CN115109006A - 一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN115109006A CN202210554532.4A CN202210554532A CN115109006A CN 115109006 A CN115109006 A CN 115109006A CN 202210554532 A CN202210554532 A CN 202210554532A CN 115109006 A CN115109006 A CN 115109006A
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鲍晟元
刘秉新
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Abstract

一种3‑取代‑1,2‑苯并噁嗪‑4‑酮类化合物及其制备方法。该类化合物的结构式为：

Description

一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
苯并噁嗪-4-酮类化合物因其独特的结构和广泛的生物活性成为有机合成和药物研发的热点领域之一，在有机合成及生物医药领域得到广泛应用。例如：苯并噁嗪-4-酮类化合物与HSV-1蛋白酶之间存在特定的分子相互作用，是一类具有微摩尔效应的HSV-1蛋白酶抑制剂(参见文献：Jarvest,R.L.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2463)；一类新型的2-芳基-3,1-苯并噁嗪-4-酮类化合物可以作为凝血因子，被认为是潜在的口服抗血栓治疗药物(参见文献：Jakobsen,P.etal.Bioorg.Med.Chem.2000,8,2095)；新利司他(Cetilistat)是一种新型的脂肪酶抑制剂，可用于治疗Ⅱ型糖尿病的肥胖症(参见文献：Kopelman,P.etal.Int.J.Obesity.2007,31,494)。而Engelhart等人从β-酮磺酰胺衍生物出发，合成的1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物能有效提高MbtA抑制剂Sal-AMS的口服生物利用度，在生物医药领域具有潜在活性(参见文献：Courtney,C.A.etal.J.Org.Chem.2013,78,7470)。但在现有的文献中，有关1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的研究，特别是3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类衍生物的合成方法，报道极少。
因此，开发高效合成3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法具有重要的研究意义。文献中曾报道的合成方法主要有以下几种：
(一)1962年，Ziegler等人通过乙酸酐与邻羟基苯乙二醛-苯腙类化合物在加热条件下，生成了邻羟基苯甲酰腈中间体，并进一步转化成1,2-苯并噁嗪-4-酮类产物(参见文献：Ziegler,E.etal.Monatsh.Chem.1962,93,1062)。
Figure BDA0003654355920000011
(二)1969年，Viehe等人以肉桂醛和三氧化二氮为原料，在乙酸溶剂中，发现了一种新型杂环骨架，经质谱及红外数据表征，推测其可能为3-硝基-4H-1,2-苯并噁嗪-4-酮结构(参见文献：Viehe,H.G.et al.Angew.Chem.,Int.Ed.1969,8,979)。
Figure BDA0003654355920000021
(三)2013年，美国的Aldrich课题组以β-酮磺酰胺为起始原料，经过典型的Meyer亚硝化反应，合成了肟中间体，随后，该中间体在碳酸铯的N,N-二甲基甲酰胺溶液体系中，经过分子内的环化反应合成了最终产物，产率为58％(参见文献：Courtney,C.A.etal.J.Org.Chem.2013,78,7470)。
Figure BDA0003654355920000022
(四)2015年，Ryosuke等人在构建呋咱衍生物的反应过程中，得到了少量1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，相关结构由单晶结构验证(参见文献：Ryosuke,M.etal.J.Heterocycl.Chem.2016,53,1094)。
Figure BDA0003654355920000023
(五)2015年，Li等人从芳基炔烃与亚硝酸叔丁酯出发，利用[4+2]环化加成反应，合成了1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，产率从32％到77％不等(参见文献：Li,J.H.etal.Adv.Synth.Catal.2015,357,3489)。
Figure BDA0003654355920000024
(六)2021年，Pedro等人利用上述Yang等人报道的合成1,2-苯并噁嗪-4-酮骨架的方法，以亚硝酸叔丁酯作为氮氧源，在二甲亚砜溶剂中，成功实现了炔基环丁烯的炔基官能团转化(参见文献：Pedro,A.et al.Chem.Commun.2021,57,8456)。
Figure BDA0003654355920000031
综上所述，目前合成3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法仅有以上几种，但在这些反应中，存在反应条件比较苛刻，反应原料来源不易，制备过程比较复杂，需使用有毒且对环境不友好的氮氧化物气体作为原料，产率不高等缺点。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其制备方法，本发明以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂，通过简单的亲核取代反应，在保留具有生物活性的1,2-苯并噁嗪-4-酮杂环骨架的基础上，成功实现了3-硝基-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物中硝基官能团的转化，在杂环的3-位，高效构建了新的C-N键、C-O键和C-S键。利用本发明方法合成的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，在生物医药领域具有较好的发展潜力和应用前景。
为达到上述发明创造目的，本发明采用如下发明构思：
本发明方法采用的反应机理为：
Figure BDA0003654355920000032
RH＝胺类，醇类，硫醇类
其中：RH＝苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺水溶液、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯。
以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂，通过简单的亲核取代反应，在保留具有生物活性的1,2-苯并噁嗪-4-酮杂环骨架的基础上，成功实现了3-硝基-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物中硝基官能团的转化，在杂环的3-位，高效构建了新的C-N键、C-O键和C-S键。
根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：
一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，该类化合物的结构式为：
Figure BDA0003654355920000041
其中：R为苄胺基、环丙胺基、甘氨酸甲酯基、二甲胺基、吗啡啉基、氨基、对甲苯磺酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫醇、苄基硫醇、巯基乙酸乙酯基中的任意一种。
一种本发明所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的制备方法，具有如下步骤：
(1)将3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮、亲核试剂、碱按(1.0～1.5):(1.0～8.0):(0～4.0)的摩尔比投入到1.5～3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，在25～50℃下搅拌，进行反应；
