BRPI0811478B1 - compostos de morfinano, composição contendo os ditos compostos, usos dos mesmos, embalagem e formas de dosagem separadas - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE MORFINANO, COMPOSIÇÃO CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS, FORMAS DE DOSAGEM SEPARADAS, E USOS DOS MESMOS. A invenção refere-se a novos compostos de morfinano e seus derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos. Esta descrição da mesma forma fornece composições compreendendo um composto desta descrição e o uso de tais composições em métodos de tratar doenças e condições que são beneficamente tratadas administrando-se um agonista de receptor (sigma)1 que da mesma forma tem atividade antagonista de NMDA.

Description

Referência Cruzada a Pedido Relacionado

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 U.S.C. § 119 ao Pedido Provisório U.S. nos. Ser. 60/915.130, depositado em 1 de maio de 2007, 60/916.662, depositado em 8 de maio de 2007, e 60/976.004, depositado em 28 de setembro de 2007, os conteúdos totais dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade aqui.

Antecedentes

[0002] Esta descrição refere-se a novos compostos de morfinano e seus derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos. Esta descrição da mesma forma fornece composições compreendendo um composto desta descrição e o uso de tais composições em métodos de tratar doenças e condições que são beneficamente tratadas administrando-se um agonista de receptor ai que da mesma forma tem atividade antagonista de NMDA.

[0003] Dextrometorfano é atualmente um dos antitussígenos mais amplamente usados. Também conhecido pelo nome químico (+)-3- metóxi-17-metil-(9a,13a,4a)-morfinano, dextrometorfano, na forma de um produto compreendendo bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina, teve a aprovação concedida pela U. S. Food and Drug Administration em Outubro de 2010 para o tratamento de afeto pseudobulbar sob o nome comercial de Nuedexta®. Videhttp://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm?Appl No=021879&TABLE1=OB Rx.

[0004] Além da atividade fisiológica notada acima, dextrometorfanoda mesma forma é um agonista do receptor a2, um antagonista de N-metil- D-aspartato (NDMA), e antagonista de receptor nicotínico α3β4. Dextrometorfano inibe os neurotransmissores, tal como glutamato, a partir de receptores de ativação no cérebro. A captação de dopamina e serotonina é da mesma forma inibida.

[0005] Dextrometorfano é aprovado para uso nos produtos supressores de tosse contrários. Está atualmente nas tentativas clínicas de Fase I tratar indivíduos com espasmos de voz, e estudos clínicos de Fase III tratar Síndrome de Rett (http://www.clinicaltrials.gov). Dextrometorfano está sendo estudado com outros fármacos em uma tentativa clínica de Fase II caracterizando mecanismos de processamento de dor em indivíduos com síndrome de intestino irritável (http://www.clinicaltrials.gov/). Dextrometorfano está da mesma forma em tentativas clínicas de Fase I para tratar hiperalgesia em indivíduos mantidos com metadona (http://www.clinicaltrials.gov/).

[0006] Além disso, uma combinação de bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina está atualmente nas tentativas clínicas de Fase III para tratar dor de neuropatia diabética. (http://www.clinicaltrials.gov). Esta combinação de fármaco está da mesma forma nas tentativas clínicas de Fase III para tratar Distúrbio de Expressão Emocional Involuntário (IEED), da mesma forma conhecido como afeto pseudobulbar, em indivíduos sofrendo da doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson e lesão cerebral traumática (http://www.clinicaltrials.gov).

[0007] Dextrometorfano é metabolizado no fígado. Degradação começa com O- e N-desmetilação para formar dextrorfano de metabolitos primários e 3-metóxi-morfinano ambos dos quais são também N- e O-desmetilados respectivamente para 3-hidróxi- morfinano. Acredita-se que estes três metabolitos são terapeuticamente ativos. Um catalisador metabólico principal é o citocromo P450 enzima 2D6 (CPY2D6) que é responsável pelas reações de O-desmetilação de dextrometorfano e 3-metoximorfinano. O dextrometorfano e dextrorfano de N-desmetilação são catalisados por enzimas na família de CPY3A relacionada. Conjugados de dextrorfano e 3-hidroximorfinano podem ser detectados no plasma humano e urina dentro de horas de ingestão.

[0008] O abuso de dextrometorfano foi ligado a seu metabolito ativo, dextrorfano. Os efeitos semelhantes a PCP atribuídos ao dextrometorfano são mais confiantemente produzidos por dextrorfano e desse modo o potencial de abuso em seres humanos pode ser atribuível ao metabolismo de dextrometorfano para dextrorfano. (Miller, SC e outros, Biol Addict, 2005, 10(4): 325-7., Nicholson, KL e outros, Psychofarmacology (Berl), 1999 Sep 1, 146(1): 49-59., Pender, ES e outros, Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7). Um estudo nos efeitos psicotrópicos de dextrometorfano constatou que metabolizadores extensos (EM's) informaram um potencial de abuso maior comparado aos metabolizadores inferiores (PM's) fornecendo evidência que dextrorfano contribui para o potencial de abuso de dextrometorfano (Zawertailo LA, e outros, J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18(4): 332-7).

[0009] Uma fração significante da população tem uma deficiência funcional na enzima CYP2D6. Desse modo, porque a série de reação metabólica principal para dextrometorfano requer CYP2D6, a atividade diminuída resulta na duração muito maior de ação e maiores efeitos de fármaco em indivíduos deficientes de CYP2D6. Além da deficiência funcional intrínseca, certos medicamentos, tais como antidepressivos, são inibidores potentes da enzima CYP2D6. Com seu metabolismo mais lento em algumas pessoas, dextrometorfano, especialmente em combinação com outro(s) medicamento(s), pode levar a eventos adversos sérios.

[00010] Uma duração mais longa do que a recomendada de um fármaco no corpo pode fornecer efeitos benéficos continuados, porém pode da mesma forma criar ou prolongar efeitos colaterais indesejados. Efeitos colaterais indesejáveis em doses indicadas de terapia de dextrometorfano incluem náusea, perda de apetite, diarréia, sonolência, vertigem, e impotência.

[00011] Desta maneira, é desejável fornecer um composto que tem as atividades benéficas de dextrometorfano e pode da mesma forma ter outros benefícios, por exemplo, efeitos colaterais adversos reduzidos, com um risco metabólico diminuído, para também estender sua vida farmacológica eficaz, realçar complacência do indivíduo, e, potencialmente, diminuir variabilidade farmacocinética da população e/ou diminuir seu potencial para interações fármaco-fármaco perigosas ou diminuir a probabilidade de abuso de dextrometorfano devido à formação de metabolitos tais como dextrorfano.

Breve Descrição dos Desenhos

[00012] Figura 1 descreve a estabilidade com o passar do tempo de vários compostos da descrição em microssomas do fígado de macaco cinomolgo.

[00013] Figura 2 descreve a estabilidade com o passar do tempo de vários compostos da descrição em microssomas do fígado de ser humano.

[00014] Figura 3 descreve a estabilidade com o passar do tempo de vários compostos da descrição em 2D6 SupersomesTM.

[00015] Figura 4 descreve níveis de plasma do Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos na ausência de codosagem de quinidina.

[00016] Figura 5 descreve níveis de plasma do Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos codosados com quinidina.

[00017] Figura 6 descreve níveis de urina do Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, como uma função de concentração de quinidina em macacos.

Descrição detalhada Definições

[00018] Os termos "melhorar" e "tratar" são alternativamente usados e incluem o tratamento terapêutico e/ou profilático. Ambos os termos significam diminuir, suprimir, atenuar, diminuir, interromper, ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineada aqui).

[00019] "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere com a função normal de uma célula, tecido, ou órgão.

[00020] Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre em um composto sintetizado dependendo da origem de materiais químicos usados na síntese. Desse modo, uma preparação de dextrometorfano inerentemente conterá quantidades pequenas de isotopólogos contendo 13C deuterado. A concentração de hidrogênio estável naturalmente abundante e isótopos de carbono, apesar desta variação, é pequena e imaterial quando comparado ao grau de substituição de isotópica estável de compostos desta descrição. Veja, por exemplo, Wada E. e outros, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ e outros, Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 1998, 119:725. Em um composto desta descrição, quando uma posição particular é designada como tendo deutério, é compreendido que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente maior do que a abundância natural de deutério, que é 0,015%. Uma posição designada como tendo deutério tipicamente tem um fator de enriquecimento isotópico mínimo de pelo menos 3000 (45% de incorporação de deutério) em cada átomo designado como deutério no referido composto.

[00021] O termo "fator de enriquecimento isotópico" quando aqui usado significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.

[00022] Em outras modalidades, um composto desta descrição tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% deincorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% deincorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[00023] Nos compostos desta descrição qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular é pretendido representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que de outra maneira declarado, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida ter hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural.

[00024] O termo "isotopólogo" refere-se a espécies tendo a mesma estrutura química e fórmula como um composto específico desta descrição, com a exceção da composição isotópica em uma ou mais posições, por exemplo, H vs. D. Desse modo um isotopólogo difere a partir de um composto específico desta descrição na composição isotópica do mesmo.

[00025] O termo "composto," quando aqui usado, é da mesma forma pretendido incluir qualquer sal, solvatos ou hidratos do mesmo.

