BRPI1014070B1 - processos para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-iv e intermediário - Google Patents
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Abstract
PROCESSO APRIMORADO PARA A PRODUÇÃO DE INIBIDOR DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV E INTERMEDIÁRIO. A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase- IV e intermediário. A presente invenção permite a redução dos custos de produção através da reação de reagentes de baixo custo, aumenta o rendimento e pode ser adaptada produção em massa
Description
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Coreano N° 10-2009-0027106, depositado em 30 de março de 2009, cujo conteúdo é incorporado aqui como referência.
[002] A presente invenção refere-se a um método aprimorado para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV e um intermediário.
[003] A DPP-IV é uma enzima que tem função de clivagem de dipeptídeo N-terminal de peptídeo que possui uma sequência terminal de H-Xaa-Pro-Y (ou H-Xaa-Ala-Y, em que Xaa é qualquer aminoácido lipofílico, Pro é prolina e Ala é alanina) (Heins J e outros Biophys Acta 1988; 161) e também chamada DP-IV, DP-4 ou DAP-IV. Após descobrir que DPP-IV degrada proteína 1 similar ao glucagon (posteriormente aqui, chamada de GLP-1) que é conhecida como possuindo um efeito poderoso sobre uma função de controle de insulina ao conteúdo de glicose no sangue após o jantar (Mentlein R e outros Eur J Biochem 1993:829-35), uma possibilidade como agente terapêutico muito poderoso para diabetes do Tipo II é apresentada e então um estudo para o desenvolvimento de inibidor de DPP-IV se tornou mais rápido.
[004] A Merck Company desenvolveu composto de triazolo piperazina com estrutura de beta-aminoácido, sitagliptin, durante uma investigação em relação ao inibidor de DPP-IV. O composto é o primeiro inibidor de DPP-IV para o tratamento de diabetes do Tipo II e ficou agora disponível comercialmente sob uma marca registrada, Januvia™, ao redor do mundo após a obtenção de nova aprovação para medicamento da U.S. FDA em 2006. Sobre este assunto, a Publicação de Patente Coreana N° 2008-0094604 divulga que quando a parte de triazolo piperazina de sitagliptin é substituída por piperazinona contendo heteroátomo, esta possui uma excelente atividade de inibição de DPP-IV e também uma disponibilidade biológica significativamente aprimorada quando comparada com aquela do inibidor de DPP-IV convencional; e fornece um composto heterocíclico que contém novo grupo beta-amino representado pela Fórmula Química 1 a seguir ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um método para a produção do mesmo e uma composição farmacêutica, que contém o mesmo como um componente eficiente, para a prevenção e para o tratamento de diabetes ou de obesidade. [Fórmula Química 1]
[005] (Na Fórmula Química 1 acima, X é OR1, SR1 ou NR1R2, em que R1 e R2 são uma alquila inferior de C1-C5, respectivamente; e em NR1R2, R1 e R2 podem ser anel de 5 membros até anel de 7 membros contendo heteroátomo, O.)
[006] Como mostrado na Fórmula de Reação A a seguir, a Publicação de Patente Coreana N° 2008-0094604 divulga um método para a produção de composto heterocíclico representado pela Fórmula Química 1 com grupo beta-amino, 0 método compreendendo I) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 4 ligado com ligação peptídica através da reação de um composto com grupo beta-amino representado pela Fórmula Química 2 e um composto heterocíclico substituído representado pela Fórmula Química 3 utilizando 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e amina terciária; e II) a reação do composto representado pela Fórmula Química 4 sob uma condição ácida: [Fórmula de Reação A]
[007] (Na Fórmula de Reação A acima, X é o mesmo que o definido na Fórmula Química 1 acima.)
[008] Neste momento, o composto com grupo beta-amino representado pela Fórmula Química 2 na Fórmula de Reação A acima pode ser utilizado para a produção de vários inibidores de DPP-IV que são divulgados nos Jornais Oficiais Abertos Internacionais W003/000181, W003/004498, W003/082817, W004/007468, WO04/032836, WO05/011581, W006/097175, W007/077508, WO07/063928, WO08/028662, W008/087560 e similares, além da produção de inibidor de DPP-IV representado pela Fórmula Química 1 anterior e pode ser produzido através de vários métodos.
[009] Por exemplo, o composto representado pela Fórmula Química 2 anterior pode ser produzido através da utilização do método que é divulgado em J. Med. Chem. 2005;141 e Synthesis 1997;873 como mostrado na Fórmula de Reação a seguir:
[0010] Especificamente, o composto éster é obtido através de uma reação de proteção com amina após a reação de (2S)-(+)-2,5-di-hidro- 3,6-dimetóxi-2-isopropilpirazina com brometo de 2,4,5-trifluorobenzila e tratamento com ácido. O composto éster pode ser novamente hidrolisado para a obtenção de ácido 3-(2,4,5-trifluorofenil)-2- aminopropiônico; então diazocetona pode ser formada através da utilização de cloroformiato de isobutila, amina terciária tal como trietil amina ou di-isopropiletil amina e diazometano; e o composto representado pela Fórmula Química 2 pode ser produzido através da reação da diazocetona com benzoato de prata. Entretanto, a reação que é mencionada anteriormente possui problemas de forma que deve ser realizada à temperatura baixa (-78 °C) ou deve utilizar um alfa- aminoácido caro e diazometano altamente perigoso.
[0011] Outro método para a produção do composto representado pela Fórmula Química 2 anterior é também conhecido em Tetrahedron: Asymmetry 2006; 205 ou similarmente Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007; 2622, como mostrado na Fórmula de Reação a seguir:
[0012] Ou seja, o ácido 2,4,5-trifluorofenil acético é ativado utilizando 1,T-carbonildiimidazol e então reagido com malonato de mono-metil potássio para produzir o composto de beta-ceto éster. O composto de beta-ceto éster é reagido com acetato de amónio e solução aquosa de amónio para produzir éster de enamina e o composto éster é então reagido com dímero de cloro(1,5-ciclo- octadieno)ródio (I) e ligante I de ferroceni quiral através de uma reação com hidrogênio de alta pressão para produzir o composto que é um beta-amino éster que possui apenas amina primária quiral. E então, o composto pode ser hidrolisado para produzir o composto representado pela Fórmula Química 2. Entretanto, o método descrito acima possui problema de que a reação com hidrogênio de alta pressão deve ser realizada através da utilização de um catalisador metálico caro.
