CN110845403A - 一种尼可地尔的制备方法 - Google Patents
一种尼可地尔的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110845403A CN110845403A CN201911042003.0A CN201911042003A CN110845403A CN 110845403 A CN110845403 A CN 110845403A CN 201911042003 A CN201911042003 A CN 201911042003A CN 110845403 A CN110845403 A CN 110845403A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- nitric acid
- nicorandil
- nicotinamide
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种尼可地尔的制备方法，以N‑(2‑羟基乙基)烟酸胺为原料，在稀硝酸、丙酸及丙酸酐的作用下，硝化得到尼可地尔；本发明方法条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种治疗冠心病和心绞痛的药物尼可地尔的制备方法。
背景技术
尼可地尔，化学结构如下：
尼可地尔是由日本Chugi公司研制扩张血管药，化学名为硝酸乙氧烟酰胺，属于硝酸酯类化合物，是由N-(2-羟乙基)烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构连接而成的化合物，它同时也是一种ATP敏感性钾通道开放剂。尼可地尔于1984年在日本上市，随着尼可地尔在临床应上的进一步应用，其在冠心病及心绞痛方面的临床疗效越来越受到肯定。目前在日本上市的尼可地尔剂型有片剂和注射剂，注射剂型于1993年在日本上市。经过在全球多年的临床应用，尼可地尔已经成为了一种应用广泛的抗绞痛药物。由于尼可地尔所保持的安全纪录，一直以来，内科医生在治疗这一重要患者群时都优先考虑该药，可见尼可地尔在国际市场上具有很好的前景。
心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，已成为当今世界人口的第一大死因。在我国，随着人口老龄化加速，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯向高热、高脂化发展，人群中高血压、高血脂、心力衰竭、脑卒中等心血管系统疾病也已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一。作为治疗冠心病和心绞痛的尼可地尔由于它的结构中具有硝酸酯基，其既能舒张动脉血管又能舒张静脉血管，更值得注意的是，越来越多的实验结果提示：钾通道激活剂也通过增强能保护心脏不发生局部缺血的正常生理过程而发挥直接的细胞保护作用。
现有公开的文献中，合成尼可地尔的方法有以下几种：
方法一：(参考文献：Bioorg.Med.Chem.22(2014)2783～2790)
本路线以3-吡啶甲酸乙酯为起始物料，在无溶剂条件下与稍过量的乙醇胺的作用下发生乙酯的胺酯交换反应，得到中间体N-(2-羟乙基)烟酰胺，最后在低温下与硝酸进行酯化反应得到硝酸酯即尼可地尔；该路线合成步骤较为简便，但有一定的缺陷；硝化反应采用浓硝酸或浓硝酸/硫酸作为硝化试剂，反应选择性不高，且收率较低，第二步文献报道收率在40％；两步收率均不高，总收率较低，导致尼可地尔生产成本较高。
方法二：(参考文献:Green Chem.,2017,19,5789～5793)
本路线为了避免使用浓硝酸/浓硫酸的硝化试剂，该文献采用以亚硝酸特丁酯为硝化试剂，二氧六环作溶媒，在特定金属催化剂和氧气的作用下进行开环反应，得到相应的硝酸酯，文献报道收率在72％；该工艺需要用到昂贵的金属催化剂，且需要在有氧环境下进行反应，生产成本较高且全程有氧在生产过程中存在一定的危险性；起始原料不易购得且价格昂贵，不利于原料药生产成本控制。
方法三：(参考文献：US2011082177)
该专利路线采用先制备乙醇胺的硝酸酯，然后在吡啶的作用下与烟酰胺盐酸盐进行缩合反应，得到尼可地尔。该合成工艺中采用低碳链的硝酸酯作为中间体，该中间体没有紫外吸收不易反应监控，而且低碳链的硝酸酯不稳定，处置不当容易发生爆炸等安全事故。该工艺专利报道收率也不是很理想，副产物较多，需要对合成工艺进一步优化。
三种合成反应路线中，方法二采用的起始原料价格昂贵且不易获得，方法三中使用的低碳链的硝酸酯作为中间体均有很大的危险性，方法一中所用的起始原料价格低廉且可大量供货，只是反应选择性不高且收率较低，有较大的改进空间。因此，有必要找一种避免使用高危试剂且收率较高的合成工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种尼可地尔即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，产物收率高，废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的技术构思如下：
合成尼可地尔的中间体即化学名称为N-(2-羟乙基)烟酰胺，其化学结构式如下：
该中间体合成技术相对成熟简单，因此，主要考察以N-(2-羟乙基)烟酰胺为原料来经硝酸酯化得到尼可地尔原料药。
常规的硝酸酯化化学合成方法有以下几种：
1.浓硝酸酯化法是指在浓硝酸单独存在的条件下，向有机化合物分子中引入硝酸酯基的过程，有时为了减少浓硝酸酯化反应的不安定性，可以向浓硝酸中加入尿素、硝酸铵等安定剂；
