CN115894664A - 一种司美格鲁肽侧链的合成方法 - Google Patents

一种司美格鲁肽侧链的合成方法 Download PDF

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CN115894664A CN202211159916.2A CN202211159916A CN115894664A CN 115894664 A CN115894664 A CN 115894664A CN 202211159916 A CN202211159916 A CN 202211159916A CN 115894664 A CN115894664 A CN 115894664A
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Abstract

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种司美格鲁肽侧链的合成方法。本发明采用液相法制备多肽侧链类似物，通过优化羧基活化试剂和反应溶剂，能够简便地制备出司美格鲁肽侧链所需的中间体，减少了每步采用柱层析等复杂纯化方式的步骤，可简化制备流程，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保且适于规模化生产。

Description

一种司美格鲁肽侧链的合成方法
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种司美格鲁肽侧链的合成方法。
背景技术
司美格鲁肽是诺和诺德公司研发的GLP-1类似物，司美格鲁肽具有独特的结构设计，一周一次注射后血药浓度非常稳定，具有非常优良的降血糖功效，同时兼具减肥的疗效。近10年降糖治疗进展，GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)的出现是现代最有前途的糖尿病药物之一。GLP-1RAs通过葡萄糖依赖刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌以及抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素来降低血糖，同时可以促进饱腹感(直接影响大脑GLP1受体和延迟胃排空)，进而降低体重。
司美格鲁肽将肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，其可介导和促进司美格鲁肽与白蛋白的强结合，降低肾清除率，相比C16侧链的利拉鲁肽，司美格鲁肽侧链对白蛋白的亲和力增强了5～6倍，与白蛋白结合可以增大了本品的分子量，能够避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
由于司美格鲁肽的侧链可以看作是4个反应单元，工业上常用固相合成的方式偶联4次得到，再经过切割得到。现有的专利文献中，关于司美格鲁肽侧链合成的专利主要有三篇，分别是：[WO 2009022013]、[WO 2009115469]、[WO 2009083549]，均采用了固相合成Fmoc策略，将侧链看成是4个反应单元，关于侧链液相合成方法的报道较少。对于固相合成法来说，多聚合物支撑物价格昂贵，占据了加工材料的绝大部分成本，产生大量的聚合物载体废物，难以扩大规模，不利于工业化生产。而且，固相合成的原子经济性差，侧链的原料相对较贵，因此，开发新的液相合成侧链的方法具有突出的实用价值和市场前景。
鉴于此，本专利开发了一种液相多肽合成技术，根据包含某些“特定官能团”的反应产物在特定溶剂中具有特定的溶解度的性质(某些溶剂中可溶，某些溶剂中不溶)，通过用特定的溶剂或溶剂组合来洗涤反应粗产物，直接得到纯净产物的化学合成方法。
发明内容
为了解决现有技术采用固相合成法造成的生产废物高和原料昂贵的技术问题，本发明提出了一种新的通过液相合成得到司美格鲁肽侧链的方法，本发明具有过程可行可控、成本低和产率高的优点，适合于大规模生产的司美格鲁肽侧链的合成方法。
具体的技术方案如下：
一种司美格鲁肽侧链的合成方法，包括以下步骤：
(1)原料R-1与R-2通过酰胺缩合反应得到中间体Z-1；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000021
(2)中间体Z-1的羧基用R-3活化得到中间体Z-2；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000022
(3)将中间体Z-2与原料X反应，最终得到司美格鲁肽侧链；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000023
Figure BDA0003859273760000031
其中，所述原料X的基团R为H、苯基或乙基；对应原料X分别命名为原料X-1、原料X-2
Figure BDA0003859273760000032
或原料X-3。
Figure BDA0003859273760000033
作为优选，所述原料X为X-2。
本发明采用液相法制备多肽侧链类似物，所述R-1为十八烷二酸单叔丁酯五氟苯酚酯，所述R-2为L-谷氨酸1-叔丁酯，所述R-3为五氟苯酚三氟乙酸酯，所述原料X的基团R为羧基保护基团H、苯基或乙基；所述X-1为17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸。通过原料X能够简便地制备出司美格鲁肽侧链，减少了每步采用柱层析等复杂纯化方式的步骤，可简化制备流程，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保且适于规模化生产。本发明团队基于理论研究和实验后发现，当所述原料X为X-2时，苯环与酯基形成卞酯保护的羧基，更容易去除亲水性杂质，提高产物纯度。
作为优选，具体包括以下步骤：
(S1)将原料R-1用有机溶剂A溶解并置于反应容器中，降温，向反应体系中加入原料R-2和有机碱B，进行反应；反应结束后，提取，得到中间体Z-1；
(S2)用有机溶剂C溶解中间体Z-1并降温，向反应体系中加入羧基活化剂R-3和缚酸剂，继续进行反应；反应结束后，提取溶液中析出的固体，得到中间体Z-2；
(S3)用有机溶剂D溶解中间体Z-2并降温，向反应体系中加入原料X和有机碱E，继续进行反应；反应结束后，提取，得到终产物司美格鲁肽侧链。
