CN117551005A - 一种2-溴苯磺酰氯及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成2‑溴苯磺酰氯及其衍生物的合成方法。所述的2‑溴苯磺酰氯及其衍生物的合成，是以取代苯胺为起始原料，经过分离出的中间体氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐，再进行磺酰氯化的反应。本方法成本低、产品含量高，操作方便，三废少，适合工业化放大生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种2-溴苯磺酰氯及其衍生物的合成方法。
背景技术：
2-溴苯磺酰氯及其衍生物的结构式如下：
上式中，R为邻位氯、溴、甲基、氯甲基、溴甲基、硝基、氰基、乙酰基，间位氯、溴、甲基、氯甲基、溴甲基、硝基、氰基、乙酰基，对位氯、溴、甲基、氯甲基、溴甲基、硝基、氰基、乙酰基。
2-溴苯磺酰氯及其衍生物为重要的化工、医药、农药原料，由于其磺酰氯基团的高活性，广范应用于现在有机合成工业。
目前国内专利中2-溴苯磺酰氯及其衍生物主要的方法有三类：
1.通过取代苯和氯磺酸反应，生成取代苯磺酸，然后用氯化亚砜、五氯化磷或三氯氧磷氯化(CN03115120.5，CN201811543756.5、CN201811438002.3)，此方法有两个严重的问题，首先取代苯与氯磺酸反应时，会根据苯环上原有取代基的诱导效应和共轭效应以及空间效应来上到相应的位置，但这只是理论，实际反应中，会在苯环上除原取代基外其他每个位置都会发生反应，只是它们之间的比例有多有少，而上到其他不期望的位置后，将很难分离。其次本方法用到的氯磺酸、三氯氧磷等操作风险较大，且反应完后污水量也非常大。
2.通过与Na2S2、C1～C6的硫醇生成二硫醚或硫醚，然后氧化生成取代苯磺酰氯(CN201910418925.0，CN201410851301.5)。此方法存在以下问题，首先空气污染较大，其次第二步氧化安全风险较大。
3.取代苯胺通过重氮化反应，生成相应的取代苯磺酰氯(CN201510993472.6)，此方法也存在一些问题，首先，污水量很大，反应完后产成大量酸性废水，其次常规重氮化生成的重氮盐不稳定，如果温度降不下来，反应时间过长，生成的重氮盐会分解，生成其他杂质。再次，反应中会用到二氧化硫气体，不易操作，存在一定的安全风险。
4.取代苯胺通过与Lewis酸发生重氮化反应，生成稳定的中间体Lewis酸重氮盐，再生成相应的取代苯磺酰氯，此方法具备收率高、易操作、三废少等众多优点。
以上四种目前主要的合成取代苯磺酰氯方法，都存在一系列问题，但总的来说，还是第四种方法(Lewis酸重氮化方法)最为合适，其相对其他方法，较为安全、后处理方便。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，主要是对重氮化路线的改进，具体反应方程式如下：
其合成方案，优选步骤如下：
第一步(制备氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐)：
把2-溴苯胺(或其他取代苯胺)加到稀盐酸中，然后冷至-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液，控温0℃以下，然后滴加30％氯化锌水溶液或30％氯化铁水溶液，控温0～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量甲醇洗一次，干燥。即得氯化锌重氮盐或氯化铁重氮盐。
第二步：
氯化亚砜滴加到水中，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜，降温至-5℃，把上一步制备的氯化锌重氮盐或氯化铁重氮盐分批加至上述溶液中，控温0～5℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，再用水洗一次，最后用饱和食盐水洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品2-溴苯磺酰氯。
其中第一步所述的2-溴苯胺(或其他取代苯胺)、亚硝酸钠、氯化铁水溶液或氯化锌水溶液、稀盐酸的摩尔比为1:(1.0～1.1):(1.0～1.2):(3～4)；第二步所述的氯化锌重氮盐或氯化铁重氮盐、氯化亚砜、氯化亚铜的摩尔比为1:(2～2.2):(0.005～0.01).其中所述第一步及第二步反应温度均控制在0～5℃。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
1、传统重氮盐在因其不稳定，即使在低-5℃时，仍会慢慢分解，这样就会发生副反应，从而增加了后处理难度；而Lewis酸重氮盐因其相当稳定，不会有任何危险性，可制备分离出纯品的氟硼酸重氮盐，即使在室温条件下，也不会发生分解
2、同时因其稳定性较高，可分离出纯品，继而投入下一步反应时，副反应相对传统重氮盐也相应的减少很多，收率也相应的有所提高。传统盐酸重氮化或稀硫酸重氮化反应总收率一般在40～60％，而Lewis酸重氮化反应收率可达到70～90％。
3、制备Lewis酸重氮盐的反应液，在分离出重氮盐后，还可继续投入下一批的反应，这样就减少了酸性废水。因其稳定性高，即使反应液中仍存有少量的Lewis酸重氮盐，也不会对下一批反应产生影响；而传统制备重氮盐通常都溶于水中，只能以重氮盐水溶液投入下一步反应。
4、因重氮化反应是放热反应，传统重氮盐对于反应釜的换热效率及温度控制要求非常高，即对反应时间和温度同时有要求，通常制备重氮盐反应时间不宜超过4小时，温度随反应底物不同而不同，对于卤代苯胺制备重氮盐，通常温度要控制在-5℃以下，也就是说，即要保证温度不超过-5℃，又要保证时间不超过4小时，这就对反应釜的换热效率要求非常高。而Lewis酸重氮盐的制备条件要温和的多，同样以卤代苯胺为例，通常反应温度可控制在10℃以下，也不会发生副反应，这就对制冷机要求没有那么高，温度可控范围要大很多，同时反应时间可延长到6～8小时也不会发生分解。
5、在Lewis酸重氮盐中，考虑到可操作性、收率、副产物、三废等因素，目前较为可行的仅有氟硼酸重氮盐、氯化锌重氮盐、氯化铁重氮盐等，而其中氯化锌重氮盐、氯化铁重氮盐相对于氟硼酸重氮盐，可获得同样效果的同时成本更低。
附图说明
说明书附图中：图1为化合物C(即2-溴苯磺酰氯)的HPLC谱图及相关数据。
图2为2-溴苯磺酰氯及其衍生物的合成路线图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
实施例1
第一步：
把2-溴苯胺172克(1mol)加到盐酸333ml(4mol)和333ml水中，然后冷至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(72.5克，200ml)，控温0℃以下，然后滴加三氯化铁水溶液(162.5克,300ml)，控温0℃～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量冰甲醇洗一次，干燥。即得氯化铁重氮盐固体。
第二步：
