CN111269175A - 尼可地尔的制备方法 - Google Patents

尼可地尔的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111269175A
CN111269175A CN202010096900.6A CN202010096900A CN111269175A CN 111269175 A CN111269175 A CN 111269175A CN 202010096900 A CN202010096900 A CN 202010096900A CN 111269175 A CN111269175 A CN 111269175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nicorandil
preparation
nicotinamide
hydroxyethyl
nitric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010096900.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111269175B (zh
Inventor
苏旭
吴茂江
戴霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhangjiagang Jiuli New Material Technology Co ltd
Original Assignee
Zhangjiagang Jiuli New Material Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhangjiagang Jiuli New Material Technology Co ltd filed Critical Zhangjiagang Jiuli New Material Technology Co ltd
Priority to CN202010096900.6A priority Critical patent/CN111269175B/zh
Publication of CN111269175A publication Critical patent/CN111269175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111269175B publication Critical patent/CN111269175B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种尼可地尔的制备方法。硝酸在脱水剂和稀释剂的作用下，与N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺反应制备N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺硝酸酯；N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺、硝酸、脱水剂的摩尔比为1:2‑3:1‑2，稀释剂与N‑(2‑羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5‑20:1。本发明所述的尼可地尔的制备方法，反应过程温和、可控，制备危险性低，放热不显著，无大量酸水产生，既解决了安全问题，又减轻了环保压力；并且制备的产物纯度高，质量优。