(2)用TLC监测至原料完全消失后，冷却至室温，得到粗产物；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化后，得到3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物。
优选地，在所述步骤(1)中，所述的3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮的结构式为：
Figure BDA0003654355920000042
优选地，在所述步骤(1)中，亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
优选地，在所述步骤(1)中，碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
优选地，在所述步骤(1)中，在25～50℃下搅拌，进行反应11-18h。
优选地，在所述步骤(1)中，3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮和1,4-二氧六环溶剂的用量比例为0.3mmol：1.5～3.0mL。
优选地，在所述步骤(3)中，将粗产物经硅胶柱层析纯化时，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1～20:1的混合溶剂。
优选地，在所述步骤(3)中，粗产物经硅胶柱层析纯化时，将过量的亲核试剂除去，采用二氯甲烷和甲醇的体积比为60:1的混合溶剂。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂，通过简单的亲核取代反应，在保留具有生物活性的苯并噁嗪-4-酮杂环骨架的基础上，成功实现了3-硝基-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物中硝基官能团的转化，在杂环的3-位，高效构建了新的C-N键、C-O键和C-S键；
2.本发明方法合成的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，在生物医药领域具有较好的发展潜力和应用前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一
一种3-(苄胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和苄胺(66.3微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂，得到淡黄色固体(74.7毫克，产率为99％)，即3-(苄胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000051
熔点为：130-132℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3356,3031,2940,1653,1609,1550,1519,1460,1360,1295,1211,1118,1079,1020,912,755,697,591,489；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.7,7.0,1.6Hz,1H),7.43-7.33(m,5H),7.33-7.24(m,2H),5.83(brs,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.4,163.5,153.8,137.7,135.5,128.8,128.1,127.8,125.3,123.7,116.7,116.7,45.5；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H13N2O2[M+H]+253.0972,found 253.0973。
实施例二
一种3-(环丙胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和环丙胺(42.9微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1的混合溶剂，得到黄色固体(64.2毫克，产率>99％)，即3-(环丙胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000061
熔点为：116-118℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3353,3008,1653,1609,1536,1462,1375,1291,1216,1153,1119,1053,986,910,760,635,491；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,2.7Hz,1H),5.70(brs,1H),2.68-2.61(m,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,2H),0.62(s,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.4,163.5,155.0,135.4,125.2,123.7,116.7,116.6,23.4,7.2；HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H11N2O2[M+H]+203.0815,found 203.0815。
实施例三
一种(4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)甘氨酸甲酯化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，甘氨酸甲酯盐酸盐(76.9毫克,0.6毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂，在25℃室温下反应18小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1的混合溶剂，得到白色固体(68.2毫克，产率为97％)，即(4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)甘氨酸甲酯化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000062
熔点为：140-141℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3366,2952,1742,1663,1615,1558,1524,1463,1362,1299,1267,1209,1128,969,921,861,762,705,650,597；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.01(s,1H),4.09(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ170.0,165.0,163.3,153.5,135.6,125.3,124.0,116.9,116.7,52.6,42.8；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H10N2O4Na[M+Na]+257.0533,found 257.0532。
实施例四
一种3-(二甲胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和二甲胺水溶液(76.0微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应13小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到黄色固体(49.4毫克，产率为87％)，即3-(二甲胺基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000071
