CN102378752B - 用于生产二肽基肽酶-iv抑制剂和中间体的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂及中间体的改进方法。本发明通过反应低成本试剂而降低生产成本，提高产量，并适用于大量生产。

Description

用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂和中间体的改进方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求提交于2009年3月30日的韩国专利申请No.10-2009-0027106的利益，所述专利申请的内容通过引用并入本文。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂和中间体的改进方法。
2.相关领域的描述
DPP-IV，又被称为DP-IV、DP-4、或DAP-IV，是一种能切割肽的N-末端二肽的酶，所述肽具有H-Xaa-Pro-Y(或H-Xaa-Ala-Y，其中Xaa是任意的亲脂性氨基酸，Pro是脯氨酸，而Ala是丙氨酸)的末端序列(Heins J等人.Biophys Acta 1988；161)。自从发现DPP-IV能降解胰高血糖素类蛋白-1(下文中称为GLP-1)，而已知GLP-1显著影响胰岛素对餐后血糖含量的控制作用(Mentlein R等人.Eur J Biochem 1993：829-35)，人们就提出DPP-IV作为2型糖尿病的强效治疗剂的可能性，DPP-IV抑制剂的开发研究也已加快。
默克(Merck)公司在DPP-IV抑制剂的研究中，开发出具有β-氨基酸结构的三唑并哌嗪化合物西他列汀(sitagliptin)。该化合物是首个用于2型糖尿病治疗的DPP-IV抑制剂，在2006年获得美国食品及药物管理局的新药批准后，以JanuviaTM商标在世界范围内出售至今。对此，韩国专利公开No.2008-0094604公开了，当西他列汀中的三唑并哌嗪部分被含有杂原子的哌嗪酮取代时，其具有极好的DPP-IV抑制活性，并且较之传统DPP-IV抑制剂，其生物利用度被显著改善；所述韩国专利公开No.2008-0094604还提供了一种含有下述化学式1所示新β-氨基基团的杂环化合物或其药学上可接受的盐，一种用于生产其的方法，以及一种药物组合物，所述药物组合物含有相同有效成分以用于糖尿病或肥胖症的预防和治疗。
【化学式1】
(以上化学式1中，X是OR1、SR1或NR1R2，其中R1和R2分别是C1-C5的低级烷基；并且在NR1R2中，R1和R2可以是含有杂原子O的5元环至7元环)
如以下反应式A所示，韩国专利公开No.2008-0094604公开了一种用于生产化学式1所示含有β-氨基基团的杂环化合物的方法，该方法包括I)通过利用1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-3-(3-二甲胺氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、及叔胺使化学式2所示含有β-氨基的化合物与化学式3所示的取代杂环化合物反应，从而制备化学式4所示的以肽键键合的化合物；以及II)在酸性条件下使化学式4所示化合物反应：
【反应式A】
(以上反应式A中，X是化学式1中限定的相同基团。)
此时，上述反应式A中化学式2所示含有β-氨基的化合物，除了用于生产以上述化学式1所示的DPP-IV抑制剂，还可用于生产多种DPP-IV抑制剂，如国际公报WO03/000181、WO03/004498、WO03/082817、WO04/007468、WO04/032836、WO05/011581、WO06/097175、WO07/077508、WO07/063928、WO08/028662、WO08/087560等中所公开的DPP-IV抑制剂，并且可以通过多种方法制备。
例如，通过采用如J.Med.Chem.2005；141和Synthesis 1997；873中所公开的方法，如以下反应式所示，可以制得化学式2所示的化合物：
具体的，在使(2S)-(+)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙吡嗪与2，4，5-三氟溴苄反应后用酸处理，通过氨基保护反应制得酯化合物。该酯化合物能再被水解而得到3-(2，4，5-三氟苯基)-2-丙氨酸；然后用氯甲酸异丁酯、叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺、以及重氮甲烷制备重氮酮；通过使重氮甲酮与苯甲酸银反应可以生成化学式2所示化合物。然而，上述反应的问题在于它需在低温条件下(-78℃)进行，或者需使用昂贵的α-氨基酸及高危险性的重氮甲烷。
Tetrahedron：Asymmetry 2006；205中公布了或Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 2007；2622中类似地公布了另一种用于生产上述化学式2所示化合物的方法，如以下反应式所示：
即，2，4，5-三氟苯乙酸用1，1’-羰二咪唑活化后，与丙二酸单甲酯钾盐反应生成β-酮酯化合物。该β-酮酯化合物同乙酸铵以及铵的水溶液反应生成烯胺酯，该烯胺酯化合物然后与氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体与手性二茂铁配体I经过高压氢反应而反应生成只含有手性伯胺的β-氨基酯化合物。然后该化合物可以水解生成化学式2所示化合物。然而，上述方法的问题在于高压氢化反应需通过使用昂贵的金属催化剂进行。
此外，国际专利公布No.WO 04/87650还公开了一种用于生产化学式2所示化合物的方法。
