DE69838662T2 - Morphinanderivate und ihre medizinische Anwendung - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Morphinanderivate und Verbindungen, die in der Lage sind, an einen Opiat-ε-Rezeptor zu binden, und selbige als wirksame Komponenten enthalten, sowie deren medizinischen Anwendungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Als Rezeptoren für analgetische Wirkung auf Zentralnerven wurden Opiatrezeptoren entdeckt, und bei diesen Opiatrezeptoren werden drei Arten unterschieden: μ, δ und κ. β-Endorphin, das eines der endogenen opioiden Peptide mit starker analgetischer Wirkung darstellt, wurde als nichtselektiver Agonist mit Affinität zu sowohl μ- als auch δ-Rezeptoren angesehen. Genauere Untersuchungen mit Antagonisten, die jeweils für verschiedene Arten von Opiatrezeptoren selektiv sind, haben gezeigt, dass β-Endorphin neben den bekannten drei Rezeptorarten an einer zusätzlichen Stelle wirkt. Seit kurzem zieht der Rezeptor vom ε-Typ als Wirkstelle vermehrt Aufmerksamkeit auf sich.
  • Morphin, das ein Morphinanskelett besitzt, ist schon seit langem als starkes Analgetikum bekannt, und sein Einsatz ist heute weit verbreitet. Dieses Arzneimittel weist jedoch ernste Nebenwirkungen auf, die klinisch von Bedeutung sind, wie z. B. Abhängigkeit, Atemdepression und Adynamie der glatten Muskulatur (Obstipation), und es wurde geklärt, dass diese Nebenwirkungen auf μ-Rezeptoren zurückzuführen sind. Da der Einsatz des Arzneimittels streng kontrolliert werden muss, ist ein starkes Analgetikum erwünscht, das auf die Zentralnerven wirkt und sicher ist.
  • Andererseits wurde berichtet, dass das oben genannte β-Endorphin keine Kreuztoleranz zu Morphin aufweist, bei dem es sich um einen μ-Agonisten handelt. Es ist zu erwarten, dass Agonisten am ε-Rezeptor Analgetika darstellen, die frei von den Nebenwirkungen der μ-Agonisten sind, und dass sie nicht nur bei Schmerzen wie postoperativen Schmerzen oder Krebsschmerzen einsetzbar sind, sondern auch bei verschiedensten allgemeinen Schmerzen, und damit wahrscheinlich äußerst nützlich sind. Da es keine Kreuztoleranz aufweist, ist weiters zu erwarten, dass das Arzneimittel auch bei Patienten mit Toleranz gegenüber einem Analgetikum, wie z. B. Morphin, wirksam ist.
  • Wie aus der oben genannten Untersuchung an den Opiatrezeptoren hervorgeht, spielen Antagonisten bekanntermaßen eine wichtige Rolle in pharmakologischen Untersuchungen an Rezeptoren, und es ist zu erwarten, dass Antagonisten am ε-Rezeptor wichtige Hilfsmittel in der pharmakologischen Untersuchung dieses Rezeptors darstellen.
  • Eine Reihe von Epoxymorphinanderivaten ist in Analgesia 1:4–6, 386–389 (1995), und in Analgesia 1:4–6, 647–650 (1995) geoffenbart.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verbindung, die an einen Opiat-ε-Rezeptor bindet, genauer gesagt in der Bereitstellung eines Opiat-ε-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt und entdeckt, dass die Morphinanderivate der Formel (I) Verbindungen sind, die in der Lage sind, an einen Opiat-ε-Rezeptor zu binden, und ε-Rezeptor-Agonistenaktivität oder -Antagonistenaktivität aufweisen, was die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Morphinanderivat der Formel (I):
    Figure 00030001
    {worin Y eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy oder C7-C13-Aralkyloxy ist;
    R2 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-C5-Alkyl oder Phenyl sind;
    A -X(=O)-NR6- oder -NR6-X(=O)- ist, worin X Kohlenstoff oder S=O ist, R6 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, C6-C12-Aryl oder C7-C13-Aralkyl ist;
    B eine Valenzbindung, ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C14-Alkylen (worin das unverzweigte oder verzweigte C1-C14-Alkylen mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Phenoxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und die 1 bis 3 Methylengruppen darin durch Carbonylgruppen substituiert sein können), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, ungesättigter C2-C14-Kohlenwasserstoff mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (worin dieser unverzweigte oder verzweigte, azyklische, ungesättigte C2-C14-Kohlenwasserstoff mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Phenoxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und die 1 bis 3 Methylengruppen darin durch Carbonylgruppen substituiert sein können), ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C1-C14-Kohlenwasserstoff mit 1 bis 5 Thioetherbindungen, Etherbindungen und/oder Aminobindungen (worin 1 bis 3 Methylengruppen in diesem unverzweigten oder verzweigten, ungesättigten oder gesättigten C1-C14-Kohlenwasserstoff durch Carbonylgruppen substituiert sein können) ist;
    R5 Wasserstoff, Cyano oder eine organische Gruppe mit folgendem Gerüst ist:
    Figure 00040001
    (worin Q -NH-, -S- oder -O- ist; T -CH2-, -NH-, -S- oder -O- ist; d eine Zahl von 0 bis 5 ist; e und f unabhängig voneinander Zahlen von nicht weniger als 0 sind, während die Summe aus e und f nicht mehr als 5 beträgt),
    (worin die organische Gruppe mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, C1-C5-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Phenyl, Phenoxy und Methylendioxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann), worin, wenn A -X(=O)-NR6- ist, -B-R5, R6 und der Stickstoff, an den B-R5 und R6 gebunden sind, zusammen einen heterozyklischen Ring bilden können, der aus der aus Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin, Indolin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder, wenn A -NR6-X(=O)- ist, -B-R5 und R6 gemeinsam C2-C6-Alkylen oder
    Figure 00050001
    bilden können (worin a und b unabhängig voneinander Zahlen von nicht weniger als 0 sind, wobei die Summe von a und b nicht mehr als 4 beträgt); vorausgesetzt, dass, wenn A -NH-C(=O)- ist, B nicht -CH=CH- ist, und wenn A -NH-C(=O)- ist, R5 nicht Wasserstoff ist; R8 C4-C7-Cycloalkylalkyl oder C7-C13-Aralkyl ist} oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Pharmazeutikum bereit, das in der Lage ist, an einen Opiat-ε-Rezeptor, genauer gesagt einen Opiat-ε-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten zu binden und das als wirksame Komponente das Morphinanderivat oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gemäß vorliegender Erfindung enthält.
  • BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Wie oben erwähnt sind die Morphinanderivate der vorliegenden Erfindung durch die Formel (I) dargestellt, wie sie im beiliegenden Anspruch 1 definiert ist. In Formel (I) ist R1 vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Acetoxy, Propionyloxy oder Benzyloxy, noch bevorzugter Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • R3 und R4 können gleich oder unterschiedlich sein und sind vorzugsweise Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl oder Phenyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. „A" ist vorzugsweise Carbamoyl, Acylamino oder Sulfonylamino, noch bevorzugter Carbamoyl oder Acylamino. B ist vorzugsweise eine Valenzbindung, -(CH2)n- (n ist eine Zahl von 0 bis 6, hierin im Folgenden als „n = 0–6" angegeben), -(CH2)n-CH=CH-(CH2)m (N = 1–2, m = 0–2), (CH2)n-CH=CH-CH=CH-(CH2)m (n und m sind unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 2 (hierin im Folgenden als „n, m = 0–2" angegeben), -(CH2)n-C≡C-(CH2)m- (n, m = 0–2), -(CH2)n-C(=O)- (n = 1–4), -(CH2)n-O-(CH2)m- (n = 1–3, m = 0–3), -(CH2)n-S-(CH2)m (n = 1–3, m = 0–3) oder -(CH2)n-NH-(CH2)m(n = 1–3, m = 0–3), noch bevorzugter -(CH2)n- (n = 0–6), -(CH2)n-CH=CH- (n = 1–2), -(CH2)n-CH=CH-CH=CH- (n = 0–2), -(CH2)n-C≡C- (n = 0–2), -CH2-C(=O)-, -(CH2)n-O-(CH2)m(n ≠ 0, n + m = 1–3), -(CH2)n-S-(CH2)m- (n ≠ 0, n + m = 1–3) oder -(CH2)n-NH-(CH2)m- (n ≠ 0, n + m = 1–3). R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit folgendem Gerüst:
    Figure 00060001
    (worin Q -NH-, -S- oder -O- ist; T -CH2-, -NH-, -S- oder -O- ist; d eine Zahl von 0 bis 5 ist; e und f unabhängig voneinander Zahlen von nicht weniger als 0 sind, während die Summe aus e und f nicht mehr als 5 beträgt) (worin die organische Gruppe mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, C1-C5-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Phenyl, Phenoxy und Methylendioxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann). Die durch die oben beschriebenen 10 Formeln dargestellten organischen Gruppen können an einem optionalen Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom an B gebunden sein. Bevorzugte Beispiele für R5 umfassen Wasserstoff, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenylphenyl, 2-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl. Selbstverständlich ist R5 nicht auf diese eingeschränkt. R6 ist vorzugsweise Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Allyl, Propargyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, noch bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Wenn A -X(=O)-NR6 ist, sind -B-R5, R6 und der Stickstoff, an den -B-R5 und R6 gebunden sind, gemeinsam vorzugsweise N-Phenylpiperazin, Indolin, Tetrahydrochinolin oder Tetrahydroisochinolin.
  • Bezüglich der Kombination von A, B und R6 gilt, obwohl beliebige der oben beschriebenen A, B und R5 kombiniert werden können, dass, wenn A -NH-(C=O)- ist, B nicht -CH=CH- ist, und wenn A -NH-(C=O)- ist, R5 nicht Wasserstoff ist.
  • R8 ist vorzugsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Benzyl oder Phenethyl, noch bevorzugter Cyclopropylmethyl oder Phenethyl.
  • Beispiele für die pharmazeutisch bevorzugten Säureadditionssalze umfassen anorganische Salze, wie z. B. Salzsäuresalz, Schwefelsäuresalz, Salpetersäuresalz, Bromwasserstoffsäuresalz, Iodwasserstoffsäuresalz und Phosphorsäuresalz; organische Carbonsäuresalze, wie z. B. Essigsäuresalz, Milchsäuresalz, Citronensäuresalz, Oxalsäuresalz, Glutarsäuresalz, Äpfelsäuresalz, Weinsäuresalz, Fumarsäuresalz, Mandelsäuresalz, Maleinsäuresalz, Benzoesäuresalz und Phthalsäuresalz; und organische Sulfonsäuresalze, wie z. B. Methansulfonsäuresalz, Ethansulfonsäuresalz, Benzolsulfonsäuresalz, p-Toluolsulfonsäuresalz und Camphersulfonsäuresalz. Davon sind Salzsäuresalz, Bromwasserstoffsäuresalz, Phosphorsäuresalz, Weinsäuresalz und Methansulfonsäuresalz besonders bevorzugt, obwohl die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nicht darauf beschränkt sind.
  • Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen wird Verbindung 1, worin Y eine Doppelbindung ist, R1 Hydroxy ist und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, A α-X(=O)-NR6- ist, X Kohlenstoff ist, R6 Wasserstoff ist, B -(CH2)2- ist, R5 Phenyl ist und R8 Cyclopropylmethyl ist, die durch folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 00080001
    als N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid bezeichnet.
  • Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen wird Verbindung 2, worin Y eine Doppelbindung ist, R1 Methoxy ist, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, A α-X(=O)-NR6- ist, X Kohlenstoff ist, R6 Wasserstoff ist, B -(CH2)2- ist, R5 Phenyl ist und R8 Cyclopropylmethyl ist, die durch folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 00080002
    als N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid bezeichnet.
  • Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen wird Verbindung 3, worin Y eine Einfachbindung ist, R1 Hydroxy ist, R2 Methyl ist, R3 und R4 Wasserstoff sind, A α-NR6-X(=O)- ist, X Kohlenstoff ist, R6 Wasserstoff ist, B -(CH2)2- ist, R5 Phenyl ist und R8 Cyclopropylmethyl ist, die durch folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 00090001
    als N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin bezeichnet.
  • Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen wird Verbindung 4, worin Y eine Einfachbindung ist, R1 Hydroxy Methoxy, R2 Methyl ist, R3 und R4 Wasserstoff sind, A α-NR6-X(=O)- ist, X Kohlenstoff ist, R6 Wasserstoff ist, B -(CH2)2- ist, R5 Phenyl ist und R8 Cyclopropylmethyl ist, die durch folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 00100001
    als N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain bezeichnet.
