CN114106089A - 一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法 - Google Patents
一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公布了β2AR别构调节剂化合物的合成方法，属于药物合成领域。本方法采用汇聚式合成路线，具体方法为：先采用手性邻苯二甲酰基‑l‑丙氨酸经由碳氢活化芳基化后制备得到（S）‑2‑氨基‑3‑（3‑溴苯基）‑N‑甲基丙酰胺和（S）‑3‑（4‑氨甲酰苯基）‑2‑（1,3‑二氧异喹啉‑2‑基）丙酸。（S）‑3‑（4‑氨甲酰苯基）‑2‑（1,3‑二氧异喹啉‑2‑基）丙酸和（S）‑2‑氨基‑3‑（3‑溴苯基）‑N‑甲基丙酰胺经过酰胺偶联反应合成4‑（（S）‑3‑（（S）‑3‑（3‑溴苯基）‑1‑（甲氨基）‑1‑氧代丙烷‑2‑基）氨基）‑2‑（1,3‑二氧异喹啉‑2‑基）‑3‑氧代丙基）苯甲酰胺，再脱保护后和α‑环己基羧酸酰胺偶联，得到β2AR别构调节剂化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法。
背景技术
GPCRs作为当前研究最多、最重要的药物靶点，参与人类几乎全部的生理病理和药理过程。迄今为止，市场上绝大部分GPCRs药物都是它们的正构配体，该类药物不良反应多，特异性较差。而GPCRs别构调节剂由于巨大的潜在优势已成为近几年来的研究热点。β2AR拮抗剂是非常经典的GPCRs药物，在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心绞痛等疾病的治疗中扮演着重要的角色，是治疗心血管类疾病的基石。因而β2AR别构拮抗剂的开发和设计对各类心血管类疾病的治疗具有重要的意义。小分子负向别构调节剂化合物15(Cmpd 15)，化学名称为4-((2S)-3-((S) -3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺) -3-氧代丙基)苯甲酰胺；化合物15结合在β2AR胞面的G蛋白结合位点附近，抑制β2AR所引起的cAMP刺激，但不抑制由其它G-偶联受体引起的刺激。化合物15同样抑制对β2AR的β-arrestin蛋白对已经激活的β2AR受体的招募，因此，在抑制G 蛋白或抑制β-arrestin蛋白信号传导方面，化合物15没有显示偏好。化合物15结构式如下：
赵帅等报道了片段B的合成方法，以二苯亚胺甘氨酸叔丁酯为中间体，经过不对称烷基化反应以94％的产率和97.5％的ee值，得到(S)-4-氨基甲酰基苯丙氨酸，接着经过水解、脱保护和酰胺化等多步，成功合成了关键中间体Fmoc保护的(S)-4-氨基甲酰基苯丙氨酸。其合成路线如下所示：
该方法的反应路线较长，一共经历10步反应(不包括催化剂合成)，总产率47％，原子利用率不高。(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氧亚基)苯甲酸苄酯的不对称合成需要在-40℃下才能实现，条件苛刻，不利于扩大生产。
陈新等人采用了和上述片段B合成类似的合成方法，用相转移催化剂催化N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应，合成(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N- 甲基丙酰胺(片段C)，再通过Fmoc保护，酰胺化，Fmoc脱保护，偶联等五步，最终合成化合物15。其合成片段C的路线如下所示。
发明内容
本发明的目的是提供一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，采用汇聚式合成路线，以邻苯二甲酰基-1-丙氨酸经由碳氢活化芳基化合，再经脱保护和水解等反应步骤得到合成化合物15的片段B和片段C，该方法采用手性邻苯二甲酰基-1-丙氨酸作为原料，合成过程中无需加入手性催化剂，一方面省略了制备手性催化剂的步骤，另一方面，采用手性原料能够大幅提高产物的立体选择性。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
本发明提供的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，包括如下操作步骤：
S1、将(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺和(S)-3-(4-氨甲酰苯基) -2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸在DMF中发生酰胺偶联反应，得到4-((S)-3-((S) -3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) -3-氧代丙基)苯甲酰胺；
S2、将4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基) -2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺在乙二胺作用下，于乙醇中过夜反应，得到4-((S)-2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基) 氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺；
S3、将4-((S)-2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基) 氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺和α-环己基羧酸在偶联试剂的作用下，于DMF中发生酰胺偶联反应，得到4-((2S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2- 基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3-氧代丙基)苯甲酰胺；
其中，步骤S1中的(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺和(S)-3-(4- 氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸均由邻苯二甲酰基-l-丙氨酸为起始原料，在醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸作用下，在六氟异丙醇中发生碳氢活化芳基化反应制备得到。
进一步的，(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺的制备方法，具体包括如下操作步骤：
A1、常温下，将醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、1-溴-3碘苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸依次加入反应容器，加入六氟异丙醇，100℃剧烈搅拌反应60小时，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) 丙酸；
A2、将(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸和甲胺盐酸盐在 DMF中发生酰胺偶联反应，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N- 甲基丙烷酰胺；
A3、将(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺在乙二胺作用下，于乙醇中搅拌过夜，得到(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺。