具体的，2，4，5-三氟苯乙酸与二者同为酸活化剂的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮及二乙酰氯反应，所得产物在甲醇中回流以生成相应的化合物。该相应的化合物与具有对映选择性的还原剂(s)-BINAP-RuCl2通过氢化反应生成(s)-配位的化合物，之后所得的化合物再次被水解，然后与邻苄基羟胺发生偶联反应而生成中间体。如上所述生成的中间体可以在三苯基膦及偶氮二羧酸二异丙酯存在的条件下发生环缩合反应，并用氢氧化锂水溶液处理，以生成化学式2所示化合物，所述化合物具有(R)-配位且其氨基受邻苄基保护。然而，上述方法的问题在于其整个工艺过程冗长，由此导致反应产量低且反应需长时间进行。
综上所述，用于制备化学式2所示化合物的传统已知方法存在许多问题，如使用的试剂昂贵，合成时间长，产量低，所以还不足以用于商品化大量生产。
此外，韩国专利公布No.2008-0094604公开了化学式3所示化合物可以通过采用以下反应式制备：
(以上反应式中，X是化学式1中限定的相同基团。)
具体的，原料D-丝氨酸甲酯化合物被三苯甲基氯取代，其羟基随后又被甲磺酰基取代，经回流转化为氮杂环丙烷化合物。
氮杂环丙烷化合物中的三苯甲基通过使用三氟乙酸除去，然后用苄氧羰基(Cbz)保护后再与HX反应；Cbz被脱保护以得到2-氨基-3-取代的碳酸甲酯(methyl2-amino-3-substituted carbonate)。通过使用下述化合物可以制备中间体：通过保护由N-丁氧羰基-2-氨基乙醛与还原剂(氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等)反应生成的化合物的仲胺而生成的化合物和其仲胺受苄氧羰基(Cbz)保护的化合物，以及其丁氧羰基(Boc)脱保护的化合物。上述所得化合物与三甲基铝(或二异丙基乙胺/乙醇，碳酸氢钠/甲醇等)经环化作用使得Cbz脱保护，进而可以得到化学式3所示化合物。
然而，上述方法的问题在于其也使用昂贵的试剂，合成时间长，产量低，使得其不适用于商业化大量生产。
并且，用于制备化学式1所示传统化合物的试剂1-羟基苯并三唑(HOBT)及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)很贵，所以反应成本高，使得其不适用于商业化大量生产。
鉴于此，本发明人在研究适用于商业化大量生产的生产方法的过程中，通过证明下述事实而完成了本发明：通过采用使用较便宜试剂来生产化学式2和化学式3所示化合物的新方法，可以以高产量经济地生成化学式1所示化合物，其中，该方法使用较便宜的试剂，是一种较经济的方法，且提高产量。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种用于生产有用化合物的方法，所述有用化合物为用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体。
本发明的另一个目的是提供一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法。
为了实现所述目的，本发明提供了一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法。
本发明还提供了一种用于生产二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法。
本发明通过使用较便宜的反应试剂降低生产成本和提高产量，可用于大量生产。
优选实施方式的描述
本发明将在下文中详细描述。
如以下反应式1所示，本发明提供了一种用于生产化学式2所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法，所述方法包括：(步骤a)通过使用格氏试剂使化学式5所示化合物中的氮杂环丙烷环开环，制备化学式6所示化合物；和(步骤b)水解化学式6所示化合物后，通过引入氨基保护基团制备化学式2所示化合物，
【反应式1】
(以上反应式1中，PG是保护基团，R是C1-C5的低级烷基。)
具体的，上述步骤a中，化学式5所示的氮杂环丙烷化合物与2，4，5-三氟苯基溴化镁试剂在溴化铜(I)二甲硫醚络合物存在下反应，从而生成化学式6所示酯化合物。在此，化学式5所示化合物可以商业购得或者通过使用本发明所属领域中的已知方法制备。例如，通过采用Tetrahedron Letter1991；923，Tetrahedron Letter 1993；6513，Tetrahedron Letter 1992；6389，Tetrahedron Letter 2004；821，Tetrahedron Letter 2006；3509等所公开的方法，在-40℃至室温下，用氯甲酸异丁酯活化N-Boc L-天冬氨酸叔丁酯中的酸性官能团，然后与还原剂硼氢化钠反应，从而生成酸性官能团被醇基所取代的化合物。之后，所得的化合物可以与三苯基膦及偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)反应而得到化学式5所示化合物。
然后，步骤b中，化学式6所示化合物在酸的条件下水解，所述酸如三氟乙酸、盐酸、硫酸等，之后可以引入氨基保护基团以生成化学式2所示化合物。在此，丁氧羰基(Boc)或苯氧羰基(Cbz)可以用作氨基保护基团。
此外，如以下反应式2所示，本发明提供了一种用于生产化学式3所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体的新方法，所述方法包括：(步骤a’)通过化学式7所示化合物与氨基被保护的氨基醛化合物及还原剂反应，制备化学式8所示化合物；和(步骤b’)通过触发化学式8所示化合物的氢化反应并诱导环化反应，除去氨基保护基团，从而制备化学式3所示化合物或其盐，
【反应式2】
(以上反应式2中，X是以上化学式1中限定的相同基团，HY是游离酸。)
