PT2010498E

PT2010498E - Síntese de acilaminoalquenilenoamidas utéis como antagonistas da substância p

Info

Publication number: PT2010498E
Application number: PT07724154T
Authority: PT
Inventors: Robert Portmann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2011-02-08
Also published as: WO2007118651A1; SI2010498T1; MX2008013117A; CL2007001040A1; MA30394B1; CA2645362C; KR20080108291A; CA2645362A1; EP2010498A1; HRP20110045T1; NO20084783L; PL2010498T3; GT200800209A; DE602007010269D1; JP2009533369A; JO2630B1; JP5208917B2; EP2010498B1; ECSP088820A; DK2010498T3

Description

ΡΕ2010498 1 DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE ACILAMINOALQUENILENOAMIDAS UTÉIS COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P"

Esta invenção relaciona-se com a preparação de compostos orgânicos, particularmente um derivado de acilaminoalquilenoamida antagonista da substância P.

Mais especificamente, a presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos de fórmula I

R5 O i I!

RxC'N'-c"C'>c^C'-nxR ‘

I! I H O e R*X R* ou um seu solvato ou hidrato, em que R é fenilo que é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R1 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; 2 ΡΕ2010498 R3 é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1,2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, ou R3 é naftilo, lH-indol-3-ilo ou l-Ci-C7-alquil-indol-3-ilo; e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo.

Os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de um certo número de patologias associadas à substância P e à neuroquinina.

A N-[(E)-(R)-1-(3, 4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoíl)-alil]-N-metil-3,5-bís-trifluorometil-benzamida é um composto particularmente preferido de fórmula 1. É também conhecido como N-[(R,R)-(E)-1-(3,4-diclorobenzil)-3-(2-oxoazepan-3-il)carbamoil]-alil-w-metil-3,5-bis(trifluorometil)-benzamida e N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida do ácido (4R)-4-[Ν'-metil-N'-(3,5-bistrifluorormetil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enóico e apresenta a estrutura química de fórmula A

α 3 ΡΕ2010498 0 composto de fórmula A, especialmente o seu hemi-hidrato, é útil no tratamento de perturbações da motilidade funcional das vísceras, tais como síndroma do intestino irritável e dispepsia funcional, especialmente síndroma do intestino irritável com diarreia predominante.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando o processo descrito no pedido de Patente Internacional WO 98/07694.

No entanto, a presente invenção relaciona-se com um processo melhorado para a preparação de compostos de fórmula I e seus solvatos e hidratos, especialmente N-[(R)-epsílon-caprolactam-3-il]-amida do ácido (4R)-4-[Ν'-metil-N'- (3,5-bistrifluoro-metil-benzoíl)-amino]-4-(3,4-dicloro-benzil)-but-2-enóico, com elevados níveis de segurança, de higiene e facilidade de manuseamento. Também facilita a obtenção de bons rendimentos numa escala de produção.

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I

O

II

c I

N H ou um seu solvato ou hidrato, em que R é fenilo que é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído 4 ΡΕ2010498 de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R1 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R3 é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1,2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, ou R3 é naftilo, lH-indol-3-ilo ou l-Ci-C7-alquil-indol-3-ilo; e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo, compreendendo o processo as etapas de:

(a) reacção de um composto de fórmula II r’ oh o I á il

H s

em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, com uma base para formar um composto de fórmula iii 5 ΡΕ2010498 em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos; e

(b) reacção de um composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos, com um composto de fórmula IV n~~c' »v em que R é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, e X é halogeneto, na presença de uma base para formar um composto de fórmula I, e (c) opcionalmente, formando um seu solvato ou hidrato pretendido.

Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I

O N c-C-N-' H

I R1

'C il 1 o .0^

R* RJ ou um seu solvato ou hidrato, em que R é fenilo que é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; 6 ΡΕ2010498

Rl é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R3 é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, ou R3 é naftilo, lH-indol-3-ilo ou l-Ci-C7-alquil-indol-3-ilo; e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo, compreendendo o processo as etapas de:

(i) reacção de um composto de fórmula V

V

em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC com 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de fórmula VI

Vi

7 ΡΕ2010498 em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC;

(ii) fazendo reagir o composto de fórmula VI em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC com metanol para se obter um composto de fórmula VII R* 0 i Í1 j? II T c ^ 1 R*'"' VRS 0

Vil em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC;

(iii) redução do composto de fórmula VII em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, para formar um composto de fórmula VIII R1 OH 0 I i II xc. C ^ i n^°^R3 ^/CH3

