CN117756729A - 氘可来昔替尼及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘可来昔替尼及其中间体的合成方法，中间体2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯胺由2,3‑二氯硝基苯经醚化反应、腈化反应制得2‑甲氧基‑3‑硝基苯腈；然后在碱的作用下和氯化铵反应生成3‑(2‑甲氧基‑3‑硝基苯基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑；最后经催化还原反应得到目标产物；另一中间体N‑(5‑溴‑6‑氰基吡嗪‑3‑基)环丙烷甲酰胺由3‑氨基‑6‑氯哒嗪经溴代反应制得3‑氨基‑4‑溴‑6‑氯哒嗪，然后在低温条件、酸存在下，与亚硝酸钠生成重氮盐，然后加入氰酸盐试剂，生成4‑溴‑6‑氯‑3‑哒嗪甲腈；最后经取代反应得到目标产物，将上述中间体经Buchwald–Hartwig偶联反应、腈水解、缩合得到氘可来昔替尼。
Description
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，具体而言，涉及一种氘可来昔替尼中间体的合成方法，此外还涉及氘可来昔替尼的合成方法。
背景技术
氘可来昔替尼是一种新型抗炎药物，是TYK2变构抑制剂，具有高效选择性，口服生物可利用性，用于治疗斑块状银屑病。
专利文献CN110475774A、CN110914260A、CN112236425A公开了其制备方法，具体为从化合物28出发，氰基直接关环成甲基三氮唑，经硝基化反应再还原得到化合物7，合成路线如下：
该合成路线存在如下缺点：原料成本贵，硝化反应使用强酸，氢化反应和硝化反应都需要特殊设备，对设备要求苛刻，后处理废水多，使用Pd/C成本高，易起火，不利于工业化生产。
另外一个化合物22-02的制备是从化合物41出发，经三丁基磷处理，醋酸关环得到化合物8，化合物8在三氯氧磷存在条件下得到吡嗪环氯代化合物18，化合物18在DIPEA及溴化锂存在条件下水解得到化合物22-02，合成路线如下：
该合成路线存在如下缺点：该路线会有杂质生成，难于纯化；采用的原料苯磺酰叠氮具有爆炸的风险，不利于工业化生产。
上述化合物7和化合物22-02在路易斯酸醋酸锌和有机溶剂异丙醇存在条件下反应得到化合物23-02，化合物23-02和化合物14经钯催化偶联制备得到化合物24-02，化合物24-02在EDCI/HOBT条件下脱羧反应制得氘可来昔替尼，合成路线如下：
该合成路线存在如下缺点：该反应活性高、杂质多在，难控制，对工艺设备要求高，导致操作及后处理工艺复杂，不利于工业化生产。
因此，需要开发具有高收率、高纯度、安全、低成本和易于工业化生产的氘可来昔替尼的制备方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的氘可来昔替尼中间体的合成方法，以解决现有的氘可来昔替尼中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种新的 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法，该合成方法包括下列步骤：
（1） 在溶剂中、碱的作用下，2,3-二氯硝基苯经醚化反应得到 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯；
（2） 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯在氰化试剂存在下经氰化反应制得 2-甲氧基-3-硝基苯腈；
（3） 2-甲氧基-3-硝基苯腈在碱的作用下和氯化铵反应生成 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑；
（4）3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑在还原剂、催化剂作用下经催化还原反应得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺；
工艺路线如下所示：
。
优选地，步骤（1）中所述的醚化反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述的溶剂较佳地为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为甲醇钠；所述的碱与2,3-二氯硝基苯的摩尔比为1:1~3:1。
优选地，步骤（2）中所述的氰化试剂为氰化亚铜或亚铁氰化钾；所述的氰化试剂与1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的摩尔比为1:1~1:2；所述氰化反应在溶剂中进行，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、硝基苯或吡啶中的任意一种。
优选地，步骤（3）中所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与2-甲氧基-3-硝基苯腈的摩尔比为2~5:1。
优选地，步骤（4）所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇或乙醇，所述的还原剂为水合肼，催化剂为三氯化铁和活性炭。
上述制备方法中使用的原料和试剂均为现有技术中的已知化合物，可通过商购获得。
本发明的第二方面还提供了一种新的N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
（5）在溶剂中，碱存在条件下，3-氨基-6-氯哒嗪与溴化试剂发生溴代反应，制备3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪；
（6）在低温条件、酸存在下，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪与亚硝酸钠生成重氮盐，然后加入氰酸盐试剂，生成4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈；
（7）4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈在非质子性溶剂存在下，经取代反应制备得到N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺；
工艺路线如下所示：
。
优选地，步骤（5）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (DBDMH)、N-溴-琥珀酰亚胺或溴，所述的碱为乙酸钠或碳酸氢钠，所述的溶剂为醇类溶剂，例如甲醇或乙醇。
优选地，步骤（6）所述的低温为温度≤5 ℃，所述的酸为乙酸、硫酸、盐酸或氢溴酸中的任意一种，所述的氰酸盐试剂为异氰酸叔丁酯。
优选地，步骤(7)中所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环。
利用哒嗪的特殊结构，利用N-邻位取代卤素的高活性的特点，在不需要碱、催化剂的条件下很容易发生反应。
本发明还提供了一种新的氘可来昔替尼的合成方法，其合成方法包括下列步骤：