进一步的，(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸的制备方法，包括如下具体操作步骤：
B1、常温下，将醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、4-碘氰基苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸依次加入反应容器中，加入六氟异丙醇，100℃剧烈搅拌反应40 小时，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉 -2-基)丙酸；
B2、将(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸在二乙基羟胺和催化剂醋酸铜的作用下，于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，35℃下搅拌过夜，得到 (S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸。
进一步的，步骤A1中醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、1-溴-3碘苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸的摩尔比为0.05：0.5：1：0.3：1.5：1。
进一步的，步骤A1中的反应容器为100ml容量封闭式耐压管。
进一步的，步骤A1中邻苯二甲酰基-l-丙氨酸浓度为0.1mol/L。
进一步的，步骤B1中醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、4-碘氰基苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸的摩尔比为0.1：0.5：1：0.3：1.5：1。
进一步的，步骤B2中的反应容器为100ml容量封闭式耐压管。
进一步的，步骤B2中邻苯二甲酰基-l-丙氨酸浓度为0.1mol/L。
进一步的，步骤A2具体为：将(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) 丙酸溶于DMF中，加入HOAT，氮气保护下室温搅拌10min，在0℃下加入甲胺盐酸盐，继续搅拌10min，再加入NMM和EDCI，0℃下继续反应1.5h，之后升至室温，反应13h，浓缩，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3- 二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺。
进一步的，步骤A2中所述甲胺盐酸盐、HOAT、NMM、EDCI和(S)-3-(3- 溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸的摩尔比为2：1：0.7：1：1。
进一步的，步骤A3具体为：将(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) -N-甲基丙烷酰胺溶于乙醇中，在0℃下不断搅拌，同时加入乙二胺，继续反应30min；后升到室温搅拌18h，浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产物柱层析纯化，得到(S) -2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺。
进一步的，步骤A3中乙二胺和(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) -N-甲基丙烷酰胺的摩尔比为5：1。
进一步的，步骤A3中(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺浓度为0.25mol/L。
进一步的，步骤B2具体为：将(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2- 基)丙酸溶于有机溶剂中，加入醋酸铜、二乙基羟胺，35℃下搅拌18h，浓缩后粗产物柱层析纯化，得到(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸。
进一步的，步骤B2中，醋酸铜、二乙基羟胺和(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(1,3- 二氧异喹啉-2-基)丙酸的摩尔比为0.02：3：1。
进一步的，步骤B2中醋酸铜、二乙基羟胺和(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(1,3- 二氧异喹啉-2-基)丙酸的摩尔比为0.02：3：1。
进一步的，步骤B2中有机溶剂为二氯甲烷和甲醇1：1混合溶剂。
进一步的，步骤S1具体为：将(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2- 基)丙酸溶于DMF中，加入HOAT，氮气保护下室温搅拌10min，降温至0℃后，缓慢加入(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺DMF溶液，继续搅拌10min，再加入NMM和EDCI，0℃下反应1.5h，缓慢升高温度至室温反应13h，反应液浓缩，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化后得到4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺。
进一步的，步骤S1中(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺、HOAT、NMM、 EDCI和(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸的摩尔比为1.2： 1.2：0.8：1.2：1。
进一步的，步骤S2具体为：将4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基) -1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺溶于乙醇中，在0℃下加入乙二胺，缓慢升至室温后搅拌18h，反应完毕后加入适量饱和食盐水、无水乙醇和饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到4-((S) -2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基) 苯甲酰胺。
进一步的，步骤S2中乙二胺和4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基) -1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺的摩尔比为5：1。
进一步的，步骤S2中4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺浓度为0.1mol/L。
进一步的，步骤S3具体为：将α-环己基羧酸、HOBT、HBTU、溶于DMF中，氮气保护下室温搅拌10min，后降温至0℃，0℃下加入4-((S)-2-氨基-3-((S)-3- (3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺的DMF溶液，再搅拌10min，然后缓慢加入DIEA，0℃下反应1h，然后室温反应10h，浓缩，乙酸乙酯洗涤粗产物，有机溶剂重结晶，得到4-((2S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1- (甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(Cmpd 15)。