VIII em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC;

(iv) hidrólise do composto de fórmula VIII em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo protector BOC para se obter o correspondente ácido carboxilico de fórmula IX

IX ΡΕ2010498 r’ OH o

em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC;

(v) fazendo reagir o composto de fórmula IX em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e τ é um grupo de protecção BOC, com um composto de fórmula X

H?N — Rs X

em que R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo, para formar um composto de fórmula II

R1 OH T c

V H » R1^ 'r* em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo; (vi), opcionalmente, purificação do composto de fórmula II em que em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC; 9 ΡΕ2010498

(vii) fazendo reagir o composto de fórmula II em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, com uma base para formar um composto de fórmula III r’ o ! 11

i H Rí/Cv em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos;

(viii) reacção do composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos fazendo-o reagir com um composto de fórmula IV *°

R— C IV

X em que R é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, e X é halogeneto, na presença de uma base para formar um composto de fórmula I em que R, R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos; e (ix) opcionalmente, formando um seu solvato ou hidrato pretendido.

Os termos utilizados na descrição têm os seguintes significados: 10 ΡΕ2010498 "Halogéneo" ou "halogeneto", como aqui utilizados, designam um grupo que pertence ao elemento 17 (anteriormente grupo VII) da Tabela Periódica dos Elementos, que podem ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferivelmente halogéneo ou halogeneto são cloro ou bromo, em especial cloro. "Ci-C7-alquilo" tal como aqui utilizado significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, compreendendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo de cadeia linear ou ramificada, hexilo de cadeia linear ou ramificada linear ou heptilo de cadeia linear ou ramificada. "Ci-C7-alcoxilo" como aqui utilizado significa uma cadeia alquilo de cadeia linear ou ramificada ligada ao O, que pode ser, por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, tert-butoxilo, pentoxilo de cadeia linear ou ramificada, hexiloxilo de cadeia linear ou ramificada, ou heptiloxilo de cadeia linear ou ramificada. "C3-C8-cicloalquilo" como aqui utilizado significa um anel carbociclico completamente saturado contendo de 3 até 8 átomos de carbono no anel, por exemplo um grupo monociclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo- 11 ΡΕ2010498 octilo, ou um grupo bicíclico tal como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo.

Ao longo desta especificação e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira de modo diferente, a palavra "compreender", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa específicos ou um grupo de inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.

De acordo com a fórmula I, os seguintes aspectos apropriados, preferidos, mais preferidos ou os mais preferidos da invenção podem ser incorporados de modo independente, colectivamente ou em qualquer combinação. R é, apropriadamente, um grupo fenilo que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo. Quando R é fenilo substituído por Ci-C7-alquilo é fenilo apropriadamente substituído por Ci-C4-alquilo. No entanto, quando R é fenilo substituído por Ci-C7-alcoxilo é fenilo apropriadamente substituído por Ci-C4-alcoxilo. R é mais apropriadamente fenilo que está substituído numa ou duas posições, especialmente duas posições, por trifluorometilo. R é especialmente 3,5-bis-trifluorometil-fenilo. 12 ΡΕ2010498 R1 é apropriadamente Ci-C7-alquilo, mais apropriadamente Ci-C4-alquilo, mas especialmente apropriadamente metilo. R1 é apropriadamente hidrogénio ou Ci-C7-alquilo. R2 é apropriadamente hidrogénio. R3 é apropriadamente fenilo que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo. R3 é mais apropriadamente fenilo que é substituído numa ou duas posições, especialmente duas posições, por halogeneto, especialmente cloro. R3 é especialmente apropriadamente 3,4-dicloro-fenilo. R5 é apropriadamente D-azaciclo-heptan-2-on-3- ilo.

Os compostos de fórmula I ou de compostos intermediários que são utilizados para preparar os compostos de fórmula I podem ser compostos de fórmula I marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis ou compostos intermédios marcados isotopicamente que são utilizados para preparar os compostos de fórmula I, respectivamente, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que possuem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de 13 ΡΕ2010498 massa diferentes da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, e.g. 2H e 3H, carbono e.g. UC, 13C e 14C, cloro e.g. 36C1, flúor, e.g. 18F, iodo e.g. 123I e 125I, azoto, e.g. 13N e 15N, oxigénio, e.g. 150, 170 e 180, e enxofre, e.g. 35S.