具体地，在上述步骤a’中，化学式7所示化合物与氨基被保护的氨基醛化合物及还原剂反应，从而生成化学式8所示化合物。在此，化学式7所示化合物可以商业购得或者通过利用本发明所属领域的已知方法制备。例如，当X为叔丁氧基时，在0℃至室温下，D-丝氨酸盐酸甲酯与碳酸氢钠及苄氧基氯甲酯在四氢呋喃存在下反应以保护氨基，然后在0℃至室温下与异丁烯气体在硫酸催化剂存在下反应以生成中间体，然后在钯/碳催化剂存在下进行加氢反应以生成化学式7所示化合物。在此，氨基被保护的氨基醛化合物可以是能商业购得的氨基被Cbz保护的氨基醛化合物，它与化学式7所示化合物在氰基硼氢化钠及氯化锌(二者均为还原剂)存在下反应，以得到化学式8所示化合物。
接下来，在上述步骤b’中，通过引起加氢反应，从化学式8所示化合物中除去氨基保护基团，同时诱导环化反应以生成化学式3所示化合物。在此，加氢反应优选在钯/碳存在下进行。此外，化学式3所示化合物可以以可接受的盐的形式使用，而用游离酸制备的酸加成盐可以作为盐使用。有机酸或无机酸可以用作游离酸。在此，无机酸可以包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸可以包括二对甲苯酰-L-酒石酸酯、柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸，葡萄糖酸盐、甲磺酸、乙酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸(embonic acid)、谷氨酸、天冬氨酸等。
此外，本发明提供了一种如下化学式8所示化合物，该化合物是生成化学式2所示化合物时制备的中间体。
【化学式8】
(上化学式8中，X是上化学式1所限定的相同基团。)
此外，如下反应式3所示，本发明提供了一种用于生产化学式1所示二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法，所述方法包括：(步骤1)在反应溶剂存在下，通过使化学式2所示化合物和化学式3所示化合物与异氯甲酸酯以及碱反应，而采用肽键键合化学式2所示化合物和化学式3所示化合物，从而制备化学式4所示化合物；和(步骤2)通过除去上文步骤1中制备的化学式4所示化合物的氨基保护基团，从而制备化学式1所示化合物，。
【反应式3】
(以上反应式3中，PG为保护基团，X为以上化学式1限定的相同基团，HY是以上反应式2限定的相同基团。)
首先，步骤1是通过使用异氯甲酸酯及碱，化学式2所示化合物与化学式3所示化合物反应，而采用肽键键合化学式2所示化合物和化学式3所示化合物，从而生成化学式4所示化合物。
对于本发明，反应溶剂可包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。
对于本发明，碱可包括不止一种选自叔胺的碱，如N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等。
对于本发明，化学式2或3所示的化合物可商业购得，或者通过使用已知方法或如以上反应式1或反应式2所公开的方法制备。
对于本发明，以上步骤1的反应优选在-20℃至室温下进行，在上述范围之外的情况中，存在反应不易进行而导致产量降低的问题。
其次，步骤2是通过从上述步骤1中生成的化学式4所示化合物中除去氨基保护基团而提供化学式1所示化合物。
上述步骤2中保护基团的除去可以在酸性条件下或者通过加氢反应进行。具体的，当氨基保护基团为丁氧羰基(Boc)时，其可以通过在酸的条件下反应而除去，所述酸例如三氟乙酸/二氯甲烷、乙酸乙酯/氯化氢、二乙醚/氯化氢，氯化氢/二氯甲烷，甲醇/氯化氢等；当氨基保护基团为苄氧羰基(Cbz)时，可以在钯/碳存在下通过加氢反应除去所述保护基团。
本发明中化学式1所示二肽基肽酶-IV抑制剂可以药学上可接受的盐的形式使用，而用药学上可接受的游离酸制备的酸加成盐可以作为盐使用。无机酸及有机酸可以用作游离酸。无机酸可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸则可包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸盐、甲磺酸、乙酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸、天冬氨酸等。优选的，可以采用盐酸作为无机酸，而可以采用酒石酸作为有机酸。
根据本发明的加成盐可以通过使用一般方法制备。例如，将化学式1所示化合物溶于水可混溶的有机试剂，如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈等；向其中加入无机酸的酸溶液或过量的有机酸；然后沉淀或结晶以生成所述加成盐。其后，从上述混合物中蒸发溶剂或过量的酸，然后可以干燥混合物，或沉淀的盐可以经过抽滤以得到加成盐。
生成根据本发明的中间体或化学式1～3所示化合物后，可以通过使用红外光谱法、质子核磁共振谱、质谱分析法、液相色谱法、X-射线结构测定法，旋光计、以及对所示化合物的元素分析计算值和实际值的比较，来确定它们的分子结构。
如上所述，根据本发明的生产方法，由于采用了较便宜的试剂可以降低生产化学式1所示化合物的成本，并且还提高了产量，因此该方法可用于大量生产。
下文将参考实施例对本发明进行更详细的描述。然而，下述实施例仅为说明目的而不限制本发明。
<实施例1>由(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式2)
步骤1：制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯
向50ml烧瓶中加入2g(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸及14ml四氢呋喃，然后将所得反应溶液冷却至0℃。反应液边搅拌边滴入1.0ml 4-甲基吗啉，10分钟后滴入1.2ml氯甲酸异丁酯，搅拌1小时。所得固体用硅藻土过滤，用14ml四氢呋喃洗涤，然后将滤液冷却至0℃。向经冷却的滤液中加入523mg硼氢化钠，搅拌4小时，同时反应温度自然升至室温。反应结束后，将反应溶液冷却至0℃，然后滴入10ml氯化铵水溶液。加入20ml乙酸乙酯和10ml水，搅拌10分钟。分离有机层，用硫酸镁脱水，之后减压浓缩。浓缩残余物用柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离，再进行减压浓缩以得到1.86g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.19(s，1H)，3.94(br，1H)，3.67(s，2H)，2.46(m，3H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)
