JP5475864B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤及び中間体の改良された製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤及び中間体の改良された製造方法に関するものである。
ＤＰＰ−ＩＶは、Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙ（またはＨ−Ｘａａ−Ａｌａ−Ｙ、ここでＸａａは親油性である任意のアミノ酸で、Ｐｒｏはプロリン、Ａｌａはアラニン）の末端配列を有するペプチドのＮ−末端ジペプチドを切断する機能を有する酵素であり（非特許文献１）、ＤＰ−ＩＶ、ＤＰ−４またはＤＡＰ−ＩＶと呼ばれたりする。ＤＰＰ−ＩＶが食後の血糖量調節に対するインスリン作用に強力な影響を及ぼすことが知られたグルカゴン様タンパク質−１（Glucagon-like protein-1、以下ＧＬＰ−１という）を分解することが明らかにされた後（非特許文献２）、第２型糖尿病において非常に有力な治療剤としての可能性が提示され、以後、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤開発のための研究が加速化され始めた。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に関する研究の中でメルク（Ｍｅｒｃｋ）社は、ベータアミノ酸構造を有するトリアゾロピペラジン化合物、シタグリプチン（sitagliptin）を開発した。前記化合物は、第２型糖尿病治療のための最初のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、２００６年に米国ＦＤＡの新薬承認を得て現在世界各国でＪａｎｕｖｉａＴＭという商標で市販されている。これに対して、特許文献１では、シタグリプチンのトリアゾロピペラジン部分を、ヘテロ原子を含んだピペラジノンに置換した場合、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するのみならず従来のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比べて顕著に改善した生体利用率を有し得ることを発見して、下記の化学式１で表わされる新規なベータアミノ基を含んだヘテロ環化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む糖尿または肥満予防及び治療用薬学的組成物を提供したことがある。
（前記化学式１において、ＸはＯＲ１、ＳＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれＣ１−Ｃ５の低級アルキルで、ＮＲ１Ｒ２の場合Ｒ１とＲ２はＯのヘテロ原子を含み、５員ないし７員環を成すことができる）
前記特許文献１では下記のスキームＡで表わされるように、I）化学式２のベータイミノ基を有する化合物と化学式３の置換されたヘテロ環化合物を１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び３級アミンを用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程、II）前記化学式４の化合物を酸条件下で反応させる工程を含むベータアミノ基を有する化学式１のヘテロ環化合物の製造方法を開示している。
（前記スキームにおいて、Ｘは前記化学式１において定義したものと同様である。）
ここで、前記スキームＡの化学式２のベータアミノ基を有する化合物は、前記化学式１で表わされるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造以外にも特許文献２〜１２などに記載された多様なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造のために用いることができ、多様な方法を通じて製造され得る。
一例として、前記化学式２の化合物は、下記のスキームに示したように非特許文献３および非特許文献４に記載された公知の方法で製造することができる。
具体的に、（２Ｓ）−（＋）−２，５−ジハイドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンを２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドと反応させて酸処理した後、アミン保護反応を通じてエステル化合物を得る。エステル化合物は、再び加水分解して３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−アミノプロピオン酸を得た後、イソブチルクロロホルマートとトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン及びジアゾメタンを用いてジアゾケトンを形成した後、銀ベンゾエートと反応させて製造することができる。しかし、この反応は、低温（−７８℃）で行なわれなければならないし、高価なアルファアミノ酸を購入して使用しなければならず、危険性が大きなジアゾメタンなどを使用しなければならないという問題点を有している。
前記化学式２の化合物を製造する異なる方法が、下記のスキームに示したように非特許文献５に開示され、非特許文献６にも同様に開示されている。
すなわち、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化させた後、マロン酸モノメチルカリウムと反応させてベータケトエステル化合物を製造する。これをアンモニウムアセテートとアンモニウム水溶液を用いてエナミンエステルを製造して、このエステル化合物をクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体とキラルフェロセニルリガンドＩを用いて高圧の水素反応を通じてキラル１次アミンを有するベータアミノエステルである化合物を製造した後、それを加水分解して化学式２の化合物を製造することができる。しかし、高価な金属触媒を用いて高圧の水素化反応を遂行しなければならないという問題点を有している。
また、前記化学式２の化合物を製造する方法は、特許文献１３にも開示されている。
具体的に、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を酸活性化試薬であるオキサリルクロライドと２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと反応させた後、生成された物質をメタノールで還流させてそれに相応する化合物を製造する。これをエナンチオ選択性を有した還元試薬（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ２と水素反応を通じて（Ｓ）−配位を有する化合物を製造して、これを再び加水分解した後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリング反応をさせて中間体を製造する。このように生成された中間体をトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で環縮合反応をさせて、水酸化リチウム水溶液で処理して、（Ｒ）−配位を有しながらＯ−ベンジルでアミン基が保護された化学式２の化合物を製造することができる。しかし、前記方法は全体的に長い工程を経て製造しなければならないので反応収率が低く反応を長時間遂行しなければならないという問題点がある。