  • Gemäß diesen Nomenklaturen umfassen spezifische Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cycloprylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenooptetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetra hydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, 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N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, 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N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-penta dienoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14- endoethenotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Cyclopropylmethyl-7β-benzylsulfonylamino-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetra hydronormorphid, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-allylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethyl carbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorcodid, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, N-Phenethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain und N-Phenethyl-7β-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronorthebain, obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Verbindungen beschränkt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können konkret durch folgende Verfahren erhalten werden.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin A -X(=O)-NR6- ist (worin X und R6 die gleiche Bedeutung haben wie oben beschrieben), konkret durch die folgenden Verfahren erhältlich.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel (Ia) (worin B, R5, R6 und R8 die gleiche Bedeutung haben wie oben) durch das Verfahren gemäß Bentley et al. (J. Am. Chem. Soc. 89, 3265 (1967), Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 44-23095 )) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung (Ia) ist auch mittels Durchführung einer Diels-Alder-Reaktion einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) erhältlich. In diesem Fall können ein 7α-Isomer und 7β-Isomer getrennt und durch Säulenchromatographie gereinigt werden. In Fällen, in denen eine Diels-Alder-Reaktion durchgeführt wird, können als Reaktionslösungsmittel aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Dichlorbenzol, sowie Etherlösungsmittel, wie z. B. THF, Ether, DME oder Dioxan, oder halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Dichlorethan, eingesetzt werden. Davon sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, insbesondere Xylol oder Dichlorbenzol, bevorzugt. In Fällen, in denen sich das Amid (III), das ein Dienophil ist, beim Erhitzen löst, kann das Amid (III) sowohl als Dienophil als auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Obwohl die Umsetzung bei 50 bis 300°C, vorzugsweise 100 bis 200°C, erfolgen kann, werden zufrieden stellende Ergebnisse normalerweise unter Xylol-(etwa 140°C) oder Dichlorbenzol-(etwa 180°C) Rückfluss erzielt. Die Reaktionsdauer ist zwar nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden, aber üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer 5 Stunden bis 10 Tage, vorzugsweise 5 Stunden bis 2 Tage. Das Amid (III) kann in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, eingesetzt werden, sofern es nicht als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
    Figure 00410001
  • Im Allgemeinen ist eine Verbindung (Ib) oder eine Verbindung (Ic), wie in Schema 2 dargestellt, durch selektive Demethylierung der Verbindung (Ia) erhältlich. D. h. die Verbindung (Ib) ist durch Demethylierung von Verbindung (Ia) mit der 2- bis 10 fachen Molmenge Bortribromid erhältlich. Bei dieser Reaktion werden als Reaktionslösungsmittel vorzugsweise halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei –80°C bis Raumtemperatur er folgen, und zufrieden stellende Ergebnisse werden üblicherweise bei 0°C erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 3 Stunden. Anstelle von Bortribromid kann auch ein Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Brom-9-borabicyclo-[3.3.9]nonan (9-Br-BBN) oder Dimethylborbromid eingesetzt werden. In diesem Fall kann die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C erfolgen. Weiters ist die Reaktionsdauer in diesem Fall nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 10 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis 10 Stunden. Verbindung (Ic), andererseits, ist durch Demethylierung von Verbindung (Ia) mit einem Alkylmercaptan, wie z. B. Ethanthiol, Propanthiol oder Butanthiol, in Gegenwart von überschüssiger Lewis-Säure, wie z. B. eines Bortrifluorid-Diethylether-Komplexes, erhältlich. Die Lewis-Säure kann in einer Menge von 3 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 3 bis 20 Äquivalenten, eingesetzt werden, und das Alkylmercaptan kann in einer Menge von 10 bis 100 Äquivalenten, vorzugsweise 10 bis 30 Äquivalenten, eingesetzt werden. Als Reaktionslösungsmittel werden vorzugsweise halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C erfolgen, und zufrieden stellende Ergebnisse werden üblicherweise bei Raumtemperatur erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 12 Stunden bis 20 Tage, vorzugsweise etwa 1 Tag bis 10 Tage.
    Figure 00430001
  • Von den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen sind jene, worin A NR6-X(=O)- ist (worin X und R6 die gleiche Bedeutung haben wie oben beschrieben), konkret durch die folgenden Verfahren erhältlich.
  • Im Allgemeinen ist eine Verbindung (IVb) (worin R6 C1-C5-Alkyl, C3-C7-Alkenyl oder C7-C13-Aralkyl ist) durch Kondensation der Verbindung (IVa), die durch das Verfahren gemäß Bentley et al. (J. Chem. Soc. (C) 2235 (1969)) erhalten wurde, und eines Säurechlorids (V) (worin R7 C2-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Aryl oder C7-C12-Aralkyl ist) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, und dann Reduktion des Ergebnisses mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, erhältlich. Bei der Kondensationsreaktion können als Lösungsmittel halogenhältige Lösungs mittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan; Etherlösungsmittel, wie z. B. Ether, THF, DME oder Dioxan; Pyridin; oder Wasser sowie Gemische davon eingesetzt werden. Davon sind Chloroform oder THF-Wasser-Gemische als Lösungsmittel bevorzugt. Als Base können tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin; organische Basen, wie z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Imidazol; und anorganische Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eingesetzt werden. Davon werden Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt. Die Umsetzung kann bei –80°C bis 100°C erfolgen, und bevorzugte Ergebnisse können bei etwa 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 10 Stunden.
  • Bei der Reduktionsreaktion werden bevorzugt Etherlösungsmittel, wie z. B. Ether, THF, DME oder Dioxan, eingesetzt. Als Reduktionsmittel können Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Boran oder dergleichen eingesetzt werden. Die Menge des Reduktionsmittels beträgt vorzugsweise 1 bis 30 Äquivalente, noch bevorzugter 1 bis 10 Äquivalente. Die Umsetzung kann bei –80°C bis 100°C erfolgen, und bevorzugte Ergebnisse können bei 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise etwa 0,5 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Stunden.
    Figure 00450001
  • Danach kann die Verbindung (Id) durch Kondensation der Verbindung (IVb) mit einem Säurechlorid (VI) (worin B und R5 die gleiche Bedeutung haben wie oben), wie in Schema 4 dargestellt, erhalten werden. Als Reaktionslösungsmittel können halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan; Etherlösungsmittel, wie z. B. Ether, THF, DME oder Dioxan; Pyridin; oder Wasser sowie Gemische davon eingesetzt werden. Davon sind Chloroform oder THF-Wasser-Gemische als Lösungsmittel bevorzugt. Als Base können tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin; organische Basen, wie z. B. Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidazol; und anorganische Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eingesetzt werden. Davon werden Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt. Das Säurechlorid (VI) wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, noch bevorzugter 1 bis 5 Äquivalenten, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei –80°C bis 100°C erfolgen, und bevorzugte Ergebnisse können bei etwa 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 5 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 10 Stunden. In diesem Fall kann durch den Einsatz von Sulfonyl chlorid anstelle des Säurechlorids (VI) eine 7α-Sulfonylaminoverbindung erhalten werden.
    Figure 00460001
  • Eine Verbindung (Ie) kann durch Kondensation einer Verbindung (IVc) mit dem Säurechlorid (VI) und Hydrolyse des Produkts mit einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, wie in Schema 5 dargestellt, erhalten werden. Die Kondensationsreaktion kann auf dieselbe Weise durchgeführt werden wie in der in Schema 4 dargestellten Reaktion. In Fällen, in denen der Reaktant eine phenolische Hydroxylgruppe als Verbindung (IVc) aufweist, kann, wenn die Kondensationsreaktion auf dieselbe Weise durchgeführt wird wie in Schema 4, die phenolische Hydroxylgruppe auch umgesetzt werden, sodass das gewünschte Produkt (Ie) durch Hydrolyse des Reaktionsprodukts durch Laugenbehandlung erhältlich ist. Als Reaktionslösungsmittel für die Laugenbehandlung können Wasser; alkoholische Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol; oder Etherlösungsmittel, wie z. B. Ether, THF, DME oder Dioxan eingesetzt werden. Wenn die gewünschte Löslichkeit nicht erreicht werden kann, kann ein geeignetes halogenhältiges Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, zugesetzt werden. Als Base können anorganische Basen, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Üblicherweise wird das Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei –80°C bis 100°C erfolgen, und bevorzugte Ergebnisse können bei 0 bis 50°C erhalten werden. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 10 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis 3 Stunden. Vor der Laugenbehandlung ist keine Reinigung des Kondensationsprodukts erforderlich.
