JPWO2019045006A1 - モルヒナン誘導体 - Google Patents
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Abstract
次の一般式(I)(式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基等を示し、R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基等を示し、R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基等を示し、R5は水素原子、ヒドロキシ基等を示し、R6は水素原子、C1−6アルキル基等を示し、R7、R8は同一又は異なって水素原子、C1−6アルキル基等を示し、R9は水素原子、C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基等を示し、Xは窒素原子等を示し、Yは酸素原子等を示し、nは0〜3の整数を表す。)で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物及びこれらを有効成分とする医薬、鎮痛薬、止痒薬。
Description
本発明は、オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
オピオイド受容体にはμ、δ、κの3つのタイプが知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方κ受容体アゴニストも鎮痛作用を示すが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κ受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を示すことが知られている。唯一、薬物嫌悪性を分離したκ受容体アゴニストとしてナルフラフィン(特許文献1)があげられるが、ナルフラフィンは鎮痛用量において鎮静作用を示すため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬としての承認は受けていない。つまり、鎮痛薬として承認を受けたオピオイドκ受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する疾患や症状の優れた治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献2には、次式(A)、
一方κ受容体アゴニストも鎮痛作用を示すが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κ受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を示すことが知られている。唯一、薬物嫌悪性を分離したκ受容体アゴニストとしてナルフラフィン(特許文献1)があげられるが、ナルフラフィンは鎮痛用量において鎮静作用を示すため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬としての承認は受けていない。つまり、鎮痛薬として承認を受けたオピオイドκ受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する疾患や症状の優れた治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献2には、次式(A)、
で表される化合物がオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。しかし、その活性は充分ではなかった。
また、特許文献3には、次式(B)、
また、特許文献3には、次式(B)、
で表わされる化合物が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
また、これらの誘導体については、実際に投与した場合の効果や生体内での安定性など、薬物として望まれる効果については開示されていない。生体内で化合物が不安定な場合、期待される薬効が発揮されないこと、分解物の生体への影響等の理由により医薬品としての開発は困難となることから、生体内安定性は医薬品の開発において重要な要件となる。
また、非特許文献1には、次式(C)、
また、これらの誘導体については、実際に投与した場合の効果や生体内での安定性など、薬物として望まれる効果については開示されていない。生体内で化合物が不安定な場合、期待される薬効が発揮されないこと、分解物の生体への影響等の理由により医薬品としての開発は困難となることから、生体内安定性は医薬品の開発において重要な要件となる。
また、非特許文献1には、次式(C)、
で示される、極めて高い活性を有するモルヒナン誘導体が開示されている。しかし、この化合物は代謝安定性が十分でないという問題があった。
従って、上市されている鎮痛薬のうち高いオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有する薬剤はいまだ存在しない。
従って、鎮痛薬を志向する上で、オピオイドκ受容体に対し高い活性及び選択性を示し、鎮静作用が分離され、かつ代謝安定性の優れた化合物が望まれている。
従って、上市されている鎮痛薬のうち高いオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有する薬剤はいまだ存在しない。
従って、鎮痛薬を志向する上で、オピオイドκ受容体に対し高い活性及び選択性を示し、鎮静作用が分離され、かつ代謝安定性の優れた化合物が望まれている。
JNRC2016第36回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第37頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会
本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用の抑制された、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。
斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導体が高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有し、かつ生体内で高い安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
(1)即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(1)即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、アミノ保護基を示し、
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はR2及びR3が一緒になってカルボニル基を示すかR2及びR3が結合して環状ケタールを示し、
R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジC1−6アルキルカルバモイル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R6は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R7、R8は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示すか、同一炭素上のR7とR8が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、nが2〜3のときは異なる炭素上のR7同士が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
R9は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基(ただし、R1がシクロプロピルメチル、R2及びR3が水素原子、R4及びR5がヒドロキシ基、R6が水素原子、C1−6アルキル基、R7、R8が水素原子、R9がフェニル基、nが0〜2の場合を除く)、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基又はR6とR9が結合して置換基を有していてもよい飽和複素環又は置換基を有していてもよい不飽和複素環を示し、
Xは窒素原子又はN−オキシドを示し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、
nは0〜3の整数を表す。)
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(2)また本発明は、R4及びR5がヒドロキシ基及び/又はC1−6アルコキシ基である前記(1)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(3)また本発明は、R4及びR5がヒドロキシ基である前記(1)又は(2)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(4)また本発明は、R2及びR3が水素原子である前記(1)〜(3)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(5)また本発明は、R6が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である前記(1)〜(4)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(6)また本発明は、nが1である前記(1)〜(5)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(7)また本発明は、R7及びR8が水素原子である前記(1)〜(6)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(8)また本発明は、R9が置換基を有していてもよいC6−10アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である前記(1)〜(7)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(9)また本発明は、前記(8)記載の置換基を有していてもよいC6−10アリール基がフェニル基である前記(1)〜(8)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(10)また本発明は、前記(8)記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基又はオキソジヒドロピリジル基である前記(1)〜(8)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(11)また本発明は、Yが酸素原子である前記(1)〜(10)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(12)また本発明は、R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基である前記(1)〜(11)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(13)また本発明は、Xが窒素原子である前記(1)〜(12)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(14)また本発明は、前記(1)〜(13)いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
(15)また本発明は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である前記(14)記載の医薬に関する。
(16)また本発明は、鎮痛薬である前記(14)又は(15)記載の医薬に関する。
(17)また本発明は、止痒薬である前記(14)又は(15)記載の医薬に関する。
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はR2及びR3が一緒になってカルボニル基を示すかR2及びR3が結合して環状ケタールを示し、
R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジC1−6アルキルカルバモイル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R6は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R7、R8は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示すか、同一炭素上のR7とR8が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、nが2〜3のときは異なる炭素上のR7同士が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
R9は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基(ただし、R1がシクロプロピルメチル、R2及びR3が水素原子、R4及びR5がヒドロキシ基、R6が水素原子、C1−6アルキル基、R7、R8が水素原子、R9がフェニル基、nが0〜2の場合を除く)、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基又はR6とR9が結合して置換基を有していてもよい飽和複素環又は置換基を有していてもよい不飽和複素環を示し、
Xは窒素原子又はN−オキシドを示し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、
nは0〜3の整数を表す。)
