CN113354638A - 一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氟‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶的制备方法，属于药物化学领域。具体包括以下步骤：S1、2‑氯‑5‑氟烟酸为起点经还原反应得到2‑氯‑3‑羟甲基‑5‑氟吡啶；S2、2‑氯‑3‑羟甲基‑5‑氟吡啶经氧化反应得到2‑氯‑3‑甲酰基‑5‑氟吡啶；S3、2‑氯‑3‑甲酰基‑5‑氟吡啶经水合肼关环得到5‑氟‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶；S4、5‑氟‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶经碘代反应得到5‑氟‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶。该制备方法的四步反应均没有用到强腐蚀性的酸性物料，安全操作性强，对设备设施损害小，物料存放，转移和使用环节安全操作性强，避开现有技术中放出氮气的重氮盐反应，安全控制性强，反应条件温和，安全性更高，反应条件温和，操作简单，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法。
背景技术
Vericiguat，CAS号：1350653-20-1，结构式如式VI，是一种口服、每日一次、首个可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂，适用于症状性慢性心力衰竭成人患者，2020年美国食品和药物管理局（FDA）已受理vericiguat的新药申请（NDA）并授予了优先审查。
原研拜尔公司专利WO2011147809中，公开了Vericiguat的合成方法，合成路线如下：
以3-氰基-2,6-二氯-5-氟吡啶为原料，依次经过浓硫酸水解反应，锌粉还原反应，三氟乙酸酐脱水反应，水合肼关环反应和重氮盐碘代反应，五步反应得到5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，再经过6步反应得到Vericiguat。
合成5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶过程中，第一步和第三步分别用到了强腐蚀性物料浓硫酸和三氟乙酸酐，对设备腐蚀大，操作安全风险高；第二步用到了暴露空气中容易着火的锌粉，安全隐患大；第五步用重氮盐反应引入碘，用到了不易操作的三氟化硼乙醚，反应中重氮盐会释放出大量氮气，操作安全风险高。5步反应中包含氰基水解后再构建氰基的反应，原子利用率低，总收率16%。多步反应需要柱层析纯化。综上合成5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的原研专利条件，不仅收率低，操作复杂，也不利于安全生产。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，不仅收率高，而且反应条件温和，原料和试剂易得，更适合工业化生产。
（二）技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，具体包括以下步骤：
S1、图1的2-氯-5-氟烟酸中，加入有机溶剂，一定温度下，先加入N,N-羰基二咪唑，加完搅拌30分钟到1小时，分批加入硼氢化钠，加完滴加甲醇，加完继续搅拌直到反应完毕，加入水淬灭，浓缩反应体系去除有机溶剂后，再加入二氯甲烷进行萃取，分液后，浓缩出二氯甲烷后，经甲基叔丁基醚打浆纯化，过滤得到图1中的2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶。
S2、图1中的2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶中，加入溶剂，控制一定温度下，加入四甲基六氢吡啶氧化物氧化体系物料（次氯酸钠/溴化钾/四甲基六氢吡啶氧化物/碳酸氢钠），继续保温搅拌直到反应完毕；后处理方式，前者氧化体系加入有机溶剂和水，进行分液，有机溶剂经浓缩得到图1中的2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶。直接用于下一步反应。
S3、图1中的2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶中，加入溶剂和碱后，加入水合肼，然后升温反应直到反应完毕，反应中继续加水稀释体系浓度后，浓缩出部分溶剂，加入二氯甲烷进行萃取，分液后，浓缩二氯甲烷后用正庚烷置换溶剂，得到图1中的5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
S4、图1中的5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶中，加入有机溶剂和碱后，加入碘代试剂，升温反应直到反应完毕，反应降温，加入亚硫酸钠水溶液淬灭后，再缓慢滴加水，析出5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在有机溶剂中进行重结晶操作，得到纯度更高的白色5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
优选的，所述步骤S1中，溶剂优选四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种，更优选四氢呋喃；2-氯-5-氟烟酸和硼氢化钠和N,N-羰基二咪唑摩尔比优选1：2-2.5：1.2-1.5，温度优选20-30℃。