このように、前記化学式２の化合物を製造する既存の公知の方法は、高価な試薬を使用したり、合成時間が長くて収率も低い方法であったりするため、商業的大量生産には相応しくない短所を有する。
また、化学式３で表わされる化合物は、特許文献１に記載されたように、下記のスキームの方法で製造することができる。
（前記式で、Ｘは前記化学式１で定義したのと同様である。）
具体的に、出発物質Ｄ−セリンメチルエステル化合物は、トリチルクロライドで置換した後、再びヒドロキシ基をメシル基に置換して還流するとアジリジン化合物に変換される。
アジリジン化合物は、トリフルオロ酢酸を用いてトリチル基を除去した後、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護させた後、ｔ−ブタノールで反応させてＣｂｚを脱保護化することでメチル ２−アミノ−３−置換されたカーボネートとして得られる。中間体は、還元試薬（ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドなど）を用いて、Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノアセトアルデヒドと反応させた化合物に２次アミンをベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護させた化合物に製造して、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を脱保護化した化合物に製造することができる。このように生成された化合物をトリメチルアルミニウム（またはジイソプロピルエチルアミン／エチルアルコール、炭酸水素ナトリウム／メタノールなど）で環化反応させて、Ｃｂｚを脱保護化することで化学式３の化合物を得ることができる。
しかし、この方法も高価な試薬を用いて、合成時間が長く、収率も低い方法であり、商業的大量生産には相応しくない短所を有する。
さらに、従来の化学式１の製造時に使用された１−ハイドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）も高価な試薬であり、反応時の費用が多くかかるので商業的大量生産には相応しくないという問題点がある。
そこで、本発明者等は、安価な試薬を用いて経済的で、収率も向上して商業的大量生産に相応しい製造方法を研究中、安価な試薬を用いた化学式２及び化学式３の化合物の新しい製造方法を用いて、経済的かつ高収率で化学式１の化合物を製造することができ、大量生産に適用することができることを確認し、本発明を完成させた。
韓国特許公開番号第２００８−００９４６０４号 国際公開公報ＷＯ０３／０００１８１ 国際公開公報ＷＯ０３／００４４９８ 国際公開公報ＷＯ０３／０８２８１７ 国際公開公報ＷＯ０４／００７４６８ 国際公開公報ＷＯ０４／０３２８３６ 国際公開公報ＷＯ０５／０１１５８１ 国際公開公報ＷＯ０６／０９７１７５ 国際公開公報ＷＯ０７／０７７５０８ 国際公開公報ＷＯ０７／０６３９２８ 国際公開公報ＷＯ０８／０２８６６２ 国際公開公報ＷＯ０８／０８７５６０ 国際公開公報ＷＯ０４／８７６５０
Heins J等,Biophys Acta,1988年,p.161 Mentlein R等,Eur J Biochem 1993年,p.829-35 J.Med.Chem.2005年,p.141 Synthesis,1997年,p.873 Tetrahedron:Asymmetry,2006年,p.205 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007年,p.2622
本発明の目的は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の製造において中間体として有用な化合物を製造する方法を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改善した製造方法を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明はジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の中間体の新しい製造方法を提供する。
また、本発明はジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改善した製造方法を提供する。
本発明による製造方法は、反応時に安価な試薬を使用することで製造費用を節減することができ、収率も向上するので大量生産に有用に用いることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記のスキーム１に示したように、化学式５の化合物にグリニャール（Grignard）試薬を用いてアジリジン環を開環して化学式６の化合物を製造する工程（工程ａ）、及び前記化学式６の化合物を加水分解した後、アミン保護基を導入して化学式２の化合物を製造する工程（工程ｂ）を含む、化学式２で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の中間体の新しい製造方法を提供する。
（前記スキーム１においてＰＧは保護基で、ＲはＣ１〜Ｃ５の低級アルキルである）。
具体的に、前記工程ａにおいて、化学式５のアジリジン化合物を臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯物存在下に２，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロマイド試薬と反応させて化学式６のエステル化合物を製造する。ここで、前記化学式５の化合物は、商業的に購入可能か発明が属する技術分野で公知の方法で製造することができ、例えば、Tetrahedron Letter 1991年,p.923、Tetrahedron Letter 1993年,p.6513、Tetrahedron Letter 1992年,p.6389、Tetrahedron Letter 2004年,p.821、Tetrahedron Letter 2006年,p.3509などに掲載された方法で、Ｎ−Ｂｏｃ Ｌ−アスファルト酸 ｔ−ブチルエステルを−４０℃〜常温でイソブチルクロロホルマートで酸作用基を活性化した後、還元試薬であるナトリウムボロハイドライドと反応させて酸作用基がアルコール基に還元された化合物を製造した後、０℃〜常温でトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）で反応させて得ることができる。
次に、工程ｂでは、前記化学式６の化合物をトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸条件で加水分解した後、アミン保護基を導入して化学式２の化合物を製造することができる。ここで、前記アミン保護基は、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を用いることができる。