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(2)また本発明は、R4及びR5がヒドロキシ基及び/又はC1−6アルコキシ基である前記(1)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(3)また本発明は、R4及びR5がヒドロキシ基である前記(1)又は(2)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(4)また本発明は、R2及びR3が水素原子である前記(1)〜(3)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(5)また本発明は、R6が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である前記(1)〜(4)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(6)また本発明は、nが1である前記(1)〜(5)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(7)また本発明は、R7及びR8が水素原子である前記(1)〜(6)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(8)また本発明は、R9が置換基を有していてもよいC6−10アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である前記(1)〜(7)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(9)また本発明は、前記(8)記載の置換基を有していてもよいC6−10アリール基がフェニル基である前記(1)〜(8)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(10)また本発明は、前記(8)記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基又はオキソジヒドロピリジル基である前記(1)〜(8)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(11)また本発明は、Yが酸素原子である前記(1)〜(10)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(12)また本発明は、R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基である前記(1)〜(11)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(13)また本発明は、Xが窒素原子である前記(1)〜(12)記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
(14)また本発明は、前記(1)〜(13)いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
(15)また本発明は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である前記(14)記載の医薬に関する。
(16)また本発明は、鎮痛薬である前記(14)又は(15)記載の医薬に関する。
(17)また本発明は、止痒薬である前記(14)又は(15)記載の医薬に関する。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
R1、R6、R7、R8及びR9で示される置換基を有していてもよいC1−6アルキル基におけるC1−6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
R1、R6、R7、R8及びR9で示される置換基を有していてもよいC1−6アルキル基におけるC1−6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
R1で示される置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基におけるC3−6シクロアルキル及びR9で示されるC3−6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルが挙げられる。
また、R1で示される置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基におけるC1−6アルキル基としては前記と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基である。
また、R1で示される置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基におけるC1−6アルキル基としては前記と同様のものが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基である。
R1で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のC1−6アルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基等のC3−6シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル等アリールカルボニル基が挙げられる。
R9で示されるC2−4アルケニル基としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基等が挙げられる。
R9で示されるC2−4アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
R1で示されるアミノ保護基としては、アルキル系保護基(アリル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、tert−ブチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基等)、アリール系保護基(2−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジル基、2−ピリミジル基、2−トリアジル基等)、カ−バメ−ト系保護基(メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、tert−アミロキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−クロロベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等)、その他の保護基としてメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のアリ−ルスルホニル基、アセチル基などのアルキルアシル基、ベンゾイル基などのアリールアシル基を用いることができる。
R4で示されるC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルカルバモイル基及びジC1−6アルキルカルバモイル基におけるC1−6アルキル基としては、前記と同様のものが挙げられる。
R1で示される置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基及び置換基を有していてもよいアシル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基(置換基としてヒドロキシ基、カルバモイル基、C1−6アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子を有していてもよい)、フッ素原子および塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられる。
また、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル基における置換基は、C3−6シクロアルキルあるいはC1−6アルキルのいずれかあるいは両方に存在しうる。
斯かるC3−6シクロアルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、カルボキシ基が好ましく、より好ましくはカルボキシ基である。C1−6アルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、フッ素原子が好ましい。
また、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル基における置換基は、C3−6シクロアルキルあるいはC1−6アルキルのいずれかあるいは両方に存在しうる。
斯かるC3−6シクロアルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、カルボキシ基が好ましく、より好ましくはカルボキシ基である。C1−6アルキル上の置換基としてはヒドロキシ基、フッ素原子が好ましい。
R2、R3、R4、R5、R6及びR9で示される置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基におけるC1−6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
R4及びR5で示される置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
R2、R3及びR4で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
R7とR8が結合して形成される置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
R7とR8が結合して形成される置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
R7とR8が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、3〜8員環の飽和複素環が挙げられ、好ましくは4〜6員環の飽和複素環が挙げられる。これらの複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル基等が挙げられる。
R7とR8が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
また、飽和複素環の構成原子として窒素原子を有する場合には、窒素原子上にメチル基、エチル基等のC1−6アルキル基、前記アシル基やアミノ保護基等の置換基を有していてもよい。
また、飽和複素環の構成原子として窒素原子を有する場合には、窒素原子上にメチル基、エチル基等のC1−6アルキル基、前記アシル基やアミノ保護基等の置換基を有していてもよい。
異なる炭素上のR7同士が結合して形成される置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環及びその置換基としては、段落[0029]記載のものと同様のものが挙げられる。
R9で示される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
R9で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、環構成原子としてN、О及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられ、例えばフラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基等の5員環ヘテロアリール基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基等の6員環ヘテロアリール基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等の二環性ヘテロアリール基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、6−ヒドロキシピリジン−2−イル基と、その互変異性体として6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル基、および4−ヒドロキシピリジン−2−イル基と、その互変異性体として4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、6−ヒドロキシピリジン−2−イル基と、その互変異性体として6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル基、および4−ヒドロキシピリジン−2−イル基と、その互変異性体として4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル基が挙げられる。
R9で示される置換基を有していてもよいアリール基及びヘテロアリール基は、環上に1〜3の置換基を有していてもよく、置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
R9で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホニル基及びチオモルホリニル基等の4〜6員環のものが挙げられる。
R9で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等のC1−6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。
R6とR9が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリン等が挙げられ、置換基としては前記環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。
R6とR9が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
R6とR9が結合して形成される置換基を有していてもよい不飽和複素環としては単環又は二環性のものが挙げられ、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、イソインドール、テトラハイドロキノリン、テトラハイドロイソキノリン等が挙げられ、置換基としては前記と同様のものが挙げられる。
R6とR9が結合して形成される置換基を有していてもよい不飽和複素環における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のC1−6アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のC1−6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、ホルミル基等が挙げられる。
Xは窒素原子、N-オキシドを示し、好ましくは窒素原子である。
Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、好ましくは酸素原子である。
nは0〜3の整数を示し、好ましくは1である。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば(イ)塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、(ロ)ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、(ハ)メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
また上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
また上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
次に、上記一般式(h)及び(i)で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を以下に示す。
(方法A)Xが窒素原子の場合の製造方法
以下の(第一工程)〜(第七工程)により発明化合物(h)、(h’)及び(i)を得ることができる。
以下の(第一工程)〜(第七工程)により発明化合物(h)、(h’)及び(i)を得ることができる。
(第一工程)