[0013] Em adição, o método para a produção do composto representado pela Fórmula Química 2 é também divulgado na Publicação de Patente Internacional N° WO 04/87650.
[0014] Especificamente, o ácido 2,4,5-trifluorofenil acético é reagido com 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona e cloreto de oxalila que são um reagente de ativação ácida e então o produto resultante é submetido ao refluxo em metanol para produzir um composto correspondente ao mesmo. O composto correspondente é reagido com (s)-BINAP-RuCl2 que é um reagente de redução com enantiosseletividade através de uma reação de hidrogênio para produzir um composto com coordenação (S) e então o composto resultante é novamente hidrolisado e então é reagido por acoplamento com O-benzil-hidroxiamina para produzir um intermediário. O intermediário produzido como mencionado anteriormente pode ser submetido a uma reação de condensação de anel na presença de trifenilfosfino e di-isopropilazodicarboxilato e tratado com solução aquosa de hidróxido de lítio para produzir o composto representado pela Fórmula Química 2 com coordenação (R) em que também um grupo amina é protegido com O-benzila. Entretanto, o método anterior possui um problema de que um processo geral é longo e cansativo de forma que o rendimento de reação é baixo e a reação deve ser realizada durante um período longo.
[0015] Como mencionado anteriormente, o método convencionalmente conhecido para a produção do composto representado pela Fórmula Química 2 possui vários problemas tais como o uso de um reagente caro, tempo de síntese longo e baixo rendimento e assim não é suficiente para uma produção comercial em massa.
[0016] Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 3 pode ser produzido através da utilização da Fórmula de Reação a seguir que é divulgada na Publicação de Patente Coreana N° 2008-0094604:
[0017] (Na Fórmula de Reação anterior, X é o mesmo que o definido na Fórmula Química 1.)
[0018] Especificamente, o composto de éster D-serina metílico, que é um material de partida, é substituído por cloreto de tritila; então o grupo hidroxila é novamente substituído pelo grupo mesila e então submetido ao refluxo para a conversão no composto aziridina.
[0019] O grupo tritila é removido do composto aziridina através da utilização de ácido trifluoroacético; então o composto aziridina é protegido com benziloxicarbonila (Cbz) e então é reagido com HX; e Cbz é desprotegido para a obtenção de carbonato de metila 2-amino- 3-substituído. O intermediário pode ser produzido através da utilização do composto produzido através da proteção da amina secundária do composto produzido através da reação de N- butiloxicarbonil-2-amino acetaldeído com um reagente de redução (cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de sódio e similares) e o composto, cuja amina secundária é protegida com benziloxicarbonila (Cbz) e o composto cujo butiloxicarbonila (Boc) é desprotegido. O composto produzido como mencionado anteriormente é submetido a uma ciclização com trimetil alumínio (ou di-isopropiletilamina/etanol, bicarbonato de sódio/metanol e similares) para desproteger Cbz de forma que o composto representado pela Fórmula Química 3 possa ser obtido.
[0020] Entretanto, o método anterior possui um problema de que também utiliza um reagente caro, o tempo para síntese é longo e o rendimento é baixo de forma que não é adequado para uma produção comercial em massa.
[0021] Além disso, uma vez que 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) utilizados para a produção do composto convencional representado pela Fórmula Química 1 são reagentes caros, o custo para reação é alto de forma que não é adequado para uma produção comercial em massa.
[0022] Por esta razão, os presentes inventores completaram a presente invenção através da confirmação de que o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser economicamente produzido com alto rendimento através da utilização do novo método para a produção dos compostos representados pela Fórmula Química 2 e pela Fórmula Química 3 utilizados com reagentes mais baratos durante o estudo para um método de produção adequado para uma produção comercial em massa, em que o método utiliza reagentes mais baratos; é um método econômico; e aumenta o rendimento.
[0023] Um objetivo da presente invenção é fornecer um método para a produção de um composto útil como um intermediário para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV.
[0024] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método aprimorado para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV.
[0025] Com a finalidade de atingir os objetivos, a presente invenção fornece um novo método para a produção de um intermediário de inibidor de dipeptidil peptidase-IV.
[0026] A presente invenção fornece ainda um método aprimorado para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV.
[0027] A presente invenção pode ser útil para produção em massa através da redução do custo da produção através da utilização de reagentes mais baratos na reação e aumentando o rendimento.
[0028] Posteriormente aqui, a presente invenção será descrita em detalhes.
[0029] A presente invenção fornece um novo método para a produção de um intermediário de inibidor de depeptidil peptidase-IV representado pela Fórmula Química 2, como mostrado na Fórmula de Reação a seguir 1, o método compreendendo: (Etapa a) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 6 através da abertura de anel do anel de aziridina utilizando reagente de Grignard em um composto representado pela Fórmula Química 5; e (Etapa b) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2 através da introdução de um grupo protetor de amina após a hidrólise de um composto representado pela Fórmula Química 6, Fórmula de Reação 1
[0030] (Na Fórmula de Reação 1 anterior, PG é um grupo protetor e R é uma alquila inferior de C1-C5.)