进一步的，步骤S3中α-环己基羧酸、HOBT、HBTU、DIEA和4-((S)-2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺的摩尔比为2：2：2：3：1。
进一步的，步骤S3中重结晶时，使用的有机溶剂为乙酸乙酯和甲醇。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明以邻苯二甲酰基-l-丙氨酸为原料，以碳氢活化芳基化为关键步骤，合成了β2AR别构调节剂化合物15，相较于先前方法，路线大大缩短。分别以3步，68％产率，93％ee合成中间体(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺(先前方法需要6步，产率仅为19.3％，ee值仅有91.7％)；以96％ee合成了中间体(S)-3-(4- 氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(先前方法需要10步)；然后从两个中间体出发，以三步53％产率合成了化合物15。合成路线操作简便，立体选择性高，相较于原有近20步的合成路线，大大缩短反应时间和路线长度，总产率大大提高，条件温和，适合规模制备。
附图说明
图1.化合物15，4-((2S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基) -1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3-氧代丙基) 苯甲酰胺的合成路径图；
图2.(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺(片段C)的合成路径图；
图3.(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(片段B)的合成路径图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本发明提出的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其具体实施方式、特征及其功效，详细说明如后。
实施例：一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法
本发明中化合物15，4-((2S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3-氧代丙基)苯甲酰胺，合成路径如图1所示，其制备方法如下：
S1、4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基) -2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺的制备：将(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(173mg，0.4mmol)、HOAT(64.8mg，0.48mmol) 溶于DMF(2mL)中，氮气保护下室温搅拌10min，后在0℃下加入(S)-2-氨基-3- (3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺(123mg，0.48mmol)的DMF(1mL)溶液，继续搅拌 10min，再加入NMM(32μL，0.32mmol)和EDCI(76.7mg，0.4mmol)，0℃下反应 1.5h，后缓慢升高温度至室温，反应13h，浓缩的反应液，加入200mL乙酸乙酯，依次用0.5M硫酸氢钠溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和食盐水洗涤(20mL)洗涤有机相，有机相浓缩，柱层析纯化，得到4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基) -1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(白色固体，157.1mg，产率68％)。核磁氢谱：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(s,4H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),7.22(d, J＝8.1Hz,2H),7.11(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),5.16(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.58(dd,J ＝9.3,5.8Hz,1H),3.54–3.43(m,2H),3.09(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H),2.89–2.83(m,1H), 2.68(s,3H).13C NMR(75MHz,CD3OD)δ173.5,171.9,170.6,168.9,142.8,141.0, 135.6,133.4,133.2,132.7,131.2,130.8,130.3,129.0,128.8,124.4,123.3,56.3,55.6, 38.1,35.2,26.3.
S2、4-((S)-2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺的制备：将4-((S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基) -1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(231mg，0.4mmol)溶于4mL乙醇，在0℃下加入乙二胺(135μL，2mmol)，缓慢升至室温，搅拌18h，加入2mL无水乙醇、4mL饱和食盐水和2mL饱和碳酸氢钠，0℃下搅拌 30min，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，浓缩有机相，粗产物用乙酸乙酯洗涤，得4- ((S)-2-氨基-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺(白色固体，164.6mg，产率92％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝10.7,6.0Hz,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d, J＝6.5Hz,2H),7.28(s,1H),7.19(dt,J＝15.0,7.3Hz,4H),4.46(q,J＝6.8Hz,1H),3.38 (dd,J＝8.6,4.8Hz,2H),2.95(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),2.82(dt,J＝13.0,6.1Hz,2H), 2.57(d,J＝4.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,(CD3)2SO)δ174.0,170.9,167.8,142.2, 140.7,132.2,132.0,130.2,129.2,129.1,128.4,127.4,121.3,56.1,53.2,40.6,37.6,25.5.