步骤2：制备(S)-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯 (化学式5)
向100ml烧瓶中加入2.90g三苯基膦及15ml四氢呋喃，将所得反应溶液冷却至0℃。反应液边搅拌边滴入2.17ml偶氮二羧酸二异丙酯。30分钟后滴入10ml含1.52g(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，搅拌16小时，同时反应温度自然升至室温。反应结束后，向反应溶液中加入40ml乙酸乙酯和40ml水，搅拌10分钟。分离有机层，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩。浓缩残余物采用柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)分离，再进行减压浓缩以得到1.04g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.69(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.31(d，1H)，2.16(dd，1H)，1.97(d，1H)，1.44(d，18H)
步骤3：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸叔丁酯 (化学式6)
向50ml烧瓶中加入4.2ml1-溴-2，4，5-三氟苯及10.8ml四氢呋喃，将所得反应溶液冷却至0℃。在氮气氛下，向所述反应溶液中滴加15ml异丙基氯化镁(2.0M四氢呋喃溶液)，搅拌30分钟以制得格氏试剂。向另一个250ml烧瓶中加入1.95g(S)-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯及50ml四氢呋喃，将所得反应溶液冷却至0℃。然后加入778g溴化铜(I)二甲硫醚络合物。滴入22.7ml氮气氛下制得的格氏试剂，保持0℃的反应温度搅拌6小时。反应结束后，向反应溶液中滴入50ml氯化铵水溶液，加入100ml乙酸乙酯及50ml水，然后搅拌10分钟。分离有机层，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩。浓缩残余物经柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)分离，再进行减压浓缩以得到2.62g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.02(m，1H)，6.87(m，1H)，5.11(br，1H)，4.07(br，1H)，2.82(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.35(dd，1H)，1.44(s，9H)，1.35(s，9H)
步骤4：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式 2)
向100ml烧瓶中加入1.31g(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸叔丁酯、16ml二氯甲烷、及16ml三氟乙酸，将所得反应溶液搅拌6小时。反应结束后，反应溶液经减压浓缩，向浓缩残余物中加入16ml甲醇。将反应溶液冷却至0℃，加入2.82g碳酸氢钠及0.77ml二碳酸二叔丁酯，然后搅拌6小时，同时反应温度自然升至室温。反应结束后，减压浓缩反应溶液，然后加入30ml乙酸乙酯和30ml水，搅拌10分钟。分离水层，冷却至0℃，然后滴加2N盐酸水溶液调节pH至3～4。将水层用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1溶剂萃取，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩以得到828mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.04(m，1H)，6.89(m，1H)，6.08(br，1H)，5.04(br，1H)，4.13(br，1H)，2.88(br，2H)，2.62(m，2H)，1.36(s，18H)
Mass(M+Na)：356
<实施例2>由(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基)-4-氧代丁酸制备(R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式2)
通过使用和实施例1中步骤1至3的相同方法制备64mg 3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。对于实施例1的步骤4，用四氢呋喃/水和N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺替代甲醇和二碳酸二叔丁酯，以得到40mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45～7.18(m，5H)，7.05(m，1H)，6.83(m，1H)，5.37(d，1H)，5.10(s，2H)，4.52～4.16(m，1H)，3.01～2.85(m，2H)，2.78～2.42(m，2H)
Mass(M+1)：368