[00026] Um sal de um composto desta descrição é formado entre um grupo ácido e um básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[00027] O termo "farmaceuticamente aceitável," quando aqui usado, refere-se a um componente que está, dentro do escopo do julgamento médico são, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e é comensurável com uma relação de benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não-tóxico que, em administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta descrição. Um "contraíon farmaceuticamente aceitável" é uma porção iônica de um sal que não é tóxico quando liberado do sal em administração a um recipiente.

[00028] Ácidos geralmente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfeto de hidrogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para- bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tal sais farmaceuticamente aceitáveis desse modo incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4- dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, acetato de fenila, propionato de fenila, butirato de fenila, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico.

[00029] Quando aqui usado, o termo "hidrato" significa um composto que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não- estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não- covalentes.

[00030] Quando aqui usado, o termo "solvato" significa um composto que também inclui uma quantidade estequiométrica ou não- estequiométrica de solvente tal como água, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, ou similar, ligado por forças intermoleculares não-covalentes.

[00031] Os compostos da presente descrição (por exemplo, compostos da Fórmula I), podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado de substituição de deutério ou de outra maneira. Como tal, compostos desta descrição podem existir como enantiômeros individuais, ou misturas do dois enantiômeros. Desta maneira, um composto da presente descrição incluirá ambas as misturas racêmicas, e da mesma forma estereoisômeros respectivos individuais que estão substancialmente livres de outro possível estereoisômero. O termo "substancialmente livre de outros estereoisômeros" quando aqui usado significa menos do que 25% de outros estereoisômeros, preferivelmente menos do que 10% de outros estereoisômeros, mais preferivelmente menos do que 5% de outros estereoisômeros e preferivelmente menos do que 2% de outros estereoisômeros, ou menos do que "X"% de outros estereoisômeros (em que X é um número entre 0 e 100, incluindo) estão presentes. Métodos de obter ou sintetizar um enantiômero individual para um determinado composto são bem-conhecidos na técnica e podem ser aplicados como praticável a compostos finais ou a material de partida ou intermediários.

[00032] O termo "compostos estáveis," quando aqui usado, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir sua fabricação e que mantêm a integridade do composto durante um período suficiente de tempo a ser útil para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para uso em produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratando uma doença ou condição responsiva a agentes terapêuticos).

[00033] "D" refere-se a deutério.

[00034] "Estereoisômero" refere-se a enantiômeros e diastereômeros.

[00035] Ao longo deste relatório descritivo, uma variável pode ser referida geralmente a (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida a especificamente (por exemplo, R1 ou R2). A menos que de outra maneira indicado, quando uma variável geralmente refere-se a, é pretendida incluir todas as modalidades específicas daquela variável particular.

Compostos Terapêuticos

[00036] A presente descrição fornece um composto da Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos do mesmo:

em que

[00037] R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e

[00038] R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3.

[00039] Em certas modalidades, quando R1 for CH3, em seguida R2 não é CH3 ou CD3. Em outras modalidades, quando R1 for CD3, em seguida R2 não é CH3.

[00040] Em uma modalidade, R1 é selecionado a partir de CH2D,CHD2, CD3, CHF2, e

[00041] CF3. Em outra modalidade, R1 é selecionado a partir de CH2D, CHD2, e CD3. Em uma outra modalidade, R1 é CD3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em uma outra modalidade, R1 é CHF2.

[00042] Em uma modalidade, R2 é CH3, CHD2 ou CD3. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CD3.

[00043] Em ainda outra modalidade, o composto é selecionado apartir de qualquer um dos compostos mencionados na Tabela 1.Tabela 1: Compostos Exemplares da Fórmula I

[00044] Em outro grupo de modalidades, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer grupo de modalidades acimaestá presente em sua abundância isotópica natural.

[00045] Em outro grupo de modalidades, o composto da Fórmula I é isolado ou purificado, por exemplo, o composto da fórmula I está presente em uma pureza de pelo menos 50% em peso (por exemplo, pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5% ou 99,9%) da quantidade total de isotopólogos da Fórmula I presente, respectivamente. Desse modo, em algumas modalidades, uma composição compreendendo um composto da Fórmula I pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, desde que pelo menos 50% dos isotopólogos em peso são o composto recitado.

[00046] Em algumas modalidades, qualquer posição no composto da Fórmula I designado como tendo D tem uma incorporação de deutério mínima de pelo menos 45% (por exemplo, pelo menos 52,5%, pelo menos 60%, pelo menos 67,5%, pelo menos 75%, pelo menos 82,5%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%) na(s) posição(ões) designada(s) do composto da Fórmula I. Desse modo, em algumas modalidades, uma composição compreendendo um composto da Fórmula I pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, desde que pelo menos 45% dos isotopólogos incluem um D na(s) posição(ões) designada(s).

[00047] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I está "substancialmente livre de" outros isotopólogos do composto, por exemplo, menos do que 50%, menos do que 25%, menos do que 10%, menos do que 5%, menos do que 2%, menos do que 1%, ou menos do que 0,5% dos outros isotopólogos estão presentes.

[00048] A síntese de compostos da Fórmula I pode ser facilmente obtida por químicos sintéticos de experiência ordinária. Procedimentos relevantes e intermediários, são descritos por exemplo, em Kim HC e outros, Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651 and Newman AH e outros, J Med Chem 1992, 35:4135.

[00049] Tais métodos podem ser realizados utilizando deuterados correspondentes e opcionalmente, outros reagentes contendo isótopo e/ou intermediários para sintetizar os compostos delineados aqui, ou invocando protocolos sintéticos padrão conhecidos na técnica para introduzir átomos isotópicos em uma estrutura química.

Síntese Exemplar

[00050] Um método conveniente para sintetizar compostos daFórmula I substitui os intermediários deuterados apropriados e reagentes em métodos de síntese utilizados para a preparação de dextrometorfano. Compostos da Fórmula I podem ser preparados de um dos intermediários conhecidos X, XI, e XII mostrados abaixo, e de intermediários relacionados que podem ser facilmente obtidos a partir de procedimentos conhecidos.

Esquema 1 mostrauma via geral para os compostos da Fórmula I.

[00051] Esquema 1 mostra uma via geral para preparar compostos da Fórmula I em que R1 não é CH3. O sal de HBr, 10, depois do tratamento com NH4OH, é N-desmetilado para produzir 11. Acilação da amina 11 usando o cloroformiato de etila fornece o carbamato 12 que é em seguida O-desmetilado usando BBr3 para produzir o álcool 13. Composto 13 é tratado, na presença de base, com um iodometano apropriadamente deuterado para produzir o éter 14, que é reduzido usando deuterado de alumínio e lítio (LAD) para produzir compostos da Fórmula I em que R2=CD3 ou hidreto de alumínio e lítio (LAH) para produzir compostos da Fórmula I em que R2=CH3. Para aqueles compostos da Fórmula I em que R1 é CH3, carbamato 12 é tratadodiretamente com LAD para produzir um composto onde R2 é CD3.

[00052] Vários grupos R1 (como definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por O-alquilação do intermediário de fenol apropriado usando um agente de R1-alquilação, tal como um haleto de alquila (por exemplo, iodo-R1), de acordo com métodos geralmente conhecidos na técnica. Vários grupos R2 (como definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por N-alquilação usando um agente de R2-alquilação (por exemplo, iodo-R2), ou por redução do grupo N-formila com um reagente deuterado, tal como deuteroborano de acordo com métodos geralmente conhecidos na técnica.

[00053] Os compostos e abordagens específicas mostradas acima não se destinam a ser limitantes. As estruturas químicas nos esquemas aqui descrevem variáveis que estão por este meio definida comensuravelmente com definições de grupo químico (porções, átomos, etc.) da posição correspondente nas fórmulas compostas aqui, se identificado pelo mesmo nome de variável (isto é, R1 ou R2) ou não. A conveniência de um grupo químico em uma estrutura de composto para uso na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de alguém de experiência ordinária na técnica.

[00054] Métodos adicionais de sintetizar compostos da Fórmula I e sues precursores sintéticos, incluindo aqueles dentro de vias não explicitamente mostradas aqui nos esquemas, estão dentro dos meios de químicos de experiência ordinária na técnica. Transformações de química sintética e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na sintetização dos compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritas em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW e outros, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley e Sons (1999); Fieser L e outros, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições subsequentes das mesmas.

[00055] Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta descrição são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis.

Composições

[00056] A descrição da mesma forma fornece composições livres de pirogênio compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I (por exemplo, incluindo quaisquer das fórmulas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou hidrato do referido composto; e um veículo aceitável. Preferivelmente, uma composição desta descrição é formulada para uso farmacêutico ("uma composição farmacêutica"), em que o veículo é um veículo farmaceuticamente aceitável. O(s) veículo(s) é(são) "aceitável(is)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um veículo farmaceuticamente aceitável, não danoso ao recipiente do mesmo em uma quantidade usada no medicamento.

[00057] Veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta descrição incluem, porém não são limitados a, permutadores de íons, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humana, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.

