CN113896656B - [2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法 - Google Patents

[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种[2‑[2‑(Fmoc‑氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，属于制药领域。所述方法包括以下步骤：(1)以化合物A0和Bn2NH为原料反应制得化合物A1；(2)以化合物A1和氧化剂为原料反应制得化合物A2；(3)以化合物A2和氢气为原料反应制得化合物A3；(4)以化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺为原料反应制得[2‑[2‑(Fmoc‑氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。与现有技术的制备方法相比，本发明避免了使用危险原料NaH，反应条件温和，反应过程安全可控，产物收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法。
背景技术
索马鲁肽，又称索玛鲁肽，CAS号：910463-68-2。它是一种由30多个氨基酸合成的多肽类药物，从结构上看，索马鲁肽将GLP-1(7-37)链上8位的Ala取代为Aib，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链，又经过短链的聚乙二醇(PEG)修饰，亲水性大大增强，不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖二肽基肽酶4(DPP-4)水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽注射剂为丹麦诺和诺德公司研发的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药，于2017年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是用于肥胖型糖尿病治疗的GLP-1类似物，其商品名为Victoza。
Fmoc-AEEA化学名为[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，是制备索马鲁肽的重要中间体。申请号为CN201310617149.X的中国专利申请公开了一种合成[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法(参见其说明书第0011段路线二)，该方法的合成路线如下(其中，化合物5即Fmoc-AEEA)：
Figure GDA0003981547820000011
但是，上述合成方法存在以下问题：(1)化合物1合成化合物2的步骤反应副产物较多，目标产物难以纯化；(2)化合物2合成化合物3的步骤中采用了NaH，NaH是一种化学活性很高的物质，其在潮湿的空气中容易自燃，受热或与潮气、酸类物质接触即放出热量和氢气，容易引起燃烧和爆炸，不适合工业放大生产。
因此，开发出一种操作简单且安全的方法制备高收率、高纯度的[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法。
本发明提供了一种制备[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物A0和Bn2NH为原料反应制得化合物A1：
Figure GDA0003981547820000021
(2)以化合物A1和氧化剂为原料反应制得化合物A2：
Figure GDA0003981547820000022
(3)以化合物A2和氢气为原料反应制得化合物A3：
Figure GDA0003981547820000023
(4)以化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺为原料反应制得[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸：
Figure GDA0003981547820000024
进一步地，步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为20～30小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
进一步地，步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：1；所述反应的温度为80℃，所述反应的时间为24小时；所述有机溶剂为乙腈。
进一步地，步骤(1)中，所述反应是在NaBr和碱的存在下进行的；优选地，所述化合物A0和NaBr、碱的摩尔比为1：(0.10～0.15)：(1.1～1.5)；所述碱为无机碱。
进一步地，步骤(2)中，所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，化合物A1和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为(2～4)：0.1，所述反应是在NaBr和三氯异氰尿酸的存在下进行的；所述反应的温度为室温，所述反应的时间为1～3小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
本发明中，室温指25±2℃。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物A1和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为4：0.1，所述化合物A1和NaBr、三氯异氰尿酸的摩尔比为(2～4)：1：8；所述反应的时间为2小时；所述有机溶剂为丙酮。
进一步地，步骤(2)的原料是在0～5℃下加入的。
进一步地，步骤(3)中，所述反应是在氢气氛围下进行的，所述反应是在催化剂钯碳的存在下进行的，所述反应的温度为25～35℃，所述反应的时间为15～20小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
进一步地，步骤(3)中，所述反应的温度为30℃，所述反应的时间为18小时；所述有机溶剂为甲醇。
进一步地，步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应是在碱的作用下进行的；所述反应的温度为15～20℃，所述反应的时间为2～4小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
进一步地，步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1；所述碱为无机碱；所述反应的时间为3小时；所述有机溶剂为四氢呋喃。
本发明中，Bn表示苄基，Fmoc表示
Figure GDA0003981547820000031
本发明提供了一种以化合物A0为起始原料来制备[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的新方法，与现有技术的制备方法相比，本发明避免了使用危险原料NaH，反应条件温和，反应过程安全可控，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法
按照以下合成路线制[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸(即Fmoc-AEEA)：
Figure GDA0003981547820000041
第一步：合成化合物A1
在圆底烧瓶中加入2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(即化合物A0，843mg，5.0mmol)，K2CO3(760mg，5.5mmol)和NaBr(51.4mg，0.5mmol)；再加入乙腈(13ml)和二苄胺(即Bn2NH，986mg，5.0mmol)，在80℃搅拌24小时。冷却到室温后过滤，取滤液蒸干溶剂得到1.45克化合物A1，收率88％，纯度90％。
第二步：合成化合物A2
在15mL饱和碳酸氢钠溶液中加入化合物A1(1.32g，4mmol)的40mL丙酮溶液，用冰浴降温至0～5℃，依次加入NaBr(0.1g，1mmol)，TEMPO(即2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，0.015g，0.1mmol)，然后将TCCA(即三氯异氰尿酸，1.87g，8.0mmol)分批加入，保持体系温度在0～5℃，加完之后体系在室温下搅拌2小时，反应完成后加入异丙醇搅拌30分钟淬灭反应。反应液经硅藻土过滤后浓缩，再加入15mL饱和碳酸钠溶液，用30mL乙酸乙酯萃取2次；将水相用2N的HCl水溶液调PH值至2-3，用30mL乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，干燥，浓缩得到1.25克化合物A2，收率91％，纯度93％。
第三步：合成化合物A3
将化合物A2(0.5g，1.45mmol)和5mL甲醇加入反应瓶中，继续加入10％钯碳0.1g，反应瓶用氮气置换3次，氢气置换1次后持续通氢，反应液在30℃下搅拌18小时，过滤，浓缩，乙酸乙酯萃取后干燥得到[2-[2-氨基乙氧基]乙氧基]乙酸，即化合物A3(0.22g，收率93％，纯度95％)。
第四步：合成Fmoc-AEEA
将化合物A3(0.2g，1.23mmol)、2mL四氢呋喃、2mL水和碳酸钠(0.2g，1.84mmol)加入反应釜中，反应温度维持在15-20℃，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-Osu，0.4g，1.23mmol)进行酰化反应，反应3小时后，点板确认反应终点，然后向反应液中加入乙酸乙酯，用盐酸调pH＝2-3，静置分液，取有机相用饱和食盐水洗涤3次，硫酸钠干燥后浓缩得Fmoc-AEEA(0.43g，收率91％，纯度99.8％)。
本实施例合成Fmoc-AEEA的纯度为99.8％，总收率为88％×91％×93％×91％＝67.78％。
实施例2：[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法
按照实施例1的路线合成Fmoc-AEEA，区别仅在于第一步合成化合物A1的操作为：
在圆底烧瓶中加入2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(即化合物A0，337mg，2.0mmol)，K2CO3(414.6mg，3mmol)和NaBr(30.8mg，0.3mmol)；再加入乙腈(6ml)和二苄胺(473.5mg，2.4mmol)，在50℃搅拌24小时。冷却到室温后过滤，取滤液蒸干溶剂得到0.5克化合物A1，收率75％，纯度95％。
本实施例合成Fmoc-AEEA的纯度为99.8％，总收率为75％×91％×93％×91％＝57.76％。
实施例3：[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法
按照实施例1的路线合成Fmoc-AEEA，区别仅在于第二步合成化合物A2的操作为：
在15mL饱和碳酸氢钠溶液中加入化合物A1(0.66g，2mmol)的20mL丙酮溶液，用冰浴降温至0～5℃，依次加入NaBr(0.1g，1mmol)，TEMPO(即2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，0.015g，0.1mmol)，然后将TCCA(即三氯异氰尿酸，1.87g，8.0mmol)分批加入，保持体系温度在0～5℃，加完之后体系在室温下搅拌3小时，反应完成后加入异丙醇搅拌30分钟淬灭反应。反应液经硅藻土过滤后浓缩，再加入15mL饱和碳酸钠溶液，用30mL乙酸乙酯萃取2次；将水相用2N的HCl水溶液调PH值至2-3，用30mL乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，干燥，浓缩得到0.62克化合物A2，收率90％，纯度98％。
本实施例合成Fmoc-AEEA的纯度为99.8％，总收率为88％×90％×93％×91％＝67.02％。
综上，本发明提供了一种制备[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的新方法。与现有技术的制备方法相比，本发明避免了使用危险原料NaH，反应条件温和，反应过程安全可控，产物收率和纯度高，适合工业化生产。