S3、4-((2S)-3-((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基) -2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(Cmpd 15)的制备：将α-环己基羧酸(153.9mg，0.7mmol)、HOBT(94.5mg，0.7mmol)和HBTU(256.3mg，0.7mmol) 溶于DMF(3mL)中，氮气保护下室温搅拌10min，0℃下加入4-((S)-2-氨基-3- ((S)-3-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)苯甲酰胺(156.6mg， 0.35mmol)的DMF(2mL)溶液，继续搅拌10min，缓慢加入DIEA(171μL，1mmol)， 0℃下反应1h，后升高温度至室温反应10h，浓缩得到的粗产物用乙酸乙酯洗涤，抽滤得到白色固体，再用乙酸乙酯和甲醇混合溶液重结晶，得到4-((2S)-3-((S)-3- (3-溴苯基)-1-(甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-(2-环己基-2-苯乙酰胺)-3- 氧代丙基)苯甲酰胺(Cmpd 15)(白色固体，192.7mg，产率85％)。1HNMR(300MHz, (CD3)2SO)δ8.22–8.10(m,3H),7.91–7.77(m,4H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.37(m,2H),7.33–7.29(m,2H),7.26–7.14(m,11H),6.98(dd,J＝7.6,4.1Hz,3H),4.65(td,J＝9.5,8.4,3.9Hz,1H),4.69-4.61(m,0.5H),4.47-4.39(m,2H),4.34-4.27(m,0.5H),4.31(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),3.18(d,J＝10.7Hz,1H),3.05–2.64(m,7H),2.56(d, J＝4.5Hz,3H),2.51(d,J＝2.5Hz,1.5H),1.89(q,J＝11.0Hz,1H),1.63–1.35(m,6H), 1.22–0.81(m,8H),0.68–0.43(m,2H).13C NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ172.4,172.2, 170.9,170.7,170.6,167.7,167.6,141.3,140.7,140.5,140.3,139.5,139.3,132.0,132.0, 131.9,131.8,130.2,130.1,129.2,129.2,128.8,128.4,128.3,128.2,127.9,127.2,127.0,126.3,121.4,121.3,57.8,53.7,53.4,37.5,37.1,31.2,30.6,30.2,26.1,25.9,25.5,25.5.
其中，(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺(片段C)的合成路径见图2，其制备方法如下：
A1、(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸的制备：常温下，将醋酸钯(44mg，0.2mmol)、碳酸钾(276mg，2mmol)、碳酸银(1104mg，4mmol)、 N-乙酰甘氨酸(140mg，1.2mmol)、1-溴-3碘苯(780μL，6mmol)和邻苯二甲酰基 -l-丙氨酸(876mg，4mmol)依次加入100ml耐压管中，再加入40ml六氟异丙醇，加热搅拌，100℃下剧烈搅拌反应60小时，过滤，滤液浓缩，粗产物柱层析纯化，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(黄色油状物，1.2g,80％产率,95％ee)。核磁氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J＝5.5,3.0Hz, 2H),7.71(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.12–7.05(m,2H),5.18(dd,J＝ 9.9,6.5Hz,1H),3.59–3.50(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ173.5,167.5, 138.9,134.5,132.1,131.6,130.3,130.3,127.5,123.8,122.7,52.8,34.2.