<实施例3>由(S)-4-苄氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式2)
步骤1：制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸苄酯
通过采用和实施例1中步骤1的相同方法得到402mg标题化合物，但是其中用(S)-4-(苄氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸(500mg)替代实施例1中步骤1的(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27(m，5H)，5.16(m，3H)，4.00(m，1H)，3.68(m，2H)2.66(m，2H)，2.40(s，1H)，1.41(s，9H)
步骤2：制备(S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯 (化学式5)
通过采用和实施例1中步骤2的相同方法得到239mg标题化合物，但是其中用(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸苄酯(402mg)替代实施例1中步骤2的(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(m，5H)，5.13(m，2H)，2.59(m，2H)2.37(m，2H)，1.99(d，1H)，1.43(s，9H)
步骤3：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(化 学式6)
通过采用和实施例1中步骤3的相同方法得到58mg标题化合物，但是其中用(S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯(100mg)替代实施例1中步骤3的(S)-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37(m，5H)，6.96(m，1H)，6.86(m，1H)，5.11(m，3H)，4.12(m，1H)，2.81(m，2H)2.56(m，2H)，1.35(s，9H)
步骤4：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式 2)
向25ml烧瓶中加入58mg(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯、3ml甲醇、以及20mg 10wt％钯/碳，搅拌所得反应溶液。室温下加氢气起泡2小时，反应液经通过硅藻土进行过滤，用15ml乙酸乙酯洗涤，然后减压浓缩滤液以得到44mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.04(m，1H)，6.89(m，1H)，6.08(br，1H)，5.04(br，1H)，4.13(br，1H)，2.88(br，2H)，2.62(m，2H)，1.36(s，18H)
Mass(M+Na)：356
<实施例4>由(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲氧基-氧代丁酸制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式2)
步骤1：制备(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸甲酯
通过采用和实施例1中步骤1的相同方法制备1.23g标题化合物，但是其中用(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(2.0g)替代实施例1中步骤1的(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁酸。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.19(s，1H)，3.97(m，1H)，3.68(m，5H)，2.62(m，2H)，2.45(s，1H)，1.42(s，9H)
步骤2：制备(S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯 (化学式5)
通过采用和实施例1中步骤2的相同方法得到820mg标题化合物，但是其中用(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸甲酯(1.23g)替代实施例1中步骤2的(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.68(s，3H)，2.72(m，1H)，2.65(dd，1H)，2.35(m，2H)，1.98(d，1H)，1.43(s，9H)
步骤3：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(化 学式6)
通过采用和实施例1中步骤3的相同方法得到53mg标题化合物，但是其中用(S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯(70mg)替代实施例1中步骤3的(S)-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氮杂环丙烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.96(m，1H)，6.87(m，1H)，5.09(br，1H)，4.10(br，1H)，3.69(s，3H)，2.83(m，2H)，2.56(m，2H)，1.36(s，9H)
步骤4：制备(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式 2)