[0031] Especificamente, na Etapa a anterior, 0 composto aziridina representado pela Fórmula Química 5 é reagido com 0 reagente brometo de 2,4,5-trifluorofenil magnésio na presença de complexo de brometo de cobre (I) sulfeto de dimetila para produzir um composto éster representado pela Fórmula Química 6. Neste momento, 0 composto representado pela Fórmula Química 5 pode ser obtido comercialmente ou produzido através da utilização do método conhecido na arte à qual a presente invenção pertence. Por exemplo, através da utilização de métodos divulgados em Tetrahedron Letter 1991 ;923, Tetrahedron Letter 1993;6513, Tetrahedron Letter 1992;6389, Tetrahedron Letter 2004;821, Tetrahedron Letter 2006;3509 e similares, o grupo ácido funcional do éster t-butílico do ácido N-boc L-aspártico é ativado com cloroformiato de isobutila a - 40°C à temperatura ambiente e então reagido com boroidreto de sódio, isto é, um reagente de redução, para produzir assim um composto cujo grupo ácido funcional é substituído por grupo álcool. E então, 0 composto produzido pode ser reagido com trifenil fosfino e di- isopropilazodicarboxilato (DIAD) para a obtenção do composto representado pela Fórmula Química 5.
[0032] Em seguida, na Etapa b, 0 composto representado pela Fórmula Química 6 é hidrolisado sob a condição de ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares e então um grupo protetor de amina pode ser introduzido para produzir 0 composto representado pela Fórmula Química 2. Neste momento, butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Cbz) pode ser utilizado como o grupo protetor de amina.
[0033] Em adição, a presente invenção fornece um novo método para a produção de um intermediário de inibidor de dipeptidil peptidase-IV representado pela Fórmula Química 3, como mostrado na Fórmula de Reação a seguir 2, o método compreendendo: (Etapa a') a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 8 através da reação de um composto representado pela Fórmula Química 7 com um composto aminoaldeído protegido por grupo amina e um reagente de redução; e (Etapa b') a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 3 ou sal do mesmo através da remoção do grupo protetor de amina através da ativação de uma reação de hidrogênio em um composto representado pela Fórmula Química 8 e da indução de uma ciclização,
[0034] Fórmula de Reação 2
[0035] (Na Fórmula de Reação 2 anterior, X é o mesmo que o definido na Fórmula Química 1 acima e HY é um ácido livre.)
[0036] Especificamente, na Etapa a' anterior, o composto representado pela Fórmula Química 7 é reagido com o composto aminoaldeído protegido por grupo amina e um reagente de redução para produzir o composto representado pela Fórmula Química 8. Neste momento, o composto representado pela Fórmula Química 7 pode ser obtido comercialmente ou produzido através da utilização do método conhecido na arte à qual a presente invenção pertence. Por exemplo, quando X é t-butóxi, o cloridrato do éster D-serina metílico é reagido com bicarbonato de sódio e benziloxicloroformiato na presença de tetra-hidrofurano a 0°C à temperatura ambiente para proteger um grupo amina, então reagido com gás isobutireno na presença de catalisador ácido sulfúrico a 0°C à temperatura ambiente para produzir um intermediário e então é submetido à hidrogenação na presença de catalisador de paládio/carbono para produzir o composto representado pela Fórmula Química 7. Neste momento, o composto aminoaldeído protegido por grupo amina pode ser o composto aminoaldeído, que pode ser obtido comercialmente, cujo grupo amina é protegido com Cbz e é reagido com o composto representado pela Fórmula Química 7 na presença de cianoboroidreto de sódio e cloreto de zinco que são o reagente de redução para a obtenção do composto representado pela Fórmula Química 8.
[0037] Em seguida, na Etapa b' anterior, o grupo protetor de amina é removido do composto representado pela Fórmula Química 8 causando hidrogenação e simultaneamente a ciclização é induzida para produzir o composto representado pela Fórmula Química 3. Neste momento, a hidrogenação é preferencialmente realizada na presença de paládio/carbono. Em adição, o composto representado pela Fórmula Química 3 pode ser utilizado na forma de sal aceitável e um sal de adição de ácido que é produzido por um ácido livre é útil como um sal. O ácido orgânico ou o ácido inorgânico pode ser utilizado como o ácido livre. Neste momento, o ácido inorgânico pode incluir ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares e o ácido orgânico pode incluir di-p-toluoil-L-tartarato, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, gluconato, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido glicólico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido 4-tolueno sulfônico, ácido glacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e similares.
[0038] Em adição, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula Química 8 a seguir que é produzido como um intermediário quando é produzido o composto representado pela
[0039] (Na Fórmula Química 8 acima, X é o mesmo que o definido na Fórmula Química 1 acima.)
[0040] Além disso, a presente invenção fornece um método aprimorado para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV representado pela Fórmula Química 1, como mostrado na Fórmula de Reação a seguir 3, o método compreendendo: (Etapa 1) a preparação do composto representado pela Fórmula Química 4 através da ligação do composto representado pela Fórmula Química 2 e o composto representado pela Fórmula Química 3 com ligação peptídica através da reação dos mesmos com cloroformiato de isobutila e uma base na presença de um solvente de reação; e (Etapa 2) a preparação do composto representado pela Fórmula Química 1 através da remoção de um grupo protetor de amina do composto representado pela Fórmula Química 4 produzido na Etapa 1 anterior, Fórmula de Reação 3
[0041] (Na Fórmula de Reação anterior 3, PG é um grupo protetor, X é o mesmo que o definido na Fórmula Química 1 acima e HY é o mesmo que o definido na Fórmula de Reação 2 anterior.)
[0042] Em primeiro lugar, a Etapa 1 é para produzir o composto representado pela Fórmula Química 4 através da ligação do composto representado pela Fórmula Química 2 e o composto representado pela Fórmula Química 3 com ligação peptídica através da reação dos mesmos utilizando cloroformiato de isobutila e uma base.
[0043] Para a presente invenção, o solvente de reação pode incluir tolueno, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, acetonitrila, N,N- dimetilformamida e similares.
[0044] Para a presente invenção, a base pode incluir mais de uma selecionada do grupo que consiste em aminas terciárias, tais como N- metil morfolina, isopropiletilamina, trietilamina, piridina e similares.
[0045] Para a presente invenção, o composto representado pela Fórmula Química 2 ou 3 pode ser obtido comercialmente ou produzido através da utilização do método conhecido ou do método que é divulgado na Fórmula de Reação 1 anterior ou na Fórmula de Reação 2.