原料(a)及び2−クロロアクリロニトリル1〜10当量をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、80〜190℃で3〜24時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物(b)を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、1〜10mol/Lの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を1〜6当量加え、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
出発原料(a)は一般公知の方法により合成することができる。例えばJ.Chem.Soc.C,1966,617あるいはJ.Chem.Soc.C,1969,2569、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1994,911記載の方法により合成することができる。
原料(a)及び2−クロロアクリロニトリル1〜10当量をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、80〜190℃で3〜24時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物(b)を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、1〜10mol/Lの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を1〜6当量加え、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより行うことができる。
出発原料(a)は一般公知の方法により合成することができる。例えばJ.Chem.Soc.C,1966,617あるいはJ.Chem.Soc.C,1969,2569、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1994,911記載の方法により合成することができる。
(第二工程)
水素雰囲気下又はギ酸カリウム(1〜5当量)等存在下、化合物(b)をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類;水、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素(Pd/C)及びパールマン触媒(Pearlman‘s Catalyst:Pd(OH)2)等のパラジウム触媒 、またはアダムス触媒(PtO2)等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(c)を合成することができる。
水素雰囲気下又はギ酸カリウム(1〜5当量)等存在下、化合物(b)をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類;水、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素(Pd/C)及びパールマン触媒(Pearlman‘s Catalyst:Pd(OH)2)等のパラジウム触媒 、またはアダムス触媒(PtO2)等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(c)を合成することができる。
(第三工程)
不活性ガス雰囲気下、化合物(c)にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の塩基;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等(1〜5当量)を−78℃〜室温で30分〜5時間反応させることにより化合物(d)を合成することができる。
不活性ガス雰囲気下、化合物(c)にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の塩基;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)等(1〜5当量)を−78℃〜室温で30分〜5時間反応させることにより化合物(d)を合成することができる。
(第四工程)
不活性ガス雰囲気下、化合物(d)にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の0価のパラジウム触媒あるいは酢酸パラジウム、(ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン))パラジウム等の2価のパラジウム触媒とXantphos、DPEPhos、(±)−BINAP等のホスフィン配位子及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、2,4,6−トリクロロフェニルホルメート(1〜2当量)を0℃〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(e)を合成することができる。
不活性ガス雰囲気下、化合物(d)にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の0価のパラジウム触媒あるいは酢酸パラジウム、(ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン))パラジウム等の2価のパラジウム触媒とXantphos、DPEPhos、(±)−BINAP等のホスフィン配位子及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、2,4,6−トリクロロフェニルホルメート(1〜2当量)を0℃〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(e)を合成することができる。
(第五工程)
化合物(e)を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基;塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸;あるいはp−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜120℃、1〜24時間加水分解させることにより化合物(f)を合成することができる。
化合物(e)を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基;塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸;あるいはp−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜120℃、1〜24時間加水分解させることにより化合物(f)を合成することができる。
(第六工程)
化合物(f)にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、N,N−ジメチルアミノピリジン,トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン(g)1〜2当量をO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロライド n水和物(DMT−MM)等の縮合剤を用い、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、発明化合物(h)を合成することができる。また、発明化合物(h)はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬、ベレオー試薬等の硫化剤を用い、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、発明化合物(h’)を合成することができる。
化合物(f)にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、N,N−ジメチルアミノピリジン,トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン(g)1〜2当量をO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロライド n水和物(DMT−MM)等の縮合剤を用い、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、発明化合物(h)を合成することができる。また、発明化合物(h)はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬、ベレオー試薬等の硫化剤を用い、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、発明化合物(h’)を合成することができる。
また、化合物(h)は以下のように化合物(e)から直接合成することもできる。
化合物(e)にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、N,N−ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン(g)を0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、発明化合物(h)を合成することができる。
(第七工程)
R4がC1−6アルコキシ基の場合、化合物(h)または(h‘)に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等(1〜3当量)を−30〜180℃で30分〜5時間反応させるか、あるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の有機塩基存在下、1−プロパンチオール、1−ドデカンチオール等を100℃〜180℃で30分〜24時間反応させることにより、発明化合物(i)を得ることができる。また、R4=tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシロキシ基の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;アセトニトリル、酢酸等の溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯体等を0〜50℃で30分〜24時間反応させることにより、発明化合物(i)を得ることができる。
R4がC1−6アルコキシ基の場合、化合物(h)または(h‘)に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等(1〜3当量)を−30〜180℃で30分〜5時間反応させるか、あるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の有機塩基存在下、1−プロパンチオール、1−ドデカンチオール等を100℃〜180℃で30分〜24時間反応させることにより、発明化合物(i)を得ることができる。また、R4=tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル基等のシロキシ基の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;アセトニトリル、酢酸等の溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン錯体等を0〜50℃で30分〜24時間反応させることにより、発明化合物(i)を得ることができる。
(方法B)R4が水素原子の場合の製造方法。
以下のように化合物(c−2)から(第一工程)〜(第三工程)により化合物(c−5)を合成した後、方法Aと同様にして発明化合物(h−1)を合成することもできる。
以下のように化合物(c−2)から(第一工程)〜(第三工程)により化合物(c−5)を合成した後、方法Aと同様にして発明化合物(h−1)を合成することもできる。
(第一工程)
化合物(c−2)に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、三臭化ホウ素1〜5当量を−30〜50℃で30分〜5時間反応させるか、あるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の有機塩基存在下、1−プロパンチオール、1−ドデカンチオール等を100℃から180℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(c−3)を合成することができる。
化合物(c−2)に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、三臭化ホウ素1〜5当量を−30〜50℃で30分〜5時間反応させるか、あるいはN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の有機塩基存在下、1−プロパンチオール、1−ドデカンチオール等を100℃から180℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(c−3)を合成することができる。
(第二工程)
化合物(c−3)及び5―クロロ−1―フェニル−1H―テトラゾール1〜1.5当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、室温〜50℃で3〜24時間反応させることにより、化合物(c−4)を合成することができる。
化合物(c−3)及び5―クロロ−1―フェニル−1H―テトラゾール1〜1.5当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、室温〜50℃で3〜24時間反応させることにより、化合物(c−4)を合成することができる。
(第三工程)
水素雰囲気下又はギ酸カリウム(1〜5当量)等存在下、化合物(c−4)をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類;酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素(Pd/C)、パールマン触媒(Pearlman‘s Catalyst:Pd(OH)2)等のパラジウム触媒 、またはアダムス触媒(PtO2)等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(c−5)を合成することができる。
なお、化合物(C−5)から本発明化合物(h−1)の合成は、前記(方法A)に記載した第三〜第七工程と同様の方法で行うことができる。
水素雰囲気下又はギ酸カリウム(1〜5当量)等存在下、化合物(c−4)をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール類;酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒中又はこれらと水の混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム−活性炭素(Pd/C)、パールマン触媒(Pearlman‘s Catalyst:Pd(OH)2)等のパラジウム触媒 、またはアダムス触媒(PtO2)等の白金触媒存在下、室温〜加熱還流下で1〜24時間反応させることにより、化合物(c−5)を合成することができる。