Claims (8)

1.一种制备[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)以化合物A0和Bn2NH为原料反应制得化合物A1：
Figure FDA0003954231460000011
所述反应是在NaBr和碱的存在下进行的，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为20～30小时；所述反应的溶剂为有机溶剂；
(2)以化合物A1和氧化剂为原料反应制得化合物A2：
Figure FDA0003954231460000012
所述氧化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，化合物A1和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为(2～4)：0.1，所述反应是在NaBr和三氯异氰尿酸的存在下进行的；所述反应的温度为室温，所述反应的时间为1～3小时；所述反应的溶剂为有机溶剂；
(3)以化合物A2和氢气为原料反应制得化合物A3：
Figure FDA0003954231460000013
(4)以化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺为原料反应制得[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸：
Figure FDA0003954231460000014
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：1；所述反应的温度为80℃，所述反应的时间为24小时；所述有机溶剂为乙腈。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述化合物A0和NaBr、碱的摩尔比为1：(0.10～0.15)：(1.1～1.5)；所述碱为无机碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物A1和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为4：0.1，所述化合物A1和NaBr、三氯异氰尿酸的摩尔比为(2～4)：1：8；所述反应的时间为2小时；所述有机溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应是在氢气氛围下进行的，所述反应是在催化剂钯碳的存在下进行的，所述反应的温度为25～35℃，所述反应的时间为15～20小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应的温度为30℃，所述反应的时间为18小时；所述有机溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应是在碱的作用下进行的；所述反应的温度为15～20℃，所述反应的时间为2～4小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1；所述碱为无机碱；所述反应的时间为3小时；所述有机溶剂为四氢呋喃。
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