[0046] Para a presente invenção, a reação da Etapa 1 anterior é preferencialmente realizada a -20°C à temperatura ambiente e no caso de sair da faixa anterior, há um problema de que a reação é dificilmente processada de forma que o rendimento é reduzido.
[0047] Em seguida, a Etapa 2 é para fornecer o composto representado pela Fórmula Química 1 através da remoção do grupo protetor de amina do composto representado pela Fórmula Química 4 produzido na Etapa 1 anterior.
[0048] A remoção de grupo protetor na Etapa 2 anterior pode ser realizada sob uma condição ácida ou através de hidrogenação. Especificamente, quando o grupo protetor de amina é butoxicarbonila (Boc), este pode ser removido através da reação sob a condição de ácido, tal como ácido trifluoroacético/diclorometano, acetato de etila/cloreto de hidrogênio, dietiléter/cloreto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio/diclorometano, metanol/cloreto de hidrogênio e similares; e quando o grupo protetor de amina é benziloxicarbonila (Cbz), o grupo protetor pode ser removido através da hidrogenação na presença de paládio/carbono.
[0049] O inibidor de dipeptidil peptidase-IV da presente invenção representado pela Fórmula Química 1 pode ser utilizado na forma de sal farmaceuticamente aceitável e um sal de adição de ácido produzido pelo ácido livre farmaceuticamente aceitável é útil como um sal. O ácido inorgânico e o ácido orgânico podem ser utilizados como um ácido livre. O ácido inorgânico pode incluir ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares e o ácido orgânico pode incluir ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, gluconato, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido glicólico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido 4-tolueno sulfônico, ácido glacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e similares. Preferencialmente, o ácido clorídrico pode ser utilizado como ácido inorgânico e o ácido tartárico pode ser utilizado como o ácido orgânico.
[0050] O sal de adição de acordo com a presente invenção pode ser produzido através da utilização de um método geral. Por exemplo, o composto representado pela Fórmula Química 1 é dissolvido em solvente orgânico miscível em água, tal como acetona, metanol, etanol, acetonitrila e similares; o excesso de ácido orgânico ou a solução ácida de ácido inorgânico é adicionada ao mesmo; e então precipitada ou cristalizada para produzir o sal de adição. Subsequentemente, o solvente ou o excesso de ácido é evaporado da mistura anterior e então a mistura pode ser seca ou o sal precipitado pode ser filtrado por sucção para a obtenção do sal de adição.
[0051] Após a produção dos intermediários ou dos compostos representados pelas Fórmulas Químicas 1~3 de acordo com a presente invenção, suas estruturas moleculares podem ser determinadas através da utilização de Espectroscopia por Infravermelho, Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de Prótons, Espectrometria de Massa, Cromatografia Líquida, Método de Determinação de Estrutura de Raio X, Polarímetro e Comparação entre o valor calculado e o valor real da análise de elementos dos compostos representados.
[0052] Como mencionado anteriormente, o método de produção de acordo com a presente invenção pode reduzir o custo para a produção do composto representado pela Fórmula Química 1 devido ao uso de reagentes mais baratos e também aumentar o rendimento de forma que possa ser utilizado com utilidade para produção em massa.
[0053] Posteriormente aqui, a presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos Exemplos. Entretanto, os Exemplos a seguir são apenas para ilustração, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos.
[0054] 2,0 g de ácido (S)-4-t-butóxi-2-(t-butoxicarbonilamino)-4- oxobutanoico e 14 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados no frasco de 50 mL e então a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. Enquanto a solução de reação era agitada, 1,0 mL de 4- metilmorfolina foi gotejado e após 10 minutos, 1,2 mL de cloroformiato de isobutila foi gotejado e então agitado durante 1 hora. O sólido produzido foi filtrado com diatomito, foi lavado com 14 mL de tetra- hidrofurano e então o filtrado foi resfriado a 0°C. 523 mg de boroidreto de sódio foram adicionados no filtrado resfriado e agitados durante 4 horas enquanto a temperatura de reação era naturalmente aumentada até a temperatura ambiente. Após completar a reação, a solução de reação foi resfriada a 0°C e então 10 mL de solução aquosa de cloreto de amónio foram gotejados. 20 mL de acetato de etila e 10 mL de água foram adicionados e então agitados durante 10 minutos. Uma camada orgânica foi isolada, desidratada com sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo concentrado foi isolado com cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etila=2:1) e então concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 1,86 g de um composto do título.
[0055] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 5,19(s, 1H), 3,94(br, 1H), 3,67(s, 2H), 2,46(m, 3H), 1,43(s, 9H), 1,42(s, 9H)
[0056] 2,90 g de trifenilfosfino e 15 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados no frasco de 100 mL e a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. 2,17 mL de di-isopropilazodicarboxilato foram gotejados enquanto a solução de reação era agitada. Após 30 minutos, 10 mL de solução de tetra-hidrofurano com 1,52 g de 3-(t- butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato de (S)-t-butila foram gotejados e agitados durante 16 horas enquanto a temperatura de reação era naturalmente aumentada até a temperatura ambiente. Após completar a reação, 40 mL de acetato de etila e 40 mL de água foram adicionados na solução de reação e então agitados durante 10 minutos. Uma camada orgânica foi isolada, desidratada com sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo concentrado foi isolado com cromatografia em coluna (n- hexano:acetato de etila=15:1) e então concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 1,04 g de um composto do título.