    Figure 00470001
  • Im Allgemeinen ist eine Verbindung (If) oder (Ig) durch selektive Demethylierung der Verbindung (Id), wie in Schema 6 dargestellt, erhältlich. Das heißt, eine Verbindung (If) kann durch Demethylierung von Verbindung (Id) mit der 2- bis 10 fachen Molmenge Bortribromid erhältlich. Bei dieser Reaktion werden als Reaktionslösungsmittel vorzugsweise halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei –80°C bis Raumtemperatur erfolgen, und zufrieden stellende Ergebnisse werden üblicherweise bei 0°C erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Minuten bis 3 Stunden. Anstelle von Bortribromid kann auch ein Bortribromid-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Brom-9-borabicyclo[3.3.9]nonan (9-Br-BBN) oder Dimethylborbromid eingesetzt werden. In diesem Fall kann die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C erfolgen. Weiters ist die Reaktionsdauer in diesem Fall nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 10 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis 10 Stunden. Verbindung (Ig), andererseits, ist durch Demethylierung von Verbindung (Id) mit einem Alkylmercaptan, wie z. B. Ethanthiol, Propanthiol oder Butanthiol, in Gegenwart von überschüssiger Lewis-Säure, wie z. B. eines Bortrifluorid-Diethylether-Komplexes, erhältlich. Die Lewis-Säure kann in einer Menge von 3 bis 50 Äqui valenten, vorzugsweise 3 bis 20 Äquivalenten, eingesetzt werden, und das Alkylmercaptan kann in einer Menge von 10 bis 100 Äquivalenten, vorzugsweise 10 bis 30 Äquivalenten, eingesetzt werden. Als Reaktionslösungsmittel werden vorzugsweise halogenhältige Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C erfolgen, und zufrieden stellende Ergebnisse werden üblicherweise bei Raumtemperatur erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 12 Stunden bis 20 Tage, vorzugsweise etwa 1 Tag bis 10 Tage. Bei der Demethylierungsreaktion mit Bortribromid wird die Verbindung (Ie) häufig als Nebenprodukt von Verbindung (If) erhalten. In solch einem Fall können die beiden Verbindungen (If) und (Ie) durch Säulenchromatographie erhalten werden.
    Figure 00480001
  • Im Allgemeinen ist, wie in Schema 7 dargestellt, eine Verbindung (Ii) durch Hydrierung einer Verbindung (Ih) erhältlich. Als Reaktionslösungsmittel können alkoholische Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol; Etherlösungsmittel, wie z. B. Ether, THF, DME oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Davon sind alkoholische Lösungsmittel, insbesondere Methanol oder Ethanol bevorzugt. Beispiele für die zu verwendende Säure umfassen anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; organische Sulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; oder organische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure, Essigsäure oder Oxalsäure. Davon sind Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure bevorzugt. Als Metallkatalysator kann jeder beliebige der Katalysatoren, die im Allgemeinen für Hydrierungsreaktionen eingesetzt werden, verwendet werden, einschließlich Palladiumkatalysatoren, wie z. B. Palladiumhydroxid oder Palladium/Kohlenstoff; Platinkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid oder Platinhydroxid; oder Nickelkatalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel. Davon sind Palladium/Kohlenstoff oder Platinoxid bevorzugt. Die Reaktion kann bei –30°C bis 100°C, vorzugsweise –10°C bis 50°C, unter einem Wasserstoffgasdruck von 1 bis 100 at, vorzugsweise 1 bis 30 at, erfolgen. Üblicherweise werden bevorzugte Ergebnisse bei Raumtemperatur unter Normaldruck erhalten. Die Reaktionsdauer ist nicht eingeschränkt und kann je nach Reaktionstemperatur passend gewählt werden. Üblicherweise beträgt die Reaktionsdauer etwa 1 Stunde bis 10 Tage, vorzugsweise etwa 12 Stunden bis 5 Tage.
    Figure 00490001
  • Im Zge von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte sich, dass die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung als Verbindungen mit der Fähigkeit, an Opiat-ε-Rezeptoren zu binden, agonistische oder antagonistische Aktivität aufweisen. Opiat-ε-Rezeptor-Agonisten sind als Analgetika zweckdienlich und können nicht nur bei postoperativen Schmerzen oder Krebsschmerzen eingesetzt werden, sondern postoperativen Schmerzen oder Krebsschmerzen, sondern auch bei verschiedensten allgemeinen Schmerzen. Opiat-ε-Rezeptor-Antagonisten könnten somit als wichtige Hilfsmittel bei der pharmakologischen Untersuchung dieses Rezeptors eingesetzt werden.
  • In Fallen, in denen die Verbindung der vorliegenden Erfindung klinisch verwendet wird, kann die freie Base oder das Salz als solche(s) verabreicht werden. Alternativ dazu kann die Verbindung auf geeignete Weise mit einem Exzipienten, wie z. B. einem Stabilisator, Puffer, Verdünner, isotonischen Mittel oder Antiseptikum, vermischt werden. Beispiele für die Dosierungsform umfassen Injektion; orale Präparate, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirups; rektale Präparate, wie z. B. Zäpfchen; oder topische Präparate, wie z. B. Salben, Cremes oder Pflaster. In Fällen, in denen die Verbindung gemäß der Erfindung als Arzneimittel eingesetzt wird, enthält sie die oben beschriebene wirksame Komponente vorzugsweise in einer Menge von 0,00001 bis 50 Gew.-%, noch bevorzugter 0,001 bis 10 Gew.-%. Die Dosierung wird am besten in Abhängigkeit vom Symptom, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsverfahren gewählt. Im Falle einer Injektion kann die wirksame Komponente in einer Menge von 0,01 μg bis 1 g pro Tag verabreicht werden, und im Falle eines oralen Präparats kann die wirksame Komponente in einer Menge von 0,1 μg bis 10 g pro Tag verabreicht werden. Das Arzneimittel kann auf einmal oder über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Beispiele
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung zwar anhand spezifischer Beispiele erläutert, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Sofern nicht anders angegeben, wurden die Reaktionen unter Argonatmosphäre durchgeführt. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind nachstehend angeführt. Die Beispiele 30, 48 und 49 sind nur zu Vergleichszwecken angeführt; die Verbindungen 39, 57 und 58 veranschaulichen nicht die Erfindung gemäß beiliegendem Anspruch 1.