[00058] Se requerido, a solubilidade e biodisponibilidade dos compostos da presente descrição em composições farmacêuticas podem ser realçadas por métodos bem-conhecidos na técnica. Um método inclui o uso de excipientes de lipídio na formulação. Veja "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs e the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral e Parenteral Drug Delivery: Basic Principles e Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

[00059] Outro método conhecido de realçar biodisponibilidade é o uso de uma forma amorfa de um composto desta descrição opcionalmente formulada com um poloxâmero, tal como LUTROLTM e PLURONICTM (BASF Corporation), ou copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Veja patente dos Estados Unidos 7.014.866; e publicações de patente dos Estados Unidos 2006/0094744 e 2006/0079502.

[00060] As composições farmacêuticas da descrição incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas modalidades, o composto das fórmulas aqui é administrado transdermicamente (por exemplo, usando um emplastro transdérmico ou técnicas iontoforéticas). Outras formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação prolongada, e em lipossomas, e podem ser formuladas por quaisquer métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Veja, por exemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).

[00061] Tais métodos preparativos incluem a etapa de trazer em associação com a molécula a ser administrada ingredientes tais como o veículo que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as composições são preparadas uniformemente e intimamente trazendo- se em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto.

[00062] Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. Composições da presente descrição adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, sachês, ou comprimidos cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; uma emulsão líquida óleo-em-água; uma emulsão líquida água-em-óleo; empacotada em lipossomas; ou como um bolo, etc. Cápsulas de gelatina macias podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem vantajosamente aumentar a taxa de absorção do composto.

[00063] No caso de comprimidos para uso oral, veículos que são geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio são da mesma forma tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são oralmente administradas, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos adoçantes e/ou flavorizantes e/ou agentes de coloração podem ser adicionados.

[00064] Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas compreendendo os ingredientes em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

[00065] Composições adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente planejado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas seladas e frasconetes, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

[00066] Tais soluções de injeção podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando dispersão adequada ou agentes umectantes (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um solvente ou diluente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas suspensões ou soluções em óleo podem da mesma forma conter um diluente de álcool de cadeia longa ou dispersante.

[00067] As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando-se um composto desta descrição com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido na temperatura retal e portanto derreterá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, porém não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[00068] As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem-conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica. Veja, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente dos Estados Unidos n° 6.803.031, designado para Alexza Molecular Delivery Corporation.

[00069] Administração tópica das composições farmacêuticas desta descrição é especialmente útil quando o tratamento desejado envolver áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Para aplicação tópica topicamente à pele, a composição farmacêutica deveria ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um veículo. Veículos para administração tópica dos compostos desta descrição incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção adequada ou creme contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um veículo. Veículos adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, e água. As composições farmacêuticas desta descrição podem também ser topicamente aplicadas à área do trato intestinal inferior por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos e administração iontoforética são da mesma forma incluídos nesta descrição.

[00070] A aplicação dos produtos terapêuticos objeto pode ser local, para ser administrados no sítio de interesse. Várias técnicas podem ser usadas para fornecer as composições objeto no sítio de interesse, tal como injeção, uso de cateteres, trocarte, projéteis, gel plurônico, "stents", polímeros de liberação de fármaco prolongados ou outros dispositivos que fornecem acesso interno.

[00071] Desse modo, de acordo com ainda outra modalidade, os compostos desta descrição em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, "stents", ou cateteres. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na técnica e são exemplificadas em Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de vinila de etileno, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser também revestidos por um revestimento de topo adequado de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para produzir características de liberação controlada na composição. Revestimentos para dispositivos invasivos serão incluídos dentro da definição de veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo, como aqueles termos são usados aqui.

[00072] De acordo com outra modalidade, a descrição fornece um método de revestir um dispositivo médico implantável compreendendo a etapa de contatar o referido dispositivo com a composição de revestimento descrita acima. Será óbvio para aqueles versados na técnica que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes da implantação em um mamífero.

[00073] De acordo com outra modalidade, a descrição fornece um método de impregnar um dispositivo de liberação de fármaco implantável compreendendo a etapa de contatar o referido dispositivo de liberação de fármaco com um composto ou composição desta descrição. Dispositivos de liberação de fármaco implantáveis incluem, porém não são limitados a, balas ou cápsulas de polímero biodegradáveis, cápsulas de polímero não degradáveis, dissemináveis e pastilhas de polímero biodegradáveis.

[00074] De acordo com outra modalidade, a descrição fornece um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição compreendendo um composto desta descrição, tal que o referido composto é terapeuticamente ativo.

[00075] De acordo com outra modalidade, a descrição fornece um dispositivo de liberação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição compreendendo um composto desta descrição, tal que o referido composto é liberado do referido dispositivo e é terapeuticamente ativo.

[00076] Onde um órgão ou tecido é acessível por causa da remoção do indivíduo, tal órgão ou tecido pode ser banhado em um meio contendo uma composição desta descrição, uma composição desta descrição pode ser pintada sobre o órgão, ou uma composição desta descrição pode ser aplicada de qualquer outra maneira conveniente.

[00077] Em outra modalidade, uma composição desta descrição também compreende um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico pode ser selecionado a partir de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado com um composto tendo o mesmo mecanismo de ação como dextrometorfano. Tais agentes incluem aqueles indicados como sendo úteis em combinação com dextrometorfano incluindo, porém não limitados àqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nos 4.316.888, 4.446.140, 4.694.010, 4.898.860, 5.166.207, 5.336.980, 5.350.756, 5.366.980, 5.863.927, RE38.115, 6.197.830, 6.207.164, 6.583.152, e 7.114.547; bem como nas publicações de patente US 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

[00078] Preferivelmente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demência, esclerose amiotrófica lateral (ALS, da mesma forma conhecida como doença de Leu Gehrig), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e esclerose múltipla; perturbações de distúrbios de consciência; lesões cerebrais, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquêmico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, infartos miocárdicos, e aterosclerose; glaucoma, discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática, dor simpaticamente mediada, tais como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor de desaferenciação, e dor dolorosa de anestesia; dor associada com disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome de intestino irritável; dor da boca; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de vício, tais como, por exemplo, vício a ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, outros narcóticos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados, incluindo por exemplo, disfonia espasmódica do abdutor, disfonia espasmódica de adutor, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

[00079] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, LBH589 (Novartis), oxicodona, e gabapentina.

[00080] Em outra modalidade, a descrição fornece formas de dosagem separadas de um composto desta descrição e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos acima, em que o composto e segundo agente terapêutico estão associados entre si. O termo "associado um com outro" quando usado aqui significa que as formas de dosagem separadas são empacotadas juntas ou de outra maneira ligadas uma à outra tal que é facilmente evidente que formas de dosagem separadas são pretendidas ser vendidas e administradas juntas (dentro de menos que 24 horas uma da outra, consecutivamente ou simultaneamente).

[00081] Nas composições farmacêuticas da descrição, o composto da presente descrição está presente em uma quantidade eficaz. Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando administrada em um próprio regime de dosagem, é suficiente para reduzir ou melhorar a severidade, duração ou progressão do distúrbio sendo tratado, previna o avanço do distúrbio sendo tratado, causa a regressão do distúrbio sendo tratado, ou realça ou melhora o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de outra terapia.

[00082] A inter-relação de dosagens para animais e seres humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita em Freireich e outros, (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir de altura e peso do indivíduo. Veja, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

[00083] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um composto desta descrição pode variar de 0,4 mg a 400 mg, de 4,0 mg a 350 mg, de 10 mg a 90 mg, ou de 30 mg a 45 mg, incluindo.

[00084] Doses eficazes também variarão, como reconhecido por aqueles versados na técnica, dependendo das doenças tratadas, da severidade da doença, da via de administração, do sexo, idade e condição de saúde geral do indivíduo, uso de excipiente, da possibilidade de couso com outros tratamentos terapêuticos tal como uso de outros agentes e do julgamento do médico do tratamento. Por exemplo, orientação para selecionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação da prescrição para dextrometorfano.

[00085] Os compostos da presente descrição e as composições farmacêuticas que os compreendem demonstram uma liberação mais longa e produzem um nível de expressão de plasma mais alto 12 horas pós-dosagem quando comparados a uma composição farmacêutica compreendendo a mesma quantidade de dextrometorfano em uma base em mol ("composição de dextrometorfano de equivalente molar"). Desse modo, em uma modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, a administração de qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma que é maior que o nível de exposição de plasma de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem.

[00086] Em outras modalidades, o nível de exposição de plasma é pelo menos 110%, 115%, 120% 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição de plasma de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrado em um indivíduo equivalente.

[00087] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 250 a 750 nanogramas (ng)-hora (h)/mL (AUC).

[00088] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 400 a 1600 ng- h/mL (AUC).

[00089] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 500 a 1500 ng- h/mL (AUC).

[00090] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 1000 a 1500 ng-h/mL (AUC).

[00091] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, a administração da qual a um indivíduo resulta em uma diminuição na taxa e quantidade de produção de metabolito quando comparadas a uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem.

[00092] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração da qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados menor do que ou igual a 1000 ng-h/mL.

[00093] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração da qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados menor do que ou igual a 750 ng-h/mL.