熔点为：72-73℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3745,2874,1655,1605,1520,1459,1406,1315,1217,1173,1016,927,861,768,617,496；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),3.11(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ167.7,162.6,158.0,135.0,125.7,123.9,119.5,116.2,40.4；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H11N2O2[M+H]+191.0815,found 191.0814。
实施例五
一种3-吗啡啉-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和吗啡啉(53.0微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到淡黄色固体(64.5毫克，产率为93％)，即3-吗啡啉-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000072
熔点为：132-133℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2963,2917,2868,1656,1618,1506,1461,1308,1263,1217,1155,1119,1001,929,869；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.7,6.9,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.0,7.1,1.0Hz,1H),3.89-3.84(m,4H),3.57-3.52(m,4H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ167.0,162.4,157.6,135.3,125.7,124.3,119.7,116.3,66.6,48.1；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C12H13N2O3[M+H]+233.0921,found 233.0922。
实施例六
一种3-氨基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和氨水(93.0微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1的混合溶剂，得到淡黄色固体(52毫克，产率>99％)，即3-氨基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000081
熔点为：155-156℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3446,3322,3175,1660,1593,1459,1311,1212,1151,1117,1004,914,855,758,587,542,477；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.7,7.0,1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),5.07(s,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.3,163.5,155.5,135.5,125.3,124.1,117.2,116.8；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C8H7N2O2[M+H]+163.0502,found 163.0504。
实施例七
一种4-甲基-N-(4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)苯磺酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，对甲苯磺酰胺(105毫克,0.6毫摩尔)，碳酸钾(83毫克,0.6毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂先采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1的混合溶剂，将过量的亲核试剂除去，再采用二氯甲烷和甲醇的体积比为60:1的混合溶剂，经纯化后，得到白色固体(52.8毫克，产率为56％)，即4-甲基-N-(4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)苯磺酰胺化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000091
熔点为：208-210℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3243,1657,1606,1444,1364,1328,1270,1199,1162,1091,1049,955,871,824,765,667,546；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(brs,1H),8.07(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),2.42(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ163.1,162.9,149.3,145.3,136.6,135.4,129.8,128.8,125.4,125.3,117.5,116.7,21.8；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H13N2O4S[M+H]+317.0591,found 317.0591。
实施例八
一种3-(甲氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，碳酸钾(83毫克,0.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和甲醇(24.0微升,0.6毫摩尔)，在35℃下反应16小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到白色固体(48.2毫克，产率为91％)，即3-(甲氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000092
熔点为：136-137℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3013,2945,1669,1605,1554,1453,1298,1210,1118,1046,1118,1046,992,760,637,489；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),4.01(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ164.8,162.7,159.9,135.9,125.6,124.7,119.8,116.5,55.7；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C9H8NO3[M+H]+178.0499,found 178.0498。
实施例九
一种3-(异丙氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，碳酸铯(399.0毫克,1.2毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和异丙醇(184.0微升,2.4毫摩尔)，在50℃下反应16小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为20:1的混合溶剂，得到白色固体(30.8毫克，产率为50％)，即3-(异丙氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000101