また、本発明は下記のスキーム２に示したように、化学式７の化合物をアミン基が保護されたアミノアルデヒド化合物及び還元試薬と反応させて化学式８の化合物を製造する工程（工程ａ’）、及び前記化学式８の化合物に水素反応を起こしてアミン保護基を除去して、環化反応を誘導して化学式３の化合物またはその塩を製造する工程（工程ｂ’）を含む、化学式３で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の中間体の新しい製造方法を提供する。
（前記スキーム２において、Ｘは前記化学式１において定義したものと同様で、ＨＹは遊離酸である。）
具体的に、前記工程ａ’では、化学式７の化合物をアミン基が保護されたアミノアルデヒド化合物及び還元試薬と反応させて化学式８の化合物を製造する。ここで、前記化学式７の化合物は商業的に購入可能か発明が属する技術分野で公知の方法で製造することができ、例えば、Ｘがｔ−ブトキシの場合には、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩を０℃〜常温でテトラヒドロフラン溶媒下で炭酸水素ナトリウム及びベンジルオキシクロロホルマートと反応させてアミン基を保護して、これを硫酸触媒下で０℃〜常温でイソブチレンガスと反応させて中間体を製造した後、パラジウム／炭素触媒下で水素反応を通じて化学式７の化合物を製造することができる。ここで、アミン基が保護されたアミノアルデヒド化合物は、商業的に購入可能なアミン基がＣｂｚで保護化されたアミノアルデヒド化合物であり得、還元試薬であるナトリウムシアノボロハイドライド及び塩化亜鉛の存在下で化学式７の化合物と反応して化学式８の化合物を得ることができる。
次に前記工程ｂ’では、前記化学式８の化合物に水素反応を起こしてアミン保護基を除去し、同時に環化を誘導して化学式３の化合物を製造して、ここで、前記水素反応はパラジウム／炭素下で遂行することが好ましい。また、化学式３の化合物は許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては、遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を用いることができ、ここで、無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを用いることができ、有機酸としては、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを用いることができる。
さらに、本発明は前記化学式２の化合物製造時に中間体として生成される下記の化学式８で表わされる化合物を提供する。
（前記化学式８において、Ｘは前記化学式１において定義したものと同様である。）
また、本発明は下記のスキーム３に示したように、反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をイソブチルクロロホルマート及び塩基を用いて反応させて、ペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程（工程１）、及び前記工程１で製造した化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程（工程２）を含む、化学式１で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法を提供する。
（前記スキーム３において、ＰＧは保護基であり、Ｘは前記化学式１において定義したものと同様で、ＨＹは前記スキーム２において定義したものと同様である。）
まず、工程１は反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をイソブチルクロロホルマート及び塩基を用いて反応させて、ペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程である。
本発明において、前記反応溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
本発明において、前記塩基はＮ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの３級アミンから選択される１種以上を用いることができる。
本発明において、前記化学式２または３の化合物は、市販されているものを用いるか、公知の方法または前記スキーム１または２に示された方法を用いて製造することができる。
本発明において、前記工程１の反応は、−２０℃〜室温で行なうことが好ましく、前記温度範囲を逸脱する場合には、反応の進行が難しく、収率が低下する問題がある。
次に、工程２は前記工程１で製造された化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程である。
前記工程２の保護基除去は、酸条件または水素反応を通じて行うことができる。具体的に、アミン保護基がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、エチルアセテート／塩化水素、ジエチルエーテル／塩化水素、塩化水素／ジクロロメタンまたはメタノール／塩化水素などの酸条件で反応させて保護基を除去することができ、アミン保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の場合は、パラジウム／カーボン存在下で水素反応を通じて保護基を除去することができる。
前記化学式１で表わされる本発明のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては無機酸と有機酸を用いることができ、無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを用いることができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを用いることができる。好ましくは、無機酸では塩酸、有機酸では酒石酸を用いることができる。
本発明による酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば化学式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エチルアルコール、またはアセトニトリルなどに溶解して過量の有機酸を加えるか無機酸の酸水溶液を加えた後、沈澱させるか結晶化させて製造することができる。続いてこの混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させて酸付加塩を得るかまたは析出した塩を吸引ろ過して製造することができる。
本発明によって製造された化学式１〜３の化合物または中間体は、製造後、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、Ｘ線構造決定法、旋光度測定法及び代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較によって分子構造を確認することができる。
このように、本発明による製造方法は、安価な試薬を用いることで化学式１の化合物製造にかかる費用を節減することができ、収率も向上させることができるので大量生産に有用に用いることができる。
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためだけのものであって、本発明は、これらのみに限定されるものではない。
