KR20110104097A

KR20110104097A - 불소 함유 화합물 및 이의 사용방법

Info

Publication number: KR20110104097A
Application number: KR1020117018451A
Authority: KR
Inventors: 토비아스 리터; 라우라 브라스; 커티스 케이트; 알란 왓슨; 데이비드 제이. 그린블라트
Original assignee: 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2011-09-21
Also published as: WO2010081034A2; CN102341389A; US20120149900A1; CA2749315A1; AU2010203459A1; EP2385943A2; JP2012514654A; WO2010081034A3; EP2385943A4

Abstract

불소화 화합물 및 불소화 화합물의 제조방법이 본원에 기술된다.

Description

불소 함유 화합물 및 이의 사용방법 {Fluorine containing compounds and methods of use thereof}

관련 출원

본 출원은, 각각 본원에 참조로 인용되는, 2009년 1월 9일자로 출원된 미국 가특허원 제61/143,667호; 및 2009년 5월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제61/179,331호에 대해 35 U.S.C. § 119(e)하의 우선권을 주장한다.

발명의 배경

관능화 불소 함유 화합물(예: 아릴 플루오라이드)은 흔히 약제학적 제제로서 사용된다. 일부 양태에서, 이들 제품은 바람직한 대사 안정성과 같은 바람직한 약리학적 특성을 갖는다.

발명의 요약

불소 함유 화합물의 제조방법이 본원에 기술되어 있다. 또한 화합물의 불소화 유도체(예: 약제학적 제제)가 본원에 기술되어 있다. 예시적인 약제학적 제제는 오피오이드 진통제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 이의 불소화 유도체, 그리고 또한 오피오이드 의존증을 치료하기 위하여 사용되는 화합물, 예컨대 본원에 기술된 오피오이드 진통제 또는 오피오이드 의존증 제제를 포함한다.

한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법을 사용하여 본원에 기술된 화합물과 같은 불소화 화합물의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 모르핀(morphine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 모르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 양태에서, 상기 불소화 모르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 모르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 모르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드, 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 모르핀-6-글루쿠로나이드의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 옥시코돈(oxycodone), 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 또는 알콕시 치환기가 불소로 대체된 옥시코돈의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 일부 양태에서, 불소화 옥시코돈은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 옥시코돈, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 옥시코돈의 제조 방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 부프레노르핀(buprenorphine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록실 치환기가 불소로 대체된 부프레노르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 일부 양태에서, 불소화 부프레노르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 부프레노르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 부프레노르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 날록손(naloxone), 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 또는 하이드록실 치환기가 불소로 대체된 날록손의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 일부 양태에서, 상기 불소화 날록손은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 날록손, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 날록손의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 하이드로코돈(hydrocodone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 메톡시 치환기가 불소로 대체된 하이드로코돈의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 하이드로코돈은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은 , 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 하이드로코돈, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 하이드로코돈의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소가 불소로 대체된 덱스트로프로폭시펜의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 덱스트로프로폭시펜은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

,

또는

.

한 양상에서, 본 발명은 , 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 덱스트로프로폭시펜, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 덱스트로프로폭시펜의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 메타돈(methadone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소가 불소로 대체된 메타돈의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 메타돈은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

,

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 메타돈, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 메타돈의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 하이드로모르폰(hydromorphone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 하이드로모르폰의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 하이드로모르폰은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 하이드로모르폰, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 하이드로모르폰의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 코데인(codeine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 메톡시 치환기가 불소로 치환된 코데인의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 코데인은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 코데인, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 코데인의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 메톡시 치환기가 불소로 대체된 덱스트로모라마이드의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 덱스트로모라마이드는 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 덱스트로모라마이드, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 덱스트로모라마이드의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 디아모르핀 (헤로인), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 아세톡시 치환기가 불소로 대체된 디아모르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 디아모르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 디아모르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 디아모르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 디하이드로코데인, 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면,: 아릴 그룹의 수소 또는 메톡시 치환기가 불소로 대체된 디하이드로코데인의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 디하이드로코데인은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 디하이드로코데인, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 디하이드로코데인의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 디피파논(dipipanone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소가 불소로 대체된 디피파논의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 디피파논은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 디피파논, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 디피파논의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 메프타지놀(meptazinol), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 메프타지놀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 메프타지놀은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

,

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 메프타지놀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 메프타지놀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 날부핀(nalbuphine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 날부핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 날부핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 날부핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 날부핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 로펙시딘(lofexidine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 할로겐 치환기가 불소로 대체된 로펙시딘의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 로펙시딘은 하기 화합식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

,

,

,

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 로펙시딘, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 로펙시딘의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 날트렉손(naltrexone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 날트렉손의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 날트렉손은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 날트렉손, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 날트렉손의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 옥시모르폰(oxymorphone), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 옥시모르폰의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 일부 양태에서, 상기 불소화 옥시모르폰은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 옥시모르폰, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 옥시모르폰의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 날로르핀(nalorphine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 날로르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 날로르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 날로르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 날로르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 에토르핀(etorphine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 에토르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 에토르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 에토르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 에토르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 디하이드로에토르핀, 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 디하이드로에토르핀의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 디하이드로에토르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 디하이드로에토르핀, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 디하이드로에토르핀의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 N-페네틸-14-에톡시메토폰, 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 불소로 대체된 N-페네틸-14-에톡시메토폰의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 N-페네틸-14-에톡시메토폰은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 N-페네틸-14-에톡시메토폰, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 N-페네틸-14-에톡시메토폰의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 테바인(thebaine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 알콕시 치환기가 불소로 대체된 테바인의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 한 앙태에서, 상기 불소화 테바인은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 테바인, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 테바인의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는 불소화 펜타닐(fentanyl), 예를 들면, 하기 화학식을 가지는 불소화 펜타닐의 제조방법을 특징으로 한다:

.

한 양상에서, 본 발명은 ¹⁸F-치환된 클로니딘(clonidine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 ¹⁸F 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 할로겐 치환기가 ¹⁸F로 대체된 클로니딘의 유도체를 특징으로 한다. 한 앙태에서, 상기 ¹⁸F-치환된 클로니딘은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 클로니딘, 예를 들면, 하기 화학식 중의 하나를 가지는 불소화 클로니딘의 제조방법을 특징으로 한다:

또는

.

한 양상에서, 본 발명은 ¹⁸F-치환된 펜타조신(pentazocine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 ¹⁸F 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기가 ¹⁸F로 대체된 펜타조신의 유도체를 특징으로 한다. 한 앙태에서, 상기 ¹⁸F-치환된 펜타조신은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 펜타조신, 예를 들면, 하기 화학식을 가지는 불소화 펜타조신의 제조방법을 특징으로 한다:

.

한 양상에서, 본 발명은 ¹⁸F-치환된 페티딘(pethidine), 예를 들면, 아릴 그룹이 하나 이상의 ¹⁸F 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 그룹의 수소가 ¹⁸F로 대체된 페티딘의 유도체를 특징으로 한다. 한 앙태에서, 상기 ¹⁸F-치환된 페티딘은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 페티딘, 예를 들면, 하기 화학식을 가지는 불소화 페티딘의 제조방법을 특징으로 한다:

.

한 양상에서, 본 발명은 불소화 페나조신(phenazocine), 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 또는 할로겐 치환기가 불소로 대체된 페나조신의 유도체를 특징으로 한다. 일부 양태에서, 상기 불소화 페나조신은 하기 화학식을 갖지 않는다:

.

일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁹F이다. 일부 양태에서, 상기 불소 치환기는 ¹⁸F이다. 일부 양태에서, 상기 불소화 페나조신은 하기 화학식의 화합물 중의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

또는

.

한 양상에서, 본 발명은, 본원에 기술된 방법을 사용하는, 불소화 페나조신, 예를 들면, 상기 나타낸 불소화 페나조신의 제조방법을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 ¹⁸F-치환된 페나조신, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 ¹⁸F 원자로 치환된, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 또는 할로겐 치환기가 ¹⁸F로 대체된 페나조신의 유도체를 특징으로 한다. 한 앙태에서, 상기 ¹⁸F-치환된 페나조신은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

.

한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물(예: 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)을 특징으로 한다.

한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.

일부 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 장애, 예를 들면, 아편 진통제로 치료될 수 있는 장애 또는 아편 의존성 장애를 치료하기 위해 치료 대상에게 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 본원에서 기술된 화합물(예: 약제학적 제제의 불소화 유도체)은 상기 약제학적 제제의 상응하는 비불소화 유도체(예를 들면, 상응하는 비불소화 유도체가 구조 내에 불소를 함유하지 않거나 본원에 기술된 불소화 유도체와 동일한 불소 치환 패턴을 포함하지 않는 경우)에 비해 보다 우수한 하나 이상의 특성을 갖는다. 일부 양태에서, 개선된 특성은 대사 안정성 개선, 혈액 뇌 장벽을 통한 침투 개선, 혈액 뇌 장벽을 통한 침투 감소, 또는 용해도 개선이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중의 임의의 라디칼을 지칭한다.

용어 "알킬"은 지시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들면, C₁-C₁₂ 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있는 것을 지시한다. 용어 "할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로로 대체된 것을 지칭하며, 모든 수소가 할로로 대체된 알킬 모이어티(예: 퍼플루오로알킬)를 포함한다.

용어 "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.

용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 -NH(알킬) 및 -NH(알킬)₂ 라디칼을 지칭한다. 용어 "하이드록시"는 OH 라디칼을 지칭한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "머캅토"는 SH 라디칼을 지칭한다. 용어 "티오알콕시"는 -S-알킬 라디칼을 지칭한다.

용어 "아릴"은 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 치환될 수 있는 모든 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 12의 포화 사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 포함한다. 모든 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 상기 사이클로알킬 그룹은 융합 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공동의 탄소 원자를 공유하는 고리다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로사이클릴"은 비방향족 3원 내지 10원 모노사이클릭, 8원 내지 12원 비사이클릭, 또는 11원 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이들은 모노사이클릭인 경우 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 비사이클릭인 경우 1개 내지 6개의 헤테로원자를 가지며 트리사이클릭인 경우 1개 내지 9개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S으로부터 선택된다(예를 들면, 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우 탄소원자와 각각 1 내지3개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 9개의 N, O 또는 S의 헤테로원자). 상기 헤테로원자는 임의로 헤테로사이클릴 치환기의 부착점일 수 있다. 모든 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 그룹은 융합 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공동의 탄소 원자를 공유하는 고리다. 헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피롤리닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "사이클로알케닐"은 탄소수 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 8의 부분 불포화 비방향족, 사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 상기 불포화 탄소는 임의로 사이클로알케닐 치환기의 부착점일 수 있다. 임의의 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 상기 사이클로알케닐 그룹은 융합 고리들을 함유할 수 있다. 융합 고리들은 공동의 탄소 원자를 공유하는 고리들이다. 사이클로알케닐 모이어티의 예는 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 또는 노르보레닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭인 경우 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 비사이클릭인 경우 1개 내지 6개의 헤테로원자를 갖거나 트리사이클릭인 경우 1개 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화, 비방향족 5원 내지 10원 모노사이클릭, 8원 내지 12원 비사이클릭, 또는 11원 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다(예를 들면, 탄소원자와 각각 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우 1개 내지 3개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 9개의 헤테로원자). 상기 불포화 탄소 또는 헤테로원자는 임의로 상기 헤테로사이클로알케닐 치환기의 부착점일 수 있다. 임의의 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클로알케닐 그룹은 융합 고리들을 함유할 수 있다. 융합 고리들은 공동의 탄소 원자를 공유하는 고리들이다. 헤테로사이클로알케닐의 예는 테트라하이드로피리딜 및 디하이드로피라닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖거나 비사이클릭인 경우 1개 내지 6개의 헤테로원자를 갖거나 트리사이클릭인 경우 1개 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5원 내지 8원 모노사이클릭, 8원 내지 12원 비사이클릭, 또는 11원 내지 14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다(예를 들면, 탄소원자와 각각 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우 1개 내지 3개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 9개의 헤테로원자). 임의의 고리 원자는 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다.

