施方式

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

向反应瓶中投入30.0g尼可地尔精制母液回收品和150mL二氯甲烷，加热至30℃～35℃至全部溶解，加入3.0g活性炭脱色，热过滤，滤液降温至0℃～10℃搅拌析晶3小时，过滤，真空干燥，得尼可地尔母液回收品的一次精制品37.6g，收率26.2％。HPLC检测结果：主峰98.45％，最大单个杂质0.77％。

实施例2

向反应瓶中投入20.0g尼可地尔精制母液回收品和80mL乙酸乙酯，加热至40℃～45℃至全部溶解，加入2.0g活性炭脱色，热过滤，滤液降温至0℃～10℃搅拌析晶2.5小时，过滤，真空干燥，得尼可地尔母液回收品的一次精制品37.6g，收率32.5％。HPLC检测结果：主峰94.14％，最大单个杂质1.25％。

实施例3

1)向反应瓶中投入50.0g尼可地尔精制母液回收品和150mL 50％乙酸水溶液，搅拌至全部溶解，滴加氨水调节体系pH值至9，控制温度体系在20℃～30℃，降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，得尼可地尔母液回收品的一次精制品37.6g，回收率75.2％。HPLC检测结果：主峰98.96％，最大单个杂质0.21％。

2)将上述尼可地尔母液回收品的一次精制品30.0g投入反应瓶中，再加入45mL异丙醇、135mL纯化水、3.0g活性炭，加热至40℃～45℃至全部溶解，热过滤，用氨水调节体系pH值至9，降温搅拌，滤液在0℃～10℃析晶2小时，过滤，干燥，得尼可地尔精品25.9g，回收率86.3％。HPLC检测结果：主峰99.94％，最大单杂0.02％。

实施例4批量放大

1)向反应釜中投入3.50Kg尼可地尔精制母液回收品和10.5L 50％乙酸水溶液，开启搅拌至底物全部溶解，滴加氨水调节体系pH值至9，控制温度体系在20℃～30℃，体系降温至0℃～10℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得尼可地尔母液回收品的一次精制品2.61Kg，回收率74.6％。HPLC检测结果：主峰98.82％，最大单个杂质0.35％。

2)将上述尼可地尔母液回收品的一次精制品2.50Kg投入反应釜中，依次加入3.75L异丙醇、11.25L纯化水、250g活性炭，开启加热循环和搅拌，体系控温在40℃～45℃至固体全部溶解，热过滤至另一反应釜内，用氨水调节体系pH值至9，开启降温，滤液在0℃～10℃析晶2小时，离心，真空干燥，得尼可地尔精品2.19Kg，回收率87.6％。HPLC检测结果：主峰99.95％，最大单杂0.02％。

尼可地尔精品结构鉴定：

质谱：分子离子峰(212.03)

核磁：¹HNMR(400MHz,DMSO)；δ:3.662～3.703(2H,q)，δ:4.690～4.716(2H,t)，δ:7.522～7.554(1H,q)，δ:8.197～8.227(1H,m)，δ:8.733～8.749(1H,q)，δ:8.942～8.971(1H,t)，9.033～9.039(1H,d)，

实施例5试验对比

同一批尼可地尔精制母液回收品用本发明实施例3方法及有机溶剂方法分别精制，结果如下：

结论：

尼可地尔精制母液回收品用现有文献方法及有机溶剂方法精制过程中，析晶困难且收率不高，所得产品外观为淡黄色，经HPLC检测其杂质含量较高，无法满足制剂生产中对尼可地尔原料药质量要求。而用本发明方法经过精制纯化能得到符合质量标准的尼可地尔精品，收率为64.9％，具有收率高，产品质量好，生产成本低，精制操作简单等优点。本发明为尼可地尔精制母液回收品的精制提供良好的纯化手段，同时本发明公开的纯化方法对于处理过期变质的尼可地尔原料药，提供了一条重要的纯化手段。

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实施的实施方式。

Claims (1)

1.一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法，所述方法，步骤如下：

尼可地尔精制母液回收品用有机酸水溶液溶解，加氨水调节体系pH值至8～9，析晶，分离晶体，得尼可地尔精制母液回收品的一次精制品；

其中，所述的尼可地尔精制母液回收品指的是：制备尼可地尔最后一步的反应体系，即反应溶剂和反应溶质的混合体系，该体系中含有尼可地尔，该体系称为尼可地尔精制母液，对该母液进行减压浓缩，得黄色浓缩物，其中，尼可地尔的HPLC纯度在80％～90％；该浓缩物称为尼可地尔精制母液回收品；其中，尼可地尔精制母液回收品和有机酸水溶液的重量体积比为：1:1～1:3；有机酸水溶液质量百分数为45％～60％，有机酸选自：甲酸、乙酸或丙酸；加氨水时需要控温在20～30℃；析晶温度为-5℃～10℃；

所得一次精制品用低级烷基醇和水的混合溶液溶解、加入活性炭，加热后过滤，滤液滴加氨水调节体系pH值至8～9，降温析晶，分离晶体，得尼可地尔精品；

其中，一次精制品与低级烷基醇的重量体积比为1:1～1:2，一次精制品与水的重量体积比为1:3～1:6，所述低级烷基醇选自甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；活性炭加入量为反应体系重量的1-10％；加入活性炭后，体系加热至40℃～45℃，维持0.1-2小时，趁热过滤；滤液滴加氨水，滴加氨水时需要控温在20℃～30℃；析晶温度为-5℃～10℃。