[00094] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração da qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados menor do que ou igual a 500 ng-h/mL.

[00095] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, a administração da qual a um indivíduo resulta em ambos um aumento no nível de exposição de plasma de um composto de Fórmula I e um decréscimo no nível de exposição de plasma de isotopólogos de metabolito de dextrometorfano, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterados, quando comparados aos níveis de exposição de plasma de dextrometorfano e dextrorfano produzidos de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

[00096] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma de um composto de Fórmula I de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL depois da administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas por meio das condições em estado estável.

[00097] Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico está entre cerca de 0,01 % a 100% da dosagem normalmente utilizada em um regime de monoterapia usando apenas este agente. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem-conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, Wells e outros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada uma das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

[00098] É esperado que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima agirão sinergisticamente com os compostos desta descrição. Quando isto ocorre, permitirá a dosagem eficaz do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta descrição ser reduzida daquela requerida em uma monoterapia. Isto tem a vantagem de minimizar os efeitos colaterais tóxicos de cada segundo agente terapêutico de um composto desta descrição, melhorias sinergísticas na eficácia, facilidade melhorada de administração ou uso e/ou despesa total reduzida de formulação ou preparação de composto.

[00099] Desse modo, em uma modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por meio das condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000100] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por meio das condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000101] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por meio das condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000102] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo 15 a 45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por meio das condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000103] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo a 20 a 35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por meio das condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterados quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000104] Em outra modalidade, a descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I e quinidina, a referida composição fornecendo concentrações de urina mais altas de um composto de Fórmula I e concentrações de urina mais baixas de isotopólogos de dextrorfano deuterados em um indivíduo quando em comparação às concentrações de urina de dextrometorfano e dextrorfano em um indivíduo equivalente resultante da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar adicionalmente compreendendo a mesma quantidade de quinidina e administrado de acordo com o mesmo regime de dosagem.

Métodos de T ratamento

[000105] Em outra modalidade, a descrição fornece um método de modular a atividade do receptor 02, N-metil-D-aspartato (NDMA), ou a atividade do receptor nicotínico α3β4 em uma célula, compreendendo contatar uma célula com um ou mais compostos de Fórmula I.

[000106] Em outra modalidade, a descrição fornece um método de inibir neurotransmissores, tal como glutamato, de ativar receptores no cérebro e/ou inibir a captação de dopamina e serotonina administrando- se no composto de Fórmula I. De acordo com outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar um indivíduo sofrendo de, ou suscetível a, uma doença que é beneficialmente tratada por dextrometorfano compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em que R1 é selecionado de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição compreendendo um tal composto. Tais doenças são bem-conhecidas na técnica e são descritas em, porém não limitadas àquelas descritas nas Patentes U.S. Nos. 4.316.888; 4.446.140; 4.694.010; 4.898.860; 5.166.207; 5.336.980; 5.350.756; 5.366.980; 5.863.927; RE38.115;6.197.830; 6.207.164; 6.583.152; e 7.114.547; bem como naspublicações de patente US 2001/0044446; 2002/0103109;2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

[000107] Tais doenças incluem, porém não são limitadas a, labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; transtornos neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demência, esclerose lateral amiotrófica (ALS, da mesma forma conhecido como doença de Leu Gehrig), doença de Alzheimer, de Parkinson, e Esclerose múltipla; perturbações de distúrbios de consciência; lesões cerebrais tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquêmico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, acidente vascular cerebral, infartos miocárdicos, e aterosclerose; glaucoma, discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática, dor simpaticamente mediada, tais como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor de desaferenciação, e dor dolorosa de anestesia; dor associada com disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome de intestino irritável; dor de boca; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de vício, tal como, por exemplo, vício por ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, outros opiatos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados, incluindo por exemplo, disfonia espasmódica de abdutor, disfonia espasmódica de adutor, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

[000108] Em uma modalidade particular, o método desta descrição é utilizado para tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível a uma doença ou condição selecionada de neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados, incluindo por exemplo, disfonia espasmódica de abdutor, disfonia espasmódica de adutor, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

[000109] Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto é usada para tratar um indivíduo sofrendo de ou suscetível à dor neuropática. Em outra modalidade, o composto é utilizado para tratar um indivíduo sofrendo de afeto pseudobulbar.

[000110] Métodos delineados aqui da mesma forma incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como em necessidade de um tratamento declarado particular. A identificação de um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um indivíduo ou um profissional de cuidado médico e pode ser subjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo, mensurável por um método diagnóstico ou teste).

[000111] Nos métodos delineados aqui, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I é administrada a um indivíduo, resultando em um nível de exposição de plasma que é maior que o nível de exposição de plasma de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem. O nível de exposição de plasma é pelo menos 110%, 115%, 120% 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição de plasma de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada a um indivíduo equivalente.

[000112] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 250 a 750 nanogramas (ng)-hora (h)/mL (AUC).

[000113] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 400 a 1600 ng-h/mL (AUC).

[000114] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 500 a 1500 ng-h/mL (AUC).

[000115] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma na faixa de 1000 a 1500 ng-h/mL (AUC).

[000116] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I, eficaz para diminuir na taxa e quantidade de produção de metabolito em comparação com uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem.

[000117] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração de qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 1000 ng-h/mL.

[000118] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração de qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 750 ng-h/mL.

[000119] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração de qual a um indivíduo resulta em um nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 500 ng-h/mL.

[000120] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a administração de qual a um indivíduo resulta em ambos, um aumento no nível de exposição de plasma de um composto de Fórmula I e uma diminuição no nível de exposição de plasma de isotopólogos de metabolito de dextrometorfano, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterado, em comparação com a exposição de níveis de plasma de dextrometorfano e dextrorfano produzidos de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

[000121] Em outra modalidade, a descrição fornece um método para tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I, a referida composição fornecendo um nível de exposição de plasma de um composto de Fórmula I de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL depois da administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas por condições em estado estável.

[000122] Em outra modalidade, quaisquer dos métodos anteriores de tratamento compreendem a etapa adicional de coadministrar ao indivíduo um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita de qualquer segundo agente terapêutico conhecido ser útil para a coadministração com dextrometorfano. A escolha de segundo agente terapêutico é da mesma forma dependente da condição ou doença particular a ser tratada. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser empregados nos métodos desta descrição são aqueles mencionados acima para uso em composições de combinação compreendendo um composto desta descrição e um segundo agente terapêutico.

[000123] Em particular, as terapias de combinação desta descrição incluem a coadministração a um indivíduo em necessidade das mesmas um composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e sulfato de quinidina em que o indivíduo está sofrendo de ou suscetível à neuropatia diabética.

[000124] Em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar um indivíduo sofrendo de câncer pulmonar de célula não-pequena ou mesotelioma pleural maligno coadministrando-se ao indivíduo em necessidade do mesmo um composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e LBH589.

[000125] O termo "coadministrado" como usado aqui significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto desta descrição como parte de uma única forma de dosagem (tal como uma composição desta descrição que compreende um composto da descrição e um segundo agente terapêutico como descrito acima) ou como formas de dosagem separadas, múltiplas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes de, consecutivamente com, ou depois da administração de um composto desta descrição. Em tal tratamento de terapia de combinação, ambos os compostos desta descrição e o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) é(são) administrado(s) por métodos convencionais. A administração de uma composição desta descrição, compreendendo ambos, um composto da descrição e um segundo agente terapêutico, a um indivíduo não impede a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta descrição ao referido indivíduo em outro momento durante um curso de tratamento.

[000126] Quantidades eficazes destes segundos agentes terapêuticos são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica e a orientação para dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados referenciados aqui, bem como em Wells e outros, Wells e outros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. Entretanto, está bem dentro do alcance do técnico versado para determinar a faixa de quantidade eficaz ideal do segundo agente terapêutico.

[000127] Em uma modalidade da descrição, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficaz do composto desta descrição é menor que sua quantidade eficaz seria onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em outra modalidade, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor que sua quantidade eficaz seria onde o composto desta descrição não é administrado. Desta maneira, os efeitos colaterais indesejados associados com doses altas de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem-limitação, regimes de dosagem melhorados e/ou custo de fármaco reduzido) ficarão evidentes para aqueles versados na técnica.

[000128] Em ainda outro aspecto, a descrição fornece o uso de um composto de Fórmula I sozinho ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos acima descritos na fabricação de um medicamento, ou como uma única composição ou como formas de dosagem separadas, para tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma mencionado acima. Outro aspecto da descrição é um composto de Fórmula I para uso no tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo delineado aqui.

[000129] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo coadministrar 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, de forma que a composição forneça um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado em comparação com a mesma quantidade molar de um composto da Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000130] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo coadministrar 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, de forma que a composição forneça um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado em comparação com a mesma quantidade molar de um composto da Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000131] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo coadministrar 10 a 60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, de forma que a composição forneça um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado em comparação com a mesma quantidade molar de um composto da Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000132] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo coadministrar 15 a 45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, de forma que a composição forneça um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado em comparação com a mesma quantidade molar de um composto da Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000133] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo coadministrar 20 a 35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5 a 30 mg de quinidina, de forma que a composição forneça um nível de exposição de plasma máximo depois da administração repetida a cada 12 a 24 horas por condições em estado estável de um composto de Fórmula I em um indivíduo de cerca de 1750 a cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da referida composição a um indivíduo resulta em uma redução no nível de exposição de plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado em comparação com a mesma quantidade molar de um composto da Fórmula I administrado sem a quinidina.

