CN112876502B - 一种n-三甲基硅乙氧羰基-n-甲基-l/d-亮氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸的制备方法。所述制备方法包括：在极性溶剂和水的混合溶液中，加入N‑甲基‑L/D‑亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，进行反应，得到N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸。所述制备方法可以获得高手性纯度、高化学纯度和高收率的N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸，手性纯度和化学纯度可达到99％以上，收率可达60％以上，且过程简单、条件温和，适宜应用于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法。
背景技术
光学纯N-甲基亮氨酸及其衍生物是许多具有生物活性的含肽天然产物的重要组成部分，其中的N-甲基结构，能够显著增强其生物活性，同时，N-甲基亮氨酸及其多肽类似物对于蛋白酶具有更强的抗降解性，因此，N-甲基亮氨酸及其多肽类似物被广泛应用于制备多肽药物。
化学合成中常需对N-甲基亮氨酸添加保护以保护其N-甲基结构，进行后续的合成过程，因此，具有保护基的N-甲基亮氨酸作为许多药物研发理想的构建模块和合成单元有着巨大的市场需求。
CN102329376A公开了环(苯丙氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法与应用，该方案中使用二碳酸二叔丁酯作为保护基，经过亮氨酸保护、氮甲基化、苯丙酸保护、二肽叔丁基氧羰基-N-甲基亮氨酰-亮氨酸苄酯缩合和三肽丁基氧羰基苯丙氨酰-N-甲基-亮氨酰-亮氨酸苄酯缩合等步骤，将二肽和三肽缩合反应得到保护的线型五肽，该线型五肽再分别脱除两端保护基，经环合试剂关环即得到产品，但该方法中使用二碳酸二叔丁酯(Boc)作为保护基，Boc与常用的保护基Cbz、Fmoc和Alloc等具有在对酸或碱性条件下不稳定的缺点，限制了应用范围。
三甲基硅乙氧羰基作为一种特殊的氨基酸保护基，在酸、大部分碱及贵金属催化等条件下均稳定，因此，三甲基硅乙氧羰基保护的氨基酸在多肽药物合成中有着独特的应用优势，但目前仍较难实现经济、高效地合成高手性纯度三甲基硅乙氧羰基保护的氨基酸。
综上所述，提供一种简便、经济且适合于大规模制备的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，对于药物研发领域具有重要意义。
发明内容
针对现有技术不足和实际需求，本发明提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法能够获得高手性纯度、化学纯度的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸，反应温度温和，工艺简便、经济且适合于大规模生产。
为达上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括：
在极性溶剂和水的混合溶液中，加入N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，进行反应，得到N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸。
本发明中，所述制备方法采用N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂，在碱性条件下，氨基酸上的氮原子通过亲核进攻三甲基硅乙氧羰基保护基试剂上正电性碳原子，从而实现了高效制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的效果。
优选地，所述混合溶液的用量为所述N-甲基-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍。
优选地，所述极性溶剂和水的体积比为(0.2～2):1，包括但不限于0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、1:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1。
优选地，所述极性溶剂包括四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括四氢呋喃和乙醇的组合、丙酮和甲醇的组合或甲醇和乙醇的组合。
优选地，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.1～5倍，包括但不限于1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、2倍、2.1倍、2.2倍、3倍、4倍、4.2倍、4.5倍、4.6倍、4.8倍或4.9倍，优选为1.5～2.5倍。
优选地，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂包括N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺、氯甲酸三甲基硅乙酯或1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑中的任意一种。
优选地，所述碱的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.5～6倍，包括但不限于1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、4.5倍、5倍、5.2倍、5.6倍、5.8倍或5.9倍，优选为2～4倍。
优选地，所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸钾的组合或碳酸钠和氢氧化钠的组合。
本发明中，控制碱的种类和用量，在温和碱性条件下进行反应，避免了由消旋导致产物的手性纯度下降，提高了产物的手性纯度。
优选地，所述反应的温度为0～60℃，包括但不限于2℃、4℃、6℃、10℃、15℃、21℃、26℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃或59℃，优选为20～40℃。
本发明中，三甲基硅乙氧羰基保护基试剂自身的反应活性高，稳定性较差，控制温和的反应温度，能够减少副反应的发生，提高了产物的化学纯度和收率。
优选地，所述制备方法还包括制备N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐的步骤。
优选地，所述N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)在极性溶剂和水的混合溶液中，加入L/D-亮氨酸、二碳酸二叔丁酯和碱，进行反应，得到Boc-L/D-亮氨酸；
(2)在极性非质子溶剂中，加入Boc-L/D-亮氨酸、甲基化试剂和碱，进行反应，得到N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸；
(3)在极性非质子溶剂中，加入N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸，通入氯化氢气体，进行反应，得到所述N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐。
优选地，步骤(1)所述混合溶液的用量为L/D-亮氨酸质量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍，优选为8～10倍。
优选地，步骤(1)所述极性溶剂和水的体积比为(0.2～2):1，包括但不限于0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、1:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1。
优选地，步骤(1)所述极性溶剂包括四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括四氢呋喃和甲醇的组合、丙酮和甲醇的组合或甲醇和乙醇的组合。
优选地，步骤(1)所述二碳酸二叔丁酯的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的0.98～3倍，包括但不限于0.99倍、1倍、1.2倍、1.3倍、1.5倍、2倍、2.2倍、23倍、2.6倍、2.8倍或2.9倍，优选为1.0～1.05倍。