＜実施例１＞（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸から（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
工程１：（Ｓ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアートの製造
５０ｍｌのフラスコに（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸２．０ｇとテトラヒドロフラン１４ｍｌを入れて反応液を０℃に冷却した。反応液を撹拌しながら４−メチルモルホリン１．０ｍｌを滴下して、１０分後イソブチルクロロホルマート１．２ｍｌを滴下した後、１時間の間撹拌した。生成された固体を硅藻土でろ過、テトラヒドロフラン１４ｍｌで洗浄した後、ろ液を０℃に冷却した。冷却したろ液にナトリウムボロハイドライド５２３ｍｇを投入して反応温度を自然に常温で上昇させながら４時間の間撹拌した。反応完了後、反応液を０℃に冷却して塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下した。エチルアセテート２０ｍｌと水１０ｍｌを投入して１０分間撹拌した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で分離した後、減圧濃縮して標題の化合物１．８６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.19(s, 1H), 3.94(br, 1H), 3.67(s, 2H), 2.46(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.42(s, 9H)
工程２：（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式５）の製造
１００ｍｌのフラスコにトリフェニルホスフィン２．９０ｇとテトラヒドロフラン１５ｍｌを入れて反応液を０℃に冷却した。反応液を撹拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシラート２．１７ｍｌを滴下した。３０分後、反応液に（Ｓ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアート１．５２ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下して、反応温度を自然に常温に上昇させながら１６時間の間撹拌した。反応完了後、反応液にエチルアセテート４０ｍｌと水４０ｍｌを投入して１０分間撹拌した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝１５：１）で分離した後、減圧濃縮して標題の化合物１．０４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.69(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.31(d, 1H), 2.16(dd, 1H), 1.97(d, 1H), 1.44(d, 18H)
工程３：（Ｒ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート（化学式６）の製造
５０ｍｌのフラスコに１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン４．２ｍｌとテトラヒドロフラン１０．８ｍｌを入れて反応液を０℃に冷却した。窒素雰囲気下で反応液にイソプロピルマグネシウムクロライド［２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液］１５ｍｌを滴下して３０分間撹拌してグリニャール試薬を製造した。また異なる２５０ｍｌのフラスコに（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート１．９５ｇとテトラヒドロフラン５０ｍｌを入れて反応液を０℃に冷却した後、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯物７７８ｍｇを投入した。窒素雰囲気下で製造したグリニャール試薬２２．７ｍｌを滴下して、反応温度を０℃に維持しながら６時間の間撹拌した。反応完了後、反応塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを滴下して、エチルアセテート１００ｍｌと水５０ｍｌを投入して１０分間撹拌した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１）で分離した後、減圧濃縮して標題の化合物２．６２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.02(m, 1H), 6.87(m, 1H), 5.11(br, 1H), 4.07(br, 1H), 2.82(dd, 1H), 2.77(dd, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.35(dd, 1H), 1.44(s, 9H), 1.35(s, 9H)
工程４：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
１００ｍｌのフラスコに（Ｒ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート１．３１ｇと塩化メチレン１６ｍｌ、トリフルオロ酢酸１６ｍｌを入れて反応液を６時間の間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮して濃縮残渣にメタノール１６ｍｌを投入した。反応液を０℃に冷却して、炭酸水素ナトリウム２．８２ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート０．７７ｍｌを投入した後、反応温度を自然に常温に上昇させながら６時間の間撹拌した。反応完了後、反応減圧濃縮した後、エチルアセテート３０ｍｌと水３０ｍｌを投入して１０分間撹拌した。水層を分離して０℃に冷却して２Ｎ塩酸水溶液を滴下してｐＨを３〜４にした。水層を塩化メチレン：メタノール＝１０：１溶媒で抽出して、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物８２８ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.04(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.08(br, 1H), 5.04(br, 1H), 4.13(br, 1H), 2.88(br, 2H), 2.62(m, 2H), 1.36(s, 18H)
Mass (M+Na):356
＜実施例２＞（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソブタノイック酸から（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２，４， ５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