氯化亚砜238克(2mol)滴加到水500ml，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜1克，降温至-5℃，把上一步制备的氯化铁重氮盐分批加至上述溶液中，控温-5～0℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗1次，再用水(300ml)洗一次，最后用饱和食盐水(300ml)洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品2-溴苯磺酰氯210.5克,收率82.4％。
实施例2
第一步：
把2-溴苯胺172克(1mol)加到盐酸333ml(4mol)和333ml水中，然后冷至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(72.5克，200ml)，控温0℃以下，然后滴加氯化锌水溶液(136.4克,300ml)，控温0℃～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量冰甲醇洗一次，干燥。即得氯化锌重氮盐固体。
第二步：
氯化亚砜238克(2mol)滴加到水500ml，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜1克，降温至-5℃，把上一步制备的氯化锌重氮盐分批加至上述溶液中，控温-5～0℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗1次，再用水(300ml)洗一次，最后用饱和食盐水(300ml)洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品2-溴苯磺酰氯214.9克,收率84.1％。
实施例3
第一步：
把2-甲基苯胺107克(1mol)加到盐酸333ml(4mol)和333ml水中，然后冷至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(72.5克，200ml)，控温0℃以下，然后滴加氯化锌水溶液(136.4克,300ml)，控温0℃～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量冰甲醇洗一次，干燥。即得氯化锌重氮盐固体。
第二步：
氯化亚砜238克(2mol)滴加到水500ml，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜1克，降温至-5℃，把上一步制备的氯化锌重氮盐分批加至上述溶液中，控温-5～0℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗1次，再用水(300ml)洗一次，最后用饱和食盐水(300ml)洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品2-甲基苯磺酰氯145.9克,收率76.6％。
实施例4
第一步：
把4-溴甲基苯胺186克(1mol)加到盐酸333ml(4mol)和333ml水中，然后冷至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(72.5克，200ml)，控温0℃以下，然后滴加三氯化铁水溶液(162.5克,300ml)，控温0℃～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量冰甲醇洗一次，干燥。即得氯化铁重氮盐固体。
第二步：
氯化亚砜238克(2mol)滴加到水500ml，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜1克，降温至-5℃，把上一步制备的氯化铁重氮盐分批加至上述溶液中，控温-5～0℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗1次，再用水(300ml)洗一次，最后用饱和食盐水(300ml)洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品4-溴甲基苯磺酰氯208克,收率77.2％。
实施例5
第一步：
把3-硝基苯胺138克(1mol)加到盐酸333ml(4mol)和333ml水中，然后冷至-5℃～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(72.5克，200ml)，控温0℃以下，然后滴加三氯化铁水溶液(162.5克,300ml)，控温0℃～5℃，过滤，滤饼用稀酸洗一次，少量冰甲醇洗一次，干燥。即得氯化铁重氮盐固体。
第二步：
氯化亚砜238克(2mol)滴加到水500ml，然后降温至0℃左右，滴完后，加入氯化亚铜1克，降温至-5℃，把上一步制备的氯化铁重氮盐分批加至上述溶液中，控温-5～0℃，然后相同温度过夜反应，反应完后，乙酸乙酯萃取(300ml*3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗1次，再用水(300ml)洗一次，最后用饱和食盐水(300ml)洗1次。浓缩大半乙酸乙酯，搅拌降温至-5℃析晶，抽滤，干燥。即得纯品3-硝基苯磺酰氯185.6克,收率83.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种2-溴苯磺酰氯及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述2-溴苯磺酰氯及其衍生物是以3-氨基吡啶为起始原料，经过氟硼酸重氮化反应制得：
其中，第一步为取代苯胺在酸性溶液中，与亚硝酸钠水溶液和氯化铁或氯化锌水溶液，进行所述重氮化反应，生成化合物B结构的氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐。第二步为氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐与氯化亚砜在催化剂条件下，生成取代苯磺酰氯。
2.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸性溶液为6～10mol/L的稀盐酸。
3.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液和所述氯化铁或氯化锌水溶液，以及所述取代苯胺的摩尔比为1～1.1:1～1.2:1。
4.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一步重氮化反应的反应温度小于等于5℃。
5.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐经酰氯化反应得到所述取代苯磺酰氯，即2-溴苯磺酰氯及其衍生物。
6.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐与包含催化剂的氯化亚砜溶液，进行所述酰氯化反应，生成所述取代苯磺酰氯，即2-溴苯磺酰氯及其衍生物。
7.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氯化亚铜或氯化铜。
8.如权利要求1所述的2-溴苯磺酰氯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述重氮盐种类为氯化铁重氮盐或氯化锌重氮盐。
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