2.混酸酯化法是制备硝酸酯的传统方法，最常用的混酸组合为浓硝酸/浓硫酸。为了克服传统混酸法酯化反应过程中强放热反应，有采用较低浓度的硝酸和浓硫酸进行连续式反应，可提高反应的安全系数。
3.硝酸与酸酐组成的硝化体系酯化能力较强，可在低温下进行硝化反应。其特点是反应较缓和，适用于易被氧化和易被混酸所分解的硝化反应。这类反应的操作通常利用硝酸和酸酐混合物作为硝化试剂，二氯甲烷或是三氯甲烷作为分散剂，低温下进行酯化反应。如下述常规操作步骤：
在均匀搅拌下，将酸酐和二氯甲烷依次加入至三口圆底烧瓶中，冰盐浴下降温，再缓慢滴加浓硝酸，滴毕后加入底物的二氯甲烷溶液，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液洗涤中和，分出有机相，水洗、干燥、过滤、减压浓缩去除溶剂得到目标产物。
现有技术文献，如Bioorg.Med.Chem.22(2014)2783～2790文献中的方法是采用浓硝酸、浓硝酸/浓硫酸、稀硝酸及其硝酸钾的混合物，其反应条件较为苛刻且选择性不高，容易发生较多杂质，使得反应后处理及精制纯化较为困难，所得产品的摩尔收率也较低；再者浓硫酸及浓硝酸的使用较为危险，原料药工厂车间生产有一定的危险性。
通过对比各种硝化试剂发现，传统硝化试剂存在着废酸后处理困难、生产工艺流程长、生产费用较高、原子经济性和选择性差，产物难以分离、环境污染严重等诸多缺点。相比之下，使用硝酸/酸酐法对现有操作进行优化改进有较大的现实意义。
1)硝化试剂的筛选：含量68％的硝酸、浓硝酸
浓硝酸在实际试验及后续工业化生产过程中使用较为危险且工序复杂，通过相关实验发现市售的含量为68％(W/W)的硝酸，使用方便，安全性好，反应效果良好，优选含量为68％(W/W)的硝酸。
2)硝化反应溶剂的筛选：二氯甲烷、丙酸
通常合成硝酸酯类化合物溶剂采用二氯甲烷或是三氯甲烷，该类溶剂毒性较大且后处理需要反应提取产品，操作较为复杂；采用低碳链的羧酸为溶剂，反应搅拌效果良好，后处理只需倒入一定浓度的稀氨水溶液中，简单可靠，优选丙酸作为硝化反应溶剂。
3)脱水试剂的筛选：浓硫酸、酸酐
硝化试剂中的脱水剂使用浓硫酸，但是浓硫酸的取用较为危险，不利于工业化生产。使用酸酐作为脱水剂，反应条件温和，反应选择性好，后处理采用加水淬灭即可，简单方便，常见的酸酐有乙酸酐和丙酸酐，由于乙酸酐为管制类易制毒化学品，从采购到使用均须严格管控，因此，脱水试剂优选丙酸酐。
4)反应温度的筛选：
硝酸与酸酐混合过程中有大量热量释放，需要对反应体系进行控温，本身硝酸/酸酐法的优点是反应温度温和，较浓硝酸、硝酸/浓硫酸体系的-10～0℃，酸酐法反应控温在0～30℃即可，实验发现，10～30℃反应效果最优。
本发明人经过试验发现，在进行酯化反应过程时，采用稀硝酸、丙酸及丙酸酐的混合物作为硝化试剂，低温下将反应物即N-(2-羟乙基)烟酰胺加入，室温下进行硝化反应，经后处理最终得到尼可地尔，收率在80％以上。
为此，本发明提供一种新的以N-(2-羟乙基)烟酰胺为原料来合成尼可地尔原料药的方法，所述方法为：以N-(2-羟乙基)烟酰胺为原料经过硝化反应得到尼可地尔。
其中，所述硝化反应是N-(2-羟乙基)烟酰胺在稀硝酸、丙酸及丙酸酐的混合物中进行反应。
其中，所述稀硝酸含量为68％(W/W)的硝酸。
优选的，所述的制备方法，包括：将N-(2-羟基乙基)烟酸胺在0～10℃下加入至稀硝酸、丙酸及丙酸酐的混合物中，升温至10～30℃下反应。
其中，稀硝酸与N-(2-羟基乙基)烟酸胺的摩尔当量比为2.0～4.0。
其中，丙酸及丙酸酐与N-(2-羟基乙基)烟酸胺的重量比分别为3.0～6.0和2.0～4.5。
优选的，本发明所述的制备方法，其中，反应温度为：10～30℃。
本发明的方法具体包括如下步骤：
(a).将一定量的稀硝酸加入至反应瓶中，降温至0～10℃，缓慢滴加丙酸及丙酸酐，滴加过程中有发热现象，滴加完毕保温搅拌1小时；
(b).将反应物即N-(2-羟乙基)烟酰胺分批加入至反应体系中，加毕后升温至10～30℃，保温反应3～4小时，高效液相(HPLC)监控至无原料剩余。
(c).反应完毕后，将反应液倒入10％的稀氨水溶液中，充分搅拌，降温至10～15℃析晶，过滤，得到尼可地尔成品。
本发明的有益效果在于：本发明的尼可地尔即式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
| 收率 | 纯度 | 操作步骤 | 危险性 | 污染 | 成本 | 其他 | |
| 本发明实施例1 | 82.3％ | 99.541％ | 见具体实施例 | 低 | 少量废水 | 低 | 无 |
| 本发明实施例2 | 85.9％ | 99.654％ | 见具体实施例 | 低 | 少量废水 | 低 | 无 |
附图说明
图1为尼可地尔的核磁共振氢谱图谱
图2为尼可地尔的质谱图谱
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1：尼可地尔的制备
将6.97g(75.22mmol)68％稀硝酸倒入100ml三口反应瓶中，冰浴下降温至0～10℃，称取17.50g丙酸和12.50g丙酸酐至两个恒压滴液漏斗中，分别缓慢滴加至反应体系中，体系有发热现象，控制反应体系温度在0～10℃，大约10分钟滴加完毕，保温搅拌1小时。称取5.00g(30.088mmol)N-(2-羟基乙基)烟酸胺加入至反应体系中，撤去冰浴，回温至20～25℃，搅拌反应3小时，液相监控原料剩余小于1.0％。停止反应，将反应液倒入至50ml 10％稀氨水中分散搅拌，有大量白色固体析出，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，40℃下减压干燥12小时，得到5.23g白色结晶性粉末，收率：82.3％。