なお、化合物(C−5)から本発明化合物(h−1)の合成は、前記(方法A)に記載した第三〜第七工程と同様の方法で行うことができる。
(方法C)R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有してもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−8アシル基、アミノ保護基の場合、以下のように化合物(c−6)から(第一工程)〜(第六工程)により合成される化合物(c−8)を用い、方法Aと同様にして発明化合物(h−2)及び(i−1)を合成することもできる。
(第一工程)
原料(c−6)及びクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(TrocCl)2当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、80℃から150℃で30分〜24時間反応させるか、又は封管内でマイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させることで、化合物(c−7)を合成することができる。
原料(c−6)及びクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(TrocCl)2当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、1,1,2,2−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、80℃から150℃で30分〜24時間反応させるか、又は封管内でマイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させることで、化合物(c−7)を合成することができる。
(第二工程)
化合物(c−7)及びエチレングリコール1〜2当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、p−トルエンスルホン酸、(±)―カンファースルホン酸等の有機酸存在下、80℃から160℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j)を合成することができる。
化合物(c−7)及びエチレングリコール1〜2当量を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、p−トルエンスルホン酸、(±)―カンファースルホン酸等の有機酸存在下、80℃から160℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j)を合成することができる。
(第三工程)
化合物(j)及び金属亜鉛末1〜3当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜100℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j−2)を合成することができる。
化合物(j)及び金属亜鉛末1〜3当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜100℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j−2)を合成することができる。
(第四工程)
化合物(j−2)にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類:塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類:メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、N,N−ジメチルアミノピリジン,トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、R10COOHで表されるカルボン酸、R10COXで表される酸ハロゲン化物、又は(R10CO)2Oで表される酸無水物1〜1.5当量を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウム クロライド n水和物(DMT−MM)等の縮合剤1〜2当量の存在下又は非存在下、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、化合物(j−3)を合成することができる。
化合物(j−2)にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類:塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類:メタノール、エタノール等のアルコール類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、N,N−ジメチルアミノピリジン,トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基:炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、R10COOHで表されるカルボン酸、R10COXで表される酸ハロゲン化物、又は(R10CO)2Oで表される酸無水物1〜1.5当量を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウム クロライド n水和物(DMT−MM)等の縮合剤1〜2当量の存在下又は非存在下、0℃〜加熱還流下で1〜12時間反応させることにより、化合物(j−3)を合成することができる。
(第五工程)
化合物(j−3)及び水素化リチウムアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤1〜1.5当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等の溶媒中、室温〜100℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j−4)を合成することができる。
化合物(j−3)及び水素化リチウムアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤1〜1.5当量を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等の溶媒中、室温〜100℃で30分〜24時間反応させることにより、化合物(j−4)を合成することができる。
(第六工程)
化合物(j−4)を、テトラヒドロフラン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;アセトン、水等の溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸と反応させることで、化合物(c−8)を合成することができる。
なお、化合物(c−8)からの本発明化合物(h−2)及び(i−2)は(方法A)に記載した第三〜第七工程と同様の方法で合成することができる。
化合物(j−4)を、テトラヒドロフラン等のエーテル類;メタノール、エタノール等のアルコール類;アセトン、水等の溶媒中又は無溶媒中、塩酸、硫酸等の鉱酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸と反応させることで、化合物(c−8)を合成することができる。
なお、化合物(c−8)からの本発明化合物(h−2)及び(i−2)は(方法A)に記載した第三〜第七工程と同様の方法で合成することができる。
(第七工程)
また化合物(j−4)は、化合物(j−2)を一般公知のアルキル化反応に付すことにより得ることができ、例えば、(j−2)とジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸等のジアルキル硫酸、メチルヨ−ジド、エチルヨ−ジド、プロピルヨ−ジド、イソプロピルヨ−ジド、ブチルヨ−ジド等のアルキルヨ−ジド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミド等のアルキルブロミド、メタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等のスルホニル基で活性化されたアルコール等のアルキル化剤1〜2当量を水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の無機塩基あるいはピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)などの有機塩基の存在下、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、室温から100℃で、10分〜24時間反応させることにより得ることができる。
また化合物(j−4)は、化合物(j−2)を一般公知のアルキル化反応に付すことにより得ることができ、例えば、(j−2)とジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸等のジアルキル硫酸、メチルヨ−ジド、エチルヨ−ジド、プロピルヨ−ジド、イソプロピルヨ−ジド、ブチルヨ−ジド等のアルキルヨ−ジド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、イソプロピルブロミド、ブチルブロミド等のアルキルブロミド、メタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等のスルホニル基で活性化されたアルコール等のアルキル化剤1〜2当量を水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の無機塩基あるいはピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)などの有機塩基の存在下、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、室温から100℃で、10分〜24時間反応させることにより得ることができる。
また、以下のように、発明化合物(h―3)を用い、(方法C)の第一工程、第三工程、第四工程及び第七工程と同様にして発明化合物(h−4)、(h−5)、(h−6)を順次合成することもできる。
(第一工程)〜(第三工程)は(方法C)記載の方法と同様にして実施することができる。
(方法D)XがN−オキシドの場合の製造方法
発明化合物(h)を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素(H2O2)水溶液又はm−クロロ過安息香酸(mCPBA)等の酸化剤1〜2当量を、0℃〜室温で30分〜24時間反応させることにより、発明化合物(h−7)を合成することができる。
上記方法により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば本発明化合物(h)又は(i)を、酢酸エチル等の有機溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール類;あるいは水等の極性溶媒中、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸;ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、0℃〜室温又は適宜加熱することにより行うことができる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、0.01μg〜1g/日、好ましくは0.0001〜200mg/日、経口投与においては、0.1μg〜10g/日、好ましくは0.001〜2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を2〜4回に分割して投与することもできる。
オピオイドκ受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。本発明化合物は、高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。
次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−14−オン(1)の合成
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−14−オン(1)の合成
(4R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−2,3,4,7a−テトラヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン(J.Chem.Soc.C,1966,617、J.Chem.Soc.C,1969,2569およびJ.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1994,911に記載の方法で合成)(2.0g,5.63mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(10mL)をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、2−クロロアクリロニトリル(4.5mL,56.6mmol)を加えて密封したものを3本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、180°C、10barの条件下で30分間反応させた。放冷後、3本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25−50%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した。得られた2−クロロアクリロニトリル付加体をエタノール(144mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(36mL)を加えて3時間加熱還流した。放冷後、水(200mL)を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物1(2.5g,44%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.20(m,2H),0.45−0.60(m,2H),0.77−0.91(m,1H),1.87(dd,J=3,13Hz,1H),2.07(ddd,J=5,13,13Hz,1H),2.17(d,J=19Hz,1H),2.32−2.55(m,4H),2.77(dd,J=5,12Hz,1H),3.17(d,J=18Hz,1H),3.32(d,J=19Hz,1H),3.63(s,3H),3.65(d,J=7Hz,1H),3.83(s,3H),4.68(d,J=1Hz,1H),5.70(d,J=9Hz,1H),5.88−5.93(m,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H).