  • Beispiel 1
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-carbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 5
  • Zu 2,30 g N-Cyclopropylmethylnorthebain wurden 9,38 g Acrylamid zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 12 h lang auf 100°C erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 10 ml Ethanol und 100 ml Wasser zugesetzt, und das Resultat wurde 3-mal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Das Resultat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2,50 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 91% zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 1
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 6
  • In 20 ml Ethylacetat wurden 6,66 g N-Cyclopropylmethylnorthebain gelöst, und das Gemisch wurde 15 h lang rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt und aus einer Ethylacetatlösung umkristallisiert, um 5,88 g der Titelverbindung als farblose, durchsichtige, prismenförmige Kristalle in einer Ausbeute von 69% zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethylnorolipabin anstelle von N-Cyclopropylmethylnorthebain eingesetzt wurde, um 3-O-Benzyl-N-cyclopropyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 7 (96%) zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 3
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-carboxyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 8·Salzsäuresalz
  • In 30 ml 6 N Salzsäure wurden 2,02 g N-Cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebaine 6 gelöst, und das Gemisch wurde 7 h lang rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Eisbad gestellt, und 20 ml kaltes Wasser wurden zugesetzt, um Kristalle auszufällen. Die abfiltrierten Rohkristalle wurden aus einer Methanollösung umkristallisiert, um 1,56 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 76% zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 9
  • In 10 ml Toluol wurden 410 mg N-Cyclopropylmethylnorthebain gelöst, und 266 mg N-Phenylacrylamid wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 100 h lang rückflusserhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 30 ml Wasser zugesetzt und eine Phasentrennung wurde durchgeführt, gefolgt von zweimaliger Extraktion mit jeweils 20 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Gemisch eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 410 mg der Titelverbindung als farbloses, amorphes Pulver in einer Ausbeute von 70% zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 10·Methansulfonsäuresalz
  • In 10 ml Dichlormethan wurden 265 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 9 gelöst, und 3,2 ml einer 1,0 M Bortribromidlösung in Dichlormethan wurden zugetropft, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Eisbad entfernt, und das Gemisch wurde gerührt. Eine Stunde später wurde das Gemisch erneut in ein Eisbad gestellt, und 50 ml 6%iges wässriges Ammoniak wurden zugesetzt, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur stark gerührt wurde. Nachdem sichergestellt worden war, dass keine suspendierten Stoffe mehr vorhanden waren, wurde das Gemisch einer Phasentrennung unterzogen und zweimal mit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus einer Chloroform/Methanol-Lösung umkristallisiert, um 159 mg der freien Base der Titelverbindung als weiße, watteartige Kristalle in einer Ausbeute von 47% zu erhalten. Die freie Base der Titelverbindung wurde in Methanol suspendiert, und Methansulfonsäure wurde zugesetzt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde, um ein Salz zu bilden. Ethylacetat wurde zur Lösung zugesetzt, und das Salz wurde ausgefällt, um 135 mg Methansulfonsäuresalz der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 4
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11
  • In 10 ml Chloroform wurden 300 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-carboxyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 8·Salzsäuresalz suspendiert, und 0,2 ml Oxalylchlorid wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 2 h lang rückflusserhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Resultat eingeengt, und das Restlösungsmittel und Oxalylchlorid wurden mithilfe einer Vakuumpumpe abgedampft, um N-Cyclopropylmethyl-7α-chlorcarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain zu erhalten. Zu einer Lösung von 291 mg Benzylamin in 5 ml Chloroform wurden 0,18 ml Triethylamin zugesetzt, und eine Lösung des erhaltenen N-Cyclopropylmethyl-7α-chlorcarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebains in 5 ml Chloroform wurde zugesetzt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Nachdem das Eisbad entfernt worden war, wurde das Gemisch 1 h lang gerührt, und 50 ml gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugesetzt, gefolgt von einer Phasentrennung. Das Resultat wurde zweimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Das Resultat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, gefolgt von einer Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch Kieselgel-Säulenchromatographie, um 307 mg der Titelverbindung als weißes amorphes Pulver in einer Ausbeute von 92% zu erhalten.
  • Beispiele 5–10
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Phenethylamin, Allylamin, 3-Phenylpropylamin, N-Allylmethylamin, N-Methylphenethylamin bzw. Propargylamin anstelle von Benzylamin eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 12 (100%), N-Cyclopropylmethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 13 (79%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 14 (100%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 15 (100%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 16 (100%) bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-propargylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 17 (100%) zu erhalten.
  • Beispiel 11
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 9 eingesetzt wurde und dass Kieselgel-Säulenchromatographie anstelle von Umkristallisation zur Reinigung verwendet wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 18·Methansulfonsäuresalz (49%) zu erhalten.
  • Beispiele 12–17
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 12, N-Cyclopropylmethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 13, N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 14, N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 15, N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 16 bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-propargylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 17 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 1·Methansulfonsäuresalz (69%), N-Cyclopropylmethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 19·Methansulfonsäuresalz (66%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 20·Methansulfonsäuresalz (58%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-allylmethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 21·Methansulfonsäuresalz (61%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 22·Methansulfonsäuresalz (76%) bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-propargylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 23·Methansulfonsäuresalz (56%) zu erhalten.
  • Beispiel 18
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-decylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass N-Decylacrylamid anstelle von N-Phenylacrylamid eingesetzt wurde und dass Xylol anstelle von Toluol eingesetzt wurde, wobei die Reaktionsdauer 24 h betrug. Ohne Isolierung des erhaltenen Produkts wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 wiederholt, mit der Ausnahme, dass das grob gereinigte N-Cyclopropylmethyl-7α-decylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-decylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 24·Methansulfonsäuresalz (37%) zu erhalten.
  • Beispiele 19–22
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 18 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-(4-Phenylbutyl)acrylamid, N-(10-Phenyldecyl)acrylamid bzw. N-Phenethylacrylamid anstelle von N-Decylacrylamid eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbutylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 25·Methansulfonsäuresalz (39%), N-Cyclopropylmethyl-7β-(4-phenylbutylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 26·Methansulfonsäuresalz (5%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(10-phenyldecylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 27·Methansulfonsäuresalz (21%) bzw. N-Cyclopropylmethyl-7β-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 28·Methansulfonsäuresalz (3%) zu erhalten.