实施例2.尼可地尔的制备
取100ml三口反应瓶中加入8.36g(90.264mmol)68％稀硝酸，冰浴下降温至0～10℃，称取20.00g丙酸和15.00g丙酸酐至两个恒压滴液漏斗中，分别缓慢滴加至反应体系中，体系有发热现象，控制反应体系温度在0～5℃，大约15分钟滴加完毕，保温搅拌1.5小时。称取5.00g(30.088mmol)N-(2-羟基乙基)烟酸胺加入至反应体系中，撤去冰浴，回温至20～30℃，搅拌反应3.5小时，液相监控原料剩余小于0.5％。停止反应，将反应液倒入至50ml 12％稀氨水中分散搅拌，有大量白色固体析出，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，45℃下减压干燥10小时，得到3.70g白色结晶性粉末，收率：85.9％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下课进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实施的实施方式。
Claims (7)
1.一种尼可地尔的制备方法，其特征在于，以N-(2-羟乙基)烟酰胺为原料经过硝化反应得到尼可地尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应是N-(2-羟乙基)烟酰胺在稀硝酸、丙酸及丙酸酐的混合物中进行反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀硝酸含量为68％(W/W)的硝酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将N-(2-羟基乙基)烟酸胺在0～10℃下加入至稀硝酸、丙酸及丙酸酐的混合物中，升温至10～30℃下反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中稀硝酸与N-(2-羟基乙基)烟酸胺的摩尔当量比为2.0～4.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，丙酸及丙酸酐与N-(2-羟基乙基)烟酸胺的重量比分别为3.0～6.0和2.0～4.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，反应温度为：10～30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911042003.0A CN110845403A (zh) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | 一种尼可地尔的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911042003.0A CN110845403A (zh) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | 一种尼可地尔的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110845403A true CN110845403A (zh) | 2020-02-28 |
Family
ID=69598196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911042003.0A Pending CN110845403A (zh) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | 一种尼可地尔的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110845403A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114920691A (zh) * | 2021-06-22 | 2022-08-19 | 海口天行健药物研究有限公司 | 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法 |
| CN116253679A (zh) * | 2023-01-12 | 2023-06-13 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147577C1 (ru) * | 1998-12-18 | 2000-04-20 | Институт проблем химической физики РАН | Способ получения n-(2-нитроксиэтил)никотинамида |
| CN103370301A (zh) * | 2010-12-28 | 2013-10-23 | 普罗克斯股份公司 | 制备尼可地尔的方法 |
| KR20140013232A (ko) * | 2012-07-22 | 2014-02-05 | 미래파인켐 주식회사 | Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법 |
-
2019
- 2019-10-30 CN CN201911042003.0A patent/CN110845403A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147577C1 (ru) * | 1998-12-18 | 2000-04-20 | Институт проблем химической физики РАН | Способ получения n-(2-нитроксиэтил)никотинамида |