（8）将上述合成方法制备得到的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺和N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺经Buchwald–Hartwig偶联反应制得化合物A；
（9）化合物A经腈水解制备羧酸化合物B；
（10）化合物B在缩合剂和活化剂作用下，与氘代甲胺盐酸盐在碱、溶剂条件下发生缩合反应生成氘可来昔替尼；
工艺路线如下所示：
。
优选地，步骤（8）中所述Buchwald–Hartwig偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行，所述的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，四（三苯基磷）钯，[1,1’-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，双三苯基磷二氯化钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，烯丙基氯化钯（Ⅱ）二聚体，乙酰丙酮钯中的任一一种；所述的碱为叔丁醇钠、碳酸铯 、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，磷酸钾，三乙胺、叔丁醇钾，碳酸锂、醋酸钾，N,N-二异丙基胺中的任意一种；所述的Buchwald–Hartwig偶联反应根据需要还可以加入膦配体，所述的膦配体为三苯基膦，2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（BINAP），2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，2-双环己基膦-2’,6'-二甲氧基联苯，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯中的任意一种；所述的溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，DME，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，NMP，二甲基亚砜、乙腈中的任意一种。反应温度一般在60~120℃之间。
优选地，步骤(9)中所述的腈水解为酸水解，采用浓硫酸在水或水-乙醇的溶剂中进行，为了水解完全，可以加入亚硝酸钠促进水解反应的进行。
优选地，步骤（10）中所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任意一种；所述的活化剂为4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中任意一种；为了提高缩合产率，采用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)合用；所述的缩合反应中要加入碱，常用的碱是N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基；所述碱的加入量为化合物B的2~3倍当量；所述的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
应用本发明的技术方案，避免使用昂贵原料，降低了成本；且后处理简单，利于工业化放大生产。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的合成
室温下将 34.8g 甲醇钠（625mmol，1.2eq）溶解在 680mL 甲醇中配制成溶液待用，将 100g 2,3-二氯硝基苯（520.8mmol）和 700 mL 甲醇加入到 2000mL 的三口反应瓶中，氮气置换三次，室温下搅拌溶解，然后冷却到 0~5°C，缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，控制温度小于 20°C，滴完后，50°C反应 16h，气相检测反应完全，减压浓缩至 1/3 体积，加入1L 水，用 800mL 乙酸乙酯萃取，水相再用 200mL 乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，加入1000mL 甲苯和 10g 活性炭在 80°C脱色 30min，热过滤，滤液浓缩，得到 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯粗品，然后用 500mL 正己烷打浆，过滤，滤饼真空干燥得到 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯纯品 90g，黄色固体，收率 92%。
其质谱数据如下所示：MS m/z: 189.1[M+H]+。
实施例 2 2-甲氧基-3-硝基苯腈的合成
将 75g 1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯（400mmol）溶解在 400mL N-甲基吡咯烷酮中，然后加入 53.8g 氰化亚铜（600mmol，1.5eq），氮气置换三次，然后加热到 190°C反应 6h，HPLC 检测反应完全，将反应液冷却到室温，加入 1.5L 水，搅拌 30min，过滤，滤饼用500mL 乙酸乙酯溶解，用饱和氯化铵水溶液洗涤 3 次，过快速硅胶柱，浓缩，得到 2-甲氧基-3-硝基苯腈 59.1g，淡黄色固体，收率 83%。
其质谱数据如下所示：MS m/z：179.02[M+H]+。
实施例 3 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑的合成
室温下将 48.5g 甲醇钠（898mmol，2.0eq）溶解在 800mL 甲醇中配制成溶液待用，将 80g 2-甲氧基-3-硝基苯腈（449mmol）溶解在 400 mL 的甲醇中，氮气置换三次，将反应液冷却到 10°C，然后滴加甲醇钠的甲醇溶液，加完后在室温下反应 16h，然后加入72.1g 氯化铵（1.35mol，3.0eq），在室温下继续反应12h，HPLC 检测反应完全，减压浓缩，固体用乙醇分散打浆，抽滤，收集滤液，浓缩溶剂，得到中间体102g，白色固体，收率为 98.1%。将 102g 中间体溶解在 500mL DMF 中，然后加入 60.4g CuCl2 (449mmol，1eq)和 95.3gK3PO4(449mmol，1eq)，将反应液加热到 100°C搅拌反应 16h，反应完成后，加入 1500mL 水，再用乙酸乙酯(3 × 500mL)萃取，有机相用硫酸镁干燥，浓缩。过快速硅胶柱（正己烷/乙酸乙酯=4/1）得到3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑 75.7g，淡黄色固体，收率 72%。
其核磁氢谱数据如下所示：1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.57 (s, 1H), 8.20-8.17(m, 1H),8.05-8.02(m, 1H),7.44-7.41(m, 1H),3.98(s, 3H)，3.89(s, 3H).