[0057] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 2,69(m, 1H), 2,61(dd, 1H), 2,31(d, 1H), 2,16(dd, 1H), 1,97(d, 1H), 1,44(d, 18H)
[0058] 4,2 mL de 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzeno e 10,8 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados no frasco de 50 mL e a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. 15 mL de cloreto de isopropilmagnésio [solução de tetra-hidrofurano a 2,0 M] foram gotejados na solução de reação sob atmosfera de nitrogênio e agitados durante 30 minutos para produzir o reagente de Grignard. 1,95 g de 2- (2-t-butóxi-2-oxoetil)aziridina-1-carboxilato de (S)-t-butila e 50 ml_ de tetra-hidrofurano foram adicionados em outro frasco de 250 ml_ e a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. E então, 778 mg de complexo de brometo de cobre (I) dimetilsulfeto foram adicionados. 22,7 ml_ do reagente de Grignard produzido sob atmosfera de nitrogênio foram gotejados e agitados durante 6 horas enquanto a temperatura de reação era mantida a 0°C. Após completar a reação, 50 ml_ de solução aquosa de cloreto de amónio foram gotejados na solução de reação; 100 ml_ de acetato de etila e 50 ml_ de água foram adicionados e então agitados durante 10 minutos. Uma camada orgânica foi isolada, desidratada com sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. Um resíduo concentrado foi isolado com cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etila=20:1) e então concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 2,62 g de um composto do título.
[0059] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,02(m, 1H), 6,87(m, 1H), 5,11(br, 1H), 4,07(br, 1H), 2,82(dd, 1H), 2,77(dd, 1H), 2,45(dd, 1H), 2,35(dd, 1H), 1,44(s, 9H), 1,35(s, 9H)
[0060] 1,31 g de 3-(t-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorofeniljbutanoato de (R)-t-butila, 16 mL de cloreto de metileno e 16 mL do ácido trifluoroacético foram adicionados no frasco de 100 mL e a solução de reação resultante foi agitada durante 6 horas. Após completar a reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 16 mL de metanol foram adicionados no resíduo concentrado. A solução de reação foi resfriada a 0°C, 2,82 g de bicarbonato de sódio e 0,77 mL de dicarbonato de di-t-butila foram adicionados e então agitados durante 6 horas enquanto a temperatura de reação era naturalmente aumentada até a temperatura ambiente. Após completar a reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida; então 30 mL de acetato de etila e 30 mL de água foram adicionados; e então agitados durante 10 minutos. Uma camada aquosa foi isolada, resfriada a 0°C e então a solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N foi gotejada para ajuste em pH 3~4. A camada aquosa foi extraída com solvente cloreto de metileno:metanol=10:1, desidratada com sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 828 mg de um composto do título.
[0061] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,04(m, 1H), 6,89(m, 1H), 6,08(br, 1H), 5,04(br, 1H), 4,13(br, 1H), 2,88(br, 2H), 2,62(m, 2H), 1,36(s, 18H)
[0062] Massa (M+Na): 356
[0063] 64 mg de 3-(t-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorofeniljbutanoato foram produzidos através da utilização do mesmo método que aquele das Etapas 1 até 3 do Exemplo 1. Para a Etapa 4 do Exemplo 1, tetra-hidrofurano/água e N- (benziloxicarbonilóxi)succinimida foram utilizados ao invés de metanol e dicarbonato de di-t-butila, respectivamente, para a obtenção de 40 mg de um composto do título.
[0064] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,45~7,18(m, 5H), 7,05(m, 1H), 6,83(m, 1H), 5,37(d, 1H), 5,10(s, 2H), 4,52~4,16(m, 1H), 3,01~2,85(m, 2H), 2,78~2,42(m, 2H)
[0065] Massa (M+1): 368
[0066] 402 mg de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 1 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que o ácido (S)-4-(benzilóxi)-2-(t- butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoico (500 mg) foi utilizado ao invés do ácido (S)-4-t-butóxi-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoico na Etapa 1 do Exemplo 1.
[0067] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,27(m, 5H), 5,16(m, 3H), 4,00(m, 1H), 3,68(m, 2H) 2,66(m, 2H), 2,40(s, 1H), 1,41 (s, 9H)
[0068] 239 mg de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 2 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que (S)-benzil 3-(t-butoxicarbonilamino)-4- hidroxibutanoato (402 mg) foi utilizado ao invés de 3-(t- butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato de (S)-t-butila na Etapa 2 do
[0069] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,34(m, 5H), 5,13(m, 2H), 2,59(m, 2H) 2,37(m, 2H), 1,99(d, 1H), 1,43(s, 9H)
[0070] 58 mg de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 3 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que 2-(2-benzilóxi-2-oxoetil)aziridina-1-carboxilato de (S)-t-butila (100 mg) foi utilizado ao invés de 2-(2-t-butóxi-2- oxoetil)aziridina-1-carboxilato de (S)-t-butila na Etapa 3 do Exemplo 1.
[0071] 1H RMN (CDCI3, 400MHz) δ 7,37(m, 5H), 6,96(m, 1H), 6,86(m, 1H), 5,11(m, 3H), 4,12(m, 1H), 2,81(m, 2H) 2,56(m, 2H), 1,35(s, 9H)
[0072] 58 mg de 3-(t-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butanoato de (R)-benzila, 3 mL de metanol e 20 mg de paládio/carbono 10% em peso foram adicionados no frasco de 25 mL e a solução de reação resultante foi agitada. Um gás hidrogênio foi borbulhado durante 2 horas à temperatura ambiente; a solução de reação foi filtrada passando através de celite, lavada com 15 mL de acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 44 mg de um composto do título.
[0073] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,04(m, 1H), 6,89(m, 1H), 6,08(br, 1H), 5,04(br, 1H), 4,13(br, 1H), 2,88(br, 2H), 2,62(m, 2H), 1,36(s, 18H)
[0074] Massa (M+Na): 356
[0075] 1,23 g de um composto do título foi obtido através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 1 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que o ácido (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-metóxi- 4-oxobutanoico (2,0 g) foi utilizado ao invés do ácido (S)-4-t-butóxi-2- (t-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoico na Etapa 1 do Exemplo 1.
[0076] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 5,19(s, 1H), 3,97(m, 1H), 3,68(m, 5H), 2,62(m, 2H), 2,45(s, 1H), 1,42(s, 9H)
[0077] 820 mg de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 2 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que 3-(t-butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato de (S)-metila (1,23 g) foi utilizado ao invés de 3-(t- butoxicarbonilamino)-4-hidroxibutanoato de (S)-t-butila na Etapa 2 do Exemplo 1.