용어 "아실"은 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 또는 헤테로아릴카보닐 치환기를 지칭하며, 이들은 모두 추가로 (예를 들면, 하나 이상의 치환기에 의해) 치환될 수 있다.

도 1은 비선택적 오피오이드 수용체에서 불소화 모르핀으로써 수득된 경쟁 곡선의 표현이다.
도 2는 카파 (KOP) 수용체에서 불소화 모르핀으로써 수득된 경쟁 곡선의 표현이다.
도 3은 인간 뮤 (MOP) 수용체에서 불소화 모르핀으로써 수득된 경쟁 곡선의 표현이다.
도 4는 인간 델타 2 (DOP) 수용체에서 불소화 모르핀으로써 수득된 경쟁 곡선의 표현이다.
도 5는 단일 1 mg/kg iv 용량의 불소화 모르핀 또는 모르핀이 래트에서 투여된 후 혈장 및 뇌 분포의 표현이다.
도 6은 단일 1 mg/kg iv 용량의 불소화 모르핀이 래트에서 투여된 후 약동학적 파라미터의 표현이다.
도 7은 불소화 모르핀의 IV 투여에 대하여 제안된 PK 모델의 표현이다.

상세한 설명

화합물

불소화 화합물, 예를 들면, 약제학적 제제의 불소화 유도체가 본원에 기술된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 상기 약제학적 제제 내의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 하나 이상의 불소 모이어티를 포함한다.

일부 양태에서, 상기 화합물은 오피오이드 진통제 또는 오피오이드 의존증 제제 (예: 오피오이드 수용체 효능제 또는 오피오이드 수용체 길항제)의 불소화 유도체이다. 예시 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:

및

.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성체, 개별 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물을 함유할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 결합 회전을 제한할 수 있는, 예를 들면, 고리 또는 이중결합의 존재로부터 생성되는 결합 회전을 제한할 수 있는 연결기(예: 탄소-탄소 결합) 또는 치환기를 함유할 수 있다. 따라서, 모든 시스 /트랜스 및 E/Z 이성체들은 본 발명에 명시적으로 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 다수의 호변체 형태로 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 단 하나의 호변체 형태만이 나타날 수 있는 경우에도, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 호변체 형태를 명시적으로 포함한다(예를 들면, 고리 시스템의 알킬화는 여러 위치에서 알킬화가 일어날 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 반응 생성물을 명시적으로 포함한다). 이러한 화합물의 이러한 모든 이성체 형태가 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다.

본 발명의 화합물은 상기 화합물 자체 뿐만 아니라, 이용 가능한 경우, 이들의 염 및 이들의 프로드러그를 포함한다. 염은, 예를 들면, 본원에 기술된 화합물 상에서 음이온과 양하전된 치환기(예: 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄 설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 본원에 기술된 화합물 상에서 양이온과 음하전된 치환기(예: 카복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 소듐 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온(예: 테트라메틸암모늄 이온)을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스테르 및 기타 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 치료 대상에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 특정 조직을 표적으로 하여, 선택된 생물학적 특성을 개선시키기 위해 적합한 관능기를 부가하여 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 구획(예: 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키고 경구 이용 효율을 증가시키며 주사에 의하여 투여되도록 용해도를 증가시키고 대사작용을 변경시키고 분비율을 변경시키는 개질을 포함한다.

대안의 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 조합화학(combinatorial chemistry) 기술에서 화합물의 유도체 및/또는 화학물질 라이브러리(chemical libraries)를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 토대 또는 골격으로서 사용될 수 있다. 화합물의 이러한 유도체 및 라이브러리는 생물학적 활성을 가지며 특정 활성을 갖는 화합물을 확인 및 설계하는데 유용하다. 본원에 기술된 화합물을 사용하기에 적합한 조합 기술은 문헌에 예시된 바와 같이 당분야에 공지되어 있으며[참조: Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid - Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small - Molecular - Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)], "스플릿 앤드 풀(split and pool)" 또는 "평행" 합성 기술, 고체상 및 용액상 기술, 및 인코딩 기술(참조예: Czarnik, A.W., Curr . Opin . Chem . Bio ., (1997) 1, 60)과 같은 기술들을 포함한다. 따라서, 한 양태는 1) 다수의 웰을 포함하는 바디를 제공하는 단계; 2) 각각의 웰에 본원에서 기술된 방법에 의해 확인된 하나 이상의 화합물을 제공하는 단계; 3) 각각의 웰에 추가의 하나 이상의 화학종을 제공하는 단계; 4) 상기 생성된 하나 이상의 생성물을 각각의 웰로부터 분리하는 단계를 포함하는, 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태는 1) 고체 지지체에 부착된 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 제공하는 단계; 2) 고체 지지체에 부착된 본원에서 기술된 방법에 의해 확인된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가의 화학종으로 처리하는 단계; 3) 상기 생성된 하나 이상의 생성물을 상기 고체 지지체로부터 분리하는 단계를 포함하는, 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상술한 방법에서, "태그" 또는 확인용 또는 라벨링 모이어티가 본원에 기술된 화합물 또는 이들의 유도체에 부착되고/되거나 상기 화합물 또는 이들의 유도체로부터 탈착되어 상기 목적하는 생성물 또는 이들의 중간체의 추적, 확인 또는 분리를 용이하게 할 수 있다. 이러한 모이어티는 당분야에 공지되어 있다. 상기 언급된 방법에서 사용되는 화학종은, 예를 들면, 용매, 시약, 촉매, 보호 그룹 및 탈보호 그룹 시약 등을 포함할 수 있다. 이러한 화학종의 예는 본원에서 참조되는 다양한 합성 및 보호 그룹 화학 문헌 및 논문에 기재된 것들이다.

합성 방법

불소-함유 화합물(예: 본원에 기술된 화합물)의 제조방법이 본원에 기술된다. 본원에 기술된 화합물은 Ag 또는 Pd 매개된 방법을 포함하는 다양한 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 불소화될 유기 화합물, 불소화제, 및 은 염 또는 팔라듐 착물을 포함한다.

불소화될 화합물

약제학적 제제 또는 이의 전구체 또는 이의 유도체와 같은 예시되는 화합물은 본원에 기술된 것들을 포함한다. 상기 화합물은 소형 유기 분자 또는 대형 유기 분자일 수 있다. 소형 유기 분자는 1000g/mol 미만, 900g/mol 미만, 800g/mol 미만, 700g/mol 미만, 600g/mol 미만, 500g/mol 미만, 400g/mol 미만, 300g/mol 미만, 200g/mol 미만, 100 g/mol 미만의 분자량을 갖는 임의의 분자를 포함한다. 대형 유기 분자는 1000g/mol 내지 5000g/mol, 1000g/mol 내지 4000g/mol, 1000g/mol 내지 3000g/mol, 1000g/mol 내지 2000g/mol, 또는 1000g/mol 내지 1500 g/mol의 임의의 분자를 포함한다. 유기 화합물은 아릴 화합물, 헤테로아릴 화합물, 카보사이클릭 화합물, 헤테로사이클릭 화합물, 지방족 화합물, 헤테로지방족 화합물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 유기 화합물은 아릴 화합물(예: 페닐 화합물), 또는 헤테로아릴 화합물(예: 퀴놀릴 또는 인돌릴 화합물)이다.

일부 양태에서, 상기 화합물은 키랄성 중심을 함유한다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 관능기(예: 알코올, 알데히드, 케톤, 알켄, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 아미드 및 N-옥사이드)로 추가로 치환된다. 일부 양태에서, 상기 관능기는 보호되지 않는다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 화합물의 전구체이다.

불소화제

일반적으로 상술한 바와 같이, 상기 방법은 불소화제를 사용한다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 친전자성 불소화제이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 시판 중이다. 일부 양태에서, 상기 친전자성 불소화제는 또한 무기 불소화제이다. 예시되는 친전자성 불소화제는 N-플루오로피리디늄 트리플레이트, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, N-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 테트라플루오로보레이트, N-플루오로-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트, N-플루오로피리디늄 피리딘 헵타플루오로 디보레이트, N-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, N-플루오로피리디늄 트리플레이트, N-플루오로아릴설폰이미드 (예: N-플루오로벤젠설폰이미드), N-클로로메틸-N' -플루오로트리에틸렌디암모늄 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르(Selectfluor)^®), N-클로로메틸-N' -플루오로트리에틸렌디암모늄 비스(헥사플루오로포스페이트), N-클로로메틸-N' -플루오로트리에틸렌디암모늄 비스(트리플레이트) 및 XeF₂를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 셀렉트플루오르^®이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 N-플루오로피리디늄 트리플레이트이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 N-플루오로-벤젠설폰이미드이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 제논 디플루오라이드이다.

상기 불소화제는 불소의 특정한 동위원소를 다량 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁹F로 표지된다(즉, 상기 유기 화합물에 ¹⁹F 불소 치환기를 전달한다). 일부 양태에서, 본 방법에서 ¹⁹F 불소화제의 반응은 불소화 ¹⁹F-표지된 유기 화합물을 제공한다.

일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁸F 로 표지된다(즉, 상기 유기 화합물에 ¹⁸F 불소 치환기를 전달한다). 일부 양태에서, 본 방법에서 ¹⁸F 불소화제의 반응은 불소화 ¹⁸F-표지된 유기 화합물을 제공한다.

그러나, 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁸F 및 ¹⁹F의 혼합물로 표지된다. 일부 양태에서, 본 방법에서 ¹⁸F 및 ¹⁹F 불소화제의 혼합물의 반응은 불소화 ¹⁹F-표지된 유기 화합물 및 불소화 ¹⁸F-표지된 유기 화합물의 혼합물을 제공한다.

상기 불소화제 중의 임의의 것은 ¹⁹F 또는 ¹⁸F로서 표지될 수 있다.

예를 들면, 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁹F-표지된 N-(클로로메틸)-N'-플루오로트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르^®) 또는 ¹⁹F-표지된 XeF₂이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁹F-표지된 N-(클로로메틸)-N'-플루오로트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르^®)이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁹F표지된 XeF₂이다.

일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁸F-표지된 N-(클로로메틸)-N' -플루오로트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르^®) 또는 ¹⁸F-표지된 XeF₂이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁸F-표지된 N-(클로로메틸)-N' -플루오로트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르^®)이다. 일부 양태에서, 상기 불소화제는 ¹⁸F-표지된 XeF₂이다.

예시 방법은 하기 방법을 포함한다.

Ag (I)매개된 불소화

오가노스타난, 붕소 치환기 또는 실란 치환기를 포함하는 유기 화합물을 은 함유 화합물 및 불소화제와 반응시키면, 상기 방법은 상기 오가노스타난, 붕소 치환기 또는 실란 치환기가 불소 치환기로 대체된 불소화 유기 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 오가노스타난, 붕소 치환기 또는 실란 치환기가 상기 유기 화합물의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된다. 예를 들면, 반응식 1 내지 6을 참조한다.