Certos compostos marcados isotopicamente de fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substrato de tecido. Os isótopos radio-activos, tritio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente úteis para este fim devido à sua facilidade de incorporação e rápidos meios de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo aumento da meia-vida in vivo ou reduzidos requisitos de dosagem e, por isso, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como nC, F, O, e N podem ser úteis nos estudos de Topografia de

Emissão de Positrões (TEP) para examinar a ocupação do receptor de substrato.

Os compostos de fórmula I marcados isotopicamente ou compostos intermédios marcados isotopicamente que são utilizados para preparar os compostos de fórmula I podem geralmente ser proporcionados por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica ou por processos 14 ΡΕ2010498 análogos aos descritos nos exemplos anexos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não marcado previamente utilizado.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser substituído isotopicamente e.g. D20, d6-acetona ou d6-DMSO.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de um composto de fórmula V

R1 0 I ti 0'°' i c V OH v em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC levando a cabo o seguinte processo de etapas múltiplas.

Nas etapas 1 e 2 do processo, um composto de fórmula V como definido anteriormente é alongado por dois átomos de carbono.

Na primeira destas etapas um composto de fórmula V, em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, faz-se reagir com 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de meldrum) na presença de uma base, para formar compostos de fórmula VI

VI VI 15 ΡΕ2010498

r2^C"r5 em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos.

Esta etapa é apropriadamente realizada na presença de uma base, por exemplo dimetil-piridin-4-il- amina. É convenientemente realizada num solvente orgânico, por exemplo tolueno. A temperatura de reacção pode ser, por exemplo, desde a temperatura ambiente até 60°C, preferivelmente desde 25°C até 35°C. 0 grupo de protecção é apropriadamente t-buto-xicarbonilo ou BOC.

No processo divulgado em wo 98/07694 para a preparação de compostos de fórmula I, a substância fármaco é obtida por separação de dois diastereoisómeros de um intermediário de estádio tardio. Isto envolve a perda de mais de metade do material. Ao começar o presente processo com um composto opticamente activo evita este problema proporcionando assim uma melhoria significativa no rendimento e menos desperdício. 16 ΡΕ2010498

Na etapa 2 do processo o composto de fórmula VI, em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, faz-se reagir com metanol, de preferência na ausência de água, para dar um composto de fórmula VII

VII em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos.

Na etapa 3 do processo o composto de fórmula VII, em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, é reduzido para dar o

correspondente composto (R)-hidroxilo, í.e., um composto de fórmula VIII

OH

VUI T c Λ

V em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC. A reacção é realizada utilizando procedimentos conhecidos para a redução de cetonas ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos. A reacção é convenientemente realizada numa mistura de solventes orgânicos, por exemplo éter tert-butil-metílico e metanol, e água. 0 agente de redução é apro- 17 ΡΕ2010498 priadamente boro-hidreto de sódio. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente, mas apropriadamente de 15°C até 25 °C. 0 composto (R)-hidroxilo obtido tem a configuração correcta para a formação posterior da dupla ligação trans-.

Na etapa 4 do processo o composto da fórmula VIII, em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, é hidrolisado para proporcionar o ácido carboxilico correspondente, i.e., um composto de fórmula IX

R1 OH 0 1 k II /C. C ^ 1 2/ C N 3 R R onde R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC. A reacção é realizada utilizando procedimentos conhecidos para hidrolisar ésteres para formar ácidos carboxilicos ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos. A reacção é convenientemente realizada numa mistura de um solvente orgânico solúvel em água, por exemplo éter tert-butilmetílico e metanol, e água. 0 agente de hidrólise é apropriadamente uma base forte, tal como hidróxido de lítio mono-hidratado. A reacção pode ser realizada à temperatura ambiente, mas preferencialmente de 15°C até 25°C. 18 ΡΕ2010498

Na etapa 5 do processo o composto de fórmula IX, em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, faz-se reagir com um composto de fórmula X

n2n— r5 X

-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo -heptan-2-on-3-ilo para formar um composto de R’ OH 0 j = II T c i H

fórmula II em que R1, R2 e R3 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo. A reacção é realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção dos ácidos carboxilicos com aminas para formar derivados de amida ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos. A reacção é convenientemente realizada num solvente orgânico, por exemplo N, N-dimetilformamida. A reacção é apropriadamente realizada à temperatura ambiente, mas preferencialmente de 15°C até 25 °C.