  • Beispiel 23
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 29·Methansulfonsäuresalz
  • In 30 ml Xylol wurden 825 mg 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethylnorolipabin gelöst, und 563 mg N-Phenylacrylamid wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 20 h lang rückflusserhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde 3-mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, und 507 mg des so erhaltenen, grob gereinigten Produkts wurden in 14 ml Essigsäure und 7,5 ml eingeengter Salzsäure gelöst, wonach das erhaltene Gemisch auf 80°C erhitzt wurde. Vier Stunden später wurde das Erhitzen beendet, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck. Zum Resultat wurden 50 ml 14%iges wässriges Ammoniak zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit jeweils 30 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 244 mg der freien Base der Titelverbindung in einer Ausbeute über zwei Stufen von 52% und dann 238 mg des Methansulfonsäuresalzes der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 24
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorolipabin 30·Methansulfonsäuresalz
  • In 30 ml Xylol wurden 825 mg 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethylnorolipabin gelöst, und 563 mg N-Phenylacrylamid wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 20 h lang rückflusserhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde 3-mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Das Resultat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie grob gereinigt, und 495 mg des erhaltenen Rohprodukts wurden Methanol gelöst, gefolgt vom Zusatz von 0,2 ml Methansulfonsäure. Zum Resultat wurden 100 mg 10%iges Palladium/Kohlenstoff (50% feucht) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt, wonach das Resultat 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde das Gemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wonach das Produkt in einer kleinen Menge Methanol gelöst wurde. Zum Resultat wurden 50 ml gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 180 mg der freien Base der Titelverbindung in einer Ausbeute über zwei Stufen von 39% und dann 160 mg des Methansulfonsäuresalzes der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 25
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-hydrazinocarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 31
  • In 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 870 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 6 gelöst, und 10 ml Hydrazinmonohydrat wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 30 h lang rückflusserhitzt wurde. Nachdem das Gemisch abkühlen gelassen worden war, wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfid getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 763 mg der Titelverbindung als farbloses, amorphes Pulver in einer Ausbeute von 91% zu erhalten.
  • Beispiel 26
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 25 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 7 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 6 eingesetzt wurde, um 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-7α-hydrazinocarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 32 (81%) zu erhalten.
  • Beispiel 27
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-benzyloxycarbonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 33·Salzsäuresalz
  • In 10 ml 6 N Salzsäure wurden 752 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-hydrazinocarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 31 gelöst, und 15 ml Diethylether wurden zugesetzt, wonach unter heftigem Rühren langsam 200 mg wässriges Natriumntirit zugetropft wurden, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Dreißig Minuten später wurde Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und das Resultat wurde zweimal mit jeweils 30 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zum Resultat wurden 5 ml Benzylalkohol zugesetzt, und Diethylether wurde abgedampft, wonach die verbleibende Benzylalkohollösung 1 h lang rückflusserhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 30 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, und das erhaltene Produkt wurde in Methanol suspendiert. Anschließend wurde das Produkt mit Salzsäure/Methanol in ein Salz übergeführt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde, um 696 mg Salzsäuresalz der Titelverbindung als blassgelbes, amorphes Pulver in einer Ausbeute von 72% zu erhalten.
  • Beispiel 28
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 27 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-7α-hydrazinocarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 32 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-hydrazinocarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 31 eingesetzt wurde, um 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-7α-benzyloxycarbonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 34 (89%) zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 4
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 35
  • In 15 ml Essigsäure und 7,5 ml konzentrierter Salzsäure wurden 300 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-benzyloxycarbonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 33·Salzsäuresalz gelöst, und das Gemisch wurde 1 h lang auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt, und 50 ml 14%iges wässriges Ammoniak wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 3-mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 171 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 82% zu erhalten.
  • Bezugsbeispiele 5–6
  • Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3-O-Benzyl-N-cyclopropylmethyl-7α-benzyloxycarbonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 34 anstelle von N-cyclopropylmethyl-7α-benzyloxycarbonylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 33·Salzsäuresalz eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 36 (73%) und N-Cyclopropylmethyl-7β-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 37 (11%) zu erhalten.
  • Beispiel 29
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-benzoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 38
  • In 10 ml Dichiormethan wurden 148 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 35·Salzsäuresalz suspendiert, und 0,08 ml Triethylamin wurden zugesetzt, wonach 0,046 ml Benzoylchlorid zum Gemisch zugesetzt wurden, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 30 ml Wasser zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde zweimal mit jeweils 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um eine Menge von 187 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 30 (Bezugsbeispiel)
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 29 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Cinnamoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-cinnamoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 39 (96%) zu erhalten.
  • Beispiel 31
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 40
  • In 10 ml Dichlormethan wurden 180 mg 5-Phenylvaleriansäure suspendiert, und 0,26 ml Oxalylchlorid wurden zugetropft, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es eingeengt, und das verbleibende Lösungsmittel und Oxalylchlorid wurden mithilfe einer Vakuumpumpe abgedampft, um 5-Phenylvalerylchlorid herzustellen. In 10 ml Dichlormethan wurden 190 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 35·Salzsäuresalz suspendiert, und 0,4 ml Triethylamin wurden zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 10 ml einer Dichlormethanlösung des hergestellten 5-Phenylvalerylchlorids, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wurde. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Resultat wurde eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 154 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 58% zu erhalten.
  • Beispiele 32–34
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 31 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 4-Phenylbenzoesäure, 5-Phenyl-2,4-pentadiensäure bzw. 3-Phenylpropionsäure anstelle von 5-Phenylvaleriansäure eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 41 (88%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-bentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 42 (94%) bzw. N-cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 43 (84%) zu erhalten.
  • Beispiele 35–40
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-benzoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 38, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 40, N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 41, N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 42 bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 43 von N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-benzoylamino-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 44·Methansulfonsäuresalz (82%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 45·Methansulfonsäuresalz (61%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(4-phenylbenzoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 46·Methansulfonsäuresalz (33%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 47·Methansulfonsäuresalz (33%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 48·Methansulfonsäuresalz (50%) bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 49·Methansulfonsäuresalz (23%) zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 7
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-3-O-(5-phenyl-2,4-pentadienoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 50
  • In 5 ml Dichlormethan wurden 0,42 g 5-Phenyl-2,4-pentadiensäure suspendiert. Während die Suspension in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden 0,6 ml Oxalylchlorid zugetropft, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch eingeengt wurde. Das verbleibende Lösungsmittel und Oxalylchlorid wurden mithilfe einer Vakuumpumpe abgedampft, um 5-Phenyl-2,4-pentadienoylchlorid herzustellen. In 10 ml Dichlormethan wurden 206 mg N-Cyclopropyl methyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 36 suspendiert, und 0,4 ml Triethylamin wurden zugesetzt, wonach 5 ml einer Dichlormethanlösung des hergestellten 5-Phenyl-2,4-pentadienoylchlorids zugesetzt wurden. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurden war, wurden 50 ml gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 332 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 89% zu erhalten.
  • Beispiel 41
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 51·Methansulfonsäuresalz
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus 5 ml Chloroform und 10 ml Methanol wurden 327 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-3-O-(5-phenyl-2,4-pentadienoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 50 gelöst, und 83 mg Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu diesem Gemisch wurden 30 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und eine Phasentrennung wurde durchgeführt. Das Resultat wurde zweimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Resultat eingeengt wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 239 mg der freien Base der Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% und 206 mg Methansulfonsäuresalz der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 42
  • Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Phenylvaleriansäure anstelle von 5-Phenyl-2,4-pentadiensäure eingesetzt wurde und dass N-Cyclopropylmethyl-7β-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 37 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 36 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-3-O-(5-phenylvaleryl)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin zu erhalten. Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 41 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das so erhaltene Produkt ohne Isolierung anstelle von N-cyclopropylmethyl-7α-(5-phenyl-2,4-pentadienoylamino)-3-O-(5-phenyl-2,4-pentadienoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 50 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7β-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 52 (79%) zu erhalten.