반응식 1

반응식 2

반응식 3

반응식 4

반응식 5

반응식 6

상기 반응식 1 내지 6에서, R 및 R'는 치환기이고, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 예시되는 치환기는 알킬 (예: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬), 사이클로알킬, 할로알킬 (예: CF₃과 같은 퍼플루오로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시(예: OCF₃과 같은 퍼플루오로알콕시), 할로, 하이드록시, 카복시, 카복실레이트, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SO₃H, 설페이트, 포스페이트, 메틸렌디옥시(-O-CH₂-O; 여기서, 산소들은 주변 원자에 부착된다), 에틸렌디옥시, 옥소, 티옥소(예: C=S), 이미노(알킬, 아릴, 아르알킬), S(O)_n알킬(여기서, n은 0 내지 2이다), S(O)_n아릴(여기서, n은 0 내지 2이다), S(O)_n 헤테로아릴(여기서, n은 0 내지 2이다), S(O)_n 헤테로사이클릴(여기서, n은 0 내지 2이다), 아민(모노-, 디-, 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합), 에스테르(알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴), 아미드(모노-, 디-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 이들의 조합), 설폰아미드 (모노-, 디-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 이들의 조합)을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 상기 치환기는 독립적으로 어느 한 단일 치환기, 또는 상술한 치환기 중의 임의의 서브세트이다. 치환기 자체는 상기 치환기 중의 어느 하나로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 2개의 R 그룹은 함께 취하여 고리, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리 자체는 상기 치환기 중의 어느 하나로 추가로 치환될 수 있다.

일부 양태에서, 상기 방법은 촉매량의 은을 사용한다. Ag를 사용하는 화합물을 불소화하는 방법의 예는 전문이 본원에 참조로 인용되는 2009년 11월 20일자로 출원된 P.C.T. 출원 제PCT/US2009/065339호에 기재되어 있다.

붕소 치환기

유기 화합물을 불소화하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 붕소 치환기를 포함한다. 상기 붕소 치환기는 하기 화학식을 가질 수 있다:

,

또는

여기서,

G¹, G² 및 G³은, 독립적으로, -OH, -OR 또는 -R(여기서, R은 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)이거나, G¹ 및 G²는 결합하여 B에 직접 부착된 하나 이상의 O 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 8원 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 탄소 원자, 및 임의로 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자로 구성된다. A⁺는 금속 양이온 또는 암모늄일 수 있다.

본원에서 사용되는 붕소 치환기는 유리 보론산 치환기(즉, G¹ 및 G² 는 둘 다 -OH이다) 및 이의 올리고머성 무수물(이의 이량체, 삼량체 및 사량체와 이들의 혼합물 포함), 보론산 에스테르 치환기(즉, G¹이 -OH 또는 -OR이고 G²가 -OR인 경우), 보린산 치환기 (즉, G¹이 -OH이고 G²가 -R인 경우), 보린산 에스테르 치환기 (즉, G¹이 -OR이고 G²가 -R인 경우), 트리하이드록소 보레이트 (즉, G¹, G² 및 G³ 이 모두 -OH인 경우), 및 트리알콕시보레이트(즉, G¹, G² 및 G³ 이 모두 -OR, 예를 들면, -OCH₃인 경우)를 포함한다.

일부 양태에서, G¹ 및 G²는 결합하여 5원 고리를 형성한다. 예시되는 5원 고리는 하기 예를 포함한다:

,

,

,

및

.

일부 양태에서, G¹ 및 G²는 결합하여 6원 고리를 형성한다. 예시되는 6원 고리는 하기 예를 포함한다:

,

및

.

일부 양태에서, G¹ 및 G²는 결합하여 8원 고리를 형성한다. 예시되는 8원 고리는 하기 예를 포함한다::

또는

,

여기서, R^m은 수소, 적합한 아미노 보호 그룹, 또는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.

추가로, 본원에서 사용되는 바와 같이, 붕소 치환기는 또한 트리 플루오로보레이트 치환기를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 붕소 치환기는 하기 화학식을 갖는 그룹이다:

,

여기서,

는 금속 양이온 또는 암모늄이다.

추가로, 본원에서 사용되는 바와 같이, 붕소 치환기는 또한 트리하이드록시- 및 트리알콕시 보레이트를 포함한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 붕소 치환기는 하기 화학식을 갖는 그룹이다:

또는

,

여기서,

는 금속 양이온 또는 암모늄이다.

예시되는 금속 양이온은 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 및 칼슘 양이온을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 금속 양이온은 포타슘 양이온이다.

붕소 치환기를 포함하는 유기 화합물은 다양한 공지된 방법을 통해 수득될 수 있다. 예를 들면, 할로겐 함유 전구체는 붕소 함유 화합물과 반응하여 붕소 치환기를 포함하는 유기 화합물을 생성시킬 수 있다. 비활성화 C-H 결합이 또한, 예를 들면, 적합한 촉매를 사용하여 보릴화될 수 있다.

실란 치환기

유기 화합물을 불소화시키는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 실란 치환기를 포함한다. 상기 실란 치환기는 트리알콕시실란, 예를 들면, 트리메톡시실란 또는 트리에톡시실란일 수 있다. 상기 실란 치환기는 트리하이드록시실란일 수 있다.

실란 치환기를 포함하는 유기 화합물은 다양한 공지된 방법을 통해 수득될 수 있다. 예를 들면, 그리냐드-함유 전구체가 규소 함유 화합물(예: 테트라알콕시실란)과 반응하여 실란 치환기를 포함하는 유기 화합물을 생성시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 할로겐 함유 전구체 또는 트리플릴-함유 전구체는 적합한 촉매(예: Pd⁰ 또는 Rh^I 촉매)의 존재하에 규소 함유 화합물(예: 테트라알콕시실란)과 반응하여 실란 치환기를 포함하는 유기 화합물을 생성시킬 수 있다.

오가노스타난

유기 화합물을 불소화시키는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 오가노스타난을 포함한다. 상기 오가노스타난은 트리 알킬스타난, 예를 들면, 트리메틸스타난 또는 트리부틸스타난일 수 있다.

은 함유 화합물

본원에 기술된 Ag 방법은 일반적으로 은-함유 화합물을 포함한다. 상기 은-함유 화합물은 은 착물 또는 은 염, 예를 들면, 실버(I) 염일 수 있다. 예시되는 은 염은 실버(I) 플루오라이드, 실버(I) 아세테이트, 실버(I) 테트라플루오로보레이트, 실버(I) 퍼클로레이트, 실버(I) 니트레이트, 실버(I) 카보네이트, 실버(I) 시아나이드, 실버(I) 벤조에이트, 실버(I) 트리플레이트, 실버(I) 헥사플루오로포스페이트, 실버(I) 헥사플루오로안티모네이트, 실버(I) 옥사이드, 실버(I) 니트라이트 및 실버(I) 포스페이트와 같은 실버(I) 염을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 은 염은 실버(I) 트리플레이트 또는 실버(I) 옥사이드이다.

Pd ( II )- 매개된 불소화 반응

붕소 치환기를 포함하는 유기 화합물을 팔라듐(II) 착물 및 불소화제와 반응시키면, 상기 방법은 상기 붕소 치환기가 불소 치환기로 대체된 불소화 유기 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 붕소 치환기는 상기 유기 화합물의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된다. 예를 들면, 반응식 7을 참조한다.

반응식 7

Pd(II) 착물을 사용하여 화합물을 불소화하는 방법의 예는 전문이 본원에 참조로 인용되는 WO 2009/100014에 기재되어 있다.

팔라듐( II ) 착물

일부 양태에서, 화학양론적 양의 팔라듐(II) 착물을 사용하였다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 두자리 리간드를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 세자리 리간드를 포함한다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 결정질이다. 대안으로, 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 무정형이다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 (II) 착물은 염이 아니다. 대안으로, 특정 양태에서, 상기 팔라듐 (II) 착물은 염이다. 예를 들면, 일부 양태에서, 상기 팔라듐 (II) 착물은 테트라플루오로보레이트 (BF₄ ^-), 테트라페닐보레이트 (BPh₄ ^-), 포스포러스 헥사플루오라이드 (PF₆ ^-), BArF^- 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 안티모헥사플루오라이드 (SbF₆ ^-), 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, CF₃SO₃ ^-)의 염이다. 일부 양태에서, 상기 팔라듐 (II) 착물은 테트라플루오로보레이트(BF₄ ^-)의 염이다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 팔라듐(II) 이량체 착물이다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 0 산화 상태의 착물(즉, "팔라듐(0) 착물") 및 하나 이상의 리간드로부터 동일계에서 생성된다.

예시되는 리간드는 할로겐(예: 아이오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 플루오라이드), 용매(예: 하이드록사이드, 물, 암모니아, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 설파이드, 시아나이드, 일산화탄소, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 니트레이트, 니트라이트, 아지드, 옥살레이트, 올레핀(예: 디벤질리딘아세톤(dba)), 임의로 치환된 피리딘(py)(예: 2,2',5',2-테르피리딘 (terpy), 비피리딘(bipy) 및 본원에 기술된 바와 같은 기타 피리딘 리간드), 임의로 치환된 아릴(예: 페닐(Ph), 페난트롤린(phen), 비페닐), 포스핀 (예: 트리페닐포스핀(PPh₃), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(dppe), 트리사이클로헥실포스핀(PCy₃), 트리(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)₃), 트리스(2-디페닐포스핀에틸)아민(np3)), 아미노 리간드(예: 에틸렌디아민(en), 디에틸렌트리아민(dien), 트리스(2-아미노에틸)아민(tren), 트리에틸렌테트라민 (trien), 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA)), 아실옥시 리간드(예: 아세틸아세토네이트(acac), O-아세테이트(OAc)), 및 알킬옥시 리간드(예: -OMe, OiPr, OtBu)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

당분야의 통상의 기술을 갖는 자가 이해하는 바와 같이, 상기 리간드는 팔라듐의 원자가를 만족시키기 위해 선택된다. 따라서, 일부 양태에서, 상기 리간드는 +2로서의 팔라듐 착물의 원자가를 만족시키도록 선택된다.

예시되는 팔라듐(II) 착물은 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아이오다이드, 팔라듐(II) 플루오라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 옥사이드, 팔라듐(II) 시아나이드, 팔라듐(II) 설파이드, 팔라듐(II) 설페이트, 팔라듐(II) 2,4-펜탄디오네이트, 알릴 팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 트랜스-비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II), 및 트리클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 팔라듐(0) 착물은 Pd₂dba₃, Pd₂dba₃-CHCl₃, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

기타 예시되는 리간드는 후술되고 본원에 기술되는 그룹 R^L1 및 R^L2로서 제공된다. 추가로, 기타 예시되는 두자리 및 세자리 팔라듐(II) 착물이 후술되고 본원에 기술되는 하기 화학식으로 제공한다.

예를 들면, 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 두자리 또는 세자리 리간드를 포함하여 화학식 (I)의 착물을 제공한다.