[0078] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 3,68(s, 3H), 2,72(m, 1H), 2,65(dd, 1H), 2,35(m, 2H), 1,98(d, 1H), 1,43(s, 9H)
[0079] 53 mg de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 3 do Exemplo 1, exceto pelo fato de que 2-(2-metóxi-2-oxoetil)aziridina-1-carboxilato de (S)-t-butila (70 mg) foi utilizado ao invés de 2-(2-t-butóxi-2- oxoetil)aziridina-1-carboxilato de (S)-t-butila na Etapa 3 do
[0080] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 6,96(m, 1H), 6,87(m, 1H), 5,09(br, 1H), 4,10(br, 1H), 3,69(s, 3H), 2,83(m, 2H), 2,56(m, 2H), 1,36(s, 9H)
[0081] 53 mg de 3-(t-butoxicarbonilamino)-4-(2,4,5- trifluorofenil)butanoato de (R)-metila, 1,5 mL de tetra-hidrofurano e 0,5 mL de água foram adicionados no frasco de 25 mL e a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. 7,32 mg de hidróxido de lítio foram adicionados na solução de reação e agitados durante 6 horas enquanto a temperatura de reação era naturalmente aumentada até a temperatura ambiente. Após completar a reação, 5 mL de acetato de etila e 5 mL de água foram adicionados na solução de reação e agitados durante 10 minutos. Uma camada aquosa foi isolada, resfriada a 0°C e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N foi gotejada para ajuste em pH 3~4. A camada aquosa foi extraída com solvente cloreto de metileno:metanol=10:1, desidratada com sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 40,8 mg de um composto do título.
[0082] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,04(m, 1H), 6,89(m, 1H), 6,08(br, 1H), 5,04(br, 1H), 4,13(br, 1H), 2,88(br, 2H), 2,62(m, 2H), 1,36(s, 18H)
[0083] Massa (M+Na): 356
[0084] 130 L de cloreto de metileno foram adicionados; 20,5 g de 2-(benziloxicarbonilamino)-3-hidroxipropanato de (R)-metila a um reator; então agitados durante 30 minutos; e então 0,4 kg de ácido sulfúrico foi adicionado. Gás isobutileno foi borbulhado durante 24 horas enquanto sua temperatura era mantida a 20~25°C. Após completar a reação, 18 L de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram lentamente adicionados, agitados durante 1 hora e então uma camada orgânica foi isolada. 5 kg de sulfato de sódio foram adicionados na camada orgânica, agitados durante 1 hora, filtrados, lavados e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 29,3 kg de um composto do título.
[0085] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,36~7,30(m,5H), 5,59(d, 1H), 5,10(s, 2H), 4,44(m, 1H), 3,80(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,56(m, 1H), 1,10(s, 9H)
[0086] 330,0 L de metanol foram adicionados e 66,0 kg de 2- (benziloxicarbonilamino)-3-t-butoxipropanoato de (R)-metila foram adicionados em um reator de hidrogênio; e então purgados com nitrogênio. 4,95 kg de paládio/carbono (mistura em água a 10 %) foram adicionados e o hidrogênio foi abastecido para manter a 0,5 MPa (5 bar) de pressão. Foram agitados durante 60 minutos, filtrados, lavados e então concentrados sob pressão reduzida. 132,0 L de acetato de etila e 88 L de água foram adicionados em um resíduo concentrado; agitados durante 10 minutos; uma camada orgânica foi isolada (em 6 vezes), desidratada e então concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 27,5 kg de um composto do título.
[0087] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 4,21(m, 1H), 3,82(s, 3H), 3,74~3,88(m, 2H), 1,20(s, 9H)
[0088] 155 L (122,5 kg) de metanol e 5,04 kg de cianoboroidreto de sódio foram adicionados em um primeiro reator, resfriados a menos que 0°C e então 5,47 kg de cloreto de zinco foram adicionados. 155 L de metanol e 31 kg de carbamato de 2-oxoetila foram adicionados em um segundo reator, resfriados a 0°C e então 28,1 kg de 2-amino-3-t- butoxipropanoato (R)-metila foram adicionados. A solução produzida no primeiro reator foi imediatamente gotejada no segundo reator; sua temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente e então agitada durante 2 horas. Após completar a reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida; 93 L de acetato de etila e 186 L de isopropiléter foram adicionados; agitados durante 5 minutos; o sólido resultante foi filtrado com bloco de celite; e então lavado com isopropiléteracetato de etila=2:1 (93 L). O filtrado foi lavado com 310 L de bicarbonato de sódio saturado em 7 vezes e então lavado com 310 L de salmoura. Uma camada orgânica foi desidratada com 50,0 kg de sulfato de sódio, filtrada, lavada e então concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 35,5 kg de um composto do título.
[0089] 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ 7,36-7,28 (m,5H), 5,09(s, 2H), 3,72(s, 3H), 3,71~3,52(m, 3H), 3,33 (m, 4H), 1,13(s, 9H)
[0090] 39,5 kg de 2-(2-(benziloxicarbonilamino)etilamino)-3-t- butoxipropanoato de (R)-metila foram dissolvidos em 276 L de metanol em um reator; purgados com nitrogênio; 5,9 kg de paládio/carbono (mistura em água a 10 %) foram adicionados e agitados durante 3 horas enquanto a pressão de hidrogênio era mantida em *1,0 MPa (10 bar). A solução de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e então novamente submetida ao tratamento com azeótropo através da adição de 30 L de isopropiléter. 158 L (115 kg) de isopropiléter, 39 L (35 kg) de acetato de etila e 36,4 kg de sílica-gel foram adicionados em uma solução concentrada, agitados durante 1 hora, filtrados por descompressão e então concentrados sob pressão reduzida. Um resíduo concentrado foi submetido ao tratamento com azeótropo através da adição de 30 L de metanol e então uma solução concentrada e 221 L de metanol foram adicionados em um reator. Após a purga com nitrogênio, 11,85 kg de paládio/carbono (mistura em água a 10 %) foram adicionados e então agitados durante 6 horas enquanto a pressão de hidrogênio era mantida em 1,5 MPa (15 bar). A solução de reação foi filtrada e então concentrada sob pressão reduzida. Uma camada aquosa foi isolada em duas vezes através da adição de 80 L de isopropiléter e 80 L de água purificada na solução concentrada. Uma camada orgânica foi isolada após a adição de cloreto de metileno/isopropanol=5:1 (126 L) na camada aquosa e então agitação em 5 vezes. A camada orgânica foi filtrada com desidratação com 50 kg de sulfato de sódio para a obtenção de 9,7 kg de um composto do título.