优选地，步骤(1)所述碱的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的1.5～5倍，包括但不限于1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、4倍、4.2倍、4.4倍、4.8倍、或4.9倍，优选为2～2.5倍。
优选地，步骤(1)所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括碳酸氢钠和碳酸钠的组合、碳酸钠和碳酸钾的组合或碳酸钠和氢氧化钠的组合。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20～30℃，包括但不限于21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、28℃或29℃。
本发明中，控制反应温度以及碱的种类和用量，在温和反应温度和碱试剂下制备中间体Boc-L/D-亮氨酸，可得到高手性纯度的Boc-L/D-亮氨酸。
优选地，步骤(2)所述极性非质子溶剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍，优选为8～10倍，优选为5～10倍。
优选地，步骤(2)所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的组合、N,N-二甲基甲酰胺和2-甲基四氢呋喃的组合或四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃的组合。
优选地，步骤(2)所述甲基化试剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的1.5～5倍，包括但不限于1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、4倍、4.2倍、4.4倍、4.8倍、或4.9倍，优选为2～2.5倍。
优选地，步骤(2)所述甲基化试剂包括碘甲烷和/或硫酸二甲酯。
优选地，步骤(2)所述碱的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的2.5～8倍，包括但不限于2.6、2.7、2.8、2.9、3.5、4、5、6、7、7.1、7.2、7.5、7.8或7.9，优选为3～5倍。
优选地，步骤(2)所述碱包括氢氧化钾、钠氢、氢氧化钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括氢氧化钾和钠氢的组合、氢氧化钾和氢氧化钠的组合或氢氧化钠和碳酸钾的组合。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为20～30℃，包括但不限于21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、28℃或29℃。
本发明中，采用反应活性高的碘甲烷和/或硫酸二甲酯，并控制反应温度以及碱的种类和用量，在温和反应温度和碱试剂下制备中间体N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸，可提高N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸的纯度。
优选地，步骤(3)所述极性非质子溶剂的用量为N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍，优选为5～10倍。
优选地，步骤(3)所述极性非质子溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括但不限于二氯甲烷和甲基叔丁基醚的组合、甲基叔丁基醚和甲苯的组合或甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的组合。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为10～20℃，包括但不限于11℃、12℃、13℃、15℃、16℃、18℃或19℃。
本发明中，控制反应温度，在温和反应温度下制备中间体N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐，减少了副反应的发生，提高了N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐的纯度和收率。
作为优选的技术方案，所述N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法包括以下步骤：
(1’)按体积比为(0.2～2):1将极性溶剂和水混合，加入L/D-亮氨酸、二碳酸二叔丁酯和碱，所述二碳酸二叔丁酯的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的0.98～3倍，所述碱的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的1.5～5倍，于20～30℃进行反应，得到Boc-L/D-亮氨酸；
(2’)在极性非质子溶剂中，加入Boc-L/D-亮氨酸、甲基化试剂和碱，所述极性溶剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，所述甲基化试剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的1.5～5倍，所述碱的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的2.5～8倍，于20～30℃进行反应，得到N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸；
(3’)在极性非质子溶剂中，加入N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸，通入氯化氢气体，所述极性非质子溶剂的用量为N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，于10～20℃进行反应，得到N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐；
(4’)按体积比为(0.2～2):1将极性溶剂和水混合，加入N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.1～5倍，所述碱的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.5～6倍，于0～60℃进行反应，得到所述N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的制备方法中，采用N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂在碱性条件下反应，氨基酸上的氮原子通过亲核进攻三甲基硅乙氧羰基保护基试剂上正电性碳原子，从而实现了高效制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的效果；
(2)本发明中，控制反应温度和反应试剂在温和条件下制备中间体，避免了消旋，减少了副反应，提高了中间体的纯度和收率，进而提高了终产物N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的纯度和收率；
(3)本发明的制备方法中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的化学纯度均可达到96％以上，手性纯度均能达到100％，收率可达60％以上；
(4)通过控制N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐合成N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的反应温度为20～40℃，能够进一步提高N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的化学纯度和收率；
(5)本发明方法制备过程简单、条件温和且产率高，适宜应用于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的化学纯度HPLC图；
图2为实施例1中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的手性纯度HPLC图；
图3为实施例1中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的质谱图；
图4为实施例1中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的氢谱图；