熔点为：72-74℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3077,2983,2933,1672,1608,1539,1459,1378,1293,1211,1147,1109,1037,954,864,807,757,496；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),5.12(hept,J＝5.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.2Hz,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.0,162.4,158.8,135.6,125.5,124.4,119.8,116.4,72.0,21.5；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H11NO3Na[M+Na]+228.0631,found 228.0631。
实施例十
一种3-((8R,9S,13S,14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-3-基)氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(86.5毫克,0.45毫摩尔)，碳酸钾(83.0毫克,0.6毫摩尔)，雌酚酮(81.2毫克,0.3毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂，在50℃下反应16小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到白色固体(118.4毫克，产率为95％)，即3-((8R,9S,13S,14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷[a]菲-3-基)氧基)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000102
熔点为：181-182℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2929,2864,1735,1675,1611,1549,1492,1459,1380,1292,1207,1147,1043,954,894,760,489；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.20(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.7,7.0,1.7Hz,1H),7.48-7.30(m,3H),7.03-6.95(m,2H),2.92(dd,J＝8.0,3.3Hz,2H),2.50(dd,J＝19.1,8.7Hz,1H),2.45-2.37(m,1H),2.31(td,J＝10.9,4.2Hz,1H),2.14(dt,J＝18.9,8.9Hz,1H),2.09-1.93(m,3H),1.68-1.42(m,6H),0.92(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ220.9,164.6,162.6,160.6,150.5,138.5,137.6,136.0,126.8,125.6,125.1,120.9,120.3,118.1,116.6,50.5,48.0,44.2,38.0,35.9,31.6,29.5,26.4,25.8,21.7,13.9；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H26NO4[M+H]+416.1856,found416.1860。
实施例十一
一种3-(丁基硫醇)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，碳酸钾(83.0毫克,0.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和正丁硫醇(65.0微升,0.6毫摩尔)，在30℃下反应17小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到白色固体(74.7毫克，产率>99％)，即3-(丁基硫醇)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000111
熔点为：44-45℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2958,2860,1668,1610,1497,1458,1337,1206,1137,1105,926,850,755,634；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.7,7.0,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),1.75(tt,J＝8.8,6.8Hz,2H),1.49(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ166.6,162.4,161.7,136.0,125.3,125.3,116.9,116.0,30.3,29.1,22.3,13.7；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C12H14NO2S[M+H]+236.0740,found 236.0739。
实施例十二
一种3-(苄基硫)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，碳酸钾(83.0毫克,0.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和苄硫醇(72.0微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应12小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1的混合溶剂，得到白色固体(81.9毫克，产率>99％)，即3-(苄基硫)-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000121
熔点为：129-130℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3040,1666,1600,1497,1403,1333,1251,1201,1144,1104,1024,928,870,758,694,631,567,526,467；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.8,7.0,1.7Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.41-7.27(m,4H),4.28(s,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ166.4,162.4,161.2,136.0,136.0,129.4,128.7,127.8,125.4,125.3,117.0,116.1,34.0；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H12NO2S[M+H]+270.0583,found 270.0582。
实施例十三
一种2-((4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)硫代)乙酸乙酯化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在15毫升的反应管中依次加入3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮(57.6毫克,0.3毫摩尔)，碳酸钾(83.0毫克,0.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(1.5毫升)溶剂和巯基乙酸乙酯(66.0微升,0.6毫摩尔)，在25℃室温下反应11小时；