[0091] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,41(brs, 1H), 3,76(m, 3H), 3,63(m, 1H), 3,52(m, 1H), 3,42(m, 1H), 3,28(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,45(brs, 1H), 1,17(s, 9H)
[0092] Uma solução que foi preparada através da dissolução de 100,0 g de (R)-3-(t-butoximetil)piperazina-2-ona em 500 mL de acetona e então através da dissolução de 207,4 g de ácido di-p-toluoil- L-tartárico em 700 mL de acetona foi lentamente adicionada em um reator. A solução de reação resultante foi agitada durante 1 hora e então o sólido resultante foi filtrado para a obtenção de 251,4 g de um composto do título.
[0093] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,03(brs, 1H), 7,83(d, 4H), 7,32(d, 4H), 5,67(s, 2H), 3,55-3,66(m, 3H), 3,18-3,29 (m, 3H), 3,04(m, 1H), 2,36(s, 6H), 1,10(s, 9H)
[0094] 1,0 g de ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5- trifluorofenil) butanoico (Fórmula Química 2) foi dissolvido em 15 mL de cloreto de metileno e então a solução de reação resultante foi resfriada a 0°C. Enquanto a solução de reação era agitada, 0,43 mL de 4-metilmorfolina foi gotejado; após 10 minutos, 0,47 mL de cloroformiato de isobutila foi gotejado; e então agitado durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado com diatomito; foi lavado com 5 mL de cloreto de metileno; e então o filtrado foi resfriado a 0°C. Uma solução que foi preparada através da dissolução de 838 mg de (R)-(3-t- butoximetil)piperazina-2-ona (Fórmula Química 3) em 3 mL de tetra- hidrofurano e 1,1 mL de di-isopropiletilamina foi adicionada no filtrado resfriado e então agitada durante 1 hora. Em seguida, foi diluída com 20 mL de acetato de etila; lavada com salmoura em duas vezes; e então uma camada orgânica foi concentrada por desidratação com sulfato de magnésio. Um resíduo foi purificado com cromatografia em coluna para a obtenção de 838 mg de um composto do título.
[0095] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,03(m, 1H), 6,88(m, 1H), 5,97(m, 1H), 5,48(m, 1H), 4,16~4,07(m, 1H), 4,02~3,91(m, 1H), 3,74(m, 2H) 3,37(m, 2H), 3,24(m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,80(m, 1H), 2,59(m, 2H), 1,34(d, 9H), 1,13(s, 9H)
[0096] 97 mg de (R)-4-[(R)-2-(t-butoximetil)-3-oxopiperazina-1-il]- 4-oxo-1-(2,4,5-trifluorofenil)butano-2-ilcarbamato de t-butila da Etapa 1 anterior foram dissolvidos em 3 mL de metanol, 2 mL de ácido clorídrico a 2 N/éter dietílico foram adicionados e então agitados durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi concentrada e seca por descompressão para a obtenção de 64 mg de um composto do título na forma de um sólido espumante.
[0097] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 7,37(m, 1H), 7,23(m, 1H), 4,80(m, 1H), 4,59~4,40(m, 1H), 3,93(m, 1H), 3,90~3,83(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,38(m, 2H), 3,27(m, 1H), 3,07(m, 2H), 2,89~2,66(m, 2H), 1,18(s, 3H), 1,11 (s, 6H)
[0098] Massa (M+1): 402
[0099] 65,7 g de um composto do título foram obtidos através da utilização do mesmo método que aquele da Etapa 1 do Exemplo 6, exceto pelo fato de que 50,0 g do ácido (R)-3-(benziloxicarbonilamino)- 4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico e 85,7 g de di-p-toluoil-L-tartarato de (R)-(3-t-butoximetil)piperazina-2-ona foram utilizados ao invés de ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoico e (R)-(3-t-butoxilmetil)piperazina-2-ona, respectivamente, na Etapa 1 do Exemplo 6.
[00100] 1H RMN (400 MHz, CDCh) õ 7,20~7,38(m, 5H), 7,04(m, 1H), 6,86(m, 1H), 6,74 e 6,61 (br s, 1H), 5,79(m, 1H), 5,00(m, 2H), 4,91 e 4,69(m, 1H), 4,41 e 4,25(m, 1H), 4,16 e 3,99(m, 1H), 3,68~3,90(m, 3H), 3,21~3,38(m, 2H), 2,96~3,12(m, 2H), 2,59-2,90 (m, 2H), 1,45 e 1,11(s, 9H)
[00101] 65,7 g de (R)-4-[(R)-2-(t-butoximetil)-3-oxopiperazina-1-il]-4-oxo-1-(2,4,5-trifluorofenil)butano-2-ilcarbamato de benzila da Etapa 1 anterior foram dissolvidos em 409 mL de metanol; uma solução em que 13,1 g de paládio/carbono foram umedecidos com 92 mL de acetato de etila foi adicionada; e então agitada durante 2 horas sob pressão de hidrogênio de 1,5 MPa (15 bar). A solução de reação resultante foi filtrada com diatomito e então concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 34,8 g de um composto do título.