  • Beispiel 43
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 42 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 36 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7β-amino-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 37 eingesetzt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-(5-phenylvalerylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 53 (87%) zu erhalten.
  • Beispiel 44
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronormorphid 54·Phosphorsäuresalz
  • In 30 ml Methanol wurden 343 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 10 suspendiert, und 0,1 ml Methansulfonsäure wurden zugesetzt. Zum Resultat wurden 58 mg 10%iges Palladium/Kohlenstoff (50% feucht) zugesetzt, und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt, wonach das Resultat 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde das Gemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Sephadex-Säulenchromatographie gereinigt. Das Methansulfonsäuresalz wurde in Phosphorsäuresalz übergeführt, um 203 mg Phosphorsäuresalz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 46% zu erhalten.
  • Beispiele 45–47
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 44 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 49, N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethenotetrahydronorolipabin 48 bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 1 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7a-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 10 eingesetzt wurde und dass keine Überführung des Salzes durchgeführt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropiohylamino)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid 55·Methansulfonsäuresalz (84%), N-Cyclopropylmethyl-7α-(3-phenylpropionylamino)-6,14-endoethanotetrahydronorolipabin 3·Methansulfonsäuresalz (74%) bzw. N-Cyclopropylmethyl-7α-phenethylcarbamoyl-6,14-endoethanotetrahydronorolipabin 56·Methansulfonsäuresalz (51%) zu erhalten.
  • Beispiel 48 (Bezugsbeispiel)
  • N-Cyclopropylmethyl-7α-cinnamoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorcodid 57
  • In 5 ml Dichlormethan wurden 323 mg N-Cyclopropylmethyl-7α-cinnamoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 39 gelöst, und 1 ml Propanthiol und 0,8 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex wurden zugesetzt, wonach das Gemisch 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu diesem Gemisch wurden 30 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Das Resultat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 169 mg der Titelverbindung in einer Ausbeute von 54% zu erhalten.
  • Beispiel 49
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-cinnamoylamino-6,14-endoethenotetrahydronorcodid 57 anstelle von N-cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronor thebain 11 eingesetzt wurde, um N-cyclopropylmethyl-7α-cinnamoylamino-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 58·Methansulfonsäuresalz (62%) zu erhalten.
  • Beispiel 50
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 44 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 22 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-phenylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 10 eingesetzt wurde und dass keine Überführung des Salzes durchgeführt wurde, um N-Cyclopropylmethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethanotetrahydronormorphid 59·Methansulfonsäuresalz (53%) zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 8
  • Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Phenethylnorthebain anstelle von N-Cyclopropylmethylnorthebain eingesetzt wurde, um N-Phenethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 60 (64%) zu erhalten.
  • Bezugsbeispiel 9
  • Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Phenethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 60 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-ethoxycarbonyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 6 eingesetzt wurde, um N-Phenethyl-7α-carboxyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 61·Salzsäuresalz (65%) zu erhalten.
  • Beispiele 51 und 52
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Phenethyl-7α-carboxyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 61·Salzsäuresalz anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-carboxyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 8·Salzsäuresalz eingesetzt wurde und dass Allylamin bzw. N-Methylphenethylamin anstelle von Benzylamin eingesetzt wurde, um N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14- endoethenotetrahydronorthebain 62 (83%) bzw. N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 63 (89%) zu erhalten.
  • Beispiele 53 und 54
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 62 bzw. N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 63 anstelle von N-Cyclopropylmethyl-7α-benzylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronorthebain 11 eingesetzt wurde, um N-Phenethyl-7α-allylcarbamoyl-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 64·Methansulfonsäuresalz (76%) bzw. N-Phenethyl-7α-(N-methylphenethylcarbamoyl)-6,14-endoethenotetrahydronormorphid 65·Methansulfonsäuresalz (60%) zu erhalten.
  • Die physikalischen Eigenschaften der in den Beispielen 1–54 und Bezugsbeispielen 1–9 erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen zusammengefasst.
  • Die Verbindungen 39, 57 und 58 veranschaulichen nicht die Erfindung gemäß beiliegendem Anspruch 1.
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
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    Figure 00890001
  • Beispiel 55
  • Opiataktivitätstest unter Verwendung des isolierten Ratten-Samenleiter-Präparats
  • Proben von isolierten Samenleitern von Ratten sind Proben, auf die β-Endorphin spezifisch wirkt, und es wurde berichtet, dass darauf Opiat-ε-Rezeptoren vorhanden sind (Wuster et al., Neurosci. Lett. 15, 193 (1979); Life Sci. 27, 163 (1980); Schulz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 216, 604 (1981)). Deshalb konnte die Wirkung einer Testverbindung auf einen Opiat-ε-Rezeptor unter Einsatz der isolierten Samenleiter-Präparate von Ratten beurteilt werden.