Na etapa 6 do processo o composto de fórmula II é purificado, i.e., os isómeros indesejáveis são removidos. ΡΕ2010498

Surpreendentemente, isto é conseguido simplesmente por agitação num solvente orgânico, por exemplo, de éter t-butil-metílico, à temperatura ambiente até 60°C, apropriadamente de 45°C até 55°C, mas especialmente apropriadamente de cerca de 50°C, para se obter um produto de elevada pureza.

Na etapa 7 do processo o composto de fórmula II, em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, faz-se reagir com uma base para formar um composto de fórmula III

R1 O 1 11 HNV .Cs /R5

C C N

I H 2/^ X j

R R em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente defi nidos. Normalmente, em ésteres ou amidas de beta-hidroxilo, primeiro o grupo hidroxilo tem que ser transformado num grupo abandonante antes da eliminação induzida pela base na formação da dupla ligação trans-. No entanto, surpreendentemente, no processo 7 a dupla ligação trans- é introduzida numa única etapa por remoção simultânea de ambos induzida pela base, o (R)-hidroxilo e a unidade BOC. Além disso, o isómero do composto correspondente contendo o grupo hidroxilo na configuração (S), não sofre esta reacção. A reacção é convenientemente realizada num solvente orgânico, por exemplo tetra-hidrofurano. A tempera- 20 ΡΕ2010498 tura de reacção pode ser, por exemplo, a partir de -10°C até 10°C, apropriadamente de -5°C até 5°C, mas especialmente apropriadamente de -2°C até 2°C. As condições de reacção dadas são optimizadas para manter a formação de produtos secundários a um nivel baixo: com bases mais fortes do que, por exemplo, etóxido de sódio em etanol, observa-se mais formação de uma ligação eis-, deslocamento da ligação dupla para formar a eno-amina e epimerização na unidade de caprolactama. Com as bases mais fracas, são atingidos tempos de reacção longos e apenas uma conversão parcial.

Na etapa 8 do processo o composto de fórmula III, em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos, faz-se reagir com um composto de fórmula geral IV

/P

R— C ' IV em que R é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, e X é halogeneto, apropriadamente, cloro, na presença de uma base para formar um composto de fórmula I em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos ou um seu sal. A reacção é realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com halogenetos de 21 ΡΕ2010498 acilo para formar derivados de amida ou de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos. A reacção é convenientemente realizada num solvente orgânico, por exemplo éter tert-butilmetilico, e a base é por exemplo trietilamina. A temperatura de reacção pode ser, por exemplo, a partir de -10°C até 20°C, apropriadamente de -5°C até 15°C, mas especialmente apropriadamente de 0°C até 5°C.

Na etapa 9 do processo, uma etapa opcional, o composto de fórmula I, em que R, R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos, é cristalizado num solvente apropriado para proporcionar o composto livre, solvato ou hidrato.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos na forma de um composto livre, um seu hidrato ou solvato contendo um solvente utilizado para cristalização. Por exemplo, quando o composto de fórmula I é o composto de fórmula A é cristalizado a partir de metanol e água para se obter uma substância hemi-hidrato estável de fármaco. A invenção é ilustrada pelo Exemplo seguinte.

Exemplo

Preparação de hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1(3,4-dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida 22 ΡΕ2010498 0 hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1(3,4-dicloro-ben-zil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida é preparado pelo processo seguinte. Todas as reacções são executadas sob uma atmosfera de azoto.

v J Et&pa â :

8 23 ΡΕ2010498

Etapas 1+2: Ester metílico do ácido (R)-4-(tert-butoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-penta-nóico (4)