Description

尼可地尔的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种尼可地尔的制备方法。
背景技术
尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：硝酸酯类作用是扩张静脉和心外膜冠状动脉，以及开放K+-ATP通道引起外周动脉和冠状动脉阻力血管扩张。其药理作用是降低心脏前后负荷，增加冠状动脉血流，改善冠状循环，并防止冠状动脉痉挛。扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量的同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。
尼可地尔自上世纪80年代上市以来，有很多合成的文献报道。
总体来说，根据其化学结构的特点，可以分为2类合成途径：第一种，先构建烟酰胺乙醇，再硝酸酯化得到目标分子；第二种则是先形成氨基乙醇硝酸酯，再经酰化反应生成目标产物。尼可地尔的结构式如下：
Figure BDA0002383286230000011
专利DE2714713公开了由烟酰基氯盐酸盐和2-氨基乙基硝酸酯的硝酸盐来制备尼可地尔，或者改变其缚酸剂、游离烟酰氯或者2-氨基乙基硝酸酯等方式来实现。
上述合成方法中2-氨基乙基硝酸酯或其盐被作为关键物料。2-氨基乙基硝酸酯的制备危险性较高、熔点低、稳定性差、不利于放大、保存或者搬运。
小量制备尼可地尔时，公开的文献中较多的描述是使用硝酸银来作为硝基的来源，但是存在生产成本高，并且使用银盐，放大并不合适，例如ES54385的报道。JP61015847公开了在相转移催化剂，例如四丁基硝酸铵(14)的存在下，在90℃下用二烷作为溶剂，在通式10化合物(其中Y＝MeSO3(13))上进行亲核取代的可能性(形式上用硝酸根离子)。由于存在离去基团，式10化合物在室温下不稳定，非常易于产生消除反应副产物。
很多参考文献引用了直接硝化N-(2-羟基乙基)烟酰胺。进行该硝化的最常用的硝化剂是发烟硝酸(不存在其它溶剂时使用)(ES531337、ES542899、“Yiyao gongye(1983),(11),2-3”、JP02207072、PLl62496)，发烟硝酸(存在氯化溶剂时(RO114613))或者由硝酸和硫酸组成的硝化混合物(存在少量的水(<15％)时(ES531337、ES536328、RU2147577和RU2341517))。
在“Russian Journal of Applied Chemistry(2009),82(10),1776-1779”中进一步讨论了存在水时确定用硫酸/硝酸混合物的硝化条件的方法，但该方法实用性不强，需要严格控制比例和放热效应带来的危险性。
专利CN103370301B中公开了制备尼可地尔的方法，采用醋酸作为稀释剂，用较大的量的醋酐消耗浓硝酸中的水分，这在脱水过程中，需要放出大量的热，延长了反应的时间，并且造成放热的危险性。同时还有大量的醋酸，一方面不可避免地需要耗费大量的碱进行中和，若以蒸馏的方式，则需加热，会导致目标物的降解。另一方面，则会较多比例的形成醋酸酯的副产物，其公开的数据是<2％，但是实践中，并不容易控制。
因此，已有文献描述的尼可地尔的合成方法在成本和安全环保方面存在一些不利的影响，因此，需要寻找既安全又经济的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种尼可地尔的制备方法。该制备方法反应过程温和、可控，既解决了安全问题，又减轻了环保压力，制备的产物纯度高，质量优。
本发明所述的尼可地尔的制备方法为：硝酸在脱水剂和稀释剂的作用下，与N-(2-羟基乙基)烟酰胺反应制备N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯；N-(2-羟基乙基)烟酰胺、硝酸、脱水剂的摩尔比为1:2-3:1-2，稀释剂与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5-20:1。
其中：
优选的，稀释剂与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5-7:1，单位是ml/mg或L/kg。
脱水剂是乙酸酐、三氟醋酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、五氧化二磷或硫酸中的一种，优选乙酸酐或三氟醋酐中的一种，最优选乙酸酐。
稀释剂为乙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种，优选乙腈或二氯甲烷中的一种，最优选乙腈。
硝酸为工业硝酸(浓度为68％左右)、浓硝酸(浓度为65％左右)或发烟硝酸中的一种，优选发烟硝酸。
反应温度为0-50℃，优选为25-42℃，反应时间为10min-48h，优选为30min-2h。通过控制滴加速度或者底物加入速度控制反应液温度，必要时可以采用冷却的方式。
物料混合方式为硝酸和脱水剂加入到稀释剂中，控制温度下，加入N-(2-羟基乙基)烟酰胺。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的尼可地尔的制备方法，由以下步骤组成：
(1)将硝酸加入到稀释剂中，然后加入脱水剂，控制反应温度≤40℃；
(2)降温至25℃以下，一次性加入N-(2-羟基乙基)烟酰胺，反应30min-2h；
(3)加入水，浓缩掉稀释剂，残余水溶液用浓氨水或碳酸钠调节pH＝7-8，控制温度≤35℃；冷却至5-10℃，搅拌1-2h，过滤，水洗，得到白色固体，将白色固体在30℃干燥15小时，即得到尼可地尔粗品。
作为一个最为优选的技术方案，本发明所述的尼可地尔的制备方法，以乙腈为稀释剂，分别加入发烟硝酸和乙酸酐，此混合过程温和，过程可控。然后逐渐加入中间体N-(2-羟基乙基)烟酰胺，以较好的转化率形成目标产物。后处理为避免浓缩乙腈过程中发生危险，加入25-50％乙腈体积的水，然后将乙腈浓缩掉，残余水溶液用氨水或Na2CO3调节pH得到白色固体，过滤干燥，即得粗品。乙腈可以被回收，所需氨水量仅为CN10337030所报道的1/8-1/10，大大减少了中和反应的放热和不必要的物料消耗。
上述最为优选的尼可地尔的制备方法中，选用乙腈作为稀释剂，反应体系均相，待析出固体时反应已接近尾声，利于判断终点。同时，由于含水硝酸需要额外增加乙酸酐来消耗，因此，优选发烟硝酸。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明所述的尼可地尔的制备方法，反应过程温和、可控，制备危险性低，放热不显著，无大量酸水产生，既解决了安全问题，又减轻了环保压力；并且制备的产物纯度高，质量优。
(2)本发明所述的尼可地尔的制备方法，通过选用乙腈等稀释剂，使得脱水剂与稀释剂相互配合，协同作用，解决了现有技术中使用醋酸时存在的放热剧烈、醋酸酯杂质多以及耗碱量大的问题，所需氨水量仅为CN10337030所报道的1/8-1/10，大大减少了中和反应的放热和不必要的物料消耗。
附图说明
图1是实施例1制备的尼可地尔粗品HPLC图；
图2是实施例2制备的尼可地尔粗品HPLC图；
图3是实施例3制备的尼可地尔粗品HPLC图；
图4是实施例6制备的尼可地尔粗品HPLC图；
图5是实施例10制备的尼可地尔粗品HPLC图；
图6是实施例1制备的尼可地尔粗品HNMR图；
图7是实施例1制备的精制后的尼可地尔的HPLC图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
将10mL乙腈加入100mL三颈反应烧瓶中，一次性加入2mL的浓硝酸。体系温度上升不超过5℃，加入1.8mL乙酸酐，控制温度不超过40℃。然后在25℃以下，一次性加入N-(2-羟基乙基)烟酰胺1.66g(10mmol)，温度上升不超过5℃。反应10minTLC监控，1h HPLC监控，确保N-(2-羟基乙基)烟酰胺的含量<1％，如果仍大于1％，可适当补加浓硝酸。反应毕，加入5mL水，浓缩掉乙腈，剩余液体用浓氨水调节pH＝7-8，约需25-30mL。控制温度不超过35℃。加毕，冰水冷却至7±2℃，搅拌1.5±0.5h，过滤，用2mL水洗，得到白色固体，将白色固体在30℃干燥15小时，得到1.9g尼可地尔粗品，产率90％，纯度按JP17方法测得99％以上。
实施例2-9
实施例2-9与实施例1的制备方法相同，不同点在于反应原料不同，实施例2-9的原料如下表1所示。
表1实施例2-9原料及反应结果
Figure BDA0002383286230000041
实施例10
在装有温度计和机械搅拌装置的1L三口瓶中加入500mL乙腈，55mL发烟硝酸以及80mL乙酸酐，三者混合，温度不超过35℃，不具有显著放热特征。然后一次性加入83g化合物N-(2-羟基乙基)烟酰胺，控制温度不超过42℃，通常以25±5℃较好。反应1.5±0.5h，加入100mL水，减压浓缩掉乙腈后，残余物用浓氨水(约需75～80ml，即68-73g)调节pH＝7-8，析出大量固体，形成白色或者微黄色浆糊状。过滤，滤饼用150ml水，分3次洗涤，干燥，得产物92g，收率81％，粗品纯度99.5％。主要杂质为醋酸酯，小于0.2％，可经重结晶出去。
实施例11
在装有温度计和机械搅拌装置的1L三口瓶中加入100mL乙腈，9mL发烟硝酸以及27.7g三氟醋酐，三者混合，温度不超过35度，不具有显著放热特征。然后一次性加入16.6g化合物N-(2-羟基乙基)烟酰胺，控制温度不超过42℃。反应1.5±0.5h，加入50mL水，减压浓缩掉乙腈后，残余物用Na2CO3调节pH＝7-8，析出大量固体，形成白色或者微黄色浆糊状。过滤，滤饼用100ml水，分3次洗涤，干燥，得产物14g，收率66％，粗品纯度99.5％。主要杂质为醋酸酯，小于0.2％。可经重结晶出去。
对比例1
将6mL醋酸加入100mL三颈反应烧瓶中，一次性加入2mL的浓硝酸。控制体系温度上升不超过5℃，加入6.65g乙酸酐，控制温度不超过40℃。然后在25℃以下，一次性加入N-(2-羟基乙基)烟酰胺1.66g(10mmol)，温度上升不超过35℃。反应10minTLC监控，1h HPLC监控，确保N-(2-羟基乙基)烟酰胺的含量<1％，用浓氨水(约22.4g)调节pH＝7-8，约需25-30mL。控制温度不超过35℃。加毕，冰水冷却至7±2℃，搅拌1.5±0.5h，过滤，用2mL水洗，得到白色固体，将白色固体在30℃干燥15小时，得到1.9g尼可地尔粗品，产率90％，纯度按JP17方法测得97％以上，其中醋酸酯杂质约2％，一次重结晶很难到0.1％以下，多次重结晶影响收率。
从本申请记载的技术方案可以看出，由于酸量大大减少，制备1g产品约需0.8ml左右氨水，而现有技术需要14g氨水，本申请的技术方案大大减少氨水使用和废水处理。