A2、(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺的制备：将(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(374mg，1mmol)、HOAT (136.1mg，1mmol)溶于10mL的DMF中，氮气保护下室温搅拌10min，降温至0℃，0℃下加入甲胺盐酸盐(135.0mg，2mmol)，继续搅拌10min，再加入NMM(79μL， 0.7mmol)和EDCI(191.7mg，1mmol)，0℃下反应1.5h，升高温度至室温反应13h，浓缩反应液，加入30mL乙酸乙酯溶解粗产物，分别用0.5M硫酸氢钠溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水洗涤(10mL)有机相，有机相浓缩，柱层析纯化，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺(白色固体，360.1mg,产率93％，93％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝5.4,3.1 Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.11–7.09(m,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.16(s,1H),5.05(dd,J＝10.7,6.0Hz,1H),3.58–3.46(m,2H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,168.0, 139.3,134.5,132.0,131.4,130.2,130.1,127.5,123.7,122.6,55.7,34.4,26.7.
A3、(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺的制备：将(S)-3-(3-溴苯基) -2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)-N-甲基丙烷酰胺(1132mg，2.9mmol)溶于12mL无水乙醇中，0℃下缓慢加入乙二胺(981μL，14.5mmol)，然后搅拌30min，缓慢升温至室温，搅拌18h，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水，0℃下不断搅拌30min，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相浓缩，柱层析纯化，得到(S) -2-氨基-3-(3-溴苯基)-N-甲基丙酰胺(淡黄色液体，693.4mg,产率92％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝6.2,1.6Hz,2H),7.20–7.13(m,2H),3.59(dd,J＝ 9.5,4.0Hz,1H),3.24(dd,J＝13.8,4.0Hz,1H),2.81(d,J＝5.0Hz,3H),2.67(dd,J＝ 13.8,9.2Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.5,140.5,132.4,130.4,130.1, 128.0,122.8,56.4,40.8,26.0.
其中，(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(片段B)的合成路径见图3，其制备方法如下：
B1：常温下，将醋酸钯(44mg，0.2mmol)、碳酸钾(276mg，2mmol)、碳酸银 (1104mg，4mmol)、N-乙酰甘氨酸(140mg，1.2mmol)、4-碘氰基碘苯(1374mg， 6mmol)和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸(876.0mg，4mmol)依次加入100mL耐压管中，再加入40mL六氟异丙醇，加热搅拌，100℃下剧烈搅拌反应48小时，混合溶液过滤，滤液浓缩，粗产物柱层析纯化，得到(S)-3-(3-溴苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基) 丙酸(黄色油状物，541.3mg,40％产率，97％ee)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79 (dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.51–7.49(m,2H),7.30–7.28 (m,2H),5.20(dd,J＝8.7,7.8Hz,1H),3.63(d,J＝8.3Hz,2H).13CNMR(75MHz, CDCl3)δ173.4,167.5,142.2,134.6,132.6,131.3,129.8,123.9,118.7,111.2,52.4, 34.7.
B2、(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸的制备：将(S) -3-(4-氰基苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(977.4mg,3mmol)溶于10mL 二氯甲烷和无水乙醇的混合溶液(1：1)中，加入醋酸铜(12mg，0.06mmol)和二乙基羟胺(913μL，6mmol)，35℃下搅拌18h，浓缩得到粗产物，柱层析纯化，纯化后的产物用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，得到(S)-3-(4-氨甲酰苯基)-2-(1,3-二氧异喹啉-2-基)丙酸(白色固体，347.7mg，产率93％，96％ee)。1H NMR(400MHz, (CD3)2SO)δ7.85(s,5H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.28–7.24(m,3H),5.16(dd,J＝11.9, 4.6Hz,1H),3.54(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),3.41(dd,J＝14.0,11.7Hz,1H).13C NMR (75MHz,(CD3)2SO)δ170.0,167.5,167.2,140.9,135.0,132.5,130.7,128.6,127.6, 123.4,52.9,33.9.