(参考例2)
(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(2)の合成
(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(2)の合成
化合物1(2.43g,6.18mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、5%パラジウム−活性炭素(2.01g)を加えた。水素雰囲気下、60°Cで12時間撹拌し、放冷後にセライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノールに溶解後ろ過し、再結晶により精製し、表題化合物2(2.25g,92%)を無色板状晶(融点:164−165°C)
として得た。
として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.16(m,2H),0.43−0.56(m,2H),0.73−0.86(m,1H),1.01(dddd,J=3,3,13,13Hz,1H),1.26(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.49−1.61(m,1H),1.68(dd,J=4,13Hz,1H),1.76(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.01(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.22(d,J=20Hz,1H),2.29−2.42(m,4H),2.70(dd,J=6,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.13(d,J=6Hz,1H),3.46−3.55(m,1H),3.53(s,3H),3.89(s,3H),4.60(s,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H).
(参考例3)
(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(3)の合成
(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(3)の合成
アルゴン雰囲気下、11%KHMDSトルエン溶液(5.5mL,2.75mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)に加え、−78°Cに冷却した。化合物2(885mg,2.24mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.1g,3.36mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液を順次加え、1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15−25%ジエチルエーテル/ヘキサン)で精製し、表題化合物3(1.17g,99%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.20(m,2H),0.46−0.61(m,2H),0.76(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.80−0.92(m,1H),1.03(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.43(dddd,J=2,2,12,12Hz,1H),1.65(dd,J=2,13Hz,1H),1.79(ddd,J=6,10,12Hz,1H),1.91(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.26−2.45(m,4H),2.62(dd,J=6,12Hz,1H),3.09(d,J=18Hz,1H),3.42(d,J=6Hz,1H),3.58(s,3H),3.90(s,3H),4.62(d,J=2Hz,1H),6.54(s,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H).
(参考例4)
2,4,6−トリクロロフェニル(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキシレート(4)の合成
2,4,6−トリクロロフェニル(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキシレート(4)の合成
化合物3(1.07g,2.03mmol)をトルエン(15mL)に溶解し、ぎ酸2,4,6−トリクロロフェニル(564mg,2.50mmol)、酢酸パラジウム(46mg,0.21mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(234mg,0.40mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(0.34mL,2.44mmol)をゆっくりと滴下し、室温で10時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、表題化合物4(1.1g,90%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.21(m,2H),0.47−0.62(m,2H),0.74−0.84(m,1H),0.85−0.96(m,1H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.43−1.54(m,1H),1.66−1.76(m,2H),1.81(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.28−2.51(m,4H),2.63(dd,J=5,12Hz,1H),3.12(d,J=18Hz,1H),3.51(d,J=7Hz,1H),3.56(s,3H),3.90(s,3H),4.65(d,J=1Hz,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.40(s,2H),8.07(s,1H).
(参考例5)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボン酸 塩酸塩(5)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボン酸 塩酸塩(5)の合成
化合物4(54.9mg,0.091mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、60°Cで撹拌した。7時間後に6M水酸化ナトリウム(1mL)を加え、60°Cで3時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、2−プロパノール/クロロホルム(1:4)で3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をメタノール(3mL)に溶解し、1M塩化水素−酢酸エチル溶液(0.3mL,0.30mmol)を加え攪拌した。ジエチルエーテル(50mL)を少しずつ加えた後、氷冷下に30分間置き、析出した白色沈殿をろ取し、白色固体(融点:137−138°C)の表題化合物5(25mg,60%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.47−0.64(m,2H),0.75−0.94(m,3H),1.11−1.30(m,2H),1.34−1.46(m,1H),1.61−1.73(m,1H),1.93−2.17(m,2H),3.03(dd,J=7,20Hz,1H),3.08−3.24(m,2H),3.29−3.53(m,3H),3.56(s,3H),3.89(s,3H),4.50(d,J=7Hz,1H),4.67(d,J=1Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),7.71(s,1H).
(実施例1)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(6)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(6)の合成
化合物4(50.4mg,0.084mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、4−フルオロ−N−メチルベンジルアミン(44.0μL,0.33mmoL)、トリエチルアミン(23.0μL,0.17mmol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(5.0mg,0.041mmol)を加え、50°Cで6.5間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(65−86%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物6(41.8mg,92%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.49−0.56(m,2H),0.69−1.04(m,3H),1.29−1.37(m,1H),1.66(dd,J=2,13Hz,1H),1.85−1.99(m,2H),2.26−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.90(s,1.2H),2.94(s,1.8H),3.02−3.11(m,1H),3.31(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.53(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.89−3.90(m,3H),4.49−4.70(m,3H),6.57−6.76(m,3H),7.00−7.06(m,2H),7.28−7.34(m,2H).
(実施例2)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(7)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(7)の合成
化合物6(41.8mg,0.077mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、氷冷下で1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(0.40mL,0.40mmol)を加えた。室温で7.5時間撹拌した後、氷冷下で28%アンモニア水溶液(1.5mL)を加えてしばらく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(92−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物7(29.5mg,74%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.43−0.55(m,2H),0.68−1.00(m,3H),1.25−1.35(m,1H),1.56−1.84(m,3H),2.24−2.47(m,4H),2.51−2.64(m,1H),2.95−3.09(m,4H),3.31−3.43(m,1H),4.53(s,1H),4.59−4.83(m,3H),5.80(br s,1H),6.55−6.57(m,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.83−6.85(m,1H),7.03−7.10(m,2H),7.23−7.32(m,2H).
(実施例3)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(3−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(8)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(3−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(8)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および3−フルオロ−N−メチルベンジルアミンより表題化合物8を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.45−0.56(m,2H),0.69−0.90(m,2H),1.02(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.31−1.37(m,1H),1.65−1.67(m,1H),1.85−2.00(m,2H),2.25−2.43(m,4H),2.59(dd,J=6,12Hz,1H),2.93(s,1.2H),2.96(s,1.8H),3.03−3.11(m,1H),3.32(d,J=6Hz,0.4H),3.43(d,J=6Hz,0.6H),3.58(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.89(s,1.2H),3.91(s,1.8H),4.52−4.80(m,3H),6.57−6.76(m,3H),6.94−7.00(m,1H),7.06−7.11(m,2H),7.28−7.34(m,1H).