向25ml烧瓶中加入53mg(R)3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯、1.5ml四氢呋喃、以及0.5ml水，将所得反应溶液冷却至0℃。向反应溶液中加入7.32mg氢氧化锂，搅拌6小时，同时反应温度自然升至室温。反应结束后，向反应溶液中加入5ml乙酸乙酯和5ml水，搅拌10分钟。分离水层，0℃下冷却，滴加2N盐酸水溶液调节pH至3-～4。水层用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的溶剂萃取，用硫酸镁脱水，然后减压浓缩以得到40.8mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.04(m，1H)，6.89(m，1H)，6.08(br，1H)，5.04(br，1H)，4.13(br，1H)，2.88(br，2H)，2.62(m，2H)，1.36(s，18H)
Mass(M+Na)：356
<实施例5>制备(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮或其盐(化学式3)
步骤1：制备(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲酯
向反应器中加入130L二氯甲烷；20.5g(R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-羟基丙酸甲酯；然后搅拌30分钟；随后加入0.4kg硫酸。通入异丁烯气体起泡24小时，同时其温度保持在20～25℃。反应结束后，缓慢加入18L饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。加入5kg硫酸钠，搅拌1小时，过滤，洗涤，然后减压浓缩滤液以得到29.3kg标题化合物.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36～7.30(m，5H)，5.59(d，1H)，5.10(s，2H)，4.44(m，1H)，3.80(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56(m，1H)，1.10(s，9H)
步骤2：制备(R)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯(化学式7)
向氢反应器中加入330.0L甲醇和66.0kg(R)2-(苄氧羰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲酯；之后用氮气净气。加入4.95kg钯/碳(10％水混合物)，充入氢气以保持5bar的压力。搅拌60分钟，过滤，洗涤，然后减压浓缩。向浓缩残余物中加入132.0L乙酸乙酯及88L水，搅拌10分钟，分离有机层(分6次)，脱水，然后减压浓缩以得到27.5kg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.74～3.88(m，2H)，1.20(s，9H)
步骤3：制备(R)-2-(2-(苄氧羰基氨基)乙氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲酯(化 学式8)
向第一反应器中加入155L(122.5kg)甲醇及5.04kg氰基硼氢化钠，冷却至低于0℃，再加入5.47kg氯化锌。向第二反应器中加入155L甲醇及31kg 2-氨基甲酸氧代乙酯，冷却至0℃，再加入28.1kg(R)-2-氨基-叔丁氧基丙酸甲酯。将第一反应器中生成的溶液迅速滴入第二反应器中；其温度升至室温，然后搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，加入93L乙酸乙酯及186L异丙基醚，搅拌5分钟，所得固体通过硅藻土垫过滤去，随后用异丙基醚∶乙酸乙酯＝2∶1(93L)洗涤。用310L饱和碳酸氢钠溶液分7次洗涤滤液，之后再用310L盐水洗涤。有机层用50.0kg硫酸钠脱水，过滤，洗涤，然后减压浓缩以得到35.5kg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36～7.28(m，5H)，5.09(s，2H)，3.72(s，3H)，3.71～3.52(m，3H)，3.33(m，4H)，1.13(s，9H)
步骤4：制备(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮(化学式3)
在反应器中，将39.5kg(R)-2-(2-(苄氧羰基氨基)乙氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲酯溶于276L甲醇，用氮气净气，加入5.9kg钯/碳(10％水混合物)，保持氢气压力于10bar搅拌3小时。过滤反应溶液，减压浓缩，然后再次通过加入30L异丙基醚共沸。向经浓缩的溶液中加入158L(115kg)异丙基醚、39L(35kg)乙酸乙酯、和36.4kg硅胶，搅拌1小时，减压过滤，然后进行减压浓缩。通过加入30L甲醇共沸浓缩残余物，随后将经浓缩的溶液及221L甲醇加入反应器中。用氮气净气后，加入11.85kg钯/碳(10％水混合物)，保持氢气压力于15bar搅拌6小时。过滤反应溶液，然后减压浓缩。通过向经浓缩的溶液中加入80L异丙基醚及80L纯净水，二次分离水层。分5次向水层中加入二氯甲烷/异丙醇＝5∶1(126L)并随之搅拌后，分离有机层。有机层经50kg硫酸钠脱水过滤以得到9.7kg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.41(brs，1H)，3.76(m，3H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，1H)，3.16(m，1H)，2.95(m，1H)，2.45(brs，1H)，1.17(s，9H)