优选的，所述步骤S2中，选择四甲基六氢吡啶氧化物（TEMPO）氧化体系时，溶剂优选二氯甲烷和乙酸乙酯的一种，温度优选0-10℃，体系物料2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶/次氯酸钠/碳酸氢钠摩尔比优选1：1.1-1.2：1.2-1.5；溴化钠和TEMPO均为催化量，后处理溶剂选择和体系溶剂一致。
优选的，所述步骤S3中，溶剂优选异丙醇和水的组合的一种，碱优选三乙胺和吡啶，更优选三乙胺，温度优选50-70℃，更优选50-60℃，水合肼和2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶和碱的摩尔比优选1-1.2：1：1-1.3。
优选的，所述步骤S4中，溶剂优选乙醇，N,N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中至少一种，更优选乙醇，N,N-甲基乙酰胺中的至少一种，碱优选氢氧化钾和氢氧化钠中的一种；温度优选40-50℃；碘代试剂优选单质碘和碘化钾组合，5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和单质碘和碘化钠摩尔比优选1：1.1-1.5：1。
优选的，所述步骤S4中，重结晶有机溶剂优选水/乙醇和乙酸乙酯/正庚烷体系。
（三）有益效果
本发明提供了一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法。与现有技术相比具备以下有益效果：
（1）、本发明制备方法的四步反应均没有用到强腐蚀性的酸性物料，安全操作性强，对设备设施损害小。避开了现有技术中对空气敏感的锌粉和三氟化硼乙醚两种试剂的使用，物料存放，转移和使用环节安全操作性强。避开现有技术中放出氮气的重氮盐反应，同时重氮盐自身能量高不稳定，安全控制性强，本发明制备方法相比现有技术用到的试剂几乎都是常见试剂（水合肼均使用），反应条件温和，安全性更高。
（2）、现有技术中存在同一个氰基官能团先水解氰基再构建氰基的反应，原子利用率低，不符合绿色化学理念，虽然本发明制备方法存在先还原再氧化的反应，但是操作的目的不是构建同一个官能团。
（3）、现有技术中5步反应收率仅为16%，而且部分中间体需要柱层析纯化，本发明制备方法4步反应收率40-50%，不需要柱层析操作，收率高，操作更简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例 1：化合物 II 的制备
缓慢把N,N-羰基二咪唑（42g，0.26mol）加到2-氯-5-氟烟酸（35g，0.2mol）的THF（400mL）溶液中，体系会释放出二氧化碳，25℃搅拌1h后，分批加入硼氢化钠（15.2g，0.4mol），加完，滴加甲醇（50mL），加完，25℃，搅拌3小时，反应完毕，降温到5℃，加入水50mL淬灭后，浓缩出有机溶剂，加入二氯甲烷（200mL）,搅拌后分液，二氯甲烷层用氯化钠溶液洗涤后，二氯甲烷层浓缩至干，加入甲基叔丁基醚分散打浆，过滤得到2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶，24.6g，收率76.3%。
实施例 2：化合物 III 的制备
2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶（16.1g，0.1mol）中加入二氯甲烷（160mL），加入碳酸氢钠水溶液（10.1g，0.12mol，8%浓度）和溴化钠（0.55g），反应体系冷却到3℃后，加入TEMPO（0.16g），控制温度5℃，滴加次氯酸钠溶液（0.11mol，浓度6%），加完，保温搅拌30min。静止分液，二氯甲烷层经水洗后，直接浓缩干得到2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶，收率87%，直接用于下一步。
实施例 3：化合物 IV 的制备
2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶（12.7g，0.08mol）中加入水5mL,异丙醇40mL，三乙胺（9.7g，0.09mol），水合肼（0.08mol）水溶液，升温到57℃，保温5小时，反应完毕后，加入水40mL，浓缩出约40mL溶剂后，再加入水40mL，再浓缩出约20mL溶剂，加入二氯甲烷100mL，静止分液，水层再用二氯甲烷50mL萃取一遍，合并有机相二氯甲烷，再用水20mL洗涤一次，浓缩有机层至约15mL，加入正庚烷50mL，再浓缩出约20mL，出现固体，过滤得到5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，8.88g，收率82%。
实施例 4：化合物 V 的制备
5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（8.22g，0.06mol）中加入N,N-二甲基乙酰胺（60mL），氢氧化钾（10g，0.18mol），碘化钾（10g，0.06mol），搅拌下加入碘（18g，0.07mol），注意加入过程是放热的，加完，放热现象结束，加入2g碘，升温到45℃，搅拌2h，反应结束后，加入亚硫酸钠溶液淬灭体系，再滴加水，得到棕黄色固体，干燥后得到5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，13.8g，收率90%
实施例 5：化合物 V 的精制