图5为实施例2中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的化学纯度HPLC图；
图6为实施例2中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸手性纯度HPLC图；
图7为实施例2中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的质谱图；
图8为实施例2中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的氢谱图；
图9为实施例3中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的化学纯度HPLC图；
图10为实施例3中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的手性纯度HPLC图；
图11为实施例3中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的氢谱图；
图12为实施例4中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的化学纯度HPLC图；
图13为实施例4中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的手性纯度HPLC图；
图14为实施例4中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的氢谱图；
图15为实施例5中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的化学纯度HPLC图；
图16为实施例6中N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的化学纯度HPLC图。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
本发明实施例中，L/D-亮氨酸、氯甲酸三甲基硅乙酯和1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑均购买于上海麦克林生化科技有限公司，二碳酸二叔丁酯和N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺购买于苏州昊帆生物股份有限公司，石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、碳酸氢钠、硫酸钠、氯化钠、盐酸和钠氢均购买于上海处泰化工科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入500mL四氢呋喃，500mL水，65.5g(0.50mol)L-亮氨酸，84g(1.0mol)碳酸氢钠，114.5g(0.52mol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，25℃下搅拌反应过夜，加入500mL水和100mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到103.9g Boc-L-亮氨酸；
(2)25℃下，在装有温度计的1L反应瓶中，投入520mL四氢呋喃，103.9g(0.45mol)Boc-L-亮氨酸，搅拌溶解澄清，分批加入54g(1.35moL)钠氢，搅拌1h，25℃下，滴加入127.8g(0.9moL)碘甲烷，搅拌反应过夜，加入1040mL水和200mL石油醚搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，用200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到88.3gN-甲基-Boc-L-亮氨酸；
(3)于15℃，在装有温度计的2L反应瓶中，投入880mL二氯甲烷，88.3g N-甲基-Boc-L-亮氨酸，搅拌溶解澄清，十分缓慢地通入氯化氢气体，随着反应进行，体系慢慢变浑浊，有白色固体析出，原料反应完全后，过滤，得到62.1gN-甲基-L-亮氨酸盐酸盐；
(4)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入310mL丙酮、310mL水、62.1g(0.34mol)N-甲基-L-亮氨酸盐酸盐，57.1g(0.68mol)碳酸氢钠，176.1g(0.68mol)N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺，25℃下搅拌反应过夜，加入310mL水和200mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到86.8g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸，随后使用乙酸乙酯石油醚重结晶得到71.2g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸，收率为72％，化学纯度为99.7％，手性纯度为100％。化学纯度HPLC图和手性纯度HPLC图如图1和图2所示，质谱和氢谱图如图3和图4所示，结果表明成功制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸。
实施例2
本实施例提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入500mL四氢呋喃，500mL水，65.5g(0.50mol)D-亮氨酸，84g(1.0mol)碳酸氢钠，114.5g(0.52mol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，25℃下搅拌反应过夜，加入500mL水和100mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到103.9g Boc-D-亮氨酸；
(2)25℃下，在装有温度计的1L反应瓶中，投入520mL四氢呋喃，103.9g(0.45mol)Boc-D-亮氨酸，搅拌溶解澄清，分批加入54g(1.35moL)钠氢，搅拌1h，25℃下，滴加入127.8g(0.9moL)碘甲烷，搅拌反应过夜，加入1040mL水和200mL石油醚搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，用200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到88.3gN-甲基-Boc-D-亮氨酸；
(3)于15℃，在装有温度计的2L反应瓶中，投入880mL二氯甲烷，88.3gN-甲基-Boc-D-亮氨酸，搅拌溶解澄清，十分缓慢地通入氯化氢气体，随着反应进行，体系慢慢变浑浊，有白色固体析出，原料反应完全后，过滤，得到62.1gN-甲基-D-亮氨酸盐酸盐；
(4)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入310mL丙酮、310mL水、62.1g(0.34mol)N-甲基-D-亮氨酸盐酸盐，57.1g(0.68moL)碳酸氢钠，176.1g(0.68mol)N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺，25℃下搅拌反应过夜，加入310mL水和200mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到97.5g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸，随后使用乙酸乙酯石油醚重结晶得到68.3g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸，收率为70％，化学纯度为99.3％，手性纯度为100％。化学纯度HPLC图和手性纯度HPLC图如图5和图6所示，质谱和氢谱图如图7和图8所示，结果表明成功制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸。
实施例3
本实施例提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入500mL四氢呋喃，500mL水，65.5g(0.50mol)D-亮氨酸，84g(1.0mol)碳酸氢钠，114.5g(0.52mol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，25℃下搅拌反应过夜，加入500mL水和100mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到103.9g Boc-D-亮氨酸；