步骤5：制备(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮二对甲苯酰-L-酒石酸酯(化 学式3)
通过将100g(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮溶于500ml丙酮，然后通过将207.4g二对甲苯酰-L-酒石酸溶于700ml丙酮，制备溶液，然后将所述溶液缓慢加入反应器中。将所得反应溶液搅拌1小时，然后过滤所得固体以得到251.4g标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(brs，1H)，7.83(d，4H)，7.32(d，4H)，5.67(s，2H)，3.55-3.66(m，3H)，3.18-3.29(m，3H)，3.04(m，1H)，2.36(s，6H)，1.10(s，9H)
<实施例6>制备(R)-4[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮(化学式1)盐酸盐
步骤1：制备(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代 -1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
将1.0g(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化学式2)溶于15ml二氯甲烷，然后将所得反应溶液冷却至0℃。边搅拌反应溶液边滴入0.43ml 4-甲基吗啉；10分钟后，滴入0.47ml氯甲酸异丁酯；然后搅拌1小时。将所得固体经硅藻土过滤用5ml二氯甲烷洗涤然后将滤液冷却至0℃。通过将838mg(R)-(3-叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮(化学式3)溶于3ml四氢呋喃制备溶液，将所述溶液及1.1ml二异丙基乙胺加入经冷却的滤液中，然后搅拌1小时。然后，用20ml乙酸乙酯稀释，分两次用盐水洗涤，之后有机层用硫酸镁脱水浓缩。用柱层析法纯化残余物以得到838mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，5.97(m，1H)，5.48(m，1H)，4.16～4.07(m，1H)，4.02～3.91(m，1H)，3.74(m，2H)3.37(m，2H)，3.24(m，1H)，2.92(m，2H)，2.80(m，1H)，2.59(m，2H)，1.34(d，9H)，1.13(s，9H)
步骤2：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮(化学式1)盐酸盐
将97mg上述步骤1的(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯溶于3ml甲醇，加入2mL 2N-盐酸/二乙醚，然后室温下搅拌3小时。所得反应混合液经浓缩及减压干燥以得到64mg为泡沫状固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，4.80(m，1H)，4.59～4.40(m，1H)，3.93(m，1H)，3.90～3.83(m，2H)，3.70(m，1H)，3.38(m，2H)，3.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.89～2.66(m，2H)，1.18(s，3H)，1.11(s，6H)
Mass(M+1)：402
<实施例7>(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮(化学式1)
步骤1：制备(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代 -1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸苄酯
通过采用和实施例6中步骤1的相同方法得到65.7g标题化合物，但是其中分别用50.0g(R)-3-(苄氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和85.7g(R)-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮二对甲苯酰-L-酒石酸酯替代实施例6中步骤1的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和(R)-(3-叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20～7.38(m，5H)，7.04(m，1H)，6.86(m，1H)，6.74and 6.61(br s，1H)，5.79(m，1H)，5.00(m，2H)，4.91和4.69(m，1H)，4.41和4.25(m，1H)，4.16和3.99(m，1H)，3.68～3.90(m，3H)，3.21～3.38(m，2H)，2.96～3.12(m，2H)，2.59～2.90(m，2H)，1.45和1.11(s，9H)
步骤2：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮(化学式1)
将65.7g上述步骤1的(R)-4-[(R)-2-(叔丁氧甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸苄酯溶于409ml甲醇，加入其中用92ml乙酸乙酯浸湿13.1g钯/碳的溶液，然后在15bar的氢压力下搅拌2小时。所得反应溶液经硅藻土过滤，然后减压浓缩以得到34.8g标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，4.56～4.39(m，1H)，3.96～3.81(m，3H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.43～3.32(m，1H)，2.83～2.65(m，3H)，2.58～2.40(m，2H)，1.16(s，3H)，1.11(s，6H)