MS m/z：235.1[M+H]+。
实施例 4 2-甲氧基 -3-(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑 -3-基)苯胺的合成
将 110g 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑（469.6mmol），5.5g活性炭和 5.5g 三氯化铁和1000mL 甲醇加入到 2000mL 的三口反应瓶中，氮气置换三次，然后加热到 55°C，缓慢滴加 80wt%水合肼56.4g（1.41mol，3eq），约 1h 滴完，滴完后，50°C反应 5h，HPLC 检测反应完全，将反应液冷却到室温，加入 500mL 乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，加入 300mL 甲苯重结晶，过滤，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥得到 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺纯品 91.1g，淡黄色固体，收率 95%。
其核磁氢谱数据如下所示：1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ 8.52 (s, 1H), 7.21-7.17(m, 1H),7.01-6.98(m, 1H),6.82-6.79(m, 1H), 4.80(s,2H), 3.99（s,3H), 3.75(s,3H).
MS m/z：205.1[M+H]+。
实施例 5 3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成
将 50g 3-氨基-6-氯哒嗪（386.0mmol），48.6g 碳酸氢钠（579.0mmol，1.5eq）和500 mL 甲醇加入到 1L的三口反应瓶中，氮气置换三次，然后冷却到-20°C，缓慢滴加58.6g 溴素（80%， 366.7mol，0.95eq），滴完后，继续搅拌反应过夜，HPLC 检测反应完全，将反应液倒入 500g 冰水混合物中，然后用亚硫酸钠淬灭反应，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到 3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪 65.2g，黄色固体，收率 81%。
其质谱数据如下所示：MS m/z：209.2[M+H]+。
实施例 6 4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈的合成
将 65g 3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪（311.8mmol）和 350 mL 乙酸加入到 1L 的三口反应瓶中，氮气置换三次，然后加热到 80°C搅拌溶解后，缓慢降温至 0~5°C得到悬浮液，将60mL 亚硝酸钠水溶液（28.0g，405.4mmol，1.3eq）缓慢滴加到上述悬浮液中，控制温度在10°C以下，滴完后继续搅拌 1~2h 至溶液溶清，然后滴加 64.8g 异氰酸叔丁酯（779.5mmol，2.5eq），约 3h 滴完，室温搅拌反应过夜，用薄层色谱法(TLC)监测反应完成后，加入 1000mL 水，用乙酸乙酯(3 × 200mL)萃取，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到 4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈 45.6g，淡黄色固体，收率 67%。
其质谱数据如下所示：MS m/z：219.1[M+H]+。
实施例 7 N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺的合成
将 30g 4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈（137.3mmol）溶解在 300 mL 的 1,4-二氧六环中，然后加入 14.0g 环丙酰胺（164.8mmol），氮气置换三次，然后加热到 60°C搅拌反应16h，用薄层色谱法(TLC)监测反应完成后，将反应液冷却到室温，继续搅拌 2~3h，过滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥，得到黄色固体 N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺 33g，收率 90%。
其核磁氢谱数据如下所示：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H),2.02-1.92 (m, 1H), 0.99–0.32 (m, 4H).
实施例 8 化合物 A的合成
在 500mL 反应瓶，加入 100mL 甲苯，10g N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(37.4mmol，1.0eq)，7.3g 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺（35.6mmol，0.95eq)，45mg Pd (OAc)2（ 0.19 mmol，0.5%)，118mg BINAP (0.19 mmol，0.5%)和 7.8g K2CO3(56.1 mmol，1.5eq) ，然后在 120 °C 下加热 12h。冷却至环境温度后，加入 100mL 水，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析(V 二氯甲烷/V 甲醇=20/1)纯化得到化合物 A 10.6g，黄色固体，收率 76%。
其质谱数据如下所示: MS m/z: 391.2 [M+H]+。
实施例 9 化合物 B 的合成
将 25g 化合物 A（64.0mmol）溶解在 300 mL 乙醇中，然后加入 150mL 硫酸（50wt%），氮气置换三次，然后加热到 90°C搅拌反应 16h，用薄层色谱法(TLC)监测反应完成后，将反应液冷却到室温，加入 500mL 水，用 6N 氢氧化钠水溶液调节 pH 至中性，然后加入二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物 B 粗品 20.2g，淡黄色固体，收率 77.2%。
其核磁氢谱数据如下所示：1H-NMR (DMSO-d6, 400HZ ): δ 11.87 (s, 1H),10.84 (s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H),7.29 – 7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.00 –0.38 (m, 4H).