作为优选，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为20～35℃。
进一步地，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为25～30℃。
以往公开的合成路线，本发明反应耐受性很高，不需要很苛刻的条件就能合成目标产物，工艺简单，因此在一定程度上，本发明在工业生产中应用能节约时间，降低能耗以及工业成本，从而有利于司美格鲁肽侧链的工业化生产。
作为优选，步骤(S1)中，所述有机碱B为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述R-1与R-2的摩尔比为1：(1.05～3.19)。
本发明采用的谷氨酸原料为未用F-moc保护氨基的L-谷氨酸1-叔丁酯，与现有制备方法中采用氨基Fmoc保护的谷氨酸原料相比，省去了脱保护的步骤，使得制备过程更为简便和高效。
作为优选，步骤(S2)中，所述缚酸剂为吡啶、哌啶、哌嗪、三乙胺或三甲胺中的一种；所述有机溶剂C为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙腈、DMF、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.1～1.21)。
进一步地，步骤(S2)中，所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.15～1.21)。
以往公开的合成司美格鲁肽侧链的路线均使用多步反应的路线，制备中还需要分离纯化中间体，步骤繁琐，操作麻烦，而且现有技术合成司美格鲁肽侧链的收率和纯度都不高。本发明通过优化羧基活化试剂和反应溶剂，在保持稳定性的同时，极大提高了反应活性，反应效率几乎达到100％。本发明采用五氟苯酚三氟乙酸酯作为活化基团活化羧基，能够提高终产品的收率和纯度，降低了后续纯化的难度。
作为优选，步骤(S3)中，所述有机碱E为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂D为DMF、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.13～2.54)。
进一步地，步骤(S3)中，所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.65～2.54)。
本发明采用的原料X-1为17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸(AEEA-AEEA)也是无F-moc保护的；本发明与现有固相合成方法中采用F-moc-AEEA-AEEA相比，省去了脱保护的步骤，使得制备过程更为简便和经济性。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明采用液相法制备多肽侧链类似物，通过优化羧基活化试剂和反应溶剂，能够简便地制备出司美格鲁肽侧链所需的中间体，减少了每步采用柱层析等复杂纯化方式的步骤，可简化制备流程，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保且适于规模化生产。
2.以往公开的合成司美格鲁肽侧链的路线均使用多步反应的路线，制备中还需要分离纯化中间体，步骤繁琐，操作麻烦，而且现有技术合成司美格鲁肽侧链的收率和纯度都不高。本发明采用五氟苯酚作为活化基团活化羧基，极大提高了反应活性，提高了终产品的收率和纯度，降低了后续纯化的难度。
3.本发明采用的谷氨酸原料为未用F-moc保护氨基的L-谷氨酸1-叔丁酯，与现有制备方法中采用氨基Fmoc保护的谷氨酸原料相比，省去了脱保护的步骤，使得制备过程更为简便和高效。
4.本发明采用的原料AEEA-AEEA也是无F-moc保护的，与现有固相合成方法中采用F-moc-AEEA-AEEA相比，省去了脱保护的步骤，使得制备过程更为简便和经济性。
附图说明
图1为实施例1最终产物tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu的HPLC谱图。
图2为实施例1最终产物tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu的MS谱图。
图3为实施例1最终产物tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
总实施例
一种司美格鲁肽侧链的合成方法，包括以下步骤：
(1)原料R-1与R-2通过酰胺缩合反应得到中间体Z-1；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000061
(2)中间体Z-1的羧基用R-3活化得到中间体Z-2；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000062
(3)将中间体Z-2与原料X反应，最终得到司美格鲁肽侧链；反应路线如下：
Figure BDA0003859273760000071
其中，所述原料X的基团R为H、苯基或乙基；对应原料X分别命名为原料X-1、原料X-2或原料X-3。
作为优选，所述原料X为X-2。
作为优选，具体包括以下步骤：
(S1)将原料R-1用有机溶剂A溶解并置于反应容器中，降温，向反应体系中加入原料R-2和有机碱B，进行反应；反应结束后，提取，得到中间体Z-1；
(S2)用有机溶剂C溶解中间体Z-1并降温，向反应体系中加入羧基活化剂R-3和缚酸剂，继续进行反应；反应结束后，提取溶液中析出的固体，得到中间体Z-2；
(S3)用有机溶剂D溶解中间体Z-2并降温，向反应体系中加入原料X和有机碱E，继续进行反应；反应结束后，提取，得到终产物司美格鲁肽侧链。
作为优选，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为20～35℃。
进一步地，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为25～30℃。
作为优选，步骤(S1)中，所述有机碱B为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述R-1与R-2的摩尔比为1：(1.05～3.19)。