実施例１の工程１〜３と同一の方法で３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート６４ｍｇを製造して、実施例１の工程４において、メタノールの代わりにテドラヒドロフラン／水、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの代わりにＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを用いて標題の化合物４０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45~7.18(m, 5H), 7.05(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.37(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.52~4.16(m, 1H), 3.01~2.85(m, 2H), 2.78~2.42(m, 2H)
Mass (M+1):368
＜実施例３＞（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸から（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
工程１：（Ｓ）−ベンジル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアートの製造
実施例１の工程１で（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸の代わりに（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸（５００ｍｇ）を用いたことを除き、同一の方法で遂行して標題の化合物４０２ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.27(m, 5H), 5.16(m, 3H), 4.00(m, 1H), 3.68(m, 2H) 2.66(m, 2H), 2.40(s, 1H), 1.41(s, 9H)
工程２：（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式５）の製造
実施例１の工程２で（Ｓ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアートの代わりに（Ｓ）−ベンジル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアート（４０２ｍｇ）を用いたことを除き、実施例１の工程２と同一の方法で遂行して標題の化合物２３９ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.34(m, 5H), 5.13(m, 2H), 2.59(m, 2H) 2.37(m, 2H), 1.99(d, 1H), 1.43(s, 9H)
工程３：（Ｒ）−ベンジル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート（化学式６）の製造
実施例１の工程３で（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を用いたことを除き、実施例１の工程３と同一の方法で遂行して標題の化合物５８ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.37(m, 5H), 6.96(m, 1H), 6.86(m, 1H), 5.11(m, 3H), 4.12(m, 1H), 2.81(m, 2H) 2.56(m, 2H), 1.35(s, 9H)
工程４：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
２５ｍｌのフラスコに（Ｒ）−ベンジル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート５８ｍｇとメタノール３ｍｌ、１０重量％パラジウム／炭素２０ｍｇを入れて反応液を撹拌した。常温で水素気体を２時間の間バブリングした後、反応液をセライト（celite）を通過させてろ過して、エチルアセテート１５ｍｌで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮して標題の化合物４４ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.04(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.08(br, 1H), 5.04(br, 1H), 4.13(br, 1H), 2.88(br, 2H), 2.62(m, 2H), 1.36(s, 18H)
Mass (M+Na):356
＜実施例４＞（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタノイック酸から（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
工程１：（Ｓ）−メチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアートの製造
実施例１の工程１で（Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタノイック酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタノイック酸（２．０ｇ）を用いたことを除き、実施例１の工程１と同一の方法で遂行して標題の化合物１．２３ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.19(s, 1H), 3.97(m, 1H), 3.68(m, 5H), 2.62(m, 2H), 2.45(s, 1H), 1.42(s, 9H)
工程２：（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート（化学式５）の製造
実施例１の工程２で（Ｓ）−ｔ−ブチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアートの代わりに（Ｓ）−メチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノアート（１．２３ｇ）を用いたことを除き、実施例１の工程２と同一の方法で遂行して標題の化合物８２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.68(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.65(dd, 1H), 2.35(m, 2H), 1.98(d, 1H), 1.43(s, 9H)
工程３：（Ｒ）−メチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート（化学式６）の製造