其质谱数据如下所示: MS m/z: 432.1 [M+Na]+。
实施例 10 化合物 I 的合成
向反应瓶中加入 8.8g 化合物 B（21.5mmol），1.8g 氘代甲胺盐酸盐（25.8mmol，1.2eq），4.4g HOBT（32.3mmol，1.5eq），6.2g EDCI（32.3mmol，1.5eq），5.6g DIPEA（43.0mmol，2.0eq）和 40mL DMF，氮气置换 3 次，在 20-30°C反应 24h，HPLC 检测反应完全。加入 200mL 水，用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到化合物 I 6.5g，淡黄色固体，收率 71%。
其核磁氢谱数据如下所示：1H-NMR (DMSO-d6, 400HZ)： δ 11.34 (s, 1H), 10.97(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1 H), 7.43-7.31 (m, 2 H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.01– 0. 42 (m,4H).
其质谱数据如下所示: MS m/z: 426.3 [M+H]+。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）在溶剂中、碱的作用下，2,3-二氯硝基苯经醚化反应得到1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯；
（2）1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯在氰化试剂存在下经氰化反应制得2-甲氧基-3-硝基苯腈；
（3）2-甲氧基-3-硝基苯腈在碱的作用下和氯化铵反应生成3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑；
（4）3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑在还原剂、催化剂作用下经催化还原反应得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺；
工艺路线如下所示：
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇；所述的碱为甲醇钠；所述的碱与2,3-二氯硝基苯的摩尔比为1:1~3:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的氰化试剂为氰化亚铜或亚铁氰化钾；所述的氰化试剂与1-氯-2-甲氧基-3-硝基苯的摩尔比为1:1~1:2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与2-甲氧基-3-硝基苯腈的摩尔比为2~5:1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的还原剂为水合肼，催化剂为三氯化铁和活性炭。
6.一种N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（5）在溶剂中，碱存在条件下，3-氨基-6-氯哒嗪与溴化试剂发生溴代反应，制备3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪；
（6）在低温条件、酸存在下，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪与亚硝酸钠生成重氮盐，然后加入氰酸盐试剂，生成4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈；
（7）4-溴-6-氯-3-哒嗪甲腈在非质子性溶剂存在下，经取代反应制备得到N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺；
工艺路线如下所示：
。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述的溴化试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (DBDMH)、N-溴-琥珀酰亚胺或溴，所述的碱为乙酸钠或碳酸氢钠，所述的溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述的低温为温度≤5 ℃，所述的酸为乙酸、硫酸、盐酸、或氢溴酸中的任意一种，所述的氰酸盐试剂为异氰酸叔丁酯。
9.一种氘可来昔替尼的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
（8）将权利要求1~5制备得到的2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺和权利要求6~8制备得到的N-(5-溴-6-氰基吡嗪-3-基)环丙烷甲酰胺经Buchwald–Hartwig偶联反应制得化合物A；
（9）化合物A经腈水解制备羧酸化合物B；
（10）化合物B在缩合剂和活化剂作用下，与氘代甲胺盐酸盐在碱、溶剂条件下发生缩合反应生产氘可来昔替尼；
工艺路线如下所示：
。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（8）中所述Buchwald–Hartwig偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行，所述的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，四（三苯基磷）钯，[1,1’-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，双三苯基磷二氯化钯，三（二亚苄基丙酮）二钯，烯丙基氯化钯（Ⅱ）二聚体，乙酰丙酮钯中的任一一种；所述的碱为叔丁醇钠、碳酸铯 、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，磷酸钾，三乙胺、叔丁醇钾，碳酸锂、醋酸钾，N,N-二异丙基胺中的任意一种；所述的Buchwald–Hartwig偶联反应还可以加入膦配体，所述的膦配体为三苯基膦，2,2'-双(二苯基膦)- 1,1'-联萘(BINAP)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，2-双环己基膦-2’,6'-二甲氧基联苯，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯中的任意一种；所述的溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃，DME，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，NMP，二甲基亚砜、乙腈中的任意一种。反应温度一般在60~120℃之间。
11.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(9)中所述的腈水解为酸水解，采用浓硫酸在水或水-乙醇的溶剂中进行，优选地，加入亚硝酸钠。
12.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤（10）中所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任意一种；所述的活化剂为4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中任意一种；优选地，采用1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)合用；优选地，所述的缩合反应中要加入碱，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基；所述碱的加入量为化合物B的2~3倍当量；所述的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
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