(2)25℃下，在装有温度计的1L反应瓶中，投入520mL四氢呋喃，103.9g(0.45mol)Boc-D-亮氨酸，搅拌溶解澄清，分批加入54g(1.35moL)钠氢，搅拌1h，25℃下，滴加入127.8g(0.9moL)碘甲烷，搅拌反应过夜，加入1040mL水和200mL石油醚搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，用200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到88.3gN-甲基-Boc-D-亮氨酸；
(3)于15℃，在装有温度计的2L反应瓶中，投入880mL二氯甲烷，88.3gN-甲基-Boc-D-亮氨酸，搅拌溶解澄清，十分缓慢地通入氯化氢气体，随着反应进行，体系慢慢变浑浊，有白色固体析出，原料反应完全后，过滤，得到62.1gN-甲基-D-亮氨酸盐酸盐；
(4)20℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入31mL乙醇、155mL水、62.1g(0.34mol)N-甲基-D-亮氨酸盐酸盐，42.8g(0.51moL)碳酸氢钠，66.86g(0.37mol)氯甲酸三甲基硅乙酯，20℃下搅拌反应过夜，加入310mL水和200mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入240mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到84.6g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸，随后使用乙酸乙酯石油醚重结晶得到64.5g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸，收率为65％，化学纯度为99.8％，手性纯度为100％。化学纯度HPLC图和手性纯度HPLC图如图9和图10所示，氢谱图如图11所示，结果表明成功制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-D-亮氨酸。
实施例4
本实施例提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)25℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入500mL四氢呋喃，500mL水，65.5g(0.50mol)L-亮氨酸，84g(1.0mol)碳酸氢钠，114.5g(0.52mol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)，25℃下搅拌反应过夜，加入500mL水和100mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到103.9g Boc-L-亮氨酸；
(2)25℃下，在装有温度计的1L反应瓶中，投入520mL四氢呋喃，103.9g(0.45mol)Boc-L-亮氨酸，搅拌溶解澄清，分批加入54g(1.35moL)钠氢，搅拌1h，25℃下，滴加入127.8g(0.9moL)碘甲烷，搅拌反应过夜，加入1040mL水和200mL石油醚搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，用200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到88.3gN-甲基-Boc-L-亮氨酸；
(3)于15℃，在装有温度计的2L反应瓶中，投入880mL二氯甲烷，88.3g N-甲基-Boc-L-亮氨酸，搅拌溶解澄清，十分缓慢地通入氯化氢气体，随着反应进行，体系慢慢变浑浊，有白色固体析出，原料反应完全后，过滤，得到62.1gN-甲基-L-亮氨酸盐酸盐；
(4)40℃下，在装有温度计的2L反应瓶中，依次投入828mL甲醇、414mL水、62.1g(0.34mol)N-甲基-L-亮氨酸盐酸盐，179.46g(2.04moL)碳酸氢钠，474.93g(1.70mol)1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑，30℃下搅拌反应过夜，加入310mL水和200mL石油醚，搅拌萃取，分相，水相用3N盐酸调节至弱酸性，加入200mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯相，使用饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到91.4g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸，随后使用乙酸乙酯石油醚重结晶得到72.2g N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸，收率为73％，化学纯度为99.7％，手性纯度为100％。化学纯度HPLC图和手性纯度HPLC图如图12和图13所示，氢谱图如图14所示，结果表明成功制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸。
实施例5
与实施例1相比，区别仅在于步骤(4)的反应温度为0℃，其它与实施例1相同。
N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸收率为62％，化学纯度为99.4％，手性纯度100％，化学纯度HPLC如图15所示。
实施例6
与实施例1相比，区别仅在于步骤(4)的反应温度为60℃，其它与实施例1相同。
N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸收率为60％，化学纯度为96.3％，手性纯度100％，化学纯度HPLC如图16所示。
由实施例1-6中的结果可知，本发明的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L-亮氨酸的制备方法能够在温和条件下高效制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸，N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸收率高于60％，化学纯度高于96.3％，手性纯度均能达到100％，通过控制N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐合成N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的反应温度为20～40℃，能够进一步提高N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的化学纯度和收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (35)
1.一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在极性溶剂和水的混合溶液中，加入N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，进行反应，得到N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸；
所述碱包括碳酸氢钠；
所述碱的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.5~6倍；
所述反应的温度为20~40℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液与所述N-甲基-L/D-亮氨酸的质量比为(3~20):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂和水的体积比为(0.2~2):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂包括四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.1~5倍。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.5~2.5倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂包括N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺、氯甲酸三甲基硅乙酯或1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的2~4倍。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括制备N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐的步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