화학식 (I)

여기서:

Pd는 +2의 원자가를 갖는 팔라듐이고;

R^L1 및 R^L2는 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -OR^a, -SR^b, -N(R^c)₂, -N(R^c)₃, 또는 -P(R^x)₃이고,

R^a는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^a1, -C(=O)OR^a2, -C(=O)N(R^a3)₂, -C(=NR^a3)R^a3, -C(=NR^a3)OR^a1, -C(=NR^a3)N(R^a3)₂, -S(O)₂R^a1, -S(O)R^a1, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고; R^a2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고; R^a3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^a3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^b는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b2, -C(=O)N(R^b3)₂, -C(=NR^b3)R^b3, -C(=NR^b3)OR^b1, -C(=NR^a3)N(R^b3)₂ 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^b1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^b2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^b3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^b3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^c1, -C(=O)OR^c2, -C(=O)N(R^c3)₂, -C(=NR^c3)R^c3, -C(=NR^c3)OR^c1, -C(=NR^c3)N(R^c3)₂, -S(O)₂R^c1, -S(O)R^c1또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나 그룹 ≡C(R^c1)을 형성하며, 여기서 R^c1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^c2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^c3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹을 형성하거나 2개의 R^c3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^x는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

W가 -C- 또는 -C(R^d)-인 경우:

(i) Z는 결합, -O-, -S-, -C(R^d)₂-, -C(R^d)=C(R^d)-, -C(R^d)=N-, 또는 -N(R^e)-이거나;

(ii) Z는 연결 그룹 -L-을 통해 그룹 R^L1에 -N- 결합하여 5원 내지 7원 팔라다사이클을 형성하거나(여기서, -L-은 부재, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R^e3)-, -C(=NR^e3)-, -C(=NR^e3)O-, -C(=NR^e3)N(R^e3)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)-로부터 선택되고, R^L1은 임의로 치환된아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -N(R^c)₂ 그룹이고, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다);

(iii) Z는 -N-S(O)₂-R^e3 이고 연결 그룹 -L-은 부재하거나;

W가 -N- 또는 -N(R^e)-인 경우, Z는 결합, -C(R^d)₂-, -C(R^d)=C(R^d)-, 또는 -C(R^d)=N-이거나;

W가 -SO₂- 또는 =N-인 경우, R₄는 부재하고;

R^d는 각각 독립적으로, 수소, 또는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

R^e는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^e1, -C(=O)OR^e2, -C(=O)N(R^e3)₂, -C(=NR^e3)R^e1, -C(=NR^e3)OR^e2, -C(=NR^e3)N(R^e3)₂, -S(O)₂R^e1, -S(O)R^e1, 적합한 아미노 보호 그룹이고, 여기서 R^e1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^e2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^e3 은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^e3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고,

R¹ 및 R²는 임의로 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;

R² 및 R³은 임의로 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁴는 임의로 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고,

둥근 점선

은 각각 독립적으로 임의로 치환된 5원 내지 7원 고리의 임의 결합을 나타내고,

는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다.

일부 양태에서, R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다.

일부 양태에서, R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R³ 및 R⁴ 는 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일부 양태에서, R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다.

R¹ 및 R², R² 및 R³ 및/또는 R³ 및 R⁴를 결합하여 형성시킨 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리 중의 어느 하나가, 예를 들면, 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6원 아릴, 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카보사이클릭 고리일 수 있다.

예시되는 5원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아지올릴 또는 임의로 치환된 옥사디아지올릴 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 6원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 테트라지닐 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 5원 헤테로사이클릭 고리는 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 임의로 치환된 테트라하이드로티오페닐, 및 임의로 치환된 1,3 디티올라닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 6원 헤테로사이클릭 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐 및 임의로 치환된 디옥사닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 5원 카보사이클릭 고리는 임의로 치환된 사이클로펜틸 및 임의로 치환된 사이클로펜테닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

예시되는 6원 카보사이클릭 고리는 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헥세닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, R² 및 R³은 사이클릭 구조를 형성하도록 함께 결합하지 않는다.

일부 양태에서, R³ 및 R⁴는 사이클릭 구조를 형성하도록 함께 결합하지 않는다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²과 R² 및 R³은 둘 다 결합하여 고리를 형성하지만, R³ 및 R⁴는 사이클릭 구조를 형성하도록 함께 결합하지 않는다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²과 R³ 및 R⁴는 둘 다 결합하여 고리를 형성하지만, R² 및 R³은 사이클릭 구조를 형성하도록 함께 결합하지 않는다.

일부 양태에서, R² 및 R³과 R³ 및 R⁴는 둘 다 결합하여 고리를 형성하지만, R¹ 및 R²는 사이클릭 구조를 형성하도록 함께 결합하지 않는다.

두자리 리간드와의 팔라듐( II ) 착물

일부 양태에서, Z는 5원 내지 7원 팔라달사이클을 형성하도록 연결 그룹 L을 통해 그룹 R^L1 에 결합하지는 않는다.

예를 들면, 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 두자리 리간드를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-a)를 갖는다:

화학식 (I-a)

여기서, Pd,

,

, W, R^L1, R ^L2, Z, R¹, R², R³ 및 R⁴는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하여 화학식 (I-b)의 팔라듐(II) 착물을 제공한다.

화학식 (I-b)

여기서,

Pd,

,

, W, R^L1, R^L2, Z, R³, 및 R⁴는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A1은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A1a, -SR^A1b, -N(R^A1c)₂, -C(=O)R^A1d, -C(=O)OR^A1a, -C(=O)N(R^A1c)₂, -C(=NR^A1c)R^A1d, -C(=NR^A1c)OR^A1a, -C(=NR^A1c)N(R^A1c)₂, -S(O)₂R^A1d, -S(O)R^A1d이거나 서로 인접한 2개의 R^A1 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A1a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A1b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A1c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A1c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A1d는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

X는 0 내지 4의 정수이다.

일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A1a이다. 일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃, 또는 -OR^A1a이다. 일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A1은 수소이다.

일부 양태에서, R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-c)의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-c)

여기서,

Pd,

,

, R¹, R², R^L1, R^L2, 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A3a, -SR^A3b, -N(R^A3c)₂, -C(=O)R^A3d, -C(=O)OR^A3a, -C(=O)N(R^A3c)₂, -C(=NR^A3c)R^A3d, -C(=NR^A3c)OR^A3a, -C(=NR^A3c)N(R^A3c)₂, -S(O)₂R^A3d, -S(O)R^A3d이거나 서로 인접한 2개의 R^A3 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A3a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A3b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A3c는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A3c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고 R^A3d는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

z는 0 내지 3의 정수이다.

일부 양태에서, R^A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A3a이다. 일부 양태에서, R^A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃, 또는 -OR^A3a이다. 일부 양태에서, R^A3은 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A3은 수소이다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하고 R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-d)의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-d)

여기서, Pd,

,

, R^A1, R^A3, R^L1, R^L2, x, z, 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하고 R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-e)의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-e)

여기서,

Pd,

,

, W, R^A1, R^L1, R^L2, R⁴, x 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A2a, -SR^A2b, -N(R^A2c)₂, -C(=O)R^A2d, -C(=O)OR^A2a, -C(=O)N(R^A2c)₂, -C(=NR^A2c)R^A2d, -C(=NR^A2c)OR^A2a, -C(=NR^A2c)N(R^A2c)₂, -S(O)₂R^A2d, -S(O)R^A2d이거나 서로 인접한 2개의 R^A2 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A2a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A2b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A2c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A2c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A2d는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

y는 0 내지 2의 정수이다.

일부 양태에서, R^A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A2a이다. 일부 양태에서, R^A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃, 또는 -OR^A2a이다. 일부 양태에서, R^A2는 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A2는 수소이다.

일부 양태에서, R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-f)의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-f)

여기서, Pd,

,

, W, R^A2, R¹, R⁴, R^L1, R^L2, y 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 피리디닐 고리를 형성하고 R² 및 R³은 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하고 R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-g)의 두자리 팔라듐(II) 착물을 형성한다:

화학식 (I-g)

여기서, Pd, R^L1, R ^L2, Z, R^A1, R^A2, R^A3, x, y 및 z 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 임의로 치환된 5원 내지 6원 고리를 형성하도록 결합하지 않는 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-h)을 갖는다:

화학식 (I-h)

여기서, Pd,

,

, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R^L1 및 R^L2는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고,

R³ 및 R⁴는 임의로 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다.

R² 및 R³이 임의로 치환된 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않는 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-i)를 갖는다:

화학식 (I-i)

여기서, Pd,

,

, W, R³, R⁴, R^L1, R^L2, R^A1 및 x는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않는 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-j)를 갖는다:

화학식 (I-j)

여기서, Pd,

,

, R¹, R², R^L1, R^L2, R^A3, Z, 및 z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않는 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-k)를 갖는다:

화학식 (I-k)

여기서, Pd, R^L1, R^L2, R^A1, R^A3, Z, z 및 x는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, 상기 화학식 중의 임의의 화합물에서, Z는 결합이다. 기타 양태에서, Z는

이다. 기타 양태에서, Z는

이다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않고 Z가 결합인 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-l)을 갖는다:

화학식 (I-l)

여기서, R^L1, R^L2, R^A1, R^A3, z 및 x는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I-k)를 포함한다:

화학식 (I-k)

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I- l')를 포함한다:

화학식 (I-l)

여기서, Pd, R^L1, R^L2, R^A1, R^A2, x, y 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 하기 화학식 (I- m')을 갖는다:

화학식 (I-m)

여기서, Pd, R^L1, R^L2, R^A1, R^A2, x, 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 하기 화학식 (I- n')을 갖는다:

화학식 (I-n)

여기서, Pd, R^L1, R^L2, R^A1, x 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

세자리 리간드와의 팔라듐( II ) 착물

일부 양태에서, Z는 연결 그룹 -L-을 통해 그룹 R^L1에 결합하여 5원 내지 7원 팔라다사이클을 형성한다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 촉매는 세자리 리간드를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 촉매는 하기 화학식 (I- a')를 갖는다:

화학식 (I- a')

여기서,

Pd,

,

,W, R^L1, R ^L2, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

Z는 연결 그룹 -L-을 통해 그룹 R^L1에 -N- 결합하여 5원 내지 7원 팔라다사이클을 형성하고, 여기서 -L-은 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R^e3)-, -C(=NR^e3)-, -C(=NR^e3)O-, -C(=NR^e3)N(R^e3)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)-로부터 선택되고, R^L1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 -N(R^c)₂ 그룹이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

둥근 실선

은 5원 내지 7원 팔라다사이클의 결합을 나타낸다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²는 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하여 화학식 (I- b')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I- b')

여기서,

Pd,

,

,W, L, R^L1, R^L2, Z, R³ 및 R⁴ 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A1a, -SR^A1b, -N(R^A1c)₂, -C(=O)R^A1d, -C(=O)OR^A1a, -C(=O)N(R^A1c)₂, -C(=NR^A1c)R^A1d, -C(=NR^A1c)OR^A1a, -C(=NR^A1c)N(R^A1c)₂, -S(O)₂R^A1d, -S(O)R^A1d이거나, 서로 인접한 R^A1 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A1a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A1b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A1c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A1c 그룹은 함께 결합되어 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A1d는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

x 는 0 내지 4의 정수이다.

일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A1a이다. 일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃ 또는 -OR^A1a이다 일부 양태에서, R^A1은 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A1은 수소이다.

일부 양태에서, R³ 및 R⁴는 결합하여 임의로 치환된 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-c')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-c')

여기서,

Pd,

,

, L, R¹, R², R^L1, R^L2, z 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A3a, -SR^A3b, -N(R^A3c)₂, -C(=O)R^A3d, -C(=O)OR^A3a, -C(=O)N(R^A3c)₂, -C(=NR^A3c)R^A3d, -C(=NR^A3c)OR^A3a, -C(=NR^A3c)N(R^A3c)₂, -S(O)₂R^A3d, -S(O)R^A3d이거나, 서로 인접한 2개의 R^A3 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A3a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A3b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A3c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A3c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A3d는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

z 는 0 내지 3의 정수이다.