Claims (8)

1.一种尼可地尔的制备方法，其特征在于：硝酸在脱水剂和稀释剂的作用下，与N-(2-羟基乙基)烟酰胺反应制备N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯；N-(2-羟基乙基)烟酰胺、硝酸、脱水剂的摩尔比为1:2-3:1-2，稀释剂与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5-20:1。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：稀释剂与N-(2-羟基乙基)烟酰胺的体积重量比为5-7:1。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：脱水剂是乙酸酐、三氟醋酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、五氧化二磷或硫酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：稀释剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：硝酸为工业硝酸、浓硝酸或发烟硝酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：反应温度为0-50℃，反应时间为10min-48h。
7.根据权利要求6所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：反应温度为25-42℃，反应时间为30min-2h。
8.根据权利要求1所述的尼可地尔的制备方法，其特征在于：由以下步骤组成：
(1)将硝酸加入到稀释剂中，然后加入脱水剂，控制反应温度≤40℃；
(2)降温至25℃以下，一次性加入N-(2-羟基乙基)烟酰胺，反应30min-2h；
(3)加入水，浓缩掉稀释剂，残余水溶液用浓氨水或碳酸钠调节pH＝7-8，控制温度≤35℃；冷却至5-10℃，搅拌1-2h，过滤，水洗，得到白色固体，将白色固体在30℃干燥15小时，即得到尼可地尔粗品。
CN202010096900.6A 2020-02-13 2020-02-13 尼可地尔的制备方法 Active CN111269175B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010096900.6A CN111269175B (zh) 2020-02-13 2020-02-13 尼可地尔的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010096900.6A CN111269175B (zh) 2020-02-13 2020-02-13 尼可地尔的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111269175A true CN111269175A (zh) 2020-06-12
CN111269175B CN111269175B (zh) 2022-11-29