Uma solução de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (2,9011 g, 13,9 mmol) em tolueno (3 mL) é adicionada a uma mistura em agitação de ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino) -3-(3, 4-dicloro-fenil)-propiónico (1, 4,179 g, 24 ΡΕ2010498 12 mmol), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (2, 1,7815 g, 12,36 mmol) e dimetil-piridin-4-il-amina (2,0943 g, 16,8 mmol) em tolueno (32 mL) a 29-31°C ao longo de um período de aproximadamente 1 hora. Utilizou-se tolueno (1 mL) para a lavagem. Continuou-se a agitação a 29-31°C durante aproximadamente 3 horas. Após arrefecimento até cerca de 0°C, adicionou-se 25% p/p de uma solução de sulfato de potássio e hidrogénio (aproximadamente 9 mL) à suspensão a -2°C/2°C, até pH 2-3 ser atingido. Parou-se a agitação e deixou-se as camadas separar. Agitou-se lentamente a mistura e filtrou-se a frio (0—5°C) e lavou-se o bolo de filtração com tolueno (12 mL, 0-5°C) . Deixou-se as camadas do filtrado separar a aproximadamente 0-5°C. Separou-se a camada aquosa inferior. A camada orgânica superior, contendo o intermediário éster tert-butílico do ácido [(R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-2-oxo-etil]-metil-carbamico (3) foi passada através de um filtro carregado com sulfato de sódio anidro (5 g) a 0-5 °C e adicionou-se o filtrado a um reactor, contendo metanol (18 mL, 20-25°C). Lavou-se o bolo de filtração com tolueno (5 mL) e adicionou-se também o filtrado ao reactor. A solução resultante foi aquecida (temperatura de manta cerca de 68°C) e agitou-se a aproximadamente 63°C durante aproximadamente 4 horas, depois concentrou-se a uma temperatura de manta de aproximadamente 50°C sob pressão reduzida para se obter um resíduo oleoso, o qual foi dissolvido em éter tert-butilmetílico (24 mL) à pressão normal e a uma temperatura de manta cerca de 50°C, em seguida, concentrou-se novamente sob pressão reduzida para 25 ΡΕ2010498 se obter éster metílico de ácido (R)-4-(tert-butoxicar-bonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanóico (4) na forma de um resíduo oleoso. Dissolveu-se novamente o resíduo em éter tert-butilmetílico (24 mL) à pressão normal e com uma temperatura de manta de cerca de 50°C, depois arrefeceu-se para 18-22°C e utilizou-se como tal na etapa seguinte.

Etapa 3: Éster metílico de ácido (3R, 4R)-4-(tert-butoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanóico (5)

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,227 g, 6 mmol) a uma solução em agitação de éster metílico de ácido (R)-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3, 4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanóico (4) em éter tert-butilmetílico a 18-22°C. Adicionou-se água (3 mL) ao longo de um período de aproximadamente 20 minutos a 18-22 °C, de seguida continuou-se a agitação durante aproximadamente 15 minutos. Adicionou-se metanol (3 mL) ao longo de um período de aproximadamente 30 minutos a 18-22 °C, de seguida continuou-se a agitação durante aproximadamente 30 minutos para dar uma solução de éster metílico de ácido (3R,4R)-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanóico (5), que se utilizou como tal na etapa seguinte.

Etapa 4: Ácido (3R,4R)-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanóico (6) 26 ΡΕ2010498

Adicionou-se água (3 mL) à mistura de reacção em agitação contendo éster metilico de ácido (3R,4R)-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil) -3-hidro-xi-pentanóico (5) a 18-22°C, em seguida adicionou-se hidróxido de litio mono-hidratado (0, 755g, 18 mmol).

Continuou-se a agitação a 18- 22 °C durante aproximadamente 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico (aproximadamente 12,6 mL de 2N, 25,2 mmol) ao longo de um período de aproximadamente 30 minutos, até se obter um pH 1,7-2,2. Adicionou-se tolueno (12 mL) à mistura em agitação e continuou-se a agitação a 18-22°C durante aproximadamente 10 minutos. Parou-se a agitação e deixou-se as camadas a separar. Separou-se a camada aquosa inferior e extraiu-se a camada orgânica superior com água (12 mL). Parou-se a agitação e separou-se a camada aquosa inferior. Filtrou-se a camada orgânica sobre um filtro carregado com sulfato de sódio anidro (3 g) de modo a remover restos de água e 1,3-diciclo-hexilureia, esta última com origem a partir da etapa 1. Lavou-se o bolo de filtração com tolueno (2 mL), e depois adicionou-se N, w-dimetilformamida (12 mL) ao filtrado. Concentrou-se a solução resultante por destilação de tolueno a uma temperatura de malha de aproximadamente 50 °C sob pressão reduzida, até o volume do resíduo ser aproximadamente 14 mL. Esta solução resultante, contendo ácido (3R,4R)-4-(tert-butoxicarbonil-metil-amino) -5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanóico (6) que se utilizou como tal na etapa seguinte. 27 ΡΕ2010498

Etapa 5: Éster tert-butílico do ácido [(IR,2R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarba-moil)-propil]-metilcarbamico (8)