일부 양태에서, R^A3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A3a이다. 일부 양태에서, R^A3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃, 또는 -OR^A3a이다. 일부 양태에서, R^A3 은 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A3 은 수소이다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²가 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하고 R³ 및 R⁴가 결합하여 임의로 치환된 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I- d')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I- d')

여기서, Pd,

,

, L, R^A1, R^A3, R^L1, R^L2, x, z, 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²가 결합하여 임의로 치환된 6원 피리디닐 고리를 형성하고 R² 및 R³이 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I-e')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I- e')

여기서, Pd,

,

, L, W, R^A1, R^L1, R^L2, R⁴, x 및 Z 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R^A2 는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A2a, -SR^A2b, -N(R^A2c)₂, -C(=O)R^A2d, -C(=O)OR^A2a, -C(=O)N(R^A2c)₂, -C(=NR^A2c)R^A2d, -C(=NR^A2c)OR^A2a, -C(=NR^A2c)N(R^A2c)₂, -S(O)₂R^A2d, -S(O)R^A2d이거나, 서로 인접한 2개의 R^A2 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A2a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A2b 는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A2c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A2c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A2d는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

y는 0 내지 2의 정수이다.

일부 양태에서, R^A2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A2a이다. 일부 양태에서, R^A2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, -NO₂, -CF₃, 또는 -OR^A2a이다. 일부 양태에서, R^A2 는 각각 독립적으로 수소, -CH₃, -tBu, -CN, -NO₂, -CF₃, 또는 -OCH₃이다. 일부 양태에서, 각각의 R^A2 는 수소이다.

일부 양태에서, R² 및 R³이 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I- f')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I- f')

여기서, Pd,

,

, L, W, R^A2, R¹, R⁴, R^L1, R^L2, y 및 Z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

일부 양태에서, R¹ 및 R²가 결합하여 임의로 치환된 피리디닐 고리를 형성하고 R² 및 R³이 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하며 R³ 및 R⁴가 결합하여 임의로 치환된 6원 아릴 고리를 형성하여 화학식 (I- g')의 팔라듐(II) 착물을 제공한다:

화학식 (I-g')

여기서,

, L, R^L1, R ^L2, Z, R^A1, R^A2, R^A3, x, y 및 z는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 임의로 치환된 5원 내지 6원 아릴 고리를 형성하도록 결합하지 않은 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I- h')을 갖는다:

화학식 (I-h')

여기서, Pd,

,

, L, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R^L1 및 R^L2 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹,

R³ 및 R⁴ 는 임의로 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 7원 헤테로아릴, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성한다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않은 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I- i')을 갖는다:

화학식 (I-i')

여기서, Pd,

,

, L, W, R³, R⁴, R^L1, R^L2, R^A1 및 x는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않은 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I- j')을 갖는다:

화학식 (I-j')

여기서, Pd,

,

, L, R¹, R², R^L1, R^L2, R^A3 및 z 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

R² 및 R³이 사이클릭 구조를 형성하도록 결합하지 않은 일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 화학식 (I- k')을 갖는다:

화학식 (I-k')

여기서, Pd,

, L, R^L1, R^L2, R^A1, R^A3, Z, z 및 x 는 위에서와 본원에서 정의한 바와 같다.

그룹 R ^L1 및 R ^L2

일반적으로 위에서 정의한 바와 같이, R^L1 및 R^L2는 독립적으로, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -OR^a, -SR^b, -N(R^c)₃, -N(R^c)₂, 또는 -P(R^x)₃이고,

여기서 R^a는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^a1, -C(=O)OR^a2, -C(=O)N(R^a3)₂, -C(=NR^a3)R^a3, -C(=NR^a3)OR^a1, -C(=NR^a3)N(R^a3)₂, -S(O)₂R^a1, -S(O)R^a1 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^a2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^a3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^a3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^b는 각각 독립적으로 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R^b1, -C(=O)OR^b2, -C(=O)N(R^b3)₂, -C(=NR^b3)R^b3, -C(=NR^b3)OR^b1, -C(=NR^a3)N(R^b3)₂, 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, 여기서 R^b1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^b2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^b3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나, 2개의 R^b3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R^c1, -C(=O)OR^c2, -C(=O)N(R^c3)₂, -C(=NR^c3)R^c3, -C(=NR^c3)OR^c1, -C(=NR^c3)N(R^c3)₂, -S(O)₂R^c1, -S(O)R^c1 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나 그룹 ≡C(R^c1)을 형성하고, 여기서 R^c1는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^c2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^c3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹, 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나, 2개의 R^c3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R^x는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.

일부 양태에서, R^L1 및 R^L2 중의 하나 이상은 할로겐, -OR^a, -SR^b, -N(R^c)₃, -N(R^c)₂, 또는 -P(R^x)₃으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R^L1 및 R^L2는 둘 다 독립적으로 할로겐, -OR^a, -SR^b, -N(R^c)₃, -N(R^c)₂, 또는 -P(R^x)₃ 으로부터 선택된다.

일부 양태에서, R^L1은 할로겐, -OR^a, -SR^b 또는 -N(R^c)₂ 이고, R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1은 할로겐, -OR^a 또는 -N(R^c)₂이고, R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1은 할로겐 또는 -OR^a이고, R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1 및 R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1은 할로겐이고, R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OR^a이고, R^L2는 -N(R^c)₂이다. 일부 양태에서, R^L1 및 R^L2 는 둘 다 독립적으로 -N(R^c)₂이다.

일부 양태에서, R^L1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R^L1은 -Cl이다. 일부 양태에서, R^L1은 -Br이다. 일부 양태에서, R^L1은 -I이다. 일부 양태에서, R^L1은 -F이다.

일부 양태에서, R^L1은 -OR^a이다.

일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)R^a1이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)R^a1이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)R^a1이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)R^a1 이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 C_1-4 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)R^a1 이고, 여기서 R^a1은 임의로 치환된 C₁ _-2 알킬 그룹이다. 일부 양태에서, R^L1은 -OC(=O)CH₃이다.

일부 양태에서, R^L1 은 -P(R^X)₃이다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂이다.

일부 양태에서, R^L2은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)을 형성한다. 일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 지방족 그룹이다)을 형성한다. 일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 C_1-6알킬 그룹이다) 을 형성한다. 일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(CH₃) 또는 ≡C(CH₂Ph)을 형성한다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로사이클릭 고리는 임의로 치환된 피롤리디닐 고리 을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂ 이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아지올릴 또는 임의로 치환된 옥사디아지올릴 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 6원 헤테로사이클릭 고리의 예는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, R^L2는 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 6원 헤테로아릴 고리의 예는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 테트라지닐 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, R^L2는 임의로 치환된 피리디닐 고리다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)을 형성한다. 일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 지방족 그룹이다)을 형성한다. 일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 ≡C(R^c1)(여기서, R^c1은 임의로 치환된 C₁ _-6알킬 그룹이다)을 형성한다. 일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 그룹 ≡C(CH₃) 또는 ≡C(CH₂Ph)를 형성한다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된5원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로사이클릭 고리는 위에서와 본원에서 제공된다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된5원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로아릴 고리는 위에서와 본원에서 제공된다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시되는 6원 헤테로사이클릭 고리는 위에서와 본원에서 제공된다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된6원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 6원 헤테로아릴 고리는 위에서와 본원에서 제공된다.

일부 양태에서, R^L1은 임의로 치환된 피리디닐 고리다.

임의로 치환된 피리디닐 고리는 하기 화학식의 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다:

,

여기서, R^A4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A4a, -SR^A4b, -N(R^A4c)₂, -C(=O)R^A4d, -C(=O)OR^A4a, -C(=O)N(R^A4c)₂, -C(=NR^A4c)R^A4d, -C(=NR^A4c)OR^A4a, -C(=NR^A4c)N(R^A4c)₂, -S(O)₂R^A4d, -S(O)R^A4d이거나, 서로 인접한 2개의 R^A4 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, R^A4a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A4b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A4c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A4c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A4d는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고,

w는 0 내지 5의 정수이다.

일부 양태에서, 임의로 치환된 피리디닐 고리는 하기 화학식을 갖는다:

,

,

,

,

,

,

,

,

, 및

.

일부 양태에서, 상기 임의로 치환된 피리디닐 고리는 다음과 같다:

,

,

,

,

,

,

및

.

일부 양태에서, R^L2는 -P(R^X)₃이다. 일부 양태에서, R^X는 임의로 치환된 지방족이다. 일부 양태에서, R^X는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 양태에서, R^X는 임의로 치환된 알콕시이다. 일부 양태에서, R^X는 임의로 치환된 아릴옥시이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(Me)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(Et)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(tert-Bu)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(Cy)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(Ph)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -PMe(Ph)₂이다. 일부 양태에서, R^L2는 -PF₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(OMe)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(OEt)₃이다. 일부 양태에서, R^L2는 -P(OPh)₃이다.

Z, L, 및 R ^L1

일반적으로 상기 정의한 바와 같이, 일부 양태에서, Z는 그룹 R^L1에 연결 그룹 L을 통해 -N- 결합하여 5원 내지 7원 팔라다사이클을 형성하고, 여기서 -L-는 -C(=O), -C(=O)O-, -C(=O)N(R^e3)-, -C(=NR^e3)-, -C(=NR^e3)O-, -C(=NR^e3)N(R^e3)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)-로부터 선택되고, R^L1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 -N(R^c)₂ 그룹(여기서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다)이다.

일부 양태에서, R^L1은 -N(R^c)₂이고, 이는 임의로 연결 그룹 -L-을 통해 Z에 결합하여 5원 내지 7원 팔라다사이클을 형성하고, 여기서 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로사이클릭 고리는 임의로 치환된 피롤리디닐 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 5원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아조릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 옥사디아지올릴 또는 임의로 치환된 옥사디아지올릴 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시되는 6원 헤테로사이클릭 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리 을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 6원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 트리아지닐 또는 임의로 치환된 테트라지닐 고리를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 예시되는 비사이클릭 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 퀴놀리닐 및 임의로 치환된 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 피리디닐 고리를 형성한다. 일부 양태에서, 2개의 R^c 그룹은 결합하여 임의로 치환된 퀴놀리닐 고리를 형성한다.

예를 들면, 2개의 R^c 그룹이 결합하여 임의로 치환된 피리디닐 고리를 형성하는 일부 양태에서, Z, L 및 R^L1에 의해 제공되는 그룹은 하기 화학식을 갖는다:

여기서,

Z는 -N-이고;

L은 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(R^e3)-, -C(=NR^e3)-, -C(=NR^e3)O-, -C(=NR^e3)N(R^e3)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)-로부터 선택된 -L- 이고,

R^A5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -CN, -NO₂, -NC, -OR^A5a, -SR^A5b, -N(R^A5c)₂, -C(=O)R^A5d, -C(=O)OR^A5a, -C(=O)N(R^A5c)₂, -C(=NR^A5c)R^A5d, -C(=NR^A5c)OR^A5a, -C(=NR^A5c)N(R^A5c)₂, -S(O)₂R^A5d, -S(O)R^A5d이거나, 서로 인접한 2개의 R^A5 그룹은 결합하여 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R^A5a는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^A5b는 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 티올 보호 그룹이고, R^A5c는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^A5c 그룹은 함께 결합하여 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R^A5d는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고,

p는 0 내지 5의 정수이다.

2개의 R^c 그룹이 결합하여 임의로 치환된 퀴놀리닐 고리를 형성하는 일부 양태에서, Z, L 및 R^L1에 의해 제공되는 그룹은 하기 화학식을 갖는다:

여기서,

Z는 -N-이고;

p는 0 내지 5의 정수이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=O)-이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=O)O-이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=O)N(R^e3)-이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=NR^e3)-이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=NR^e3)O-이다.

일부 양태에서, -L-는 -C(=NR^e3)N(R^e3)-이다.

일부 양태에서, -L-는 -S(O)₂-이다.

일부 양태에서, -L-는 -S(O)-이다.

일부 양태에서, Z, L 및 R^L1에 의해 제공되는 그룹은 하기 화학식을 갖는다:

또는

.