[000134] Desse modo, em outra modalidade, a descrição fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, o método compreendendo co-administrar um composto de Fórmula I e quinidina, de forma que a composição forneça concentrações de urina mais altas de um composto de Fórmula I e concentrações de urina mais baixas de isotopólogos de dextrorfano deuterado em um indivíduo em comparação com concentrações de urina de dextrometorfano e dextrorfano em um indivíduo equivalente que resulta da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar adicionalmente compreendendo a mesma quantidade de quinidina e administrada de acordo com o mesmo regime de dosagem.

Kits e Métodos Diagnósticos

[000135] Os compostos e composições desta descrição são também úteis como reagentes em métodos para determinar a concentração de dextrometorfano na solução ou amostra biológica tal como plasma, examinando o metabolismo de dextrometorfano e outros estudos analíticos.

[000136] De acordo com uma modalidade, a descrição fornece um método de determinar a concentração, em uma solução ou uma amostra biológica, de dextrometorfano, compreendendo as etapas de: a) adicionar uma concentração conhecida de um composto de Fórmula I à solução de amostra biológica; b) submeter a solução ou amostra biológica a um dispositivo de medição que distingue dextrometorfano de um composto de Fórmula I; c) calibrar o dispositivo de medição para correlacionar a quantidade detectada do composto de Fórmula I com a concentração conhecida do composto de Fórmula I adicionado à solução ou amostra biológica; e d) medir a quantidade de dextrometorfano na amostra biológica com o referido dispositivo de medição cailbrado; e e) determinar a concentração de dextrometorfano na solução de amostra usando a correlação entre a quantidade detectada e concentração obtida para um composto de Fórmula I.

[000137] Dispositivos de medição que podem distinguir dextrometorfano do composto correspondente de Fórmula I incluem qualquer dispositivo de medição que pode distinguir entre dois compostos que se diferem do outro apenas na abundância isotópica. Dispositivos de medição exemplares incluem um espectrômetro de massa, espectrômetro de RMN, ou espectrômetro de IV.

[000138] Em outra modalidade, um método para determinar a quantidade de dextrometorfano em uma solução ou uma amostra biológica é fornecido, compreendendo: a) adicionar uma quantidade conhecida de um composto de Fórmula I à solução ou amostra biológica; b) detectar pelo menos um sinal para um composto de Fórmula I e pelo menos um sinal para dextrometorfano em um dispositivo de medição que é capaz de distinguir os dois compostos; c) correlacionar o pelo menos um sinal detectado para um composto de Fórmula I com a quantidade conhecida do composto de Fórmula I adicionado à solução ou a amostra biológica; e d) determinar a quantidade de dextrometorfano na solução ou amostra biológica usando a correlação entre o pelo menos um sinal detectado do composto de Fórmula I e a quantidade adicionada à solução ou amostra biológica de um composto de Fórmula I.

[000139] Em outra modalidade, a descrição fornece um método de avaliar a estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I que compreendo as etapas de contatar o composto de Fórmula I com uma fonte de enzima metabolizadora durante um período de tempo e comparando a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I depois do período de tempo.

[000140] Em uma modalidade relacionada, a descrição fornece um método de avaliar a estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I em um indivíduo depois da administração do composto de Fórmula I. Este método compreende as etapas de obter uma amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes do indivíduo em um período de tempo depois da administração do composto de Fórmula I ao indivíduo; e comparar a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I na amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes.

[000141] A presente descrição da mesma forma fornece kits para uso para tratar neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados, incluindo por exemplo, disfonia espasmódica de abdutor, disfonia espasmódica de adutor, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer. Estes kits compreendem (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, em que a referida composição farmacêutica está em um recipiente; e (b) instruções que descrevem um método de usar a composição farmacêutica para tratar afeto pseudobulbar; neuropatia diabética; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica de abdutor, disfonia espasmódica de adutor, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

[000142] O recipiente pode ser qualquer vaso ou outro mecanismo selado ou selável que pode sustentar a referida composição farmacêutica. Exemplos incluem frascos, ampolas, frascos de suporte divididos ou de múltiplas câmaras, em que cada divisão ou câmara compreende uma única dose da referida composição, um pacote de folha dividido em que cada divisão compreende uma única dose da referida composição, ou um distribuidor que distribui as doses únicas da referida composição. O recipiente pode ser em qualquer forma convencional ou molde como conhecido na técnica que é feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo um papel ou caixa de papelão, um vidro ou frasco de plástico ou jarro, uma bolsa resselável (por exemplo, para sustentar um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou um pacote de bolha com doses individuais para apertar fora do pacote de acordo com um horário terapêutico. O recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional geralmente não seria utilizada para sustentar uma suspensão líquida. É possível que mais de um recipiente possa ser utilizado junto em um único pacote para comercializar uma única forma de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em um frasco, que está por sua vez contida dentro de uma caixa. Em uma modalidade, o recipiente é um pacote de bolha.

[000143] Os kits desta descrição podem também compreender um dispositivo para administrar ou medir uma dose única da composição farmacêutica. Tal dispositivo pode incluir um inalador se a referida composição for uma composição inalável; uma seringa e agulha se a referida composição for uma composição injetável; uma seringa, colher, bomba, ou um vaso com ou sem preparações de volume se a referida composição é uma composição líquida oral; ou qualquer outro dispositivo de liberação ou medida de apropriado à formulação de dosagem da composição presente no kit.

[000144] Em certa modalidade, os kits desta descrição podem compreender em um vaso separado de recipiente uma composição farmacêutica compreendendo um segundo agente terapêutico, tal como um daqueles listados acima para uso para coadministração com um composto desta descrição.

Exemplos Exemplo 1. Sínteses de Compostos 100, 101, e 108.

[000145] Cada uma das etapas e intermediários numerados descritos abaixo refere-se às etapas correspondentes e intermediários no Esquema 1, supra.

[000146] (+)-3-metóxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)-morfínano (10b). Em um vaso de reação foi adicionado (+)-3-metóxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)- morfinano, sal de HBr (3,00g, 8,5 mmols), NH3 em CH3OH (2,0 M, 8,5 mL, 17,0 mmols), e uma barra de agitação. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O material resultante foi concentrado em um evaporador giratório, em seguida diluído com CHCl3 (50 mL) e H2O (50 mL). As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com CHCl3 (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e foram concentradas em um evaporador giratório para produzir 2,88 g de 10b como um sólido branco fofo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,12 (ddd, J1=24,7, J2=12,6, J3=3,8, 1H), 1,23-1,43 (m, 5H), 1,49-1,52 (m, 1H), 1,62-1,65 (m, 1H), 1,72 (td, J1=12,6, J2=4,9, 1H), 1,81 (dt, J1=12,6, J2=3,3, 1H), 2,07 (td, J1=12,6, J2=3,3, 1H), 2,33-2,47 (m, 5H), 2,57 (dd, J1=18,1, J2=5,5, 1H), 2,79 (dd, J1=5,5, J2=3,3, 1H), 2,98 (d, J=18,1, 1H), 6,68 (dd, J1=8,2, J2=2,7, 1H), 6,80 (d, J =2,7, 1H), 7,02 (d, J =8,8, 1H).

[000147] (+)-3-metóxi-(9a,13a,14a)-morfinano (11). O sólido 10b (6,79 g, 25,1 mmols) foi colocado em um vaso de reação com CHCl3 e uma barra de agitação. K2CO3 (13,85 g, 100,2 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 durante 10 minutos antes da adição de cloreto de acetila (7,866 g, 100,2 mmols). A mistura reacional resultante, ainda sob uma atmosfera de N2, foi agitada sob condições de refluxo durante 7 horas, em seguida filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado em um evaporador giratório e o material bruto resultante foi dissolvido em CH3OH em seguida agitado sob condições de refluxo durante 1 hora. A solução foi concentrada em um evaporador giratório, em seguida secada sob vácuo para produzir 6,78 g de 11 como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,04-1,13 (m, 1H), 1,19-1,29 (m, 1H), 1,37- 1,66 (m, 6H), 2,37 (d, J=13,5, 2H), 2,54 (bs, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,76 (dd, J1=8,3, J2=2,6, 1H), 6,80 (d, J =2,3, 1H), 7,07 (d, J =8,3, 1H).