Adicionou-se trietilamina (1,396 g = 1,91 mL, 13,8 mmol) a uma mistura em agitação de cloridrato de (R)-3-amino-azepan-2-ona (7) em N,N-dimetilformamida (12 mL) a 18-22°C, de seguida continuou-se a agitação durante apro-ximadamente 1 hora. Adicionou-se hidrato de 1-Hidroxiben-zotriazole (2,113 g, 13,8 mmol) a 18-22 °C à mistura em agitação, seguida da solução de ácido (3R, 4R)-4-tert-butoxicarbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidro-xipentanóico (6) em N,N-dimetilformamida. Utilizou-se N,N-dimetilformamida (2 mL) para lavagem. Arrefeceu-se a mistura até 0-5°C, de seguida adicionou-se 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (2,847 g, 13,8 mmol), seguida de N,N-dimetilformamida (1,5 mL), utilizada para lavagem. Continuou-se a agitação a aproximadamente 0-5°C durante aproxi-madamente 1 hora, depois aqueceu-se a mistura até aproximadamente 18-22°C e agitou-se a essa temperatura durante aproximadamente 20 horas. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e lavou-se o bolo de filtração com 77,77-dimetilformamida (12 mL) . Concentrou-se o filtrado a uma temperatura de malha de aproximadamente 60°C sob pressão reduzida, até se obter um concentrado de aproximadamente 19,5 g. Arrefeceu-se a suspensão resultante a aproximadamente 20-25°C, de seguida adicionou-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio (1,92 g, 19,17 mmol) em água (32 mL) durante um período de aproximadamente 28 ΡΕ2010498 20 minutos sob evolução de dióxido de carbono para originar uma suspensão. Os sólidos precipitados foram isolados por filtração, enxaguados com água (24 mL) e secou-se em vácuo a aproximadamente 60 °C até peso constante para dar o produto impuro éster tert-butílico do ácido [(IR,2R)-1(3, 4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarba-moil)-propil]-metilcarbamico (8) (6,019 g, 99,8% do teórico com base no ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonil-methil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (1).

Etapa 6: Éster tert-butílico do ácido [(IR, 2R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarba-moil)-propil]-metil-carbamico (9)

Adicionou-se éster de tert-butilico do ácido [(IR,2R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbamico (8) (6,019 g) a éter tert-butilmetílico em agitação (35 mL) a aproximadamente 20-25°C, aqueceu-se a mistura até aproximadamente 50-52°C e agitou-se a essa temperatura durante cerca de 1 hora. Arrefeceu-se a suspensão até aproximadamente 0-5°C e agitou-se a essa temperatura durante aproximadamente 1 hora. Os sólidos precipitados foram isolados por filtração, lavados com éter t-butilmetílico (24 mL) e secou-se em vácuo a aproximadamente 70°C até peso constante para originar éster tert-butilico do ácido [(IR,2R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarba-moil)-propil]-metil-carbamico (9) (4,2625 g, 70,7% do teó rico com base no ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonil-metil- 29 ΡΕ2010498 amino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (1). Pureza: 98,5% em área (HPLC). 0 produto foi adicionalmente purificado por cristalização a partir de diclorometano/éter tert-butilme-tílico: p.f. 186,8-187, 4°C, MS-ES+: (MNa)+ = 524 (35C12), [a] ]d20 = +17, 24 ° (etanol a 94%).

Etapa 7: ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida do ácido (E)-(R)-5- (3,4-dicloro-fenil)-4-metilamino-pent-2-enóico (10)

Uma mistura em agitação de éster tert-butílico do ácido [(IR,2R)-1(3,4-dicloro-benzil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbamico (9) (1,005 g, 2,0 mmol) e tetra-hidrofurano (12 mL) foi arrefecida até -2°C/2°C, de seguida adicionou-se uma solução de 21% em peso de etóxido de sódio em etanol (1,5 mL, 4,0 mmol) a -2°C/2°C ao longo de um periodo de aproximadamente 20 minutos. A solução resultante foi agitada a aproximadamente 0°C durante cerca de 4,5 horas, de seguida adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de potássio 5% em peso (0,253 g, 2,53 mmol em 4,81 g de água) a aproximadamente 0°C ao longo de um periodo de aproximadamente 10 minutos. Elevou-se a temperatura até aproximadamente 20°C, de seguida adicionou-se tolueno (17 mL). Após agitação da mistura durante aproximadamente 16 horas a cerca de 20°C, parou-se a agitação e deixou-se as camadas separar. A camada inferior, aquosa foi separada e extraiu-se a fase orgânica com água (3,5 mL). Concentrou-se a camada orgânica a uma temperatura de malha de 60°C sob pressão reduzida, até se obter 30 ΡΕ2010498 aproximadamente 10 g de resíduo, fazendo com que o produto cristalizasse. Após agitação à temperatura de 60°C, durante aproximadamente 10 minutos, continuou-se a destilação, até se obter um resíduo de cerca de 5 g. Adicionou-se água (0,36 mL) e manteve-se a agitação à temperatura de 60°C durante aproximadamente 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura a cerca de 0°C, durante um período de cerca de 30 minutos, de seguida continuou-se a agitação a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. Os sólidos precipitados foram isolados por filtração e lavou-se o bolo de filtração com tolueno (3 mL) . De seguida secou-se à temperatura de aproximadamente 60 °C sob vácuo até peso constante, ((R)—2— oxo-azepan-3-il)-amida do ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metilamino-pent-2-enóico (10) (0,580 g, obtém-se 75,5% do teórico com base no (9): p.f. 153-158 °C, MS-ES+: (MH)+ = 384 (35C12), [ [a]D20 = - 80, 4 0 (etanol) .