또는

.

또는

.

그룹 Z

일부 양태에서, Z는 두자리 리간드와의 팔라듐(II) 착물의 경우와 같이 리간드 R^L1에 연결되지 않는다. 일반적으로 상기 정의한 바와 같이, 일부 양태에서, Z는 결합, -O-, -S-, -C(R^d)₂-, -C(R^d)=C(R^d)-, -C(R^d)=N-, 또는 -N(R^e)-이고;

여기서 R^d는 각각 독립적으로, 수소이거나 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고;

R^e는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R^e1, -C(=O)OR^e2, -C(=O)N(R^e3)₂, -C(=NR^e3)R^e1, -C(=NR^e3)OR^e2, -C(=NR^e3)N(R^e3)₂, -S(O)₂R^e1, -S(O)R^e1, 또는 적합한 아미노 보호 그룹이고, 여기서 R^e1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이고, R^e2는 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 하이드록실 보호 그룹이고, R^e3은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 적합한 아미노 보호 그룹이거나 2개의 R^e3 그룹은 결합하여 임의로 치환된 고리원을 갖는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

일부 양태에서, Z는 결합이다.

일부 양태에서, Z 는 -C(R^d)₂-이다. 일부 양태에서, Z는 -CH₂-이다.

일부 양태에서, Z 는 -C(R^d)=C(R^d)-이다. 일부 양태에서, Z는 -CH=CH-이다.

일부 양태에서, Z 는 -C(R^d)=N-이다. 일부 양태에서, Z는 -CH=N-이다.

일부 양태에서, Z 는 -O-이다.

일부 양태에서, Z 는 -S-이다.

일부 양태에서, Z 는 -NR^e-이다.

Z가 -NR^e-인 일부 양태에서, 상기 R^e 그룹은 화학식 -S(O)₂R^e1(여기서, R^e1은 임의로 치환된 지방족, 임의로 치환된 헤테로지방족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 R^e 그룹은 화학식 -S(O)₂R^e1(여기서, R^e1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 R^e 그룹은 화학식 -S(O)₂R^e1 (여기서, R^e1 은 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹이다)을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 R^e 그룹은 화학식 -S(O)₂R^e1(여기서, R^e1은 임의로 치환된 아릴 그룹이다)을 갖는다.

예시되는 -S(O)₂R^e1 그룹은 하기 그룹들을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다:

,

,

,

,

,

및

.

일부 양태에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

.

예시되는 팔라듐( II ) 착물

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 하기 착물 중의 어느 하나로부터 선택된다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐(II) 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

.

.

.

다가 Pd ( IV )- 플루오라이드 착물을 사용한 불소화반응

유기 팔라듐(II) 착물을 다가 Pd(IV)-플루오라이드 착물과 반응시키면, 상기 방법은 유기 화합물이 팔라듐(II) 중심에 결합되는 위치에서 불소화되는 불소화 유기 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 유기 화합물은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 통해 팔라듐(II) 중심에 부착된다(이후 불소화된다). 예를 들면, 하기 반응식 8을 참조한다.

반응식 8

.

Pd(IV) 착물을 사용하는 화합물을 불소화하는 방법의 예는 본원에 전문이 참조로 인용되는 WO 2009/149347에 기재되어 있다.

팔라듐 ( IV ) 착물

일부 양태에서, 상기 착물은 Pd (IV) 착물이다. 전형적으로, 상기 착물은 하나 이상의 두자리 또는 세자리 리간드를 포함한다. 이러한 리간드, 특히 "스코르피오네이트 (scorpionate) 리간드"는 팔라듐(IV) 중심의 8면체 배위 구를 안정화하는 것으로 사료되므로, 8면체 d⁶ 팔라듐 (IV)로부터 사각형 평면상 d⁸ 팔라듐(II)로의 환원성 제거 또는 기타 환원성 경로를 막는다.

일부 양태에서, 다가 팔라듐 플루오라이드 착물은 하기 화학식을 갖는다:

여기서:

상기 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Pd는 +4의 원자가를 갖고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

R_A는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -OR'; -C(=O)R'; -CO₂R'; -CN; -SCN; -SR'; -SOR'; -SO₂R'; -NO₂; -N(R')₂; -NHC(O)R'; 또는 -C(R')₃이고, R'는 각각 독립적으로 수소, 보호 그룹, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 아실 모이어티; 아릴 모이어티; 헤테로아릴 모이어티; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 모이어티고, 2개의 R_A는 함께 취하여 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;

R_B는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -OR"; -C(=O)R"; -CO₂R"; -CN; -SCN; -SR"; -SOR"; -SO₂R"; -NO₂; -N(R")₂; -NHC(O)R"; 또는 -C(R")₃이고, R"는 각각 독립적으로 수소, 보호 그룹, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 아실 모이어티; 아릴 모이어티; 헤테로아릴 모이어티; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 모이어티고;

R_C는 각각 독립적으로 수소; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴이고, R_C 및 R_B는 함께 취하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, R_C 및 R_A 는 함께 취하여 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;

R_D1, R_D2, R_D3, 및 R_D4는 각각 독립적으로 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴이고;

Z^- 는 할라이드, 아세테이트, 토실레이트, 아지드, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트, 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, [B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, 헥사플루오로포스페이트, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 헥사플루오로안티모네이트와 같은 음이온이고;

F는 ¹⁸F 또는 ¹⁹F를 포함한다.

여기서,

상기 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Pd는 +4의 원자가를 갖고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

R_B는 각각 독립적으로 독립적으로 수소; 할로겐; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -OR"; -C(=O)R"; -CO₂R"; -CN; -SCN; -SR"; -SOR"; -SO₂R"; -NO₂; -N(R")₂; -NHC(O)R"; 또는 -C(R")₃이고, 여기서 R"는 각각 독립적으로 수소, 보호 그룹, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 아실 모이어티; 아릴 모이어티; 헤테로아릴 모이어티; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 모이어티고;

Z^-는 할라이드, 아세테이트, 토실레이트, 아지드, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트, 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, [B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, 헥사플루오로포스페이트, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 헥사플루오로안티모네이트와 같은 음이온이고;

F는 ¹⁸F 또는 ¹⁹F이다.

상대음이온 Z^-는 임의의 적합한 음이온일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 -1의 전하를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 -2의 전하를 갖는다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 -3의 전하를 갖는다. 상기 상대음이온은 유기 또는 무기 음이온일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로안티모네이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 아지드, 할라이드(예: 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드) 등과 같은 무기 음이온이다. 다른 양태에서, 상기 상대음이온은 카복실레이트(예: 아세테이트), 설포네이트, 포스포네이트, 보레이트 등과 같은 유기 음이온이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트). 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 토실레이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 메실레이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 헥사플루오로포스페이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 테트라페닐보레이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 테트라플루오로보레이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트이다. 일부 양태에서, 상기 상대음이온은 헥사플루오로안티모네이트이다. 일부 양태에서, 상기 대이온은 통상 [BAr^F ₄]^-로 약칭되는 [B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-이다.

일부 양태에서, n은 0이고, 이 경우 상기 페닐 환은 치환되지 않는다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다. n이 1 이상인 경우, 상기 페닐 고리 상의 치환기는 임의의 치환 패턴을 가질 수 있다.

일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다.

일부 양태에서, 상기 점선은 결합을 나타내므로 이민 모이어티를 형성한다. 다른 양태에서, 상기 점선은 결합의 부재를 나타내어 탄소원자와 질소원자 사이의 단일결합만을 생성시킨다.

일부 양태에서, 하나 이상의 R_A는 할로겐이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 메틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 에틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 프로필이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 부틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 아실이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 아릴이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -OR'이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -N(R')₂이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -SR'이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -NO₂이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -CN이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -SCN이다.

일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 2개를 함께 취하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이러한 사이클릭 모이어티는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 사이클릭 모이어티는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 모이어티다. 일부 양태에서, 상기 사이클릭 모이어티는 치환되지 않은 페닐 모이어티다. 일부 양태에서, 상기 사이클릭 모이어티는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 모이어티다.

일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 수소이다. 일부 양태에서, R_B 는 둘 다 수소이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 메틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 에틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 프로필이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 부틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B는 둘 다 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 아실이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 아릴이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_B 중의 하나 이상은 헤테로아릴이다.

일부 양태에서, R_B는 둘 다 동일하다. 일부 양태에서, 상기 2개의 R_B는 상이하다.

일부 양태에서, R_B는 둘 다 함께 취하여 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, R_B는 둘 다 함께 취하여 5원 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, R_B는 둘 다 함께 취하여 6원 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, R_B는 둘 다 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.

일부 양태에서, 하나의 R_B 모이어티는 N 원자에 상기 페닐 환을 연결시키는 메틸렌 그룹에 공유 결합되어 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 이러한 헤테로사이클릭 모이어티는 헤테로아릴 모이어티일 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 모이어티는 피리디닐 모이어티다.

일부 양태에서, R_C는 수소이다. 일부 양태에서, R_C는 지방족이다. 일부 양태에서, R_C는 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 양태에서, R_C는 메틸이다. 일부 양태에서, R_C는 에틸이다. 일부 양태에서, R_C는 프로필이다. 일부 양태에서, R_C는 부틸이다. 일부 양태에서, R_C는 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, R_C는 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, R_C는 아실이다. 일부 양태에서, R_C는 아릴이다. 일부 양태에서, R_C는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 하나의 R_B와 R_C를 함께 취하여 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, 하나의 R_B와 R_C를 함께 취하여 5원 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, 하나의 R_B와 R_C를 함께 취하여 6원 헤테로사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 양태에서, 하나의 R_B와 R_C를 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로아릴 모이어티를 형성한다.

일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 헤테로아릴 모이어티를 나타낸다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4 중의 하나 이상은 치환되지 않은 헤테로아릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 치환되지 않은 헤테로아릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 질소 함유 5원 헤테로아릴 모이어티고, 이들은 임의로 치환된다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피라졸릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 이미다졸릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피롤릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 티아졸릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 옥사졸릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 질소 함유 6원 헤테로아릴 모이어티고, 이들은 임의로 치환된다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피리디닐 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피라지닐 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피리미디닐 모이어티다. 일부 양태에서, R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 모두 임의로 치환된 피리다지닐 모이어티다. 일부 양태에서, 보레이트 리간드의 모든 R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 동일하다. 다른 양태에서, 보레이트 리간드의 모든 R_D1, R_D2, R_D3 및 R_D4는 동일하지 않다. 예를 들면, 헤테로사이클의 조합은 보레이트 리간드를 구성할 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 모이어티의 조합은 상기 보레이트 리간드를 구성할 수 있다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식 중의 하나의 두자리 리간드를 포함한다:

.

이들 리간드는 팔라듐 원자를 갖는 5원 고리를 만들며, 여기서 질소 및 탄소가 상기 중심 팔라듐에 배위된다.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 팔라듐 착물은 하기 화학식을 갖는다:

.

다가 팔라듐 플루오라이드 착물의 제조

팔라듐 착물은 전형적으로 디소듐 테트라클로로팔라데이트로부터 출발하여 제조한다. 당분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 기타 팔라듐 염이 또한 착물을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 출발 물질은 사이클로금속화에 의해 팔라듐(II) 클로라이드 이량체를 제공한다. 이어서, 상기 클로라이드 리간드를 상기 바람직한 보레이트 리간드로 대체시켜 팔라듐(II) 보레이트를 수득한 다음, 불소-함유 산화 시약(예: 1-플루오로-피리디늄 트리플레이트, 2,4,6-트리메틸피리디늄 헥사플루오로포스페이트 등)으로 산화시켜 팔라듐(IV) 착물을 수득한다. 팔라듐(IV) 플루오라이드 착물의 합성 예는 도 1에 나타내었다.