[000148] (+)-17-etilcarbamato-3-metóxi-(9a, 13a, 14a)-morfinano (12). Em um vaso de reação ajustado com uma barra de agitação foi adicionado 11 (6,025g, 2,48 mmols) dissolvido em CHCl3 (100 mL). Diisopropiletilamina (DIEA; 16,32 g, 126,3 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente sob nitrogênio antes da adição de etilcloroformato (13,094 g, 76,8 mmols). A mistura reacional foi agitada sob condições de refluxo sob nitrogênio durante 3 horas ponto no qual tlc (20% de acetato de etila / hexano) mostrou consumo completo de material de partida, 11. A camada orgânica foi removida e lavada primeiro com 1M de HCl, e em seguida com NaHCO3 saturado. As camadas aquosas de cada lavagem foram combinadas e outra vez extraídas com 50 mL de CHCl3. A camada orgânica da outra extração foi combinada com a camada orgânica das lavagens e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em NaSO4. A solução orgânica foi em seguida filtrada, concentrada em um evaporador giratório em seguida foi purificada por cromatografia de coluna flash automatizada (0-30% de acetato de etila / hexano) para produzir 5,37 g de 12 como um óleo de amarelo-claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,06 (ddd, Ji=25,3, J2 =12,6, J3=3,8, 1H), 1,21-1,39 (m, 7H), 1,45-1,60 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (ddd, J1=42,3, J2=13,7, J3=3,8, 1H), 4,12 (q, J=7,14, 2H), 4,31 (dt, J1=56,6, J2=4,3, 1H), 6,71 (dd, J1=8,8, J2=2,2, 1H), 6,82 (d, J =2,7, 1H), 7,00 (aparente t, J =8,2, 1H).

[000149] (+)-17-etilcarbamato-3-hidróxi-(9a, 13a, 14a)-morfinano (13). Em um vaso de reação ajustado com uma barra agitadora o carbamato 12 (2,43 g, 7,4 mmols) foi dissolvido em DCM (20 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0°C. BBr3 (9,24 g, 36,9 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0°C durante 20 minutos (tempo no qual tlc em 20% de acetato de etila / hexano mostrou que a reação está completa). Uma solução de 27% de NH4OH em gelo foi colocada em um béquer com uma barra de agitação e a mistura reacional foi adicionada lentamente com agitação. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 20 minutos em seguida extraído com 4 : 1 de CHCl3 / CH3OH (200 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, em seguida concentrada em um evaporador giratório. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHCl3, 0 - 10%). As frações puras foram concentradas em um evaporador giratório para produzir 1,48 g de 13 como um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,04-1,12 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 7H), 1,45- 1,59 (m, 3H), 1,63-1,67 (m, 2H), 2,30-2,33 (m, 1H), 2,52-2,66 (m, 2H), 3,06 (dt, J1=18,4, J2=5,9, 1H), 3,84 (ddd, J1=35,8, J2=13,8, J3=6,1, 1H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,31 (dt, J1=53,9, J2=3,1, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,93 (aparente t, J =7,8, 1H).

[000150] (+)-17-etilcarbamato-3-d3-metóxi-(9a, 13a, 14a)-morfinano (14; R1=CD3). O produto 13 (1,48 g, 4,7 mmols) foi dissolvido em DMF (20 mL) em um vaso de reação ajustado com uma barra de agitação. A esta solução foi adicionado K2CO3 (2,97 g, 21,5 mmols). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 em temperatura ambiente durante 10 minutos antes da adição de CD3I (1,02 g, 7,0 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente tempo no qual tlc (20% de acetato de etila / hexano) mostrou a reação completa. A mistura foi diluída com H2O em seguida foi extraída com éter etílico (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado concentrado em um evaporador giratório em um óleo amarelo-claro. Purificação por meio de cromatografia de coluna flash automatizada (0-20% de acetato de etila / hexano) e concentração de frações puras em um evaporador giratório proporcionou 793 mg do produto. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 1,01-1,11 (m, 1H), 1,22-1,39 (m, 7H), 1,45- 1,59 (m, 3H), 1,62-1,70 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,84 (ddd, J1=43,2, J2=13,8, J3=4,8, 1H), 4,09-4,17 (m, 2H), 4,31 (dt, J1=56,4, J2=3,4, 1H), 6,71 (dd, J1=8,4, J2=2,5, 1H), 6,82 (d, J=2,7, 1H), 7,00 (aparente t, J =8,2, 1H).

[000151] (+)-3-d3-metóxi-17-d3-metil-(9a, 13a, 14a)-morfinano (Composto 101). Em um vaso de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 mL) e LAD (100 mg, 2,4 mmols). A suspensão foi resfriada a 0°C seguido pela adição de uma solução do produto 14 (R1=CD3, 397 mg, 1,2 mmol) em THF (5 mL). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 horas tempo no qual tlc (20% de acetato de etila / hexano) mostrou a reação estar completa. A mistura foi em seguida extinguida pela adição de hepta- hidrato de sulfato de magnésio até a cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 mL) foi adicionado ao frasco, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado em um evaporador giratório em um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHCl3, 0-10%), concentrado em um evaporador giratório, em seguida dissolvido em uma solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 minutos, concentrada em um evaporador giratório, em seguida secada sob vácuo durante 3 d para produzir 204 mg do Composto 101. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,08 (ddd, J1=25,1, J2=12,6, J3=3,3, 1H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,35-1,48 (m, 4H), 1,60 (dd, J1=39,0, J2=12,6, 2H), 2,02 (dt, J1=13,2, J2=4,0, 1H), 2,17 (d, J=11,9, 1H), 2,34 (t, J=13,5, 2H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,88 (dd, J1=18,8, J2=5,3, 1H), 3,01 (d, J=18,5, 1H), 3,15 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,6, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,05 (d, J =8,6, 1H). HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP. método de gradiente 5. 95% de ACN; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 6,74 minutos. MS (M+H+): 278,4.

[000152] (+)-3-d3-metóxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)-morfinano (Composto 100). Em um vaso de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionando THF (5 mL) e LAH (91 mg, 2,4 mmols). A suspensão foi resfriada a 0°C seguido pela adição do produto 14 (R1=CD3, 397 mg, 1,2 mmol) dissolvida em THF (5 mL). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 horas tempo no qual tlc (20% de acetato de etila / hexano) mostrou a reação estar completa. A mistura foi em seguida extinguida pela adição de hepta-hidrato de sulfato de magnésio até a cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 mL) foi adicionado ao frasco, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado em um evaporador giratório em um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHCl3, 0-10%), concentrado em um evaporador giratório, em seguida dissolvido em uma solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 minutos, concentrada em um evaporador giratório, em seguida secada sob vácuo durante 3 d para produzir 200 mg do Composto 100. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): δ 1,07-1,16 (m, 1H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,34- 1,46 (m, 4H), 1,59 (dd, J1=41,0, J2=12,6, 2H), 1,94 (t, J=12,6, 1H), 2,06 (d, J=12,9, 1H), 2,26 (t, J=12,6, 1H), 2,36 (d, J=13,2, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (d, J=12,2, 1H), 2,78 (dd, J1=18,8, J2=5,0, 1H), 3,06 (d, J=19,2, 2H), 6,72 (d, J=8,3, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,05 (d, J =8,6, 1H). HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP. método de gradiente 5,95% de ACN; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 6,86 min. MS (M+H+): 275,2.

[000153] (+)-3-metóxi-17-d3-metil-(9a,13a,14a)-morfinano (Composto 108). Em um vaso de reação ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (2 mL) e LAD (99 mg, 2,4 mmols). A suspensão foi resfriada a 0°C seguido pela adição gradual de carbamato 12 (195 mg, 6,0 mmols) dissolvida em THF (3 mL). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 10 minutos tempo no qual tlc (20% de acetato de etila / hexano) mostrou a reação estar completa. A mistura foi em seguida extinguida pela adição de hepta-hidrato de sulfato de magnésio até a cessação de evolução de gás. O sólido resultante foi lavado com éter etílico, filtrado, e o filtrado orgânico foi concentrado em um evaporador giratório em um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHCl3, 90%), concentrado em um evaporador giratório, e em seguida dissolvido em uma solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida concentrada em um evaporador giratório para produzir 74 mg do produto. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,96 (ddd, Ji=25,4, J2 =12,7, J3=3,9, 1H), 1,08-1,18 (m, 1H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 3H), 1,62 (d, J=12,7, 1H), 1,78 (td, J1=13,7, J2=4,4, 1H), 1,96 (d, J=12,2, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,97 (dd, J1=19,5, J2=5,9, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,13 (d, J =9,3, 1H), 9,60 (bs, 1H). HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP. método de gradiente 5,95% de ACN; Comprimento de onda: 280 nm): tempo de retenção: 6,91 minutos. MS (M+H+): 275,7.

Exemplo 2. Ensaio Microssômico.

[000154] Certos estudos de metabolismo do fígado in vitro foram previamente descritos nas seguintes referências, cada das quais está incorporada aqui em sua totalidade: Obach, RS Drug Metab Disp 1999, 27:1350; Houston, JB e outros, Drug Metab Rev 1997, 29:891; Houston, JB Biochem Pharmacol 1994, 47:1469; Iwatsubo, T e outros, Pharmacol Ther 1997, 73:147; e Lave, T e outros, Pharm Res 1997, 14:152.

[000155] Os objetivos deste estudo foram determinar a estabilidade metabólica dos compostos de teste em incubações microssômicas do fígado de chimpanzé e de ser humano reunidos. Amostras dos compostos de teste, expostas aos microssomas do fígado de chimpanzé e de ser humano reunidos, foram analisadas usando detecção de HPLC MS (ou MS/MS). Para determinar a estabilidade metabólica, o monitoramento de reação múltipla (MRM) foi usado para medir a discrepância dos compostos de teste.