作为优选，步骤(S2)中，所述缚酸剂为吡啶、哌啶、哌嗪、三乙胺或三甲胺中的一种；所述有机溶剂C为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙腈、DMF、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.1～1.21)。
进一步地，步骤(S2)中，所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.15～1.21)。
作为优选，步骤(S3)中，所述有机碱E为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂D为DMF、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.13～2.54)。
进一步地，步骤(S3)中，所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.65～2.54)。
实施例1
Figure BDA0003859273760000082
(1)将原料R-1(20g，37.27mmol)溶于400mL乙醇溶液中，置于氮气保护的烧瓶内，将反应液降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入原料R-2(7.95g，39.13mmol)和DIEA(5.06g，39.13mmol)，30℃反应过夜。TLC显示原料消耗完后，降温析晶，抽滤后用400mL乙醇分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-1(18.5g，产率＝89.31％)。
Figure BDA0003859273760000083
(2)将中间体Z-1(18.5g，33.29mmol)用200mL石油醚溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入R-3(10.25g，36.61mmol)和吡啶(2.9g，36.61mmol)，回至30℃继续反应。反应1h后，溶液中析出大量固体，TLC显示原料消耗完全，抽滤后用300mL石油醚分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-2(22.7g，产率＝94.48％)。
Figure BDA0003859273760000091
(3)将中间体Z-2(22.7g，33.29mmol)用200mL DMF溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入X-1(11.64g，37.74mmol)和DIEA(4.88g，37.74mmol)，回至30℃继续反应。反应过夜后，TLC显示原料消耗完全，反应液用200mL 0.5N HCl/10％NaCl混合溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤旋干得到粗产品。粗产品用100-200目硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～30:1～20:1),收集目标洗脱液，浓缩、干燥得到终产物司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu(18.7g，产率70.28％)，如图1HPLC谱图所示，纯度为98.2％。
Figure BDA0003859273760000092
终产物的质谱数据如图2所示，[M+H+]＝846.7g/mol。
终产物的氢谱数据如图3所示，1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):12.60(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(t,J＝5.7Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.88(s,2H),3.55(tdd,J＝9.1,6.0,3.3Hz,8H),3.43(dt,J＝11.8,5.9Hz,4H),3.24(dq,J＝28.1,5.8Hz,4H),2.20-2.06(m,6H),1.89(td,J＝13.5,7.5Hz,1H),1.80-1.69(m,1H),1.54-1.43(m,4H),1.39(brs,18H),1.23(brs,24H)。
实施例2
Figure BDA0003859273760000093
(1)将原料R-1(6.33g，12.27mmol)溶于150mL乙醇溶液中，置于氮气保护的烧瓶内，将反应液降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入原料R-2(2.64g，39.13mmol)和DIEA(1.68g，13.12mmol)，30℃反应过夜。TLC显示原料消耗完后，降温析晶，抽滤后用400mL乙醇分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-1(5.7g，产率＝89.31％)。
Figure BDA0003859273760000101
(2)将中间体Z-1(5.7g，10.08mmol)用100mL石油醚溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入R-3(3.62g，12.21mmol)和吡啶(1.1g，11.811mmol)，回至30℃继续反应。反应1h后，溶液中析出大量固体，TLC显示原料消耗完全，抽滤后用300mL石油醚分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-2(5.4g，产率＝94.77％)。
Figure BDA0003859273760000102