5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（10g）中加入乙酸乙酯（50mL），加热溶解，降温25℃后，滴加正庚烷（30mL），再搅拌1h，过滤，滤饼干燥后得到5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶白色固体，8.7g，收率87%。1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 7.95 (d，1 H), 8.56 (d,1H), 11.33 (brs, NH)。
发明实施例1-5的数据表如表1所示。
综上，本发明制备方法的四步反应均没有用到强腐蚀性的酸性物料，安全操作性强，对设备设施损害小。避开了现有技术中对空气敏感的锌粉和三氟化硼乙醚两种试剂的使用，物料存放，转移和使用环节安全操作性强。避开现有技术中放出氮气的重氮盐反应，同时重氮盐自身能量高不稳定，安全控制性强，本发明制备方法相比现有技术用到的试剂几乎都是常见试剂（水合肼均使用），反应条件温和，安全性更高，虽然本发明制备方法存在先还原再氧化的反应，但是操作的目的不是构建同一个官能团，同时本发明制备方法4步反应收率40-50%，不需要柱层析操作，收率高，操作更简单，适合工业化生产。
同时本说明书中未作详细描述的内容均属于本领域技术人员公知的现有技术。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤
S1、2-氯-5-氟烟酸在有机溶剂中，在一定温度下，经还原剂的还原反应，得到2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶；
S2、2-氯-3-羟甲基-5-氟吡啶在溶剂中，在一定温度下，经氧化剂的氧化反应得到2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶；
S3、2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶在溶剂中，在一定温度下，碱的作用下，经水合肼关环得到5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
S4、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在溶剂中，在碱的作用下，在一定温度下，经碘代试剂作用得到5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述还原剂是硼氢化钠，需要加入N,N-羰基二咪唑先形成活性酸酐，且2-氯-5-氟烟酸和硼氢化钠和N,N-羰基二咪唑的摩尔比是1：2-4：1.2-1.8，所述反应温度为10-40℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述有机溶剂均是四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述步骤S2中氧化剂是四甲基六氢吡啶氧化物（TEMPO）氧化体系，且溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或水中的至少一种，所述反应温度是0-35℃。
5.根据权利要求1所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述溶剂是水、乙醇、甲醇或异丙醇中的至少一种，且碱是三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述水合肼、2-氯-3-甲酰基-5-氟吡啶和碱的摩尔比是1-1.5：1：1-1.5；且反应温度是40-70℃。
7.根据权利要求1所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S4中，所述碘代试剂是单质碘、碘化钠或碘化钾中的一种或两种以上的任意组合，且溶剂是乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的一种5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶制备方法，其特征在于：步骤S4中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种，且反应温度是20-100℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160176850A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Pfizer Inc. | Axl inhibitors |
| CN105801574A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 上海药谷药业有限公司 | 一种1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| UPUL K. BANDARAGE等: "Novel 2-Substituted 7-Azaindole and 7-Azaindazole Analogues as Potential Antiviral Agents for the Treatment of Influenza", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 * |
| 黄斌等: "1H-吡唑［3,4-b］吡啶的合成研究", 《化学试剂》 * |
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