일부 양태에서, 팔라듐(IV) 플루오라이드 착물의 제조방법은 (1) 탄소 공여체 및 질소 공여체를 갖는 탄소계 리간드를 포함하는 두자리 리간드로 팔라듐(II) 염을 사이클로금속화하여 팔라듐(II) 클로라이드 이량체를 수득하는 단계; (2) 상기 팔라듐(II) 이량체를 적합한 조건하에 세자리 보레이트 리간드와 반응시켜 팔라듐(II) 보레이트를 수득하는 단계; 및 상기 팔라듐(II) 보레이트를 적합한 조건하에 불소화제로 산화시켜 팔라듐(IV) 플루오라이드 착물을 수득하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 상기 두자리 리간드는 하기 화학식을 갖는다:

여기서,

상기 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

R_C는 각각 독립적으로 수소; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴이고, R_C 및 R_B는 함께 취하여 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있으며, R_C 및 R_A 는 함께 취하여 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.

일부 양태에서, 상기 보레이트 리간드는 테트라피라졸릴보레이트이다 일부 양태에서, 상기 보레이트 리간드는 페닐 트리스(메티마졸릴)보레이트이다.

일부 양태에서, 팔라듐(IV) 플루오라이드 착물의 합성에서 중간체는 하기 화학식을 갖는다:

여기서,

상기 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Pd는 +2의 원자가를 갖고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

m은 0 내지 3의 정수이고;

R_D1, R_D2, R_D3, 및 R_D4는 각각 독립적으로 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 환식 또는 비환식, 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴이다.

일부 양태에서, 하나 이상의 R_A는 할로겐이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 메틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 에틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 프로필이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 부틸이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 헤테로지방족이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 아실이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 아릴이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 OR'이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -N(R')₂이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -SR'이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -NO₂이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -CN이다. 일부 양태에서, 존재하는 R_A 중의 하나 이상은 -SCN이다.

일부 양태에서, 상기 중간체는 하기 화학식 중의 하나의 두자리 리간드를 포함한다:

.

일부 양태에서, 상기 중간체는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 중간체는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 중간체는 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 양태에서, 상기 중간체는 하기 화학식을 갖는다:

.

당분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있듯이, 본원에서 상기 화학식의 화합물을 합성하는 한 가지 대안의 방법은 당분야에서 통상적인 지식을 갖는 자들에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계가 대안의 서열 또는 순서로 수행되어 상기 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌에 기술된 것들을 포함한다[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속판].

치료방법

본원에 기술된 화합물 및 조성물은, 예를 들면, 시험관내 또는 체외에서 배양액 중의 세포에 투여되거나 치료 대상에게, 예를 들면, 체내에 투여되어 하기 본원에서 기술된 장애를 포함하는 다양한 장애들을 치료, 예방 및/또는 진단할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 장애(예: 본원에 기술된 장애), 상기 장애의 하나 이상의 증상, 또는 상기 장애를 일으키는 경향을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 처치, 개량 또는 개선하거나 상기 장애, 증상 또는 경향에 영향을 미치려는 목적으로(예를 들면, 상기 장애의 하나 이상의 증상을 예반하거나 상기 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키기 위해), 화합물을 단독으로 또는 제2의 화합물과 병용하여 치료 대상, 예를 들면, 환자에 인가 또는 투여하거나 상기 화합물을 치료 대상, 예를 들면, 상기 장애, 장애의 증상, 또는 장애를 일으키는 경향이 있는 환자로부터 분리된 조직 또는 세포, 예를 들면 세포주에 인가 또는 투여하는 것으로서 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 장애를 치료하기에 효과적인 화합물의 양, 또는 상기 화합물의 "치료학적 유효량"은 세포를 치료하는 데 있어서 또는 장애를 갖는 환자를 이러한 치료의 부재시 예측되는 수준을 초월하도록 치료, 완화, 경감 또는 개선시키는 데 있어서 환자에게 1회 또는 다회 투여시 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 장애를 예방하기에 효과적인 화합물의 양, 또는 상기 화합물의 "예방적 유효량"은 장애 또는 상기 장애의 증상의 개시 발생 또는 재발생을 예방하거나 지연시키는 데 있어서 상기 환자에게 1회 또는 다회 투여시 효과적인 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 대상"은 사람 및 사람이 아닌 동물을 포함한다. 사람 환자의 예는 장애를 갖는, 예를 들면, 본원에 기술된 장애를 갖는 사람 환자 또는 표준 치료대상을 포함한다. 본 발명의 "사람이 아닌 동물"이라는 용어는 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물이 아닌 척추동물(예: 닭, 양서류, 파충류), 및 사람이 아닌 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물(예: 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유동물을 포함한다.

오피오이드 진통제로서 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 기술되고, 또한 오피오이드 의존증 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 오피오이드 진통제 또는 오피오이드 의존증 제제가 본원에 기술된다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 제제(예: 오피오이드 수용체 효능제)의 불소화 유도체이다. 하나 이상의 불소 모이어티가 상기 약제학적 제제에 첨가된, 예를 들면, 수소 또는 관능기(예: -OH)가 불소로 대체된 다른 오피오이드 진통제 및 오피오이드 의존증을 치료하기 위한 제제가 또한 본원에서 구상된다.

오피오이드

오피오이드는 신체에서 모르핀-유사 작용을 하는 화학 물질이다. 천연 오피에이트(모르핀, 코데인 및 테바인을 포함하는, 양귀비 수지에 함유된 알칼로이드), 반합성 오피에이트(천연 오피오이드로부터 유래함), 완전 합성 오피오이드, 그리고 내생성 오피오이드 펩타이드(신체에서 천연으로 생성됨)를 포함하는, 다수의 광범한 오피오이드 클래스가 존재한다.

오피오이드는 통증 완화에 사용될 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 중추 신경계 및 위장관에서 주로 발견되는 오피오이드 수용체에 결합하여 작용한다. 최대 열일곱 가지의 오피오이드 수용체 클래스가 보고되었기는 하지만, 세 가지의 주요 오피오이드 수용체 클래스, μ, κ, δ가 있고, ε, ι, λ, 및 ζ 수용체를 포함한다. 더욱이, μ 수용체의 세 가지 아형(subtype): μ1 및 μ2, 그리고 새롭게 발견된 μ3가 있다. 임상적으로 중요한 또 다른 수용체는 오피오이드-수용체-유사 수용체 1 (ORL1)인데, 이는 통증 반응과 관련되며, 또한 진통제로서 사용되는 μ-오피오이드 효능제에 대한 내성의 발현에 중요한 역할을 한다. 이들은 모두 GABA작용성(GABAergic) 신경전달에 대하여 작용하는 G-단백질 결합 수용체이다. 오피오이드에 대한 약역학적 반응은 오피오이드가 결합한 수용체, 수용체에 대한 오피오이드의 친화력, 오피오이드가 효능제인지 길항제인지 여부에 의존한다. 예를 들면, 오피오이드 효능제 모르핀의 척추상방(supraspinal) 진통제 특성은 μ1 수용체의 활성화, μ2 수용체에 의한 호흡 억제 및 육체적 의존증 (의존성), 그리고 κ 수용체에 의한 진정(sedation) 및 척추 마취(spinal analgesia)에 의하여 매개된다. 오피오이드 수용체의 각 그룹은 심지어 더욱 특이적인 반응을 제공하는 (예를 들어 μ1 및 μ2와 같은) 수용체 아형(subtype)으로써, 독특한 신경 반응 세트를 유도한다. 각 오피오이드에 대하여 특유한 것은 오피오이드 수용체의 그룹(들)에 대한 오피오이드의 독특한 결합 친화성이다 (예를 들면, 오피오이드 모르핀에 대한 일차 수용체 반응인 μ 오피오이드 수용체 효과, 또는 케타조신에 대한 일차 결합 수용체로서 존재하는 κ 오피오이드 수용체와 같이, μ, κ, 및 δ 오피오이드 수용체는 오피오이드의 특이적 수용체 결합 친화성에 따라 상이한 크기로 활성화된다).

오피오이드의 임상적 용도는, 예를 들면, 무통(Analgesia), 즉 다양한 유형의 통증에 대항하기 위한 것, 마취의 유발 및 지속, 또한 시술 직전 환자의 염려 완화 (펜타닐, 옥시모르폰, 하이드로모르폰, 및 모르핀이 이러한 목적을 위하여 통상적으로 사용된다), 기침 (모르핀 또는 메타돈과 함께, 코데인, 디하이드로코데인, 에틸모르핀 (다이오닌), 하이드로모르폰 및 하이드로코돈이 이러한 목적을 위하여 사용될 수 있다), 설사 (일반적으로 로페라미드, 디페녹신 또는 디페녹실레이트, 그러나 파레고리크, 분말화 오피움 또는 라우다눔 또는 모르핀가 심각한 설사 질환의 일부 경우에 사용될 수 있다), 과민성 장 증후군의 설사(예: 코데인, 파레고리크, 디페녹실레이트, 디페녹신, 로페라미드, 라우다눔), 호흡 곤란으로 인한 불안(예: 옥시모르폰 및 디하이드로코데인), 및 해독(예: 메타돈 및 부프레노르핀)을 포함한다.

대상이 오피오이드에 의존적으로 된 일부 예에서, 대상에 오피오이드 의존증을 치료하기 위하여 화합물이 투여된다. 오피오이드 의존성은 개인의 객관적으로 가장 큰 관심사가 오피오이드 사용을 멈추는 것일 때조차도 오피오이드 사용을 멈출 수 없음을 특징으로 하는 의학적 진단이다. 1964년에 약물 의존증에 대한 WHO 전문가 위원회는 "의존증"을 "정신활성 약물(또는 약물들)의 사용이 높은 우선순위를 가지는, 생리학적, 행동적 그리고 인식적인 다양한 세기의 현상의 무리"로서 소개했다. 필요한 설명적 특징은 약물을 획득하고 섭취하려는 욕구 및 지속적인 약물 추구 행동에 대한 집착이다. 치료 접근법은 절제-기초 및 위해-감소 방법론을 포함한다. 두 가지 모두 메타돈 또는 다른 장기 작용 오피오이드의 사용을 통한 해독의 관여를 포함한다. 대안의 해독 프로토콜은 다양한 벤조디아제핀의 사용 및 절제와 관련된 불쾌 금단 증상을 줄이기 위한 다른 약제를 사용하면서, 모든 오피에이트의 완전한 절제를 요구한다. 위해-감소 접근법에서, 환자가 복용중인 메타돈 또는 부프레노르핀의 복용중인 용량을 유지하는 것과는 달리 절제-기초 접근법에서, 약제의 점진적인 점감(taper)이 해독에 뒤따른다.