(実施例4)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(3−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(9)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(3−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(9)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物8より表題化合物9を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05−0.15(m,2H),0.37−0.60(m,2H),0.65−1.03(m,3H),1.25−1.37(m,1H),1.56−1.88(m,3H),2.23−2.65(m,5H),2.99−3.11(m,4H),3.28−3.43(m,1H),4.54(s,1H),4.60−4.82(m,3H),5.95(br s,1H),6.52−6.60(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.82−6.87(m,1H),6.98−7.12(m,3H),7.30−7.40(m,1H).
(実施例5)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(10)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(10)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および2−フルオロ−N−メチルベンジルアミンより表題化合物10を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.16(m,2H),0.44−0.56(m,2H),0.67−0.90(m,2H),1.00(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.32−1.38(m,1H),1.62−1.67(m,1H),1.82−1.99(m,2H),2.24−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.98(s,1.2H),3.00(s,1.8H),3.02−3.11(m,1H),3.29(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.52(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.88(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.60−4.85(m,3H),6.56−6.76(m,3H),7.00−7.14(m,2H),7.23−7.28(m,1H),7.36−7.50(m,1H).
(実施例6)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(11)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(11)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物10より表題化合物11を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05−0.15(m,2H),0.37−0.60(m,2H),0.63−1.02(m,3H),1.25−1.37(m,1H),1.55−1.88(m,3H),2.20−2.48(m,4H),2.49−2.64(m,1H),3.01−3.16(m,4H),3.30−3.44(m,1H),4.51(s,1H),4.66−4.94(m,3H),5.65(br s,1H),6.52−6.60(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.81−6.88(m,1H),7.06−7.10(m,1H),7.13−7.43(m,3H).
(実施例7)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(4−クロロベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(12)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(4−クロロベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(12)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および4−クロロ−N−メチルベンジルアミンより表題化合物12を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.16(m,2H),0.49−0.56(m,2H),0.69−1.04(m,3H),1.30−1.36(m,1H),1.66(dd,J=2,13Hz,1H),1.84−1.99(m,2H),2.25−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.91(s,1.2H),2.93(s,1.8H),3.02−3.11(m,1H),3.30(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.89−3.90(m,3H),4.49−4.89(m,3H),6.57−6.76(m,3H),7.24−7.34(m,4H).
(実施例8)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(4−クロロベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(13)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(4−クロロベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(13)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物12より表題化合物13を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.15(m,2H),0.42−0.57(m,2H),0.65−1.02(m,3H),1.25−1.36(m,1H),1.52−1.88(m,3H),2.22−2.47(m,4H),2.48−2.65(m,1H),2.97−3.09(m,4H),3.29−3.43(m,1H),4.53(s,1H),4.55−4.82(m,3H),5.80(br s,1H),6.55−6.56(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.80−6.86(m,1H),7.22−7.38(m,4H).
(実施例9)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−ヨードベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(14)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(4−ヨードベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(14)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および4−ヨード−N−メチルベンジルアミン(WO2013117120に記載の方法により合成)より表題化合物14を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.68−1.04(m,3H),1.30−1.36(m,1H),1.66(dd,J=2,13Hz,1H),1.83−1.98(m,2H),2.25−2.43(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),2.92(s,1.2H),2.93(s,1.8H),3.02−3.11(m,1H),3.30(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.89−3.90(m,3H),4.46−4.80(m,3H),6.57−6.76(m,3H),7.05−7.12(m,2H),7.65−7.69(m,2H).
(実施例10)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(4−ヨードベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(15)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(4−ヨードベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(15)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物14より表題化合物15を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.15(m,2H),0.42−0.57(m,2H),0.62−1.01(m,3H),1.25−1.35(m,1H),1.57−1.85(m,3H),2.22−2.46(m,4H),2.48−2.66(m,1H),2.98−3.10(m,4H),3.27−3.43(m,1H),4.48−4.71(m,4H),5.28(br s,1H),6.55−6.57(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.79−6.86(m,1H),7.00−7.10(m,2H),7.68−7.74(m,2H).
(実施例11)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(16)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(16)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および4−メトキシ−N−メチルベンジルアミンより表題化合物16を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.18(m,2H),0.42−0.58(m,2H),0.66−1.08(m,3H),1.20−1.45(m,1H),1.55−1.70(m,1H),1.77−2.05(m,2H),2.23−2.45(m,4H),2.46−2.61(m,1H),2.89(s,1.2H),2.92(s,1.8H),3.02−3.12(m,1H),3.23(d,J=6Hz,0.4H),3.43(d,J=6Hz,0.6H),3.53(s,1.8H),3.60(s,1.2H),3.80(s,3H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.40−4.80(m,3H),6.56−6.61(m,1H),6.69(s,1H),6.70−6.79(m,1H),6.83−6.92(m,2H),7.17−7.29(m,2H).
(実施例12)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(17)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(17)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物16より表題化合物17を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.02−0.18(m,2H),0.38−0.58(m,2H),0.60−1.00(m,3H),1.19−1.38(m,1H),1.50−1.65(m,1H),1.62−1.90(m,2H),2.18−2.47(m,4H),2.48−2.63(m,1H),2.86(s,1.5H),3.01(s,1.5H),3.02−3.10(m,1H),3.31−3.50(m,1H),4.43(d,J=14Hz,0.5H),4.48−4.60(m,0.5H),4.55(s,1H),4.65(d,J=14Hz,0.5H),4.74(d,J=15Hz,0.5H),5.10−5.55(m,1H),6.47−6.55(m,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.78−6.88(m,3H),7.01−7.15(m,2H).
(実施例13)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(3−ジメトキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(18)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(3−ジメトキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(18)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および3−メトキシ−N−メチルベンジルアミン(Organometallics 2002,21,4505に記載の方法により合成)より表題化合物18を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.45−0.56(m,2H),0.68−0.93(m,2H),1.00(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.32−1.39(m,1H),1.65(dd,J=2,13Hz,1H),1.80−1.99(m,2H),2.25−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.92−2.95(m,3H),3.03−3.11(m,1H),3.32(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.55(s,1.8H),3.60(s,1.2H),3.80−3.81(m,3H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.40−4.71(m,3H),6.57−6.61(m,1H),6.69(s,1H),6.72−6.94(m,4H),7.24−7.29(m,1H).
(実施例14)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(19)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(19)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物18より表題化合物19を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.17(m,2H),0.47−0.58(m,2H),0.66−1.03(m,3H),1.24−1.36(m,1H),1.65−1.93(m,3H),2.26−2.45(m,4H),2.56−2.64(m,1H),2.92(s,1.8H),3.04−3.10(m,2.2H),3.39−3.45(m,1H),4.20(d,J=15Hz,0.4H),4.41(d,J=15Hz,0.6H),4.60−4.62(m,1H),5.00−5.23(m,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.70−6.98(m,5H),7.15−7.21(m,1H),8.00(br s,1H).