(3)将中间体Z-2(5.4g，7.5mmol)用150mL DMF溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入X-2(4.11g，12.37mmol)和吡啶(4.6ml，38.2mmol)，回至25℃继续反应。反应过夜后，TLC显示原料消耗完全，待反应后再用H2，Pd-C,EtOH在催化氢化的条件下通过脱苄基反应，恢复原来的羟基，反应液用200mL饱和柠檬酸和1M NaOH溶液各洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤旋干得到粗产品。粗产品用100-200目硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～30:1～20:1),收集目标洗脱液，浓缩、干燥得到终产物司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu(6.23g，产率73.17％)。
Figure BDA0003859273760000111
实施例3
Figure BDA0003859273760000112
(1)将原料R-1(10g，18.64mmol)溶于400mL乙醇溶液中，置于氮气保护的烧瓶内，将反应液降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入原料R-2(3.98g，19.57mmol)和DIEA(2.53g，19.57mmol)，30℃反应过夜。TLC显示原料消耗完后，降温析晶，抽滤后用400mL乙醇分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-1(9.5g，产率＝90.14％)。
Figure BDA0003859273760000113
(2)将中间体Z-1(9.57g，17.13mmol)用100mL石油醚溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入R-3(5.75g，19.66mmol)和吡啶(1.8g，17.55mmol)，回至30℃继续反应。反应1h后，溶液中析出大量固体，TLC显示原料消耗完全，抽滤后用300mL石油醚分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-2(11.6g，产率＝94.26％)。
Figure BDA0003859273760000121
(3)将中间体Z-2(4.8g，6.4mmol)用150mL DMF溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入X-3(5.21g，16.28mmol)和吡啶(3.9ml，32.7mmol)，回至25℃继续反应。反应过夜后，TLC显示原料消耗完全，反应体系用HFIP/DCM溶液切割1H，使用砂芯漏斗抽滤出反应液，反应液用200mL饱和柠檬酸和1M NaOH溶液各洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤旋干得到粗产品。粗产品用100-200目硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～30:1～20:1),收集目标洗脱液，浓缩、干燥得到终产物司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu(4.43g，产率77.24％)。
Figure BDA0003859273760000122
实施例4
Figure BDA0003859273760000123
(1)将原料R-1(20g，37.27mmol)溶于400mL乙醇溶液中，置于氮气保护的烧瓶内，将反应液降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入原料R-2(7.95g，39.13mmol)和DIEA(5.06g，39.13mmol)，30℃反应过夜。TLC显示原料消耗完后，降温析晶，抽滤后用400mL乙醇分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-1(18.5g，产率＝89.31％)。
Figure BDA0003859273760000131
(2)将中间体Z-1(18.5g，33.29mmol)用200mL石油醚溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入R-3(10.25g，36.61mmol)和吡啶(2.9g，36.61mmol)，回至30℃继续反应。反应1h后，溶液中析出大量固体，TLC显示原料消耗完全，抽滤后用300mL石油醚分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-2(22.7g，产率＝94.48％)。
Figure BDA0003859273760000132
(3)将中间体Z-2(22.7g，33.29mmol)用200mL DMF溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入X-2(12.54g，37.74mmol)和DIEA(4.88g，37.74mmol)，回至30℃继续反应。反应过夜后，TLC显示原料消耗完全，待反应后再用H2，Pd-C,EtOH在催化氢化的条件下通过脱苄基反应，恢复原来的羟基，反应液用200mL饱和柠檬酸和1M NaOH溶液各洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤旋干得到粗产品。粗产品用100-200目硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～30:1～20:1),收集目标洗脱液，浓缩、干燥得到终产物司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu(19.27g，产率72.41％)。
Figure BDA0003859273760000133
对比实施例1，可以看出中间体Z-2与原料X-2进行缩合反应，得到的司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu产物增加，收率升高。本发明团队基于理论研究和实验后发现，当所述原料X为X-2时，苯环与酯基形成卞酯保护的羧基，更容易去除亲水性杂质，提高产物纯度。
实施例5
Figure BDA0003859273760000141