조성물 및 투여 경로

본원에서 기술된 조성물은 본원에서 기술된 화합물(예: 본원에 기재된 화합물) 뿐만 아니라, 존재하는 경우, 추가의 치료제를 본원에 기재된 것들을 포함하는 질환 또는 질환 증상을 조절하기에 효과적인 양으로 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여되는 경우 무독성인 담체 또는 보조제를 지칭한다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자체유화성 약물 전달계(SEDDS)(예: d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트), 약제학적 투여 제형에 사용되는 계면활성제(예: 트윈스(Tweens) 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스), 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 버퍼 물질(예: 포스페이트), 글리신, 소르브산, 소스브산 포타슘, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 황산프로타민, 인산수소이소듐, 인산수소포타슘, 염화소듐, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘), 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린; 또는 2- 및 3-하이드록시프로필- β-사이클로덱스트린을 포함하는, 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 개질된 유도체; 또는 기타 가용화 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 개선시키는데 유리하게 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국부, 직장, 경비, 구강내, 질내, 또는 삽입된 저장소를 통해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우, 상기 제형물의 pH는 제형된 화합물 또는 이의 전달 제형의 안정성을 증진시키도록 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 버퍼로 조절될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구라는 용어는 피하, 경피, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 수막강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

상기 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제(예: 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현택액일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의 브랜드의 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예: 올리브 오일 또는 캐스터 오일), 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태에서와 같이 주사액의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 투여 제형의 제형물에서 흔히 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 트윈 또는 스판스(Spans)와 같은 기타 흔히 사용되는 계면활성제 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 제형의 제조시 흔히 사용되는 기타 유사한 유화제 또는 생물학적 이용 효율 증진제가 또한 제형 목적에 맞게 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 또는 용액을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위한 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 상기 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 배합된 오일 상에서 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요한 경우, 특정한 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로도 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이어서 직장 내에서 용융하여 활성 성분을 방출할 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물의 국부 투여는 상기 목적하는 치료가 국부 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관과 연관되는 경우 유용하다. 피부에 대한 국부 투여를 위해, 상기 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국부 투여용 담체는 광유, 액상 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 대안으로, 상기 약제학적 조성물은 적합한 유화제를 갖는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 왁스를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 좌제 제형물 또는 적합한 관장제 제형물로 하부 장관에 국부적으로 투여될 수 있다. 국부-경피 팻치 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경비 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 익히 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생물학적 이용 효율을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 불소화탄소, 및/또는 당분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우, 상기 화합물과 추가 제제는 둘 다 단일 치료 처방에서 일반적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 농도로 존재해야 한다. 상기 추가 제제는 본 발명의 화합물과는 별도로 다회 투여 처방의 일부로서 투여될 수 있다. 대안으로, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 제형의 일부일 수 있다.

본원에 기술된 화합물은, 예를 들면, 주사에 의해 정맥내, 동맥내, 진피하, 복강내, 근육내 또는 피하 투여되거나 안과용 제제로 또는 흡입에 의해 경구, 구강내, 경비, 경점막, 국부 투여될 수 있으며, 이때 투여량은 4 내지 120시간마다 또는 특정 약물의 요구에 따라 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 100mg/kg, 대안으로 투여시마다 1 mg 내지 1000mg의 범위이다. 본원의 방법은 목적하거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물을 투여하는 것을 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1회 내지 약 6회 투여되거나 대안으로 연속식 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 대상 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.

위에서 언급된 범위보다 더 낮거나 높은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대해 특이적인 투여량 및 치료 처방은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간, 배출 속도, 약물 조합; 질환, 상태 또는 증상의 증세 및 과정; 질환, 상태 또는 증상에 대한 환자의 기질, 및 치료하는 담당의의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.

환자 상태의 개선시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 투여량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량, 투여빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 상기 증상이 목적하는 수준으로 완화되는 경우 개선된 상태가 유지되는 농도로 감소될 수 있다. 그러나, 환자들은 질환 증상의 재발시 장기 기준에 대해 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

키트

본원에 기술된 화합물은 키트로 제공될 수 있다. 상기 키트는 (a) 본원에 기술된 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물, 및 임의로 (b) 정보 물질을 포함한다. 상기 정보 물질은 본원에 기술된 방법 및/또는 본원에 기술된 방법을 위한 본원에 기술된 화합물의 용도에 관한 설명, 지시, 마케팅 또는 기타 물질일 수 있다.

상기 키트의 정보 물질은 이의 형태 면에서 제한되지 않는다. 한 양태에서, 상기 정보 물질은 화합물의 제조, 화합물의 분자량, 농도, 만기일, 뱃치 또는 생산 위치 정보 등에 대한 정보를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 상기 정보 물질은 상기 화합물의 투여방법에 관한 것이다.

한 양태에서, 상기 정보 물질은 본원에 기술된 방법을 수행하기에 적합한 방식으로, 예를 들면, 적합한 투여량, 투여 제형 또는 투여 방식(예를 들면, 본원에 기술된 투여량, 투여제형 또는 투여 방식)으로 본원에 기술된 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 정보 물질은 적합한 대상에게, 예를 들면, 사람, 예를 들면, 본원에 기재된 장애 또는 장애 위험을 갖는 사람에게 본원에 기재된 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.

상기 키트의 정보 물질은 이의 형태 면에서 제한되지 않는다. 다수의 경우, 상기 정보 물질, 예를 들면, 지침서는 인쇄물, 예를 들면, 인쇄된 글, 도면 및/또는 사진, 예를 들면, 라벨 또는 인쇄된 시트로 제공된다. 그러나, 상기 인쇄 물질은 또한 점자, 컴퓨터 판독 가능한 물질, 비디오 기록물 또는 오디오 기록물 과 같은 기타 형식으로도 제공될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 키트의 정보 물질은 접촉 정보, 예를 들면, 물리적 주소, 이메일 주소, 웹사이트, 또는 전화번호이며, 여기서 키트 사용자는 본원에 기재된 화합물 및/또는 본원에 기재된 방법에서 이의 용도에 대한 실질적인 정보를 수득할 수 있다. 물론, 상기 정보 물질은 또한 임의의 형식 조합으로 제공될 수도 있다.

본원에 기술된 화합물 이외에, 키트의 조성물은 용매, 버퍼, 안정제, 방부제, 향미제(예: 쓴맛 길항제 또는 감미제), 향, 염료 또는 착색제(예를 들면, 키트 중의 하나 이상의 성분들을 채식 또는 착색시키기 위함), 또는 기타 화장용 성분 및/또는 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하기 위한 제2 제제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다. 대안으로, 상기 기타 성분들이 상기 키트에 포함될 수 있지만, 본원에 기재된 화합물과는 상이한 조성 또는 콘테이너로 포함된다. 이러한 양태에서, 상기 키트는 본원에 기재된 화합물 및 기타 성분들을 혼합하거나 본원에 기재된 화합물을 기타 성분들과 함께 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.

일부 양태에서, 상기 키트의 구성물들은 불활성 조건하에(예를 들면, 질소하에 또는 아르곤과 같은 또 다른 불활성 기체하에) 저장된다. 일부 양태에서, 상기 키트의 구성물들은 무수 조건하에(예를 들면, 건조제를 사용하여) 저장된다. 일부 양태에서, 상기 구성물들은 유리병과 같은 광선차단 콘테이너에 저장된다.

본원에 기재된 화합물은 임의의 형태로, 예를 들면, 액체, 건조되거나 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 실질적으로 순수하고/하거나 멸균 상태인 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물이 액체 용액으로 제공되는 경우, 상기 액체 용액은 바람직하게는 수용액이고, 멸균 수용액이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물이 건조된 형태로 제공되는 경우, 일반적으로 적합한 용매를 첨가하여 재구성한다. 상기 용매, 예를 들면, 멸균수 또는 버퍼가 임의로 키트에 제공될 수 있다.

상기 키트는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물용 콘테이너를 하나 이상 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 키트는 상기 조성물을 위한 별도의 콘테이너, 분리막 또는 구획, 및 정보 물질 내장한다. 예를 들면, 상기 조성물은 보틀(bottle), 바이얼(vial) 또는 주사기에 내장될 수 있고, 상기 정보 물질은 플라스틱 슬리브 또는 팩킷에 내장될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 키트의 별도의 효소들이 단일 비분할 콘테이너 내에 내장된다. 예를 들면, 상기 조성물은 정보 물질이 라벨 형태로 부착되어 있는 보틀, 바이얼 또는 주사기에 내장된다. 일부 양태에서, 상기 키트는 다수(예를 들면, 한 팩)의 개별 콘테이너를 포함하며, 상기 각각의 콘테이너는 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 단위 투여 제형(예: 본원에 기재된 투여 제형)을 내장한다. 예를 들면, 상기 키트는 다수의 주사기, 앰플, 호일 팩킷 또는 블리스커 팩을 포함하고, 이들 각각은 본원에 기재된 화합물을 단일 단위 단여량으로 내장한다. 상기 키트의 콘테이너는 기밀, 방수(예를 들면, 습기 또는 증발시의 변화에 대해 불침투성임), 및/또는 차광일 수 있다.

상기 키트는 임의로, 상기 조성물을 투여하기에 적합한 장치, 예를 들면, 주사기, 흡입기, 피펫, 겸자, 계량 스푼, 점적기(예: 안 점적기), 봉(예: 면봉 또는 목봉), 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 장치는 외과용 삽입을 위해 패키징된 의학용 임플란트 장치이다.

실시예

실시예 1. F-모르핀에 대한 시험관내 수용체 결합 및 기능 검사 결과

F-모르핀

수용체 결합 검사 (표 1 및 도 1-4)

카파보다 뮤에서 더욱 강함, 델타 수용체에 대한 결합은 관찰되지 않음

a. 뮤: IC₅₀ 370nM (Ki 150nM)

b. 카파: IC₅₀ 8.5uM (Ki 5.6uM)

c. 델타: 최대 10uM까지 현저한 결합 없음

세포 기능 검사

뮤 및 카파 오피오이드 수용체에서 효능제로서의 기능; EC₅₀ 값은 결정되지 않았다.

실시예 2. 생체내 약동학 및 뇌 분배 연구

연구 설계:

- 단일 1 mg/kg iv 용량을 단식 조건하의 래트에 투여했다

- 혈장 농도(2 분 - 24 시간)를 10 개 시점에서 결정했다

- 뇌 분배 비율을 1 및 4 시간에 결정했다

결과 (도 5 - 7)

- 모르핀의 불소화가 모르핀의 생체분포에 영향을 미친다 (도 5)

F-모르핀은 뇌에 잘 분배된다

1 및 4 시간에 F-모르핀의 뇌/혈장 비율은, 모르핀에 대하여 1 이하인 것과 비교하여, 2 내지 3이다

모르핀 vs. F-모르핀의 K12/K21 비율은 전위 유출 수송에 대한 상이한 효과를 제안한다 (도 6의 데이터, 도 7의 K12/K21 모델).

Claims

불소화 모르핀.
청구항 1에 있어서, 아릴 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 불소화 모르핀.
청구항 2에 있어서, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기는 불소로 대체된 불소화 모르핀.
청구항 1에 있어서, 불소화 모르핀은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 불소화 모르핀:

.
불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드.
청구항 5에 있어서, 아릴 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드.
청구항 6에 있어서, 아릴 그룹의 수소 또는 하이드록시 치환기는 불소로 대체된 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드.
청구항 4에 있어서, 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 불소화 모르핀-6-글루쿠로나이드:

.
불소화 옥시코돈.
불소화 부프레노르핀.
불소화 날록손.
불소화 하이드로코돈.
불소화 덱스트로프로폭시펜.
불소화 메타돈.
불소화 하이드로모르폰.
불소화 코데인.
불소화 덱스트로모라마이드.
불소화 디아모르핀.
불소화 디하이드로코데인.
불소화 디피파논.
불소화 메프타지놀.
불소화 날부핀.
불소화 로펙시딘.
불소화 날트렉손.
불소화 옥시모르폰.
불소화 날로르핀.
불소화 에토르핀.
불소화 디하이드로에토르핀.
불소화 N-페네틸-14-에톡시메토폰.
불소화 테바인.
¹⁸F-치환된 클로니딘.
¹⁸F-치환된 펜타조신.
¹⁸F-치환된 페티딘.
하기 화학식의 화합물 중 하나인 불소화 페나조신:

.
¹⁸F-치환된 페나조신.