SÍNTESIS DE ACIL-AMINO-ALQUENILEN-AMIDAS UTILES COMO ANTAGO ISTAS DE LA SUSTANCIA P.
Esta invención se refiere a la preparación de compuestos orgánicos, en particular a un antagonista de la sustancia P derivado de acil-amino-alquilen-amida. De una manera más específica, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I: R1 O
II I H o ,c ^ R!" "R1
o un solvato o hidrato de los mismos, en donde: R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R3 es naftilo, 1H-indol-3-ilo, ó 1-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-indol-3-ilo; y R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo. Los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento de un número de condiciones asociadas con la sustancia P y la neuroquinina. Un compuesto particularmente preferido de la Fórmula I es la N-[(E)-(R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida. También se conoce como N-[(R,R)-(E)-1-(3,4-dicloro-bencil)-3-(2-oxo-azepan-3-il)-carbamoil]-alil-N-metil-3,5-bis-(trifluoro-metil)-benzamida y N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro-bencil)-but-2-enoico, y tiene la estructura química de la Fórmula A:
El compuesto de la Fórmula A, especialmente el hemi-hidrato del mismo, es útil en el tratamiento de trastornos funcionales de movilidad de la visceras, tales como síndrome de intestino irritable o dispepsia funcional, en especial síndrome de intestino irritable con diarrea predominante. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar empleando el proceso descrito en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 98/07694, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Sin embargo, la presente invención se refiere a un proceso mejorado para preparar los compuestos de la Fórmula I, y los solvatos e hidratos de los mismos, en especial la N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro-bencil)-but-2-enoico, con altos niveles de seguridad, higiene, y facilidad de manejo. También facilita el alcance de buenos rendimientos a una escala de producción. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I:
o un solvato o hidrato de los mismos, en donde: R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R3 es naftilo, 1H-indol-3-ilo, ó 1-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-indol-3-ilo; y R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo, comprendiendo el proceso los pasos de. (a) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: R' OH O
en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, con una base, para formar un compuesto de la Fórmula III:
O II
HN c III
R*
en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente; y (b) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III, en donde R , R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IV:
R— IV
en donde R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, en la presencia de una base, para formar un compuesto de la Fórmula I, y (c) Opcionalmente, formar un solvato o hidrato deseado de los mismos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I:
o un solvato o hidrato de los mismos, en donde: R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R3 es naftilo, 1H-indol-3-ilo, ó 1 -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-indol-3-ilo; y R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo; comprendiendo el proceso los pasos de: (i) Hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V: en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, con 2,2-dimetil-[1 ,3]-dioxano-4,6-diona, en la presencia de una base, para formar un compuesto de la Fórmula VI:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector; (ii) Hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VI, en donde R , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, con metanol, para dar un compuesto de la Fórmula VII:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector;
(iii) Reducir el compuesto de la Fórmula VII, en donde R1 y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T e grupo protector, para formar un compuesto de la Fórmula VIII:
en donde R , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector; (iv) Hidrolizar el compuesto de la Fórmula VIII, en donde R , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, para dar el ácido carboxílico correspondiente de la Fórmula IX:
en donde R , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector; (v) Hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX, en donde R1, y R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, con un compuesto de la Fórmula X: H .N — R* X
en donde R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza- cicloheptan-2-on-3-ilo, ó L-aza-c¡cloheptan-2-on-3-ilo, para formar un compuesto de la Fórmula II:
OK 1 H
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, y R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo, ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo; (vi) Opcionalmente, purificar el compuesto de la Fórmula II, en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector; (vii) Hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula II, en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y
T es un grupo protector, con una base, para formar un compuesto de la Fórmula III: R' O
c H RF^C ^RJ
en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente; ( vi i i ) Hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula III, en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IV:
en donde R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, en la presencia de una base, para formar un compuesto de la Fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente; y (ix) Opcionalmente, formar un solvato o hidrato deseado del mismo. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Halógeno" o "halo", como se utiliza en la presente, denota un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, ó yodo. De preferencia halógeno o halo es cloro o bromo, en especial cloro. "Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que comprende de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, o heptilo de cadena recta o ramificada. "Alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota una cadena de alquilo de cadena recta o ramificada enlazada con O, el cual puede ser, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo de cadena recta o ramificada, hexiloxilo de cadena recta o ramificada, o heptiloxilo de cadena recta o ramificada. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un anillo carbocíclico completamente saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo, o un grupo bicíclico tal como biciclo heptilo o biciclo-octilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. De acuerdo con la Fórmula I, los siguientes aspectos adecuados, preferidos, más preferidos, o muy preferidos de la invención, se pueden incorporar de una manera independiente, colectiva, o cualquier combinación. R es adecuadamente fenilo que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. Cuando R es fenilo sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, es adecuadamente fenilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Sin embargo, cuando R es fenilo sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, es adecuadamente fenilo sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. R es más adecuadamente fenilo que está sustituido en una o dos posiciones, en especial en dos posiciones, por trifluoro-metilo. R es en especial 3,5-bis-trifluoro-metil-fenilo. R1 es adecuadamente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más adecuadamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, pero en especial adecuadamente metilo. R1 es adecuadamente hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. R2 es adecuadamente hidrógeno. R3 es adecuadamente fenilo que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. R3 es más adecuadamente fenilo que está sustituido en una o dos posiciones, en especial en dos posiciones, por halógeno, en especial cloro. R3 es en especial adecuadamente 3,4-dicloro-fenilo. R5 es adecuadamente D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo. Los compuestos de la Fórmula I, o los compuestos intermediarios que se utilizan para preparar los compuestos de la Fórmula I, pueden ser compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, o compuestos intermediarios isotópicamente marcados que se utilicen para preparar los compuestos de la Fórmula I, respectivamente, en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tengan el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, por ejemplo 2H y 3H, carbono, por ejemplo 1C, 13C, y 4C, cloro, por ejemplo 36CI, flúor, por ejemplo 18F, yodo, por ejemplo 123l y 25l, nitrógeno, por ejemplo 13N y 15N, oxigeno, por ejemplo 50, 170, y 180, y azufre, por ejemplo 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la Fórmula I, por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejido de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos de tritio (3H) y carbono-14 (1 C) con particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y fácil medio de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo la mayor vida media in vivo o los requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150, y 3N, puede ser útil en los estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos isotópicamente marcadores de la Fórmula I o los compuestos isotópicamente marcadores de los compuestos intermediarios que se utilizan para preparar los compuestos de la Fórmula I, en general se pueden lograr mediante técnicas convencionales conocidos por los expertos en este campo, o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente utilizado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, ó d6-DMSO. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar a partir de compuesto de la Fórmula V
y T OH
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, llevando a cabo el siguiente proceso de múltiples pasos. En los pasos del proceso 1 y 2, un compuesto de la Fórmula V como se define anteriormente, se alarga por dos átomos de carbono. En el primero de estos pasos, un compuesto de la Fórmula V, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se hace reaccionar con 2,2-dimetil-[1 ,3]-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) en la presencia de una base, para formar los compuestos de la Fórmula VI:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Este paso se lleva a cabo adecuadamente en la presencia de una base, por ejemplo dimetil-piridin-4-il-amina. Convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo tolueno. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 60°C, de preferencia de 25°C a 35°C. El grupo protector T se puede seleccionar a partir de los grupos protectores adecuados para la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups Inorganic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Segunda Edición,, 1991, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. El grupo protector es adecuadamente terbutoxi-carbonilo, ó BOC. En el proceso que se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/07694 para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, la sustancia de fármaco se obtiene mediante la separación de dos diaestereoisómeros de un intermediario de la última etapa. Esto involucra perder más de la mitad del material. El inicio del presente proceso con un compuesto ópticamente activo evita este problema, proporcionando de esta manera una mejora significativa en el rendimiento y menos desperdicio. En el paso del proceso 2, el compuesto de la Fórmula VI, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se hace reaccionar con metanol, de preferencia en ausencia de agua, para dar un compuesto de la Fórmula VII:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. En el paso del proceso 3, el compuesto de la Fórmula VII, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se reduce para dar el compuesto de (R)-hidroxilo correspondiente, es decir, un compuesto de la Fórmula VIII: R5 OH o I I II -CH; .„„ 1
en donde R , R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector. La reacción se lleva a cabo empleando los procedimientos conocidos para reducir cetonas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en una mezcla de solventes orgánicos, por ejemplo terbutil-metil-éter y metanol, y agua. El agente reductor es adecuadamente borohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, pero adecuadamente de 15°C a 25°C.
El compuesto (R)-hidroxilo obtenido tiene la configuración correcta para la última formación del doble enlace trans. En el paso del proceso 4, el compuesto de la Fórmula VIII, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se hidroliza para dar el ácido carboxílico correspondiente, es decir, un compuesto de la Fórmula IX:
en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector. La reacción se lleva a cabo empleando los procedimientos conocidos para hidrolizar ésteres con el fin de formar ácidos carboxílicos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en una mezcla de un solvente orgánico soluble en agua, por ejemplo terbutil-metil-éter y metanol, y agua. El agente hidrolizante adecuadamente es una base fuerte, tal como monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, pero de preferencia de 15°C a 25°C. En el paso del proceso 5, el compuesto de la Fórmula IX, en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula X:
en donde R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-c¡cloheptan-2-on-3-ilo, ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo, para formar un compuesto de la Fórmula II: en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, y R5 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, D-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo, ó L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo. La reacción se lleva a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de los ácidos carboxílicos con aminas para formar derivados de amida, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo ?,?-dimetil-formamida. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a temperatura ambiente, pero de preferencia de 5°C a 25°C. En el paso del proceso 6, el compuesto de la Fórmula II se purifica, es decir, se remueven los isómeros indeseados. De una manera sorprendente, esto se logra simplemente agitando en un solvente orgánico, por ejemplo terbutil-metil-éter, desde la temperatura ambiente hasta 60°C, adecuadamente de 45°C a 55°C, pero en especial adecuadamente a aproximadamente 50°C, para dar un producto de alta pureza. En el paso del proceso 7, el compuesto de la Fórmula II, en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y T es un grupo protector, se hace reaccionar con una base para formar un compuesto de la Fórmula III
en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente. Normalmente, en los beta-hidroxi-ésteres o en las amidas, primero se tiene que transformar el grupo hidroxilo en un grupo saliente antes de la eliminación inducida por base bajo la formación del doble enlace trans. Sin embargo, de una manera sorprendente, en el paso del proceso 7, se introduce el doble enlace trans en una remoción simultánea inducida por base de un solo paso de ambos, el (R)-hidroxilo y la fracción de BOC. Además, el compuesto isomérico correspondiente que tiene el grupo hidroxilo en la configuración (S), no sufre esta reacción. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de -10°C a 10°C, adecuadamente de -5°C a 5°C, pero en especial adecuadamente de -2°C a 2°C. Las condiciones de reacción dadas se optimizan para mantener la formación de sub-productos en un nivel bajo: con las bases más fuertes que, por ejemplo, etóxido de sodio en etanol, se observa más formación del enlace c/'s, el cambio del doble enlace para formar la enamina, y la epimerización en la fracción de caprolactama. Con las bases más débiles, se alcanzan largos tiempos de reacción, y solamente una conversión parcial. En el paso del proceso 8, el compuesto de la Fórmula III, en donde R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula IV:
en donde R es fenilo que está insustituido o que está sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y X es halógeno, adecuadamente cloro, en la presencia de una base, para formar un compuesto de la fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, o una sal del mismo. La reacción se lleva a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con haluros de acilo, para formar los derivados de amida, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo terbutil-metil-éter, y la base es, por ejemplo, trietil-amina. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de -10°C a 20°C, adecuadamente de -5°C a 15°C, pero en especialmente adecuadamente de 0°C a 5°C. En el paso del proceso 9, un paso opcional, el compuesto de la Fórmula I, en donde R, R1, R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, se cristaliza en un solvente adecuado, para dar el compuesto libre, el solvato, o el hidrato. Los compuestos de la Fórmula I se pueden obtener en la forma del compuesto libre, un hidrato o solvato de los mismos, conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Por ejemplo, cuando el compuesto de la Fórmula I es el compuesto de la Fórmula A, se cristaliza a partir de metanol y agua, para proporcionar un hemi-hidrato de la sustancia de fármaco estable. La invención se ilustra mediante el siguiente Ejemplo. EJEMPLO Preparación del hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)- 3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida. El hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida se prepara mediante el siguiente proceso. Todas las reacciones se ejecutan bajo una atmósfera de nitrógeno.
??
Pasos 1 y 2: Metil-éster del ácido (R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil- amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanoico (4) Una solución de 1 ,3-diciclo-hexil-carbodi-imida (2.9011 gramos, 13.9 milimoles) en tolueno (3 mililitros) se agrega a una mezcla agitada del ácido (R)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (1, 4.179 gramos, 12 milimoles), 2,2-dimetil-[1 ,3]-dioxano-4,6-diona (22, 1.7815 gramos, 12.36 milimoles), y dimetil-piridin-4-il-amina (2.0943 gramos, 16.8 milimoles) en tolueno (32 mililitros) a 29-31°C durante un período de aproximadamente 1 hora. Se utiliza tolueno (1 mililitro) para enjuagar. La agitación a 29-31°C se continúa durante aproximadamente 3 horas. Después de enfriar a aproximadamente 0°C, se agrega una solución al 25 por ciento en peso/peso de sulfato ácido de potasio (aproximadamente 9 mililitros) a la suspensión a -2°C/2°C, hasta que se alcance un pH de 2 a 3. La agitación se detiene, y las capas se dejan separarse. La mezcla se agita lentamente y se filtra fría (0-5°C), y la torta del filtro se enjuaga con tolueno (12 mililitros, 0-5°C). Las capas del filtrado se dejan separarse a aproximadamente 0-5°C. La capa acuosa inferior se separa. La capa orgánica superior, que contiene al intermediario de terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-2-(2,2-dímetil-4,6-dioxo-[1 ,3]-dioxan-5-il)-2-oxo-etil]-metil-carbámico
(3), se pasa a través de un filtro cargado con sulfato de sodio anhidro (5 gramos) a 0-5°C, y el filtrado se agrega al reactor, que contiene metanol (18 mililitros, 20-25°C). La torta del filtro se enjuaga con tolueno (5 mililitros), y también se agrega el filtrado al reactor. La solución resultante se calienta (temperatura del manto de aproximadamente 68°C) y se agita a aproximadamente 63°C durante aproximadamente 4 horas, y luego se concentra a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C bajo presión reducida, para obtener un residuo oleoso, el cual se disuelve en terbutil-metil-éter (24 mililitros) a presión normal y a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C; luego se concentra nuevamente bajo presión reducida para obtener el metil-éster del ácido (R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanoico (4) como un residuo oleoso. El residuo se disuelve nuevamente en terbutil-metil-éter (24 mililitros) a una presión normal y a una temperatura del manto de 50°C, y luego se enfría a 18-22°C, y se utiliza como tal en el siguiente paso. Paso 3: Metil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanoico (5) Se agrega borohidruro de sodio (0.227 gramos, 6 milimoles) a la solución agitada del metil-éster del ácido (R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-pentanoico (4) en terbutil-metil-éter a 18-22°C. Se agrega agua (3 mililitros) durante un período de aproximadamente 20 minutos a 18-22°C, y luego se continúa la agitación durante aproximadamente 15 minutos. Se agrega metanol (3 mililitros) durante un período de aproximadamente 30 minutos a 18-22°C, y luego se continúa la agitación durante aproximadamente 30 minutos, para dar una solución del metil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanoico (5), el cual se utiliza como tal en el siguiente paso. Paso 4: Ácido (3R.4R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-am¡no)-5-(3.4-dicloro-fenil)-3-hidrox¡-pentanoico (6) Se agrega agua (3 mililitros) a la mezcla de reacción agitada que contiene el metil-éster del ácido (3R,4R)-4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanoico (5) a 18-22°C, y luego se agrega monohidrato de hidróxido de litio (0.755 gramos, 18 milimoles). La agitación a 18-22°C se continúa durante aproximadamente 2 horas. Se agrega ácido clorhídrico (aproximadamente 12.6 mililitros) de 2N, 25.2 milimoles) durante un período de aproximadamente 30 minutos, hasta que se obtiene un pH de1.7 a 2.2. Se agrega tolueno (12 mililitros) a la mezcla agitada, y se continúa la agitación a 18-22°C durante aproximadamente 10 minutos. La agitación se detiene, y las capas se dejan separarse. La capa acuosa inferior se separa, y la capa orgánica superior se extrae con agua (12 mililitros). La agitación se detiene, y se separa la capa acuosa inferior. La capa orgánica se filtra sobre un filtro cargado con sulfato de sodio anhidro (3 gramos), con el objeto de remover el resto del agua y la 1 ,3-biciclo-hexíl-urea, originándose ésta última del paso 1. La torta del filtro se enjuaga con tolueno (2 mililitros), y luego se agrega N,N-dimetil-formamida (12 mililitros) al filtrado. La solución resultante se concentra destilando el tolueno a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C bajo presión reducida, hasta que el volumen del residuo es de aproximadamente 14 mililitros. Esta solución resultante, que contiene el ácido (3R,4R)- 4-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanoico (6) se utiliza como tal en el siguiente paso. Paso 5: Terbutil-éster del ácido [(1 R.2RM -(3.4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-prop¡n-metil-carbámico (8 Se agrega trietil-amina (1.396 gramos = 1.91 mililitros, 13.8 milimoles) a una mezcla agitada del clorhidrato de (R)-3-amino-azepan-2-ona (7) en N,N-dimetil-formamida (12 mililitros) a 18-22°C, y luego se continúa la agitación durante aproximadamente 1 hora. Se agrega hidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol (2.113 gramos, 13.8 milimoles) a 18-22°C a la mezcla agitada, seguido por la solución del ácido (3R,4R)-4-terbutoxi-carbonil-metil-amino)-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-pentanoico (6) en ?,?-dimetil-formamida. Se utiliza N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) para el enjuague. La mezcla se enfría a 0-5°C, luego se agrega 1 ,3-diciclo-hexil-carbodi-imida (2.847 gramos, 13.8 milimoles), seguida por ?,?-dimetil-formamida (1.5 mililitros), utilizada para el enjuague. Se continúa la agitación a aproximadamente 0-5°C durante aproximadamente 1 hora, luego se calienta la mezcla a aproximadamente 18-22°C, y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 20 horas. Los sólidos precipitados se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se enjuaga con N,N-dimetil-formamida (12 mililitros). El filtrado se concentra a una temperatura del manto de aproximadamente 60°C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un concentrado de aproximadamente 19.5 gramos. La suspensión resultante se enfria a aproximadamente 20-25°C, y luego se agrega una solución acuosa de carbonato ácido de potasio (1.92 gramos, 19.17 milimoles) en agua (32 mililitros) durante un período de aproximadamente 20 minutos, bajo desprendimiento de dióxido de carbono, para dar una suspensión. Los sólidos precipitados se aislan mediante precipitación, se enjuagan con agua (24 mililitros), y se secan al vacío a aproximadamente 60°C hasta un peso constante, para proporcionar el terbutil-éster del ácido [(1 R,2R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil]-metil-carbámico crudo (8) (6.019 gramos, 99.8 por ciento de la teoría, basándose en el ácido (R)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-am ino)-3-(3,4-dicloro-fenil-propiónico (1)). Paso 6: Terbutil-éster del ácido f(1 R.2R)-1 -(3.4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R) -2 -oxo -a zepan-3-il-carbamoil)- ropill-metil -carbámico (91 Se agrega el terbutil-éster del ácido [(1 R,2R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil]-metil-carbámico (8) (6.019 gramos) al terbutil-metil-éter agitado (35 mililitros) a aproximadamente 20-25°C. La mezcla se calienta a aproximadamente 50-52°C, y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se enfría a aproximadamente 0-5°C, y se agita a esa temperatura durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos precipitados se aislan medíante filtración, se enjuagan con terbutil-metil-éter (24 mililitros), y se secan al vacío a aproximadamente 70°C hasta un peso constante, para proporcionar el terbutil-éster del ácido [(1R,2R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil]-metil-carbámico (9) (4.2625 gramos, 70.7 por ciento de la teoría, basándose en el ácido (R)-2-(terbutoxi-carbonil-metil-amino)-3-(3,4-dicloro-fenil-propiónico (1). Pureza: 98.5 por ciento de área (hplc)). El producto se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir de dicloro-metano/terbutil-metil-éter: p. f. 186.8-187.4°C, MS-ES + : ( Na)+ = 524 (35CI2), [a]D20 = +17.24° (etanol al 94 por ciento). Paso 7: Ácido ((R)-2-oxo-azepan-3-in-amida del ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-amino-pent-2-enoico (10) Una mezcla agitada del terbutil-éster del ácido [(1 R,2R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-2-hidroxi-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-propil]-metil-carbámico (9) (1.005 gramos, 2.0 milimoles) y tetrahidrofurano (12 mililitros) se enfría a -2°C/2°C, y luego se agrega una solución al 21 por ciento en peso de etóxido de sodio en etanol (1.5 mililitros, 4.0 milimoles) a -2°C/2°C durante un período de aproximadamente 20 minutos. La solución resultante se agita a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 4.5 horas, y luego se agrega una solución acuosa al 5 por ciento en peso de carbonato ácido de potasio (0.253 gramos, 2.53 milimoles en 4.81 gramos de agua) a aproximadamente 0°C, durante un período de aproximadamente 10 minutos. La mezcla se eleva hasta aproximadamente 20°C, y luego se agrega tolueno (17 mililitros). Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 20°C, se detiene la agitación, y se deja que las capas se separen. La capa acuosa inferior se separa, y la capa orgánica se extrae con agua (3.5 mililitros). La capa orgánica se concentra a una temperatura del manto de 60°C bajo presión reducida, hasta que se obtienen aproximadamente 10 gramos del residuo, haciendo que se cristalice el producto. Después de agitar a 60°C durante aproximadamente 10 minutos, se continúa la destilación, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 5 gramos. Se agrega agua (0.36 mililitros), y se continúa la agitación a 60°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfría a aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente 30 minutos, y luego se continúa la agitación a esa temperatura durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos precipitados se aislan mediante filtración, y la torta del filtro se enjuaga con tolueno (3 mililitros). Después de secarse a aproximadamente 60°C al vacío hasta un peso constante, se obtiene la ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida del ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-amino-pent-2-enoico (10) (0.580 gramos, 75.5 por ciento de la teoría, basándose en el (9)): p. f. 153-158°C, MS-ES: (MH+) = 384 (35CI2), [a]D20 = 80.4° (etanol). Paso 8: N-f(E)-(R)-1 -(3.4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-¡l-carbamoil)-alill-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida (12) Una mezcla agitada de la ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida del ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-amino-pent-2-enoico (10) (1.1529 gramos, 3 milimoles) en terbutil-metil-éter (10 mililitros) se enfría a aproximadamente 0°C. Se agrega cloruro de 3,5-bis-trifluoro- metil-benzoílo (0.87 gramos = 0.57 mililitros, 3.15 milimoles) a 0-5°C durante un período de aproximadamente 15 minutos, seguido por trietil-amina (0.319 gramos = 0.44 mililitros, 3.15 milimoles), que se agrega a aproximadamente 0-5°C durante un período de aproximadamente 30 minutos. Se continúa la agitación a 0-5°C durante aproximadamente 10 minutos, y luego la mezcla se calienta a 20-25°C durante un período de aproximadamente 30 minutos. Los sólidos precipitados se remueven mediante filtración, y la torta del filtro se enjuaga con terbutil-metil-éter (5 mililitros). El filtrado se agita, y se agrega metanol (3 mililitros). La solución se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 mililitros. Se agrega metanol (8.5 mililitros), y la solución se concentra nuevamente mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 mililitros. Nuevamente, se agrega metanol (8.5 mililitros), y la solución se concentra mediante destilación a una temperatura del manto de aproximadamente 50°C bajo presión reducida, hasta que se obtiene un residuo de aproximadamente 10.5 mililitros. La solución que contiene la N-[(E)-(R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida (12) se enfría a 18-22°C, y se utiliza como tal en el siguiente paso. Paso 9: Hemi-hidrato de N-' (E)-(R)-1 -(3.4-dicloro-bencin-3-((R)-2- oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alill-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida (13) Se agrega agua (2.6 mililitros) a la solución agitada (10.5 mililitros) de N-[(E)-(R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida (12) en metanol a aproximadamente 18-22°C, sobre lo cual empieza la cristalización. Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se agrega agua (1 mililitro) a 18-22°C durante un período de aproximadamente 20 minutos. Se continúa la agitación a 18-22°C durante 2 horas. Los sólidos precipitados se aislan mediante filtración, y la torta del filtro se enjuaga con una mezcla de metanol y agua (2 mililitros + 1 mililitro), seguida por agua (3 mililitros). Los sólidos se secan a 30°C al vacío hasta un peso constante, para proporcionar el hemi-hidrato de N-[(E)-(R)-1 -(3,4-dicloro-bencil)-3-((R)-2-oxo-azepan-3-il-carbamoil)-alil]-N-metil-3,5-bis-trifluoro-metil-benzamida (13)) [1.6241 gramos = 85.5 por ciento de la teoría, basándose en la ((R)-2-oxo-azepan-3-il)-amida del ácido (E)-(R)-5-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-amino-pent-2-enoico (10)], p. f. 127-131°C, sinterización >123°C, MS-ES + : (MH)+ = 624 (35CI2), [a]D20 = +40.6° (metanol).