[000156] Procedimentos experimentais: Microssoamas de fígado de macaco cinomolgo e fígado humano foram obtidos a partir de XenoTech, LLC (Lenexa, KS). As misturas de incubação foram preparadas como segue:Composição de Mistura Reacional

[000157] Incubação de Compostos de teste com Microssomas de Fígado: A mistura reacional, menos cofatores, foi preparada. Uma alíquota da mistura reacional (sem cofatores) foi incubada em um banho de água de agitação a 37°C durante 3 minutos. Outra alíquota da mistura reacional foi preparada como o controle negativo. O composto de teste foi adicionado em ambos na mistura reacional e no controle negativo em uma concentração final de 0,10, 0,25, ou 1 μM. Uma alíquota da mistura reacional foi preparada como um controle em branco, pela adição de solvente orgânico comum (nenhum composto de teste é adicionado). A reação foi iniciada pela adição de cofatores (não adicionados aos controles negativos), e em seguida incubada em um banho de água de agitação a 37°C. Alíquotas (200 μL) foram retiradas em triplicata em pontos de tempo múltiplos e combinadas com 800 μL de gelo-frio 50/50 acetonitrila/dH2O para terminar a reação. Os controles positivos, testosterona e propranolol, bem como dextrometorfano, foram cada qual conduzidos simultaneamente com os compostos de teste em reações separadas.

[000158] Todas as amostras foram analisadas usando LC-MS (ou MS/MS). Um método de LC-MRM-MS/MS é usado para estabilidade metabólica. Para teste em microssomas do fígado de macaco cinomolgo, uma concentração final de 1μM de cada composto e 0,5 mg/mL de microssomas foi usada. Figura 1 demonstra que o Composto 100 e o Composto 101 tiveram maior estabilidade do que dextrometorfano em microssomas do fígado de macaco. A estabilidade do Composto 108 em microssomas do fígado de macaco foi similar àquela de dextrometorfano.

[000159] Resultados similares foram obtidos usando microssomas do fígado de ser humano. Figura 2 demonstra que aproximadamente 45% do Composto 101 e 42% do Composto 100 permaneceu intacto depois de 30 minutos de incubação ou 0,25μM de cada composto com 2 mg/mL de microssomas do fígado de ser humano. Em contraste, apenas cerca de 33% de dextrometorfano estava ainda intacto depois do mesmo período de tempo. Composto 108 demonstrou estabilidade similar ao dextrometorfano.

[000160] A estabilidade relativa dos Compostos 100 e 101 quando comparada a dextrometorfano em microssomas de fígado de ser humano permaneceu a mesma ainda em uma concentração baixa (0,1 μM) de composto (dados não-mostrados). Diminuindo a concentração de microssomas de fígado de humano reduz a velocidade do metabolismo de todos os compostos de testes. Depois de uma exposição de 30 minutos em 0,5 mg/mL, aproximadamente 75% do Composto 101 e 71% do Composto 100 permaneceram intactos. Dextrometorfano mostrou uma labilidade mais alta com apenas cerca de 65% permanecendo depois da incubação de 30 minutos.

Exemplo 3: Avaliação de Estabilidade Metabólica em CYP2D6 SUPERSOMESTM.

[000161] CYP2D6 + P450 Redutase humana SUPERSOMESTM foram comprados de GenTest (Woburn, MA, USA). Uma mistura reacional de 1,0 mL contendo 25 pmol de SUPERSOMESTM, 2,0 mM de NADPH, 3,0 mM de MgCl, e 0,1 μM de vários compostos da Fórmula I (Compostos 100, 101, e 108) em 100mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) foi incubada a 37°C em triplicata. Controles positivos contiveram 0,1 μM de dextrometorfano em vez de um composto da Fórmula I. Controles negativos usaram Control Inset Cell Cytosol (microssomas de célula de inseto que faltou qualquer enzima metabólica humana) comprado a partir de GenTest (Woburn, MA, USA). Alíquotas (50 μL) foram removidas de cada amostra e colocadas em cavidades de uma placa de múltiplas cavidades a 0, 2, 5, 7, 12, 20, e 30 minutos e a cada foram adicionados 50 μL de acetonitrila gelada com 3 μM de haloperidol como um padrão interno para interromper a reação.

[000162] Placas contendo as alíquotas removidas foram em seguida colocadas em -20°C congelador durante 15 minutos para resfriar. Depois de resfriar, 100 μL de água desionizada foi adicionado a todas os poços na placa. Placas foram em seguida centrifugadas na centrífuga durante 10 minutos a 3000 rpm. Uma porção do sobrenadante (100 μL) foi em seguida removida, colocada em uma nova placa e analisada usando Espectrometria de Massa.

[000163] Figura 3 mostra os resultados da experiência de Supersomas. Uma vez mais Compostos 100 e 101 foram muito mais estáveis a metabolismo do que dextrometorfano ou Composto 108. Aproximadamente 47% do Composto 101 e 40% do Composto 100 permaneceram intactos depois de uma incubação de 30 minutos com 2D6 Supersomes®. Em comparação, nenhum dextrometorfano intacto pode ser detectado no ponto de tempo de 20 minutos.

[000164] Todos os resultados acima sugeriram que a presença de deutério na posição R1 nos compostos desta descrição concede maior estabilidade metabólica aos compostos quando em comparação com o dextrometorfano.

Exemplo 4: Avaliação De Farmacocinéticos De Artigos de Teste C20148, e C10003 Em Macacos Cinomolgos Seguindo Administração Oral em Combinação com Quinidina.

[000165] OBJETIVO - O objetivo deste estudo foi coletar amostras de plasma de Macacos Cinomolgos em vários pontos de tempo seguindo administração oral de artigos de teste em combinação. As amostras foram usadas para a determinação de níveis de fármaco de plasma por LC/MS/MS para calcular os parâmetros farmacocinéticos. Este estudo foi conduzido de acordo com Shanghai Medicilon Inc. Standard Operating Procedures (SOPs). O patrocinador forneceu os compostos de teste e composto padrão interno.

[000166] Indústria agro-pecuária - Os animais usados foram macacos cinomolgos, que na idade do início do tratamento, tinham 3 - 4 anos de idade, e pesavam entre 4 - 6 kg.

[000167] Ambiente e Aclimação - Controles Ambientais para o ambiente animal foram fixados para manter uma temperatura de 23 ± 2°C, umidade de 50 - 70%, e um ciclo claro/12-horas/escuro 12-horas. Quando necessário, o ciclo escuro de 12-horas foi temporariamente interrompido para acomodar os procedimentos de estudo. Animais foram previamente aclimados para estudar os procedimentos antes da administração de dose inicial.Alimento e Água - SL-M1 (Shanghai Shilin Biotech Incorporation) foram fornecidos ad libitum ao longo da porção em vida do estudo. Água estava disponível ad libitum. Não houve contaminantes conhecidos no alimento ou água que interferiram com este estudo.

[000168] Jejum e Seleção de animal - Animais a serem usados no teste foram selecionados com base na saúde geral e aclimação ao engaiolamento. A administração oral foi suspensa durante a noite.

[000169] Justificação - Estudos usando animais de laboratório mamíferos comuns tais como camundongos, ratos, cachorros, e macacos são essenciais e rotineiramente usados para a avaliação das características farmacocinéticas de novas entidades químicas. O número de animais em cada grupo é o número mínimo necessário para a avaliação de variabilidade entre animais de teste. ESQUEMA EXPERIMENTAL - Quatro Macacos Cinomolgos foram usados neste estudo.

"Dex" significa dextrometorfano* Cada artigo teste será dissolvido em uma concentração de 2 mg/mL e dosado a 1 mg/kg**A formulação consistirá em: 10% de dimetil isossorbeto, 15% de etanol, 35% de propileno glicol (v:v:v) em D5W

[000170] Administração e Preparação da Dosagem - Composto 101 e dextrometorfano foram cada qual dissolvido em água até 2 mg/mL. A dose de combinação foi preparada misturando-se ambos por 1:1 para produzir uma concentração de 1 mg/mL para cada composto. A concentração de cada composto na solução de dosagem foi reconfirmada por HPLC. Quinidina foi preparada em DMI: EtOH: PG: água (10:15:35:40, v/v/v/v) em 3 mg/mL e dosada separadamente. As doses foram oralmente determinadas BID com um intervalo de 12 horas. Volume de dosagem da mistura de dextrometorfano/Composto 100 foi 1 mL/kg. Volume de dosagem de Quinidina foi determinado com base na dose em que cada animal foi adquirindo. Volumes de dosagem para cada animal de teste foram determinados com base no peso corporal individual. Pesos corporais foram tirados a cada dia de administração de dose e foram registrados.

[000171] Coleta de Amostra de Sangue - Amostra de sangue ocorreram no Dia 6 depois da administração oral da última dose (Dose 11). O sangue (aproximadamente 1 mL) foi coletado por meio da veia femoral em tubos contendo anticoagulante de heparina de sódio em 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,5, 6 e 8 horas. O plasma foi separado por centrifugação e armazenado em -20°C antes da análise.