(実施例15)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(20)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(20)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および2−ヒドロキシ−N−メチルベンジルアミンより表題化合物20を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.43−0.58(m,2H),0.68−0.79(m,1H),0.80−0.90(m,1H),0.91−1.11(m,1H),1.28−1.38(m,1H),1.61−1.69(m,1H),1.77−1.93(m,2H),2.21−2.43(m,4H),2.56(dd,J=5,18Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.08(s,3H),3.41−3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.87(s,3H),4.42(d,J=14Hz,1H),4.63(d,J=14Hz,1H),4.65(s,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.77(s,1H),6.82(dt,J=1,8Hz,1H),6.97(dd,J=1,8Hz,1H),7.14(dd,J=2,7Hz,1H),7.24(dt,J=2,7Hz,1H),9.60(br s,1H).
(実施例16)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(21)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(21)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物20より表題化合物21を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.18(m,2H),0.41−0.58(m,2H),0.62−0.73(m,1H),0.78−0.98(m,2H),1.18−1.34(m,1H),1.53−1.95(m,3H),2.20−2.45(m,4H),2.48−2.65(m,1H),3.05(d,J=18Hz,1H),3.20(s,3H),3.42(d,J=6Hz,1H),4.50(d,J=14Hz,1H),4.57(d,J=14Hz,1H),4.60−4.90(m,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.84(t,J=8Hz,1H),6.89(s,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.21−7.28(m,1H),9.62(br s,1H).
(実施例17)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(22)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(22)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチルフルフリルアミンより表題化合物22を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.72−0.89(m,2H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.33−1.39(m,1H),1.63−1.66(m,1H),1.77−1.98(m,2H),2.26−2.42(m,4H),2.56−2.60(m,1H),2.99(s,1.2H),3.03(s,1.8H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.36(d,J=6Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.47(s,1.8H),3.55(s,1.2H),3.89(s,3H),4.52−4.68(m,3H),6.31−6.35(m,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.68−6.75(m,2H),7.37(s,1H).
(実施例18)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(23)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−2−イルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(23)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物22より表題化合物23を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.17(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.70−0.89(m,2H),0.95(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.26−1.34(m,1H),1.66−1.85(m,3H),2.28−2.46(m,4H),2.59(d,J=5,12Hz,1H),3.02−3.40(m,5H),4.51(s,1H),4.60−4.76(m,3H),5.48(br s,1H),6.36(br s,2H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.86−7.10(m,1H),7.42(br s,1H).
(実施例19)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(24)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(24)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−2−チオフェンメチルアミン(Journal оf Medicinal Chemistry 2017,60,972に記載の方法により合成)より表題化合物24を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.72−0.89(m,2H),0.98(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.33−1.39(m,1H),1.64−1.66(m,1H),1.79−1.98(m,2H),2.26−2.43(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),2.96(s,1.2H),3.01(s,1.8H),3.05−3.10(m,1H),3.35(d,J=6Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.49(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.89(s,3H),4.69−4.88(m,3H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.68−6.78(m,2H),6.95−7.04(m,2H),7.24−7.28(m,1H).
(実施例20)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(25)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(25)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物24より表題化合物25を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.17(m,2H),0.44−0.57(m,2H),0.70−0.88(m,2H),0.94(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.27−1.34(m,1H),1.66−1.84(m,3H),2.27−2.40(m,4H),2.55−2.63(m,1H),3.00−3.21(m,4H),3.34−3.44(m,1H),4.51(s,1H),4.60−4.95(m,3H),5.40(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.87−7.05(m,3H),7.27−7.29(m,1H).
(実施例21)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(26)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(26)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(1−メチル−1Hピラゾール−3−イル)メタンアミン(Journal оf Medicinal Chemistry 2017,60,972に記載の方法により合成)より表題化合物26を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.47−0.57(m,2H),0.70−0.89(m,2H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.33−1.39(m,1H),1.60−1.68(m,1H),1.79−1.98(m,2H),2.26−2.43(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),2.95(s,1.5H),3.00(s,1.5H),3.06−3.10(m,1H),3.35−3.42(m,1H),3.51(s,1.5H),3.57(br s,1.5H),3.87−3.89(m,6H),4.50−4.82(m,3H),6.28−6.29(m,1H),6.57−6.60(m,1H),6.66(s,0.5H),6.71(s,0.5H),6.73−6.75(m,1H),7.30−7.31(m,1H).
(実施例22)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(27)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(27)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物26より表題化合物27を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.17(m,2H),0.45−0.57(m,2H),0.68−1.00(m,3H),1.28−1.34(m,1H),1.64−1.89(m,3H),2.27−2.45(m,4H),2.55−2.62(m,1H),2.98−3.16(m,4H),3.36−3.44(m,1H),3.88(s,3H),4.51−4.76(m,3H),4.93(s,0.4H),5.29(s,0.6H),5.87(br s,1H),6.26(s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.86−6.91(m,1H),7.32(s,1H).
(実施例23)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(28)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(28)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(ピリジン−4−イル)メタンアミン(WO2009057827に記載の方法により合成)より表題化合物28を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.17(m,2H),0.45−0.57(m,2H),0.68−0.87(m,2H),1.02(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.31−1.36(m,1H),1.65−1.68(m,1H),1.84−1.99(m,2H),2.24−2.44(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.97(s,0.9H),2.99(s,2.1H),3.02−3.12(m,1H),3.29(d,J=6Hz,0.3H),3.44(d,J=6Hz,0.7H),3.58−3.60(m,3H),3.88(s,0.9H),3.91(s,2.1H),4.54−4.80(m,3H),6.57−6.77(m,3H),7.23−7.28(m,2H),8.57−8.60(m,2H).
(実施例24)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(29)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(29)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物28より表題化合物29を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.20(m,2H),0.38−0.59(m,2H),0.62−1.05(m,3H),1.28−1.39(m,1H),1.60−1.89(m,3H),2.21−2.66(m,5H),2.99−3.18(m,4H),3.26−3.45(m,1H),4.46−4.82(m,4H),6.18(br s,1H),6.57−6.92(m,3H),7.23−7.26(m,2H),8.65(br s,2H).