Family

ID=70993891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010096900.6A Active CN111269175B (zh) 2020-02-13 2020-02-13 尼可地尔的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111269175B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114920691A (zh) * 2021-06-22 2022-08-19 海口天行健药物研究有限公司 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法
CN115232069A (zh) * 2022-08-29 2022-10-25 山东达冠医药科技有限公司 一种制备尼可地尔的工艺方法
CN116253679A (zh) * 2023-01-12 2023-06-13 北京沃邦医药科技有限公司 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2341517C2 (ru) * 2005-09-14 2008-12-20 Некоммерческая организация Учреждение Институт проблем химической физики Российской академии наук (статус государственного учреждения (ИПХФ РАН) Способ получения n-(2-нитроксиэтил)никотинамида из этилникотината
CN103370301A (zh) * 2010-12-28 2013-10-23 普罗克斯股份公司 制备尼可地尔的方法
KR20140013232A (ko) * 2012-07-22 2014-02-05 미래파인켐 주식회사 Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
WO2016155906A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2341517C2 (ru) * 2005-09-14 2008-12-20 Некоммерческая организация Учреждение Институт проблем химической физики Российской академии наук (статус государственного учреждения (ИПХФ РАН) Способ получения n-(2-нитроксиэтил)никотинамида из этилникотината
CN103370301A (zh) * 2010-12-28 2013-10-23 普罗克斯股份公司 制备尼可地尔的方法
KR20140013232A (ko) * 2012-07-22 2014-02-05 미래파인켐 주식회사 Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
WO2016155906A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
焦建宇等: "抗心绞痛药烟浪丁的工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114920691A (zh) * 2021-06-22 2022-08-19 海口天行健药物研究有限公司 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法
CN114920691B (zh) * 2021-06-22 2024-03-08 海口天行健药物研究有限公司 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法
CN115232069A (zh) * 2022-08-29 2022-10-25 山东达冠医药科技有限公司 一种制备尼可地尔的工艺方法
CN116253679A (zh) * 2023-01-12 2023-06-13 北京沃邦医药科技有限公司 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法
CN116253679B (zh) * 2023-01-12 2023-09-15 北京沃邦医药科技有限公司 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111269175B (zh) 2022-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111269175B (zh) 尼可地尔的制备方法
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN104884427B (zh) 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物
KR850000945B1 (ko) 5-카바모일-10-옥소-10, 11-디하이드로-5H-디벤즈[b, f]-아제핀의 제조방법
CN114573560B (zh) 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
KR20070039948A (ko) 2-아미노-5-요오도 안식향산의 제조 방법
CN108047089B (zh) 一种4-叔丁基邻苯二甲腈的制备方法
CN116082219B (zh) 一种基于分散蓝60分散染料的制备方法
CN114751836A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
JP2002542222A (ja) アニリン誘導体のニトロ化方法
JPS60158118A (ja) 酸無水物促進剤を用いたニトロ化反応
US20060035913A1 (en) Method for the production of 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines
CN108191753A (zh) 一种5-氯-8-羟基喹啉的制备方法
CN117756729A (zh) 氘可来昔替尼及其中间体的制备方法
CN107522663A (zh) 匹莫苯丹关键中间体的制备方法
JP4647366B2 (ja) スルホ基を有する色素化合物の製造方法
CN106748884A (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
WO2022191139A1 (ja) ３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エステルの製造方法
JPS60100554A (ja) Ν−フエニルマレイミド化合物の製造方法
CN117700357A (zh) 一种尼可地尔的制备方法
CN117430560A (zh) 一种2-巯基-5-氨基苯并咪唑的制备方法
EP0927714B1 (en) Process for the separation of nitrotoluic acid isomers
CN117586167A (zh) 一种虫螨腈新合成工艺
CN113354638A (zh) 一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法
EP0596130B1 (en) Production of 2-halo-3,5-difluoroaniline, intermediate for producing the same, and production of said intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant