ES2577477T3 - Compuestos morfinanos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 y CF3; y R2 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3; siempre que cuando R1 es CH3, entonces R2 no es CH3; en donde el enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es de al menos un 90 %; para su uso en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible al dolor neuropatico diabetico.

Description

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5 El Esquema 1 muestra una ruta general para la preparación de compuestos de Fórmula I en la que R1 no es CH3. La sal de HBr, 10, después de tratamiento con NH4OH, es N-desmetilada para producir 11. La acilación de la amina 11 usando el cloroformiato de etilo proporciona el carbamato 12 que a continuación se O-desmetila usando BBr3 para producir el alcohol 13. El compuesto 13 se trata, en presencia de una base, con un yodometano deuterado de forma apropiada para producir el éter 14, que se reduce usando deuteruro de litio y aluminio (LAD) para producir
10 compuestos de Fórmula I en los que R2 = CD3 o bien usando hidruro de litio y aluminio (LAH) para producir compuestos de Fórmula I en los que R2 = CH3. Para aquellos compuestos de Fórmula I en los que R1 es CH3, el carbamato 12 se trata directamente con LAD para producir un compuesto en el que R2 es CD3.
Se pueden introducir diversos grupos R1 (según se define en la Fórmula I) a través de la O-alquilación del fenol
15 intermedio apropiado usando un agente de alquilación que introduzca R1, tal como un haluro de alquilo (por ejemplo, yodo-R1), de acuerdo con procedimientos generalmente conocidos en la técnica. Se pueden introducir diversos grupos R2 (según se define en la Fórmula I) a través de N-alquilación usando un agente de alquilación que introduzca R2 (por ejemplo, yodo-R2), o a través de la reducción del grupo N-formilo con un reactivo deuterado, tal como deuteroborano de acuerdo con procedimientos generalmente conocidos en la técnica.
20 Las aproximaciones específicas y los compuestos mostrados anteriormente no se pretende que sean limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas del presente documento representan variables que se definen en el presente documento de acuerdo con las definiciones de grupos químicos (radicales, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas de los compuestos en el presente documento, tanto si se identifica con el mismo
25 nombre de variable (es decir, R1 oR2) como si no. La idoneidad de un grupo químico en la estructura de un compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto está dentro de los conocimientos de una persona habitualmente experta en la materia.
Los procedimientos adicionales para sintetizar los compuestos de Fórmula I y sus precursores sintéticos, que
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incluyen aquellos en las rutas que no se muestran de forma explícita en los esquemas del presente documento, están al alcance de los químicos habitualmente expertos en la materia. Las transformaciones químicas sintéticas y los procedimientos de protección de grupos (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos pertinentes se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R, Comprehensive Organic
5 Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley y Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y Paquette L, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) y las ediciones posteriores de los mismos.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstos por la presente divulgación son solamente aquellos que dan como resultado la formación de compuestos estables.
Composiciones
15 La presente divulgación también proporciona composiciones que no contienen pirógenos que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, que incluyen cualquiera de las fórmulas del presente documento), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de dicho compuesto; y un vehículo aceptable. Preferentemente, una composición de la presente divulgación se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en la que el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo o vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, no perjudicial para el receptor del mismo en la cantidad usada en el medicamento.
Vehículos farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que se pueden usar en las composiciones
25 farmacéuticas de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, glicéridos parciales de mezclas de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Si es necesario, se puede mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente divulgación en las composiciones farmacéuticas a través de procedimientos bien conocidos en la técnica. Un procedimiento incluye
35 el uso de un excipiente lipídico en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients en Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Ejemplos," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Otro procedimiento conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de la presente divulgación formulada opcionalmente con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la patente de los Estados Unidos de América Nº 7,014,866; y las publicaciones de patente de los Estados Unidos de América números 2006/0094744 y 2006/0079502.
45 Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral. En ciertas realizaciones, el compuesto de las fórmulas del presente documento se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
Tales procedimientos de preparación incluyen la etapa de asociar con la molécula que se va a administrar
55 ingredientes tales como el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan mediante la asociación de forma íntima y uniforme de los ingredientes activos con vehículos líquidos, liposomas o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, moldeando el producto.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral. Las composiciones de la presente divulgación adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sobrecitos o comprimidos que contienen cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; envasados en liposomas; o en forma de un bolo,
65 etc. Los comprimidos de gelatina blanda pueden ser útiles para contener tales suspensiones, que pueden incrementar de forma beneficiosa la relación de absorción del compuesto.
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En otra realización, la presente divulgación proporciona formas de dosificación por separado de un compuesto de la presente divulgación y una o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, en las que el compuesto y el segundo agente terapéutico se asocian el uno con el otro. El término "se asocian el uno con el otro" como se usa en el presente documento significa que las formas de dosificación por separado se
5 envasan juntas o unidas de cualquier forma la una a la otra de forma que es evidente que las formas de dosificación por separado se comercializan y administran juntas (en menos de 24 horas la una de la otra, de forma consecutiva o simultánea).
En las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, el compuesto de la presente divulgación se presenta en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación correcto, es suficiente para reducir o aliviar la gravedad, duración o progresión del trastorno que se está tratando, para prevenir el avance del trastorno que está tratando, para causar la regresión del trastorno que está tratando, o para potenciar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.
15 La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (basado en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Body surface area may be approximately determined from height and weight of the subject. See, por ejemplo, Scientific Tablas, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.
En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación puede estar en el intervalo de 0,4 mg a400mg,de 4,0mg a350mg, de 10mga 90 mg, ode 30mga 45mg, inclusive.
Las dosis eficaces también podrán variar, como reconocerán los expertos en la materia, dependiendo de las
25 enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, edad y estado general de salud del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de uso combinado con otros tratamientos terapéuticos tal como el uso de otros agentes y el juicio del médico que supervisa el tratamiento. Por ejemplo, se puede determinar una orientación para seleccionar una dosis eficaz por referencia a la información de prescripción del dextrometorfano.
Los compuestos de la presente divulgación y las composiciones farmacéuticas que los comprenden demuestran un aclaramiento prolongado y producen los niveles de exposición en plasma más elevados 12 horas después de la dosificación comparados con una composición farmacéutica que comprende la misma cantidad del dextrometorfano en base molar ("composición molar equivalente de dextrometorfano"). De esta manera, en una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
35 compuesto de Fórmula I, cuya administración a un sujeto da como resultado un nivel de exposición en plasma que sea mayor que el nivel de exposición en plasma de una composición molar equivalente de dextrometorfano que se administre usando el mismo régimen de dosificación.
En otras realizaciones, el nivel de exposición en plasma es al menos un 110 %, 115 %, 120 %, 125 %, 130 %, 135 %, 140 %, 145 %, o superior del nivel de exposición en plasma de dextrometorfano producido por una composición molar equivalente de dextrometorfano que se administre a un sujeto equivalente.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I, en la que la administración de la composición farmacéutica a un sujeto da como
45 resultado un nivel de exposición en plasma en el intervalo de 250-750 nanogramos (ng)-hora (h)/ml (AUC).
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I, en la que la administración de la composición farmacéutica a un sujeto da como resultado un nivel de exposición en plasma en el intervalo de 400-1600 ng-hora (h)/ml (AUC).
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I, en la que la administración de la composición farmacéutica a un sujeto da como resultado un nivel de exposición en plasma en el intervalo de 500-1500 ng-hora (h)/ml (AUC).
55 En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I, en la que la administración de la composición farmacéutica a un sujeto da como resultado un nivel de exposición en plasma en el intervalo de 1000-1500 ng-hora (h)/ml (AUC).
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, cuya administración a un sujeto da como resultado una disminución en la velocidad y la cantidad de producción de metabolito comparado con una composición molar equivalente de dextrometorfano que se administre usando el mismo régimen de dosificación.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 10-60 mg de
65 un compuesto de Fórmula I, cuya administración a un sujeto da como resultado un nivel de exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano menor o igual a 1000 ng-h/ml.
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En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende 20-35 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-30 mg de quinidina, proporcionando dicha composición un nivel de exposición en plasma máximo de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I en un sujeto, en la que la
5 administración de dicha composición a un sujeto da como resultado una reducción en el nivel de exposición en plasma de los isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y quinidina, proporcionando dicha composición concentraciones en orina más altas del compuesto de Fórmula I y concentraciones en orina más bajas de los isotopólogos deuterados de dextrorfano en un sujeto comparado con las concentraciones en orina de dextrometorfano y dextrorfano en un sujeto equivalente como resultado de la administración de una composición molar equivalente de dextrometorfano que comprende de forma adicional la misma cantidad de quinidina y se administra de acuerdo con el mismo régimen de dosificación.
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Procedimientos de tratamiento
En otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para modular la actividad del receptor σ2, N-metil-D-aspartato (NDMA), o la actividad del receptor nicotínico α3β4 en una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de Fórmula I.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para inhibir neurotransmisores, tales como el glutamato, de la activación de receptores en el cerebro y/o la inhibición de la captación de dopamina y serotonina mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I.
25 De acuerdo con otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto que sufre, o es susceptible a, una enfermedad que se trata de manera beneficiosa con dextrometorfano que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 y CF3; y R2 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3 o una composición que comprende dicho compuesto. Tales enfermedades se conocen bien en la técnica y se desvelan en, pero no se limitan a, aquellas descritas en las Patentes de los Estados Unidos de América números 4,316,888; 4,446,140; 4,694,010; 4,898,860; 5,166,207; 5,336,980; 5,350,756; 5,366,980; 5,863,927; RE38,115; 6,197,830; 6,207,164; 6,583,152; y 7,114,547; así como en las publicaciones de patente de los Estados Unidos de América números 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; y 2007/0191411.
35 Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, tales como, por ejemplo, demencia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Leu Gehrig), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple; alteraciones de trastornos de la consciencia; lesiones cerebrales, tales como, por ejemplo, apoplejía, lesión cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico y muerte neuronal; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares, tales como, por ejemplo, enfermedades vasculares periféricas, apoplejías, infartos de miocardio, y aterosclerosis; glaucoma, discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor
45 neuropático, dolor mediado por el sistema nervioso simpático, tal como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dolor por desaferentación, y dolor por anestesia dolorosa; dolor asociado a disfunción gastrointestinal, que incluye, por ejemplo, síndrome del intestino irritable; dolor bucal; ataques epilépticos; acúfenos; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción, tales como, por ejemplo, adicción o dependencia de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, otros opiáceos, anfetaminas, cocaína y alcohol; síndrome de Rett (RTT); trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados, que incluyen por ejemplo, disfonía espasmódica del abductor, disfonía espasmódica del aductor, disfonía por tensión muscular, y temblor vocal; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer.
En una realización particular, el procedimiento de la presente divulgación se usa para tratar a un sujeto que sufre o
55 es susceptible a una enfermedad o afección seleccionada entre neuropatía diabética, síndrome de Rett (RTT); trastornos del habla debido a espasmos musculares laríngeos incontrolados, que incluyen, por ejemplo, disfonía espasmódica del abductor, disfonía espasmódica del aductor, disfonía por tensión muscular, y temblor vocal; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer.
En una realización particular, el compuesto de Fórmula I, en la que R1 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 y CF3; y R2 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3 o una composición que comprende dicho compuesto se usa para tratar a un sujeto que sufre o es susceptible a dolor neuropático. En otra realización, el compuesto se usa para tratar a un sujeto que sufre de afectación pseudobulbar.
65 Los procedimientos definidos en el presente documento también incluyen aquellos en los que el sujeto se identifica con la necesidad de un tratamiento indicado determinado. La identificación de un sujeto con la necesidad de dicho
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de 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-30 mg de quinidina, de modo que la composición proporcione un nivel máximo de exposición en plasma, después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I a un sujeto, de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml, en el que la administración de dicha composición al sujeto da como resultado una reducción en el nivel de
5 exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
De esta manera, en otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento la coadministración de 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-20 mg de quinidina, de modo que la composición proporcione un nivel máximo de exposición en plasma, después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I a un sujeto, de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml, en el que la administración de dicha composición al sujeto da como resultado una reducción en el nivel de exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un
15 compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
De esta manera, en otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento la coadministración de 10-60 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-10 mg de quinidina, de modo que la composición proporcione un nivel máximo de exposición en plasma, después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I a un sujeto, de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml, en el que la administración de dicha composición al sujeto da como resultado una reducción en el nivel de exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
25 De esta manera, en otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento la coadministración de 15-45 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-30 mg de quinidina, de modo que la composición proporcione un nivel máximo de exposición en plasma, después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I a un sujeto, de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml, en el que la administración de dicha composición al sujeto da como resultado una reducción en el nivel de exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
35 De esta manera, en otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento la coadministración de 20-35 mg de un compuesto de Fórmula I y 2,5-30 mg de quinidina, de modo que la composición proporcione un nivel máximo de exposición en plasma, después de repetir la administración cada 12 a 24 horas en condiciones de estado estacionario de un compuesto de Fórmula I a un sujeto, de aproximadamente 1750 a aproximadamente 250 ng-h/ml, en el que la administración de dicha composición al sujeto da como resultado una reducción en el nivel de exposición en plasma de isotopólogos deuterados de dextrorfano comparado con la misma cantidad molar de un compuesto de Fórmula I administrado sin la quinidina.
De esta manera, en otra realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una
45 enfermedad en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento la coadministración de un compuesto de Fórmula I y quinidina, de modo que la composición proporcione concentraciones en orina más altas del compuesto de Fórmula I y concentraciones en orina más bajas de isotopólogos deuterados de dextrorfano en un sujeto comparado con las concentraciones en orina de dextrometorfano y dextrorfano en un sujeto equivalente que resultan de la administración de una composición molar equivalente de dextrometorfano que comprende de forma adicional la misma cantidad de quinidina y se administra de acuerdo con el mismo régimen de dosificación.
Kits y Procedimientos Diagnósticos
Los compuestos y las composiciones de la presente divulgación también son útiles como reactivos en
55 procedimientos para determinar la concentración de dextrometorfano en solución o en una muestra biológica tal como el plasma, para examinar el metabolismo del dextrometorfano y para otros estudios analíticos.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para determinar la concentración, en una solución o una muestra biológica, de dextrometorfano, que comprende las etapas de:
a) añadir una concentración conocida de un compuesto de Fórmula I a la solución o a la muestra biológica; b) someter la solución o la muestra biológica a un dispositivo de medida que distinga el dextrometorfano del compuesto de Fórmula I; c) calibrar el dispositivo de medida para correlacionar la cantidad detectada del compuesto de Fórmula I con la
65 concentración conocida del compuesto de Fórmula I añadida a la muestra biológica o a la solución; y d) medir la cantidad de dextrometorfano en la muestra biológica con dicho dispositivo de medida calibrado; y
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(microsomas de células de insecto que carecían de cualquier enzima metabólica humana) adquiridas en GenTest (Woburn, MA, USA). Se retiraron alícuotas (50 µl) de cada muestra y se colocaron en pocillos de una placa multipocillo a 0, 2, 5, 7, 12, 20, y 30 minutos y se añadió a cada uno 50 µl de acetonitrilo enfriado en hielo con haloperidol 3 µM como estándar interno para parar la reacción.
5 A continuación se colocaron las placas que contenían las alícuotas retiradas en un congelador a -20 ºC durante 15 minutos para enfriarse. Después del periodo de refrigeración, se añadieron 100 µl de agua desionizada a todos los pocillos en la placa. Se centrifugaron las placas durante 10 minutos a 3000 rpm. A continuación se retiró una parte del sobrenadante (100 µl), se colocó en una nueva placa y se analizó usando Espectrometría de Masas.
10 La Figura 3 muestra los resultados del experimento con Supersomas. Una vez más los Compuestos 100 y 101 fueron mucho más estables al metabolismo que el dextrometorfano o el Compuesto 108. Aproximadamente el 47 % del Compuesto 101 y el 40 % del Compuesto 100 permanecieron inalterados después de 30 minutos de incubación con los Supersomes™ 2D6. Por el contrario, no se pudo detectar dextrometorfano inalterado en el punto de tiempo
15 de 20 minutos.
Todos los resultados anteriores sugieren que la presencia de deuterio en la posición R1 en los compuestos de la presente divulgación confiere una mayor estabilidad metabólica al compuesto comparado con el dextrometorfano.
20 Ejemplo 4: Evaluación De La Farmacocinética De Los Artículos De Ensayo C20148 Y C10003 En Monos Cinomolgus Tras La Administración Oral En Combinación Con Quinidina
OBJETIVO. El objetivo del presente estudio fue tomar muestras de plasma de Monos Cinomolgus en diversos momentos después de la administración oral en combinación de los artículos de ensayo. Se usaron las muestras
25 para la determinación de los niveles del fármaco en plasma mediante LC/MS/MS para la estimación de los parámetros farmacocinéticos. El presente estudio se condujo de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar (SOP) de Shanghai Medicilon Inc. El Patrocinador proporcionó los compuestos de ensayo y un compuesto estándar interno.
30 Cría de animales. Los animales usados fueron monos Cinomolgus, que al inicio del tratamiento tenían 3-4 años de edad y pesaban entre 4-6 kg.
Entorno y aclimatación. Se establecieron controles ambientales del alojamiento de los animales para mantener una temperatura de 23 ± 2 ºC, una humedad del 50 - 70 %, y un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Según
35 necesidades, se interrumpió de forma temporal el ciclo de 12 horas de oscuridad para acomodar los procedimientos del estudio. Los animales se aclimataron previamente a los procedimientos del estudio antes de la administración de la dosis inicial.
Alimento y agua. Se proporcionó SL-M1 (Shanghai Shilin Biotech Incorporation) a voluntad durante todo el período in 40 vivo del estudio. Se dispuso de agua a voluntad. No hubo ningún contaminante conocido en la comida ni en el agua que interfiriera con este estudio.
Selección Animal y Ayuno. Los animales que se usaron en los ensayos se seleccionaron basándose en su estado de salud general y a su aclimatación al cautiverio. La sección oral ayunó durante la noche.
45 Justificación. Los estudios que usan animales de laboratorio mamíferos comunes tales como ratones, ratas, perros y monos son imprescindibles y se usan de forma rutinaria para la evaluación de las características farmacocinéticas de nuevas entidades químicas. El número de animales en cada grupo es el número mínimo necesario para la evaluación de la variabilidad entre los animales del ensayo.
50 DISEÑO EXPERIMENTAL. Se usaron cuatro monos Cinomolgus en el presente estudio.
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enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado simpáticamente; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT); trastornos de la
5 voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer. Aspecto 16. La composición del aspecto 15, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina. Aspecto 17. Un método para tratar a un sujeto que padece de o que es susceptible a una enfermedad o afección
10 seleccionada entre labilidad emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; alteraciones de afecciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado simpáticamente; dolor asociado a
15 disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT); trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer, que comprende la etapa de administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende:
20 a. un compuesto de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
25 R1 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 y CF3;y R2 se selecciona entre CH3, CH2D, CHD2 y CD3;
siempre que cuando R1 es CH3, entonces R2 no es CH3;y
b. un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30 Aspecto 18. El método del aspecto 17, en el que el sujeto padece o es susceptible al dolor neuropático diabético. Aspecto 19. El método del aspecto 17 o 18 que comprende la etapa adicional de administrar al sujeto que lo necesite un segundo agente terapéutico seleccionado entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina. Aspecto 20. El método del aspecto 19, en el que el sujeto padece o es susceptible a la neuropatía diabética y el
35 segundo agente terapéutico es sulfato de quinidina. Aspecto 21. La composición del aspecto 14, en la que dicha composición es para el tratamiento del dolor neuropático.
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