実施例１の工程３で（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル ２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アジリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ）を用いたことを除き、実施例１の工程３と同一の方法で遂行して標題の化合物５３ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.96(m, 1H), 6.87(m, 1H), 5.09(br, 1H), 4.10(br, 1H), 3.69(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.56(m, 2H), 1.36(s, 9H)
工程４：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）の製造
２５ｍｌのフラスコに（Ｒ）−メチル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート５３ｍｇとテトラヒドロフラン１．５ｍｌ、水０．５ｍｌを入れて反応液を０℃に冷却した。反応液に水酸化リチウム７．３２ｍｇを投入して、反応温度を自然に常温に上昇させながら６時間の間撹拌した。反応完了後、反応液にエチルアセテート５ｍｌと水５ｍｌを投入して１０分間撹拌した。水層を分離して０℃に冷却して２Ｎ塩酸水溶液を滴下してｐＨを３〜４にした。水層を塩化メチレン：メタノール＝１０：１の溶媒で抽出して、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物４０．８ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.04(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.08(br, 1H), 5.04(br, 1H), 4.13(br, 1H), 2.88(br, 2H), 2.62(m, 2H), 1.36(s, 18H)
Mass (M+Na):356
＜実施例５＞（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンまたはその塩（化学式３）の製造
工程１：（Ｒ）−メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパノアートの製造
反応器に塩化メチレン１３０ｌを入れて（Ｒ）−メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート２０．５ｋｇを加えた後、３０分間撹拌して硫酸０．４ｋｇを投入した。イソブチレンガスを２０〜２５℃に維持して２４時間バブリングした。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｌをゆっくり投入した後、１時間の間撹拌して有機層を分離させた。有機層に硫酸ナトリウム５ｋｇを加えた後、１時間の間撹拌してろ過、洗浄した後、ろ液を減圧濃縮させて標題の化合物２９．３ｋｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36~7.30(m,5H), 5.59(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.44(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.56(m, 1H), 1.10(s, 9H)
工程２：（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−ｔ−ブトキシプロパノアート（化学式７）の製造
水素反応器にメタノール３３０．０ｌを入れて（Ｒ）−メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパノアート６６．０ｋｇを投入した後、窒素でパージングさせた。パラジウム／炭素（１０％水混合物）４．９５ｋｇを投入した後、水素を満たして圧力を５ｂａｒに維持した。６０分間撹拌した後、ろ過、洗浄して減圧濃縮した。濃縮残渣にエチルアセテート１３２．０ｌと水８８ｌを投入して１０分間撹拌した後、有機層を分離させて（６回）脱水乾燥した後、減圧濃縮して標題の化合物２７．５ｋｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74~3.88(m, 2H), 1.20(s, 9H)
工程３：（Ｒ）−メチル ２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパノアート（化学式８）の製造
第１反応器にメタノール１５５ｌ（１２２．５ｋｇ）とナトリウムシアノボロハイドライド５．０４ｋｇを入れて１０℃以下に冷却した後、塩化亜鉛５．４７ｋｇを投入した。第２反応器にメタノール１５５ｌとベンジル ２−オキソエチルカルバメート３１ｋｇを投入した後、０℃に冷却した後、（Ｒ）−メチル ２−アミノ−３−ｔ−ブトキシプロパノアート２８．１ｋｇを投入した。第１反応器で製造した溶液を第２反応器に直ちに滴下した後、常温に昇温させて２時間の間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧濃縮してエチルアセテート９３ｌとイソプロピルエーテル１８６ｌを投入した後、５分間撹拌して生成された固体をセライトパッド（celite pad）でろ過して、イソプロピルエーテル：エチルアセテート＝２：１（９３ｌ）で洗浄した。７回にわたって、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３１０ｌで洗浄した後、塩水３１０ｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム５０．０ｋｇで脱水、ろ過洗浄した後、減圧濃縮して標題の化合物３５．５ｋｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36~7.28 (m,5H), 5.09(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.71~3.52(m, 3H), 3.33 (m, 4H), 1.13(s, 9H)
工程４：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式３）の製造