  • In diesem Versuch wurden männliche SD-Ratten eingesetzt. In mit einer Ringer-Lasung (NaCl 154 mM; KCl 5,66 mM; CaCl2 2,54 mM; Glucose 2,77 mM; NaHCO3 5,95 mM; Tyrosin 0,0018 mM) gefüllten Magnus-Röhrchen, die auf 37°C gehalten und mit 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff begast wurden, wurden Samenleiter-Präparate suspendiert, die aus durch Ausbluten unter Narkose oder durch einen Schlag auf den Kopf getöteten Ratten entnommen worden waren. Mithilfe von ringförmigen Platinelektroden, die über und unter der Probe angebracht worden waren, erfolgte elektrische Anregung mit 100–150 mA, 0,2 Hz, 0,5 mS. Die Gewebekontraktion wurde mithilfe eines isometrischen Kraftaufnehmers auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die agonistische Aktivität ist sowohl als Grad der Kontraktionshemmung als auch als Konzentration der zugesetzten Verbindung zum jenem Zeitpunkt angegeben, bei dem die Hemmwirkung der Verbindung auf die Probe, die durch die elektrische Stimulierung angeregt wurde, nach dem Zusatz der gesamten Testverbindung stagnierte. Die antagonistische Aktivität ist in Form des Ke-Werts angegeben, der gemäß der folgenden Gleichung berechnet wird: Ke = [Konzentration des zugesetzten Antagonisten]/(DR-1)worin DR für das Dosenverhältnis steht, das mithilfe des Parallel Line Assay zwischen der durch den kumulativen Zusatz von β-Endorphin etwa 15 min nach dem Zusatz einer Testverbindung, gefolgt von einer Stabilisierung der Kontraktionsreak tion erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve und der durch den Zusatz von β-Endorphin alleine erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve erhalten wurde. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Tabelle 1: ε-Opiat-Agonisten-Aktivität der Verbindungen
    Verbindung Kontraktions Konzentration der
    hemmung (%) Verbindung (μM)
    Verbindung 1: Methansulfonsäuresalz 32 2,5
    Verbindung 22: Methansulfonsäuresalz 70 1,0
    Verbindung 59: Methansulfonsäuresalz 61 2,2
    Verbindung 65: Methansulfonsäuresalz 55 1,0
    Tabelle 2: ε-Opiat-Antagonisten-Aktivität der Verbindungen
    Verbindung Ke-Wert (nM)
    Verbindung 18: Methansulfonsäuresalz 0,56
    Verbindung 19: Methansulfonsäuresalz 1,7
    Verbindung 20: Methansulfonsäuresalz 0,71
    Verbindung 25: Methansulfonsäuresalz 0,51
    Verbindung 26: Methansulfonsäuresalz 0,41
    Verbindung 28: Methansulfonsäuresalz 0,83
    Verbindung 52: Methansulfonsäuresalz 0,18
    Verbindung 53: Methansulfonsäuresalz 0,83
  • Beispiel 56
  • Analgetischer Wirkungstest unter Einsatz des Essigsäure-induzierten Writhing-Verfahrens
  • In diesem Versuch wurden 5 Wochen alte ddy-Mäuse eingesetzt. Den Mäusen wurde 0,6%ige wässrige Essigsäurelösung in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht intraperitoneal verabreicht. Die analgetische Aktivität wurde anhand der Krümmungsreaktionen beurteilt, die innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten auftraten, und zwar 10 Minuten nach der Verabreichung beginnend. Die Testverbindung wurde 15 Minuten vor Verabreichung der Essigsäure subkutan in den Rücken der Maus verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3: Analgetische Wirkung der Verbindungen
    Verbindung ED50-Wert (μg/kg Körpergewicht)
    Verbindung 1: Methansulfonsäuresalz Verbindung 22: Methansulfonsäuresalz 238,8 17,7
  • Beispiel 57
  • Analgetischer Aktivitätstest unter Einsatz des Heizplattenverfahrens
  • In diesem Versuch wurden 5 Wochen alte ddy-Mäuse eingesetzt. Jede Maus wurde auf eine Heizplatte gesetzt. Die analgetische Aktivität wurde anhand des Zeitraums beurteilt, der vom Platzieren der Maus auf der Heizplatte bis zum Zeitpunkt verging, an dem die Maus mit einer Fluchtreaktion (Lecken der Pfoten, Schütteln der Gliedmaßen oder Springen) begann. Um Gewebeschäden zu vermeiden, wurde eine Abschaltung nach 30 Sekunden eingestellt. Die Testverbindung wurde 30 Minuten vor der Messung der analgetischen Wirkung subkutan über den Rücken der Maus verabreicht. Das Ergebnis war eine ED50 bezüglich der analgetischen Wirkung von Verbindung 1: Methansulfonsäuresalz von 2,64 mg/kg Körpergewicht.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • In-vitro- und In-vivo-Aktivitätstests zeigten, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Verbindungen mit der Fähigkeit, an einen Opiat-ε-Rezeptor zu binden, agonistische Aktivität oder antagonistische Aktivität aufweisen. Opiat-ε-Rezeptor-Agonisten können als Analgetika eingesetzt werden, und Opiat-ε-Rezeptor-Antagonisten können als wichtige Hilfsmittel in pharmakologischen Untersuchungen dieses Rezeptors eingesetzt werden.

Claims (9)

  1. Morphinanderivat der Formel (I):
    Figure 00930001
    {worin Y eine Einfach- oder Doppelbindung ist; R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy oder C7-C13-Aralkyloxy ist; R2 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-C5-Alkyl oder Phenyl sind; A -X(=O)-NR6- oder -NR6-X(=O)- ist, worin X Kohlenstoff oder S=O ist, R6 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, C6-C12-Aryl oder C7-C13-Aralkyl ist; B eine Valenzbindung, ein unverzweigtes oder verzweigtes C1-C14-Alkylen (worin das unverzweigte oder verzweigte C1-C14-Alkylen mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Phenoxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und die 1 bis 3 Methylengruppen darin durch Carbonylgruppen substituiert sein können), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, unge sättigter C2-C14-Kohlenwasserstoff mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (worin dieser unverzweigte oder verzweigte, azyklische, ungesättigte C2-C14-Kohlenwasserstoff mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Phenoxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann und die 1 bis 3 Methylengruppen darin durch Carbonylgruppen substituiert sein können), ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter C1-C14-Kohienwasserstoff mit 1 bis 5 Thioetherbindungen, Etherbindungen und/oder Aminobindungen (worin 1 bis 3 Methylengruppen in diesem unverzweigten oder verzweigten, ungesättigten oder gesättigten C1-C14-Kohlenwasserstoff durch Carbonylgruppen substituiert sein können) ist; R5 Wasserstoff, Cyano oder eine organische Gruppe mit folgendem Gerüst ist:
    Figure 00940001
    (worin Q -NH-, -S- oder -O- ist; T -CH2-, -NH-, -S- oder -O- ist; d eine Zahl von 0 bis 5 ist; e und f unabhängig voneinander Zahlen von nicht weniger als 0 sind, während die Summe von e und f nicht mehr als 5 beträgt), (worin die organische Gruppe mit zumindest einem aus der aus C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyloxy, Hydroxy, C1-C5-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Phenyl, Phenoxy und Methylendioxy bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann), worin, wenn A -X(=O)-NR6- ist, -B-R5, R6 und Stickstoff, an das B-R5 und R6 gebunden sind, zusammen einen heterozyklischen Ring bilden können, der aus der aus Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin, Indolin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder, wenn A -NR6-X(=O)- ist, -B-R5 und R6 gemeinsam C2-C6-Alkylen oder
    Figure 00950001
    bilden können (worin a und b unabhängig voneinander Zahlen von nicht weniger als 0 sind, wobei die Summe von a und b nicht mehr als 4 beträgt); vorausgesetzt, dass, wenn A -NH-C(=O)- ist, B nicht -CH=CH- ist, und wenn A -NH-C(=O)- ist, R5 nicht Wasserstoff ist; und R8 C4-C7-Cycloalkylalkyl oder C7-C13-Aralkyl ist} oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  2. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, worin A -C(=O)-NR6 ist und R6 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  3. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach Anspruch 2, worin R6 C1-C5-Alkyl, C3-C7-Alkenyl, C3-C7-Alkinyl, C6-C12-Aryl oder C7-C13-Aralkyl ist.
  4. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, worin A -NR6-C(=O)- und R6 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1–4, worin R8 Cyclopropylmethyl ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff das Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst.
  7. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Analgetikum.
  8. Morphinanderivat oder das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Opiat-ε-Rezeptor-Antagonist.
  9. Verwendung eines Morphinanderivats oder des pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz.
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