| CN103370301A (zh) * | 2010-12-28 | 2013-10-23 | 普罗克斯股份公司 | 制备尼可地尔的方法 |
| KR20140013232A (ko) * | 2012-07-22 | 2014-02-05 | 미래파인켐 주식회사 | Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵桂森，等: "尼可地尔合成工艺改进", 《现代应用药学》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114920691A (zh) * | 2021-06-22 | 2022-08-19 | 海口天行健药物研究有限公司 | 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法 |
| CN114920691B (zh) * | 2021-06-22 | 2024-03-08 | 海口天行健药物研究有限公司 | 一种n-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法 |
| CN116253679A (zh) * | 2023-01-12 | 2023-06-13 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法 |
| CN116253679B (zh) * | 2023-01-12 | 2023-09-15 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种尼可地尔精制母液回收品的精制方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111440176B (zh) | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 | |
| CN101830858B (zh) | 1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN112745294B (zh) | (r,s-)尼古丁的合成方法 | |
| CN110845403A (zh) | 一种尼可地尔的制备方法 | |
| CN110003011A (zh) | 一种以硝酸盐为硝基源的硝基烯烃衍生物的制备方法 | |
| JPH0140028B2 (zh) | ||
| CN112409166A (zh) | 一种3-氯丙酰氯的合成方法 | |
| CN113372287B (zh) | 1-苯基-5-巯基四氮唑的高效制备方法 | |
| CN112457353A (zh) | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法 | |
| CN112876524A (zh) | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 | |
| CN117343067A (zh) | 一种抗病毒药tzv连续流生产工艺 | |
| US3960884A (en) | Method of preparing racemic biotin | |
| CN111620838A (zh) | 一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用 | |
| CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
| RU2198877C1 (ru) | Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола | |
| CN114456194B (zh) | 甲苯磺酸艾多沙班的中间体及其制备方法 | |
| CN111606815B (zh) | 一种盐酸去氧肾上腺素杂质标准品的制备方法 | |
| CN114349803B (zh) | 一种合成硫苷的方法 | |
| CN113461632B (zh) | 3-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-2-甲基噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法 | |
| CN109096148B (zh) | 利用改性介孔材料一锅法制备伏立诺他的方法 | |
| CN107513046A (zh) | 一种可比司他的合成方法 | |
| Liu et al. | An expedient one-step synthesis of polysubstituted guanidinoglucosides using HgO–4 Å molecular sieves as catalyst | |
| CN106117190B (zh) | 一种倍福普兰的合成方法 | |
| US6624316B2 (en) | Method for obtaining 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinyl)-furan | |
| CN115109006A (zh) | 一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200228 |