[00102] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 7,27(m, 1H), 7,14(m, 1H), 4,56~4,39(m, 1H), 3,96-3,81 (m, 3H), 3,70(m, 1H), 3,46(m, 1H), 3,43~3,32(m, 1H), 2,83- 2,65(m, 3H), 2,58~2,40(m, 2H), 1,16(s, 3H), 1,11 (s, 6H)
[00103] Massa (M+1): 402
[00104] 60 mg de composto de cloridrato representado pela Fórmula Química 1 obtida no Exemplo 6 foram adicionados em 10 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5 %; 10 mL de solução misturada de diclorometano/2-propanol [4/1 (v/v)] foram adicionados; foram extraídos em duas vezes para a obtenção de uma camada orgânica; e então a camada orgânica foi seca por descompressão para a obtenção de 55 mg de um composto do título na forma de um sólido.
[00105] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,27(m, 1H), 7,14(m, 1H), 4,56~4,39(m, 1H), 3,96-3,81 (m, 3H), 3,70(m, 1H), 3,46(m, 1H), 3,43~3,32(m, 1H), 2,83- 2,65(m, 3H), 2,58~2,40(m, 2H), 1,16(s, 3H), 1,11(s, 6H)
[00106] Massa (M+1): 402
[00107] 55 mg do composto da Etapa 1 anterior ou do Exemplo 7 foram dissolvidos em 0,56 mL de acetona; a solução que foi preparada através da dissolução de 26 mg de ácido L-tartárico em 0,35 mL de etanol/água [9/1 (v/v)] foi lentamente adicionada; e então agitada durante 30 minutos. 0,56 mL de 2-propanol foi novamente adicionado à mesma; agitado durante 10 minutos; e então filtrado para a obtenção de 77 mg de um composto do título na forma de um sólido.
[00108] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,38(m, 1H), 7,22(m, 1H), 4,80(m, 1H), 4,59- 4,40(m, 1H), 4,40(s, 2H), 3,93(m, 1H), 3,90~3,83(m, 2H), 3,70(m, 1H), 3,38(m, 2H), 3,27(m, 1H), 3,07(m, 2H), 2,89~2,66(m, 2H), 1,15(s, 3H), 1,11(s, 6H)
[00109] Massa (M+1): 402
Claims (12)
1. Processo para a produção de inibidor de dipeptidil peptidase-IV representado pela Fórmula Química 1, como mostrado na Fórmula de Reação 3 a seguir, caracterizado pelo fato de que compreende: (Etapa 1) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 4 através da ligação de um composto representado pela Fórmula Química 2 e um composto representado pela Fórmula Química 3 com ligação peptídica através da reação dos mesmos utilizando cloroformiato de isobutila e uma base na presença de um solvente de reação; e (Etapa 2) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 1 através da remoção de um grupo protetor de amina do composto representado pela Fórmula Química 4 produzido na Etapa 1 anterior, [Fórmula de Reação 3]
(Na Fórmula de Reação anterior 3, PG é um grupo protetor; e X é OR1, SR1 ou NR1R2, em que R1 e R2 são uma alquila inferior de C1-C5, respectivamente; no caso de NR1R2, R1 e R2 podem ser anel de 5 membros até anel de 7 membros contendo heteroátomo, O; e HY é um ácido livre).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 solvente de reação é selecionado do grupo que consiste em tolueno, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, acetonitrila e N,N-dimetilformamida.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é mais de uma selecionada do grupo que consiste em N-metil morfolina, isopropiletilamina, trietilamina e piridina.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da Etapa 1 anterior é realizada a -20°C até a temperatura ambiente.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 grupo protetor de amina é butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Cbz).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Etapa 2, quando 0 grupo protetor de amina é butoxicarbonila (Boc), 0 grupo protetor de amina é removido através da reação do composto representado pela Fórmula Química 4 com ácido trifluoroacético/diclorometano, acetato de etila/cloreto de hidrogênio, dietiléter/cloreto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio/diclorometano ou metanol/cloreto de hidrogênio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Etapa 2, quando 0 grupo protetor de amina é benziloxicarbonila (Cbz), 0 grupo protetor de amina é removido através da reação do composto representado pela Fórmula Química 4 com hidrogênio na presença de paládio/carbono.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto representado pela Fórmula Química 2 é preparado pelo processo como mostrado na Fórmula de Reação a seguir 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (Etapa a) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 6 através da abertura de anel do anel de aziridina utilizando reagente de Grignard em um composto representado pela Fórmula Química 5; e (Etapa b) a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 2 através da introdução de um grupo protetor de amina após a hidrólise de um composto representado pela Fórmula Química 6, [Fórmula de Reação 1]
(Na Fórmula de Reação 1 anterior, PG é um grupo protetor e R é uma alquila inferior de C1-C5).
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que 0 grupo protetor de amina é butoxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Cbz).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que 0 composto representado pela Fórmula Química 3 é preparado pelo processo como mostrado na Fórmula de Reação a seguir 2, caracterizado pelo fato de que compreende: (Etapa a') a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 8 através da reação de um composto representado pela Fórmula Química 7 com um composto aminoaldeído protegido por grupo amina e um reagente de redução; e (Etapa b') a preparação de um composto representado pela Fórmula Química 3 ou sal do mesmo através da remoção do grupo protetor de amina através da ativação de uma reação de hidrogênio no composto representado pela Fórmula Química 8 e da indução de uma ciclização, [Fórmula de Reação 2]
(Na Fórmula de Reação 2 anterior, X é OR1, SR1 ou NR1R2, em que R1 e R2 são uma alquila inferior de C1-C5, respectivamente; no caso de NR1R2, R1 e R2 podem ser anel de 5 membros até anel de 7 membros contendo heteroátomo, O; e HY é um ácido livre).
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrogênio utiliza paládio/carbono.
12. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Química 8 a seguir, produzido quando é produzido 0 composto representado pela Fórmula Química 3, como definido na reivindicação 10: [Fórmula Química 8]
(Na Fórmula Química 8 acima, X é 0 mesmo que o definido em Fórmula de Reação 2, como definido na reivindicação 10).
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