(1)将原料R-1(10g，18.64mmol)溶于400mL乙醇溶液中，置于氮气保护的烧瓶内，将反应液降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入原料R-2(3.98g，19.57mmol)和DIEA(2.53g，19.57mmol)，30℃反应过夜。TLC显示原料消耗完后，降温析晶，抽滤后用400mL乙醇分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-1(9.5g，产率＝90.14％)。
Figure BDA0003859273760000142
(2)将中间体Z-1(9.57g，17.13mmol)用100mL石油醚溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入R-3(5.75g，19.66mmol)和吡啶(1.8g，17.55mmol)，回至30℃继续反应。反应1h后，溶液中析出大量固体，TLC显示原料消耗完全，抽滤后用300mL石油醚分两次淋洗滤饼，烘干后得到中间体Z-2(11.6g，产率＝94.26％)。
Figure BDA0003859273760000143
(3)将中间体Z-2(4.8g，6.4mmol)用150mL DMF溶解,降至0～10℃后，氮气保护下向反应体系中加入X-2(5.41g，16.28mmol)和吡啶(3.9ml，32.7mmol)，回至25℃继续反应。反应过夜后，TLC显示原料消耗完全，待反应后再用H2，Pd-C,EtOH在催化氢化的条件下通过脱苄基反应，恢复原来的羟基，反应液用200mL饱和柠檬酸和1M NaOH溶液各洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤旋干得到粗产品。粗产品用100-200目硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝50:1～30:1～20:1),收集目标洗脱液，浓缩、干燥得到终产物司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu(4.56g，产率＝79.43％)。
Figure BDA0003859273760000151
对比实施例3，可以看出中间体Z-2与原料X-2进行缩合反应，得到的司美格鲁肽侧链tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu产物增加，收率升高。本发明团队基于理论研究和实验后发现，当所述原料X为X-2时，苯环与酯基形成卞酯保护的羧基，更容易去除亲水性杂质，提高产物纯度。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种司美格鲁肽侧链的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)原料R-1与R-2通过酰胺缩合反应得到中间体Z-1；反应路线如下：
Figure FDA0003859273750000011
(2)用R-3活化中间体Z-1的羧基，得到中间体Z-2；反应路线如下：
Figure FDA0003859273750000012
(3)将中间体Z-2与原料X反应，最终得到司美格鲁肽侧链；反应路线如下：
Figure FDA0003859273750000021
其中，所述原料X中的基团R为H、苯基或乙基；对应原料X分别命名为原料X-1、原料X-2或原料X-3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述原料X为X-2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：
(S1)将原料R-1用有机溶剂A溶解并置于反应容器中，降温，向反应体系中加入原料R-2和有机碱B，进行反应；反应结束后，提取，得到中间体Z-1；
(S2)用有机溶剂C溶解中间体Z-1并降温，向反应体系中加入羧基活化剂R-3和缚酸剂，继续进行反应；反应结束后，提取溶液中析出的固体，得到中间体Z-2；
(S3)用有机溶剂D溶解中间体Z-2并降温，向反应体系中加入原料X和有机碱E，继续进行反应；反应结束后，提取，得到终产物司美格鲁肽侧链。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为20～35℃。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)-(S3)中，所述反应的温度为25～30℃。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)中，所述有机碱B为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述R-1与R-2的摩尔比为1：(1.05～3.19)。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S2)中，所述缚酸剂为吡啶、哌啶、哌嗪、三乙胺或三甲胺中的一种；所述有机溶剂C为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙腈、DMF、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.1～1.21)。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征是，步骤(S2)中，所述Z-1与R-3的摩尔比为1：(1.15～1.21)。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S3)中，所述有机碱E为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂D为DMF、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.13～2.54)。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征是，所述Z-2与X的摩尔比为1：(1.65～2.54)。
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