[000172] Coleta de Amostra de Urina - Amostras de urina entre duas doses no Dia 5 (durante 12 horas entre doses 9 e 10) foram coletadas em uma placa e quantificadas por volume. Depois da coleta, as amostras de urina foram armazenadas a -20°C e em seguida mandada novamente ao cliente.

[000173] Faixas de Tempo Aceitáveis - Amostras de sangue para cada ponto de tempo foram coletadas dentro de 10% para os pontos de tempo antes da primeira hora e dentro de ±5 minutos para os pontos de tempo depois de 1 hora.

[000174] Armazenamento e Manipulação da Amostra - O sangue foi armazenado em gelo, ou em aproximadamente 5°C antes da centrifugação obter as amostras de plasma. Centrifugação ocorreu dentro de 30 minutos da coleta de sangue para colher plasma (volume máximo). Amostras de plasma foram armazenadas em gelo seco ou em aproximadamente -20°C até a análise.

[000175] Observações Anterior à morte - Durante a dosagem e nos tempos de coleções de sangue, animais foram observados para quaisquer anormalidades clinicamente relevantes incluindo consumo de alimento, peso, pós-injeção, atividade, ou fezes e urina, por exemplo.

[000176] Análise de Amostra - Análises de amostras de plasma foi conduzida pelo Bioanalytical Group of Medicilon/MPI Inc. As concentrações de ambos compostos de origem (dextrometorfano e Composto 100) e 2 metabolitos (Dextrorfano e Dextrorfano-D3) em plasma & urina foram determinados usando um método de cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de massa (HPLC/MS/MS API 3000). A diluição usando plasma de macaco cinomolgo absoluto foi aplicada se a concentração de amostra estivesse sobre ULOQ de curva padrão de calibre. A aquisição de dados e sistema de controle foram criados usando o software Analyst 1.4 de ABI Inc.

[000177] Os resultados são resumidos nas Figuras 4, 5, e 6. Figura 4 descreve o nível de plasma do Composto 101 e dextrotorfano de deuterado comparados a dextrometorfano e dextrorfano sem a coadministração de quinidina. Figura 4 demonstra que níveis de concentração de plasma mais altos do Composto 101 são observados em comparação com o dextrometorfano quando o Composto 101 e dextrometorfano são administrados aos macacos na mesma dose (4 mg). Figura 4 da mesma forma mostra que o metabolismo do Composto 101 para isotopólogos de dextrorfano deuterado é reduzido a metabolismo de dextrometorfano para dextrorfano. Como indicado na seção Antecedente deste pedido, o potencial de abuso de dextrometorfano são mais confiantemente atribuíveis a dextrorfano, e potencial de abuso em seres humanos de metabolismo de dextrometorfano para dextrometorfano. Figura 4 desse modo sugere que os compostos da descrição podem ser úteis reduzindo-se o metabolismo de isotopólogos de dextrometorfano em isotopólogos de dextrorfano, e desse modo reduzindo-se o potencial de abuso de tais compostos.

[000178] Figura 5 resume dados de codosagem. Os resultados indicam que níveis de plasma do Composto 101 são maiores do que níveis de plasma de dextrometorfano quando cada composto for co administrado com a mesma quantidade de quindina. O efeito relativo de dose de quinidiina crescente tem um maior efeito no nível de plasma de Composto 101 do que tem no dextrometorfano.

[000179] Figura 6 descreve níveis de urina do Composto 101, e dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano como uma função de concentração de quinidina em macacos. Composto 101 e níveis de dextrometorfano são afetados aumentando-se concentração de quinidina. Na mesma concentração de quinidina, há mais Composto 101 na urina do que dextrometorfano. Concentração de quinidina da mesma forma afeta os níveis de metabólito na urina. Os dados indicam que há menos isotopólogos de dextrorfano deuterado do que dextrorfano na urina para uma determinada concentração de quinidina.

Exemplo 5: Ligação de Medida de Dados de Ensaio de Radioligante dos Compostos em NMDA (PCP) e o Receptor de Sigma-1

[000180] Os ensaios foram conduzidos por MDS Pharma Services de acordo com as seguintes referências, os conteúdos dos quais estão incorporados aqui: Siegel BW, Sreekrishna K e Baron BM (1996) Binding of the radiolabeled glycine site antagonist [3H]MDS105,519 to homomeric NMDA-NR1a receptors. Eur J Pharmacol. 312(3):357-365; Goldman ME, Jacobson AE, Rice KC e Paul SM (1985); and Differentiation of [.H] phencyclidine and (+)-[.H]SKF-10047 binding sites in rat cerebral cortex. FEBS Lett. 190:333-336. Ganapathy ME, Prasad PD, Huang W, Seth P, Leibach FH e Ganapathy V (1999) Molecular and ligand-binding characterization of the s-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line. J Pharmacol Exp Ther. 289: 251-260. Métodos de Analise: Glutamato, NMDA, Glicina, Fonte: Córtex cerebral de rato Wistar Ligante: 0,33 nM de [3H] MDL-105519 Veículo: 1% de DMSO Tempo de Incubação / Temp: 30 minutos @ 4 °C Tampão de incubação: 50 mM de HEPES, pH 7,7, Ligante Não específico: 10 μM de MDL-105519 KD: 6 nM* BMAX: 3,7 pmol/mg* de Proteína Ligação específica: 85%* Método de Quantificação: Ligação de Radioligante Critérios de significação: > 50% de excitação máx ou inibição Glutamato, NMDA, Fenciclidina Fonte: Córtex cerebral de rato Wistar Ligante: 4 nM de [3H] TCP Veículo: 1% de DMSO Tempo de Incubação / Temp: 45 minutos @ 25 °C Tampão de incubação: 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, Ligante Não-específico: 1 μM de Dizolcipina ((+)-MK-801) KD: 8,4 nM* BMAX: 0,78 pmole/mg* de Proteína Ligação específica: 94%* Método de Quantificação: Ligação de Radioligante Critérios de significação: > 50% de excitação max. ou inibição Sigma α1 Fonte: células de Jurkat Humanas Ligante: 8 nM de [3H] Haloperidol Veículo: 1% de DMSO Tempo de Incubação / Temp: 4 horas @ 25 °C Tampão de incubação: 5 mM de Fosfato de Potássio, pH 7,5 Ligando Não-específico: 10 μM de Haloperidol KD: 5,8 nM* BMAX: 0,71 pmole/mg* de Proteína Ligação específica: 80%* Método de Quantificação: Ligação de Radioligante Critérios de significação: > 50% de excitação max. ou inibição * Valor histórico

Resultados.

[000181] Os resultados de ligação são resumidos na seguinte tabela para o Composto 101 comparado a dextrometorfano.

[000182] Sem outra descrição, acredita-se que alguém versado na técnica pode, usando a descrição anterior e os exemplos ilustrativos, preparar e utilizar os compostos da presente descrição e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão anterior e exemplos meramente apresentam uma descrição detalhada de certas modalidades preferidas. Ficará evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e equivalentes podem ser feitos sem afastarem-se do espírito e escopo da descrição. Todas as patentes, artigos de jornal e outros documentos discutidos ou citados acima estão incorporados aqui por referência.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o sal HBr.

4. Composição livre de pirogênio, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um veículo aceitável.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração farmacêutica e em que o veículo é um veículo farmaceuticamente aceitável.

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática; dor simpaticamente mediada; dor associada com disfunção gastrointestinal; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adicção; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de dor neuropática ou afeto pseudobulbar.

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de afeto pseudobulbar.

10. Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática; dor simpaticamente mediada; dor associada com disfunção gastrointestinal; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adicção; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

12. Formas de dosagem separadas, caracterizadas pelo fato de que são de: (i) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; e (ii) um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática; dor simpaticamente mediada; dor associada com disfunção gastrointestinal; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adicção; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer, em que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o segundo agente terapêutico estão associados entre si.

13. Formas de dosagem separadas de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

14. Formas de dosagem separadas de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato de que o segundo agente terapêutico é sulfato de quinidina.

15. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende formas de dosagem separadas como definidas na reivindicação 12 ou 13.

16. Formas de dosagem separadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizadas pelo fato de que o referido segundo agente é para administração simultânea.

17. Formas de dosagem separadas de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizadas pelo fato de que o referido segundo agente é para administração separada.

18. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende de 10 a 60 mg do composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e de 2,5 a 30 mg de quinidina.

19. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; distúrbio neurodegenerativo; lesão cerebral; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática; dor simpaticamente mediada; dor associada com disfunção gastrointestinal; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adicção; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é dor neuropática ou afeto pseudobulbar.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é afeto pseudobulbar.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que é em conjunto com um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeto pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios de consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crônica; dor intratável; dor neuropática; dor simpaticamente mediada; dor associada com disfunção gastrointestinal; crises epilépticas; tinido; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adicção; síndrome de Rett (RTT); distúrbios de voz devido a espasmos musculares laríngeos descontrolados; neurotoxicidade de metotrexato; e fadiga causada por câncer.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é sulfato de quinidina.

25. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é quinidina, e em que a quantidade de dose do composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 10 a 60 mg, e a quantidade de dose de quinidina é de 2,5 a 30 mg.

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