反応器に（Ｒ）−メチル ２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−３−ｔ−ブトキシプロパノアート３９．５ｋｇをメタノール２７６ｌに溶解した後、窒素でパージングさせた後、パラジウム／炭素（１０％水混合物）５．９ｋｇを入れて水素圧力を１０ｂａｒに維持させながら３時間の間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮して再びイソプロピルエーテル３０ｌを入れて共沸させた。濃縮液にイソプロピルエーテル１５８ｌ（１１５ｋｇ）、エチルアセテート３９ｌ（３５ｋｇ）、シリカゲル３６．４ｋｇを入れて１時間の間撹拌した後、減圧ろ過した後、減圧濃縮させた。濃縮残渣にメタノール３０ｌを入れて共沸させた後、反応器に濃縮液とメタノール２２１ｌを投入した。窒素をパージング後、パラジウム／炭素（１０％水混合物）１１．８５ｋｇを投入した後、水素圧力を１５ｂａｒに維持しながら６時間の間撹拌した。反応液をろ過した後、減圧濃縮した。濃縮液にイソプロピルエーテル８０ｌと精製水８０ｌを入れて２回にわたって水層を分離した。５回にわたって、水層に塩化メチレン／イソプロパノール＝５：１（１２６ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム５０ｋｇで脱水ろ過して標題の化合物９．７ｋｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
工程５：（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（化学式３）の製造
反応器に（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン１００．０ｇをアセトン５００ｍｌに溶解した後、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸２０７．４ｇをアセトン７００ｍｌに溶解した溶液をゆっくり加えた。反応液を１時間撹拌した後、生成した固体をろ過して標題の化合物２５１．４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03(brs, 1H), 7.83(d, 4H), 7.32(d, 4H), 5.67(s, 2H), 3.55-3.66(m, 3H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.04(m, 1H), 2.36(s, 6H), 1.10(s, 9H)
＜実施例６＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）塩酸塩の製造
工程１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸（化学式２）１．０ｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解した後、反応液を０℃に冷却した。反応液を撹拌しながら４−メチルモルホリン０．４３ｍｌを滴下して、１０分後イソブチルクロロホルマート０．４７ｍｌを滴下した後、１時間の間撹拌した。生成された固体を珪藻土でろ過、塩化メチレン５ｍｌで洗浄した後、ろ液を０℃に冷却した。冷却したろ液に（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式３）８３８ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した溶液、ジイソプロピルエチルアミン１．１ｍｌを加えて１時間の間撹拌した。次にエチルアセテート２０ｍｌで希釈した後、塩水で２回洗浄して有機層を硫酸マグネシウムで脱水及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物８３８ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
工程２：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）塩酸塩の製造
前記工程１のｔ−ブチル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート９７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解した後、２Ｎ塩酸／ジエチルエーテル２ｍｌを加えて常温で３時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮及び減圧乾燥して泡沫状固体の標題化合物６４ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.37(m, 1H), 7.23(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~4.40(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~2.66(m, 2H), 1.18(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402
＜実施例７＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）の製造
工程１：ベンジル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメートの製造
実施例６の工程１で（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸の代わりに（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイック酸５０．０ｇを、（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−（３−ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩８５．７ｇを用いたことを除き、実施例６の工程１と同一の方法で遂行して標題の化合物６５．７ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20~7.38(m, 5H), 7.04(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.74 及び 6.61(br s, 1H), 5.79(m, 1H), 5.00(m, 2H), 4.91 及び 4.69(m, 1H), 4.41 及び 4.25(m, 1H), 4.16 及び 3.99(m, 1H), 3.68~3.90(m, 3H), 3.21~3.38(m, 2H), 2.96~3.12(m, 2H), 2.59~2.90 (m, 2H), 1.45 及び 1.11(s, 9H)
工程２：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）の製造
前記工程１のベンジル（Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシメチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−イルカルバメート６５．７ｇをメタノール４０９ｍｌに溶解した後、パラジウム／カーボン１３．１ｇをエチルアセテート９２ｍｌに浸した溶液を加えて水素圧力１５ｂａｒ下で２時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過した後、減圧濃縮して標題の化合物３４．８ｇを得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.27(m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402
＜実施例８＞（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）酒石酸塩の製造