Etapa 8: N-[(E)-(R)-1(3,4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo- azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-dis-trifluorometil-benzamida (12)

Uma mistura em agitação de ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida do ácido (E)—(R)—5—(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-amino-pent-2-enóico (10) (1, 1529 g, 3 mmol) em éter tert-butilmetílico (10 mL) foi arrefecida a aproximadamente 0°C. Adicionou-se cloreto de 3,5-bis-trifluorometil-benzoilo (0,87 g = 0,57 mL, 3,15 mmol) a 0-5°C ao longo de um período de aproximadamente 15 minutos seguido de trietil-amina (0,319 g = 0,44 mL, 3,15 mmol), a qual foi adicionada 31 ΡΕ2010498 a aproximadamente 0-5°C ao longo de um período de aproximadamente 30 minutos. Continuou-se a agitação a 0-5°C durante aproximadamente 10 minutos, de seguida aqueceu-se a mistura até 20-25°C ao longo de um período de aproximadamente 30 minutos. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração e lavou-se o bolo de filtração com éter tert-butilmetílico (5 mL). Agitou-se o filtrado e adicionou-se metanol (3 mL) . Concentrou-se a solução por destilação a uma temperatura de malha de aproximadamente 50°C, sob pressão reduzida, até se obter um resíduo de aproximadamente 10,5 mL. Adicionou-se metanol (8,5 mL) e concentrou-se de novo a solução por destilação a uma temperatura de malha de aproximadamente 50°C, sob pressão reduzida, até se obter um resíduo de aproximadamente 10,5 mL. Adicionou-se de novo metanol (8,5 mL) e concentrou-se a solução por destilação a uma temperatura de malha de aproximadamente 50°C, sob pressão reduzida, até se obter um resíduo de aproximadamente 10,5 mL. Arrefeceu-se a solução contendo N-[(E)-(R)-1(3, 4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bís-trifluorometil-benzamida (12) para 18-22 °C e utilizou-se como tal na etapa seguinte.

Etapa 9: Hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1(3,4-Dicloro-benzil)- 3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida (13)

Adicionou-se água (2,6 mL) à solução em agitação de N-[(E)-(R)-1(3,4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3- 32 ΡΕ2010498 ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-jbis-trifluorometil-benzamida (12) (10,5 mL) em metanol a aproximadamente 18-22°C, após o que a cristalização se iniciou. Após agitação durante aproximadamente 10 minutos, adicionou-se água (1 mL) a 18-22 °C ao longo de um periodo de aproximadamente 20 minutos. Continuou-se a agitação a 18- 22°C durante 2 horas. Os sólidos precipitados foram isolados por filtração e lavou-se o bolo de filtração com uma mistura de metanol e água (2 mL + 1 mL), seguido de água (3 mL). Os sólidos foram secos a 30 °C sob vácuo até peso constante para proporcionar Hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1(3,4-Dicloro-benzil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-ilcarbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluorometil-benzamida (13) [1, 6241 g = 85,5% do teórico com base em ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida do ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metilamino-pent-2-enóico (10)], p.f. 127-131 °C, a sinterização > 123°C, MS-ES+: (MH)+ = 624 (35C12), [a]D20 = + 40, 6 ° (metanol).