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例展示如上，但并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述化合物名称为：4-（（2S）-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-（2-环己基-2-苯乙酰胺）-3-氧代丙基）苯甲酰胺，其制备方法包括如下操作步骤：
S1、将（S）-2-氨基-3-（3-溴苯基）-N-甲基丙酰胺和（S）-3-（4-氨甲酰苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸在DMF中发生酰胺偶联反应，得到4-（（S）-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-3-氧代丙基）苯甲酰胺；
S2、将4-（（S）-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-3-氧代丙基）苯甲酰胺在乙二胺作用下，于乙醇中过夜反应，得到4-（（S）-2-氨基-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧丙烷-2-基）氨基）-3-氧丙基）苯甲酰胺；
S3、将4-（（S）-2-氨基-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧丙烷-2-基）氨基）-3-氧丙基）苯甲酰胺和α-环己基羧酸在偶联试剂的作用下，于DMF中发生酰胺偶联反应，得到4-（（2S）-3-（（S）-3-（3-溴苯基）-1-（甲氨基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-（2-环己基-2-苯乙酰胺）-3-氧代丙基）苯甲酰胺；
其中，所述步骤S1中的（S）-2-氨基-3-（3-溴苯基）-N-甲基丙酰胺和（S）-3-（4-氨甲酰苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸均由邻苯二甲酰基-l-丙氨酸为起始原料，在醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸作用下，在六氟异丙醇中发生碳氢活化芳基化反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述（S）-2-氨基-3-（3-溴苯基）-N-甲基丙酰胺的制备方法，具体包括如下操作步骤：
A1、常温下，将醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、1-溴-3碘苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸依次加入反应容器，加入六氟异丙醇，100℃剧烈搅拌反应60小时，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸；
A2、将（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸和甲胺盐酸盐在DMF中发生酰胺偶联反应，得到（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-N-甲基丙烷酰胺；
A3、将（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-N-甲基丙烷酰胺在乙二胺作用下，于乙醇中搅拌过夜，得到（S）-2-氨基-3-（3-溴苯基）-N-甲基丙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述（S）-3-（4-氨甲酰苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸的制备方法，包括如下具体操作步骤：
B1、常温下，将醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、4-碘氰基苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸依次加入反应容器中，加入六氟异丙醇，100℃剧烈搅拌反应40小时，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到（S）-3-（4-氰基苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸；
B2、将（S）-3-（4-氰基苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸在二乙基羟胺和催化剂醋酸铜的作用下，于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，35℃下搅拌过夜，得到（S）-3-（4-氨甲酰苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸。
4.根据权利要求2所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤A1中醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、1-溴-3碘苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸的摩尔比为0.05：0.5：1：0.3：1.5：1。
5.根据权利要求3所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤B1中醋酸钯、碳酸钾、碳酸银、N-乙酰甘氨酸、4-碘氰基苯和邻苯二甲酰基-l-丙氨酸的摩尔比为0.1：0.5：1：0.3：1.5：1。
6.根据权利要求2所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤A2具体为：将（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸溶于DMF中，加入HOAT，氮气保护下室温搅拌10min，在0℃下加入甲胺盐酸盐，继续搅拌10min，再加入NMM和EDCI，0℃下继续反应1.5h，之后升至室温，反应13h，浓缩，用乙酸乙酯萃取，柱层析纯化，得到（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-N-甲基丙烷酰胺。
7.根据权利要求6所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤A2中所述甲胺盐酸盐、HOAT、NMM、EDCI和（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸的摩尔比为2：1：0.7：1：1。
8.根据权利要求2所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤A3具体为：将（S）-3-（3-溴苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）-N-甲基丙烷酰胺溶于乙醇中，在0℃下不断搅拌，同时加入乙二胺，继续反应30min，后升到室温搅拌18h，浓缩，用乙酸乙酯萃取，浓缩得粗产物柱层析纯化，得到（S）-2-氨基-3-（3-溴苯基）-N-甲基丙酰胺。
9.根据权利要求3所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤B2具体为：将（S）-3-（4-氰基苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸溶于有机溶剂中，加入醋酸铜、二乙基羟胺，35℃下搅拌18h，浓缩后粗产物柱层析纯化，得到（S）-3-（4-氨甲酰苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸。
10.根据权利要求9所述的一种经由碳氢活化芳基化合成β2AR别构调节剂化合物的方法，其特征在于，所述步骤B2中，醋酸铜、二乙基羟胺和（S）-3-（4-氰基苯基）-2-（1,3-二氧异喹啉-2-基）丙酸的摩尔比为0.02：3：1。
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| PATRICIA MARCÉ ET AL.: "A Mild Hydration of Nitriles Catalysed by Copper(II) Acetate", J. NAME. * |
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