Mass(M+1)：402
<实施例8>制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟甲基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲基)哌嗪-2-酮(化学式1)酒石酸酯
步骤1：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮(化学式1)
向10ml 5％碳酸氢钠水溶液中加入60mg得自实施例6的化学式1所示盐酸化合物加入10ml二氯甲烷/2-丙醇[4/1(v/v)]混合溶液分两次萃取以得到有机层，然后减压干燥有机层以得到55mg为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，4.56～4.39(m，1H)，3.96～3.81(m，3H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.43～3.32(m，1H)，2.83～2.65(m，3H)，2.58～2.40(m，2H)，1.16(s，3H)，1.11(s，6H)
Mass(M+1)：402
步骤2：制备(R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧甲 基)哌嗪-2-酮(化学式1)酒石酸酯
将55mg上述步骤1或实施例7的化合物溶于0.56ml丙酮，缓慢加入通过将26mg L-酒石酸溶于0.35ml乙醇/水[9/1(v/v)]制备的溶液，然后搅拌30分钟。再次向其中加入0.56ml 2-丙醇，搅拌10分钟，然后过滤以得到77mg为固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(m，1H)，7.22(m，1H)，4.80(m，1H)，4.59～4.40(m，1H)，4.40(s，2H)，3.93(m，1H)，3.90～3.83(m，2H)，3.70(m，1H)，3.38(m，2H)，3.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.89～2.66(m，2H)，1.15(s，3H)，1.11(s，6H)
Mass(M+1)：402

Claims (10)

1.一种用于生产化学式1所示二肽基肽酶-IV抑制剂的改进方法，如下述反应式3所示，所述方法包括：
（步骤1）在反应溶剂存在下，通过使用氯甲酸异丁酯和碱，使化学式2所示化合物和化学式3所示化合物反应而使两者通过肽键键合，从而制备化学式4所示化合物；及
（步骤2）通过除去上述步骤1中制备的化学式4所示化合物的氨基保护基团，从而制备化学式1所示化合物，
【反应式3】
其中，上述反应式3中，PG是保护基团，X是OR1、SR1或NR1R2，其中R1和R2分别是C1-C5的低级烷基；在NR1R2的情况下，R1和R2可以是含有杂原子O的5元环至7元环；HY是游离酸。
2.根据权利要求1所述的改进方法，其中所述反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、和N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的改进方法，其中碱选自N-甲基吗啉、异丙基乙胺、三乙胺、和吡啶中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的改进方法，其中所述步骤1的反应在-20℃至室温下进行。
5.根据权利要求1所述的改进方法，其中所述氨基保护基团是丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
6.根据权利要求1所述的改进方法，其中所述步骤2中，当所述氨基保护基团是丁氧羰基（Boc）时，通过使化学式4所示化合物与三氟乙酸/二氯甲烷、乙酸乙酯/氯化氢、二乙醚/氯化氢、氯化氢/二氯甲烷或甲醇/氯化氢反应，除去所述氨基保护基团。
7.根据权利要求1所述的改进方法，其中所述步骤2中，当所述氨基保护基团是苄氧羰基（Cbz）时，通过使化学式4所示化合物在钯/碳存在下与氢反应，除去所述氨基保护基团。
8.根据权利要求1所述的改进方法，其中化学式3所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体如下述反应式2所示制备，所述方法包括：
（步骤a’）通过使化学式7所示化合物与氨基被保护的氨基醛化合物以及还原剂反应，制备化学式8所示化合物；以及
（步骤b’）通过触发化学式8所示化合物的氢化反应并诱导环化反应以除去所述氨基保护基团，制备化学式3所示化合物或其盐，
【反应式2】
其中，上述反应式2中，X是OR1、SR1或NR1R2，其中R1和R2分别是C1-C5的低级烷基；在NR1R2的情况下，R1和R2可以是含有杂原子O的5元环至7元环；HY是游离酸。
9.根据权利要求8所述的改进方法，其中所述氢化反应使用钯/碳。
10.根据权利要求1所述的改进方法，其中化学式2所示二肽基肽酶-IV抑制剂的中间体如下述反应式1所示制备，所述方法包括：
（步骤a）通过使用格氏试剂使化学式5所示化合物中的氮杂环丙烷开环，制备化学式6所示化合物；以及
（步骤b）水解化学式6所示化合物后，通过引入氨基保护基团制备化学式2所示化合物，
【反应式1】
其中，上述反应式1中，PG是丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz），R是C1-C5的低级烷基。
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