（1）在极性溶剂和水的混合溶液中，加入L/D-亮氨酸、二碳酸二叔丁酯和碱，进行反应，得到Boc-L/D-亮氨酸；
（2）在极性非质子溶剂中，加入Boc-L/D-亮氨酸、甲基化试剂和碱，进行反应，得到N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸；
（3）在极性非质子溶剂中，加入N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸，通入氯化氢气体，进行反应，得到所述N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合溶液的用量为L/D-亮氨酸质量的3~20倍。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合溶液的用量为L/D-亮氨酸质量的8~10倍。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述极性溶剂和水的体积比为(0.2~2):1。
14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述极性溶剂包括四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述二碳酸二叔丁酯的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的0.98~3倍。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述二碳酸二叔丁酯的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的1.0~1.05倍。
17.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述碱的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的1.5~5倍。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述碱的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的2~2.5倍。
19.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合。
20.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的温度为20~30℃。
21.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述极性非质子溶剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸质量的3~20倍。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述极性非质子溶剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸质量的5~10倍。
23.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
24.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述甲基化试剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的1.5~5倍。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述甲基化试剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的2~2.5倍。
26.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述甲基化试剂包括碘甲烷和/或硫酸二甲酯。
27.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述碱的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的2.5~8倍。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述碱的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的3~5倍。
29.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述碱包括氢氧化钾、钠氢、氢氧化钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合。
30.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应的温度为20~30℃。
31.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述极性非质子溶剂的用量为N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸质量的3~20倍。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述极性非质子溶剂的用量为N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸质量的5~10倍。
33.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述极性非质子溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
34.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述反应的温度为10~20℃。
35.根据权利要求1-34任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1’）按体积比为(0.2~2):1将极性溶剂和水混合，加入L/D-亮氨酸、二碳酸二叔丁酯和碱，所述二碳酸二叔丁酯的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的0.98~3倍，所述碱的用量为L/D-亮氨酸摩尔量的1.5~5倍，于20~30℃进行反应，得到Boc-L/D-亮氨酸；
（2’）在极性非质子溶剂中，加入Boc-L/D-亮氨酸、甲基化试剂和碱，所述极性溶剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸质量的3~20倍，所述甲基化试剂的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的1.5~5倍，所述碱的用量为Boc-L/D-亮氨酸摩尔量的2.5~8倍，于20~30℃进行反应，得到N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸；
（3’）在极性非质子溶剂中，加入N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸，通入氯化氢气体，所述极性非质子溶剂的用量为N-甲基-Boc-L/D-亮氨酸质量的3~20倍，于10~20℃进行反应，得到N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐；
（4’）按体积比为(0.2~2):1将极性溶剂和水混合，加入N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，所述三甲基硅乙氧羰基保护基试剂的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.1~5倍，所述碱的用量为N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐摩尔量的1.5~6倍，于0~60℃进行反应，得到所述N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸。
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