(2)用TLC监测至反应原料消失，冷却至室温，得到产物混合溶液；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到白色固体(78.7毫克，产率为99％)，即2-((4-氧代-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-3-基)硫代)乙酸乙酯化合物，结构式为：
Figure BDA0003654355920000122
熔点为：89-90℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):2988,2930,1736,1668,1605,1510,1460,1377,1313,1176,1108,1029,940,895,856,756,698,634,527,457；
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.7,7.0,1.6Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ168.1,166.2,162.4,160.2,136.2,125.6,125.2,117.0,116.1,62.1,31.9,14.2；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C12H11NO4NaS[M+Na]+288.0301,found 288.0301。
实施例十四
一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，在所述步骤(1)中，将3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮、亲核试剂按1.5:2.0的摩尔比投入到3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，制备反应物混合液。
所述亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
本实施例所制备的各类3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物产品的收得率不低于50％。
实施例十五
一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，在所述步骤(1)中，将3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮、亲核试剂和碱按1.5:2.0:4.0的摩尔比投入到3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，制备反应物混合液。
所述亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
所述碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
本实施例所制备的各类3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物产品的收得率不低于50％。
实施例十六
一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，在所述步骤(1)中，将3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮、亲核试剂和碱按1.0:2.0:4.0的摩尔比投入到3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，制备反应物混合液。
所述亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
所述碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
本实施例所制备的各类3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物产品的收得率不低于50％。
含3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物具有生物活性，在药物方面有应用价值，但是此类化合物的合成比较困难。因此，在此基础上，本发明发展了一种制备3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，且合成的均是未知化合物，在生物医药领域具有潜在的应用价值。
总之，上述实施例3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物及其合成方法。该类化合物的结构式为：
Figure BDA0003654355920000141
其中：R为苄胺基、环丙胺基、甘氨酸甲酯基、二甲胺基、吗啡啉基、氨基、对甲苯磺酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫醇基、苄基硫醇基、巯基乙酸乙酯基。本发明上述实施例以简单易得的胺类、醇类、硫醇类化合物作为亲核试剂，通过简单的亲核取代反应，在保留具有生物活性的1,2-苯并噁嗪-4-酮杂环骨架的基础上，成功实现了3-硝基-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物中硝基官能团的转化，在杂环的3-位，高效构建了新的C-N键、C-O键和C-S键。利用该方法合成的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，在生物医药领域具有较好的发展潜力和应用前景。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：
Figure FDA0003654355910000011
其中：R为苄胺基、环丙胺基、甘氨酸甲酯基、二甲胺基、吗啡啉基、氨基、对甲苯磺酰胺基、甲氧基、异丙氧基、雌酚酮基、正丁基硫醇、苄基硫醇、巯基乙酸乙酯基中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于，具有如下步骤：
(1)将3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮、亲核试剂、碱按(1.0～1.5):(1.0～8.0):(0～4.0)的摩尔比投入到1.5～3.0mL的1,4-二氧六环溶剂中，在25～50℃下搅拌，进行反应；
(2)用TLC监测至原料完全消失后，冷却至室温，得到粗产物；
(3)将粗产物经硅胶柱层析纯化后，得到3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，所述的3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮的结构式为：
Figure FDA0003654355910000012
4.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，亲核试剂采用苄胺、环丙胺、甘氨酸甲酯盐酸盐、二甲胺、吗啡啉、氨水、对甲苯磺酰胺、甲醇、异丙醇、雌酚酮、正丁硫醇、苄硫醇、巯基乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，碱采用碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，在25～50℃下搅拌，进行反应11-18h。
7.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(1)中，3-硝基-4H-苯并[e][1,2]噁嗪-4-酮和1,4-二氧六环溶剂的用量比例为0.3mmol：1.5～3.0mL。
8.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，将粗产物经硅胶柱层析纯化时，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1～20:1的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的3-取代-1,2-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中，粗产物经硅胶柱层析纯化时，将过量的亲核试剂除去，展开剂采用二氯甲烷和甲醇的体积比为60:1的混合溶剂。
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