Lisboa, 1 de Fevereiro de 2011

Claims

ΡΕ2010498 1 REIVINDICAÇÕES fórmula I 1. Processo para a preparação de compostos de 0 ti R* { ou um seu solvato ou hidrato, em que R é fenilo que é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R1 é hidrogénio ou Ci-C7-alquilo; R2 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo ou fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo; R3 é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, ou R3 é naftilo, lH-indol-3-ilo ou l-Ci-C7-alquil-indol-3-ilo; e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo, compreendendo o processo as etapas de: (a) reacção de um composto de fórmula II IIΡΕ2010498 OH ο ,N- χ. χΝ -r* Ν Η ·' XC ^ VM·" ί R2''" ° ^ R1 em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos e T é um grupo de protecção BOC, em que BOC é t-butoxi-carbonilo, com uma base para formar um composto de fórmula III R O 1 II tu C N | H em que R1, R2, R3 e R5 são como aqui anteriormente definidos; e (b) reacção de um composto de fórmula III, em que R1, R2, R3 e R5 são como anteriormente definidos nesta reivindicação, com um composto de fórmula IV *° R—Cb IV em que R é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, e X é halogeneto, na presença de uma base para formar um composto de fórmula I, e (c) opcionalmente, formando um seu solvato ou hidrato pretendido. 3 ΡΕ2010498
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a base utilizada na etapa (a) é étoxido de sódio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que o composto de fórmula II, onde R1, R2, R3, R5 e T são como definidos na reivindicação 1, é preparado pelas etapas de (i) reacção de um composto de fórmula V R O ! i! V T C OH em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC com 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de fórmula VI R\ s- τ

R*^ ^ ^ R3 VI em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (ii) fazendo reagir o composto de fórmula VI em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC com metanol para se obter um composto de fórmula VII VI!ΡΕ2010498 4 R* j fi 0 (I C ll ch3 i R:t/CvR} U em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (iii) redução do composto de fórmula VII em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e τ é um grupo de protecção BOC, para formar um composto de fórmula VIII OH VIII /CH3 r2/C>V em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (iv) hidrólise do composto de fórmula VIII em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protector BOC para se obter o correspondente ácido carb-xilico de fórmula IX R1 OH g IX OH c ^ í .c. r2/ r3 em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; e 5 ΡΕ2010498 (v) fazendo reagir o composto de fórmula IX em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC, com um composto de fórmula X H,N—R$ X em que R1 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o composto de fórmula I é hemi-hidrato de N-[(R) -epsilon-caprolactam-3-il]-amida do ácido (4R) -4- [N '-metil-N(3, 5-bis-trif luorometil-benzoil) -amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enóico. T R1 Oi !i c I RΪ^C'-R, OH V em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC com 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona na presença de uma base para formar um composto de fórmula VI 1 Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula I como reivindicado na reivindicação 1, o processo compreende as etapas de: (i) reacção de um composto de fórmula V VI X.ΡΕ2010498 6 CH, Y T c o I em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (ii) fazendo reagir o composto de fórmula VI em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC com metanol para se obter um composto de fórmula VII 0 O I li f! C '' 0 1 R*x'CvR* em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (iii) redução do composto de fórmula vil em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e τ é um grupo de para formar um R1 OH 0 I i II .c T c l R2/CvR3 -o-CH» VIII em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (iv) hidrólise do composto de fórmula VIII em que R1, R2 e 7 ΡΕ2010498 R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo protector BOC para se obter o correspondente ácido carbo-xilico de fórmula IX R1 OH I i x fX OH T c i R*/CV em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; (v) fazendo reagir o composto de fórmula IX em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC, com um composto de fórmula X X em que R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo, para formar um composto de fórmula II R1 OH 1 5 o tf N C H i H ,0 em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC e R5 é C3-C8-cicloalquilo, D-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo ou L-azaciclo-heptan-2-on-3-ilo; (vi), opcionalmente, purificação do composto de fórmula II em que em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC; ΡΕ2010498 (vii) fazendo reagir o composto de fórmula II em que R1/ R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e T é um grupo de protecção BOC, com uma base para formar um composto de fórmula III R* O i li iit HN^- S* H C C N j/ em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação i; (viii) reacção do composto de fórmula III em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 fazendo-o reagir com um composto de fórmula IV *° R—C fv X em que R é fenilo que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de entre o grupo constituído de halogéneo, Ci-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxilo e Ci-C7-alcoxilo, e X é halogeneto, na presença de uma base para formar um composto de fórmula I em que R, R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1; e (ix) opcionalmente, formando um seu solvato ou hidrato pretendido. Lisboa, 1 de Fevereiro de 2011 1 ΡΕ2010498 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 3S07SS4 A