工程１：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）の製造
実施例６で得た化学式１の塩酸塩化合物６０ｍｇに５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えてジクロロメタン／２−プロパノール（４／１（ｖ／ｖ））混合溶液１０ｍｌを加えて２回抽出して有機層を減圧乾燥して固体として標題の化合物５５ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27(m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402
工程２：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（ｔ−ブトキシメチル）ピペラジン−２−オン（化学式１）酒石酸塩の製造
前記工程１または実施例７の化合物５５ｍｇをアセトン０．５６ｍｌに溶解した後、Ｌ−酒石酸２６ｍｇをエチルアルコール／水（９／１（ｖ／ｖ））０．３５ｍｌに溶解した溶液をゆっくり加えて３０分間撹拌した。そこに２−プロパノール０．５６ｍｌを再び加えて１０分間撹拌した後、ろ過して固体として標題の化合物７７ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38(m, 1H), 7.22(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.59~ 4.40(m, 1H), 4.40(s, 2H), 3.93(m, 1H), 3.90~3.83(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.89~2.66(m, 2H), 1.15(s, 3H), 1.11(s, 6H)
Mass (M+1):402

Claims (12)

  1. 下記のスキーム１に示したとおり、化学式５の化合物にグリニャール（Grignard）試薬を用いてアジリジン環を開環して化学式６の化合物を製造する工程（工程ａ）、及び
    前記化学式６の化合物を加水分解した後、アミン保護基を導入して化学式２の化合物を製造する工程（工程ｂ）を含む、化学式２で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の製造方法。
    （前記スキーム１においてＰＧは保護基で、ＲはＣ１〜Ｃ５の低級アルキルである）。
  2. 前記アミン保護基が、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であることを特徴とする、請求項１に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体の製造方法。
  3. 下記のスキーム３に示したとおり、反応溶媒下で化学式２の化合物と化学式３の化合物をイソブチルクロロホルマート及び塩基を用いて反応させてペプチド結合で連結された化学式４の化合物を製造する工程（工程１）、及び
    前記工程１で製造された化学式４の化合物のアミン保護基を除去して化学式１の化合物を製造する工程（工程２）を含む、化学式１で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法：
    （前記スキーム３において、ＰＧは保護基で、Ｘは、ＯＲ １ 、ＳＲ １ またはＮＲ １ Ｒ ２ であり、ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれＣ １ −Ｃ ５ の低級アルキルであり、ＮＲ １ Ｒ ２ の場合Ｒ １ とＲ ２ はＯのヘテロ原子を含み、５員環ないし７員環を成すことができ、ＨＹは遊離酸である）。
  4. 前記反応溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  5. 前記塩基が、Ｎ−メチルモルホリン、イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  6. 前記工程１の反応が、−２０℃〜常温で遂行されることを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  7. 前記アミン保護基が、ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であることを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  8. 前記工程２は、アミン保護基がブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、前記化学式４の化合物をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、エチルアセテート／塩化水素、ジエチルエーテル／塩化水素、塩化水素／ジクロロメタンまたはメタノール／塩化水素と反応させて保護基を除去することを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  9. 前記工程２は、アミン保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の場合、前記化学式４の化合物をパラジウム／カーボン存在下で水素と反応させることで保護基を除去することを特徴とする、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  10. 化学式３で表わされるジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤中間体化合物が、下記のスキーム２に示したとおり、化学式７の化合物をアミン基が保護されたアミノアルデヒド化合物及び還元試薬と反応させて化学式８の化合物を製造する工程（工程ａ’）、及び前記化学式８の化合物に水素反応を起こしてアミン保護基を除去して、環化反応を誘導して化学式３の化合物またはその塩を製造する工程（工程ｂ’）を含む製造方法で製造される、請求項３に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法：
    （前記スキーム２において、ＸはＯＲ １ 、ＳＲ １ またはＮＲ １ Ｒ ２ であり、ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ はそれぞれＣ １ −Ｃ ５ の低級アルキルであり、ＮＲ １ Ｒ ２ の場合Ｒ １ とＲ ２ はＯのヘテロ原子を含み、５員環ないし７員環を成すことができ、ＨＹは遊離酸である）。
  11. 前記水素反応が、パラジウム／炭素を用いることを特徴とする、請求項１０に記載のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の改良された製造方法。
  12. 請求項１０に記載の化学式３の化合物製造時に生成される、下記の化学式８で表わされる中間体：
    （前記化学式８において、Ｘは請求項３のスキーム３において定義したものと同様である）。
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