(実施例25)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(30)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(30)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メタンアミンより表題化合物30を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.15(m,2H),0.50−0.56(m,2H),0.70−0.88(m,2H),1.01(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.30−1.36(m,1H),1.61−1.67(m,1H),1.87−1.98(m,2H),2.27−2.44(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.92(s,0.9H),2.97(s,2.1H),3.04−3.11(m,1H),3.34−3.44(m,1H),3.54(s,2.1H),3.59(s,0.9H),3.89−3.90(m,3H),4.53−4.80(m,3H),6.57−6.61(m,1H),6.70−6.76(m,2H),7.27−7.30(m,1H),7.74−7.76(m,1H),8.54−8.58(m,2H).
(実施例26)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(31)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(31)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物30より表題化合物31を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.16(m,2H),041−0.57(m,2H),0.67−1.02(m,3H),1.29−1.37(m,1H),1.60−1.85(m,3H),2.23−2.56(m,5H),2.95−3.47(m,5H),4.24−5.32(m,4H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.72−6.83(m,2H),7.31−7.37(m,1H),7.64−7.73(m,1H),8.16(br s,1H),8.56−9.04(m,2H).
(実施例27)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(32)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(32)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(ピリジン−2−イル)メタンアミン(WO2016100850に記載の方法により合成)より表題化合物32を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.16(m,2H),0.43−0.56(m,2H),0.65−0.88(m,2H),1.01(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.33−1.39(m,1H),1.65−1.67(m,1H),1.80−2.00(m,2H),2.23−2.61(m,5H),3.01−3.11(m,4H),3.27(d,J=6Hz,0.3H),3.42(d,J=6Hz,0.7H),3.55(s,3H),3.87(s,0.9H),3.90(s,2.1H),4.63−4.86(m,3H),6.55−6.76(m,3H),7.18−7.21(m,1H),7.39(d,J=8Hz,0.3H),7.47(d,J=8Hz,0.7H),7.66−7.73(m,1H),8.55(d,J=4Hz,1H).
(実施例28)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(33)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(33)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物32より表題化合物33を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.17(m,2H),042−0.55(m,2H),0.66−1.04(m,3H),1.21−1.33(m,1H),1.63−1.89(m,3H),2.23−2.46(m,4H),2.53−2.64(m,1H),2.96−3.59(m,5H),4.51−6.08(m,5H),6.51−6.59(m,1H),6.65−6.92(m,2H),7.19−7.48(m,2H),7.66−7.78(m,1H),8.55−6.81(m,1H).
(参考例6)
tert−ブチル ((5−メチルピリジン−2−イル)メチルカルバメート(34)の合成
tert−ブチル ((5−メチルピリジン−2−イル)メチルカルバメート(34)の合成
2−シアノ−5−メチルピリジン(1.00g,8.46mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(641mg,16.9mmol)を加えた後、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下で水(1mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、水(3mL)、硫酸マグネシウムを順次加えて室温でしばらく撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物(769mg)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.74mL,12.6mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.59mL,6.92mmol)を加えて室温で25時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30−51%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物34(834mg,44%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),2.32(s,3H),4.40(d,J=5Hz,2H),5.51(br s,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.46(dd,J=2,8Hz,1H),8.36(s,1H).
(参考例7)
N−メチル−1−(5−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン(35)の合成
N−メチル−1−(5−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン(35)の合成
参考例6で得られた化合物34(834mg,3.75mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム(427mg,11.3mmol)を加えた後、加熱還流下で3.5時間撹拌した。氷冷下で水(1mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、水(3mL)、硫酸マグネシウムを順次加えて室温でしばらく撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(51−70%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物35(70.5mg,14%)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.32(s,3H),2.47(s,3H),3.83(s,2H),7.19(d,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=2,8Hz,1H),8.39(s,1H).
(実施例29)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(36)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(36)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物35より表題化合物36を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.16(m,2H),0.44−0.56(m,2H),0.65−1.05(m,3H),1.32−1.39(m,1H),1.64−1.67(m,1H),1.79−2.00(m,2H),2.24−2.43(m,7H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.01−3.11(m,4H),3.27(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.54−3.55(m,3H),3.88(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.62−4.90(m,3H),6.55−6.76(m,3H),7.28−7.38(m,1H),7.48−7.52(m,1H),8.36(s,1H).
(実施例30)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(37)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((5−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(37)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物36より表題化合物37を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),042−0.55(m,2H),0.65−1.01(m,3H),1.22−1.35(m,1H),1.62−1.90(m,3H),2.25−2.45(m,7H),2.53−2.64(m,1H),2.94−3.21(m,4H),3.33(d,J=6Hz,0.6H),3.43(d,J=6Hz,0.4H),4.51(s,1H),4.61−6.25(m,4H),6.53−6.57(m,1H),6.73−6.90(m,2H),7.19−7.30(m,1H),7.50−7.56(m,1H),8.39−8.43(m,1H).
(参考例8)
tert−ブチル ((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)カルバメート(38)の合成
tert−ブチル ((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)カルバメート(38)の合成
参考例6に記載した方法に従い、2−シアノ−6−メチルピリジンより表題化合物38を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),2.54(s,3H),4.40(d,J=5Hz,2H),5.54(br s,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.54(dd,J=8,8Hz,1H).
(参考例9)
N−メチル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン(39)の合成
N−メチル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)メタンアミン(39)の合成
参考例7に記載した方法に従い、化合物38より表題化合物39を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.49(s,3H),2.54(s,3H),3.82(s,2H),7.02(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.53(dd,J=8,8Hz,1H).
(実施例31)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(40)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(40)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物39より表題化合物40を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.16(m,2H),0.44−0.57(m,2H),0.65−1.06(m,3H),1.33−1.39(m,1H),1.64−1.67(m,1H),1.78−2.00(m,2H),2.23−2.43(m,4H),2.46−2.61(m,4H),3.01−3.11(m,4H),3.26(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.2H),3.56(s,1.8H),3.87(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.63−4.90(m,3H),6.55−6.76(m,3H),7.04(d,J=8Hz,1H),7.17−7.26(m,1H),7.52−7.61(m,1H).
(実施例32)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(41)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(41)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物40より表題化合物41を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.42−0.55(m,2H),0.66−1.02(m,3H),1.23−1.33(m,1H),1.62−1.76(m,2H),1.85(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.25−2.45(m,4H),2.51−2.62(m,4H),2.96−3.21(m,4H),3.33(d,J=6Hz,0.7H),3.44(d,J=6Hz,0.3H),4.53(s,1H),4.64−4.89(m,2H),6.01(s,1H),6.52−6.57(m,1H),6.73−6.92(m,2H),7.06−7.17(m,2H),7.56−7.65(m,1H).
(実施例33)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(42)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(42)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(WO2015050798に記載の方法により合成)より表題化合物42を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.15(m,2H),0.43−0.56(m,2H),0.66−0.90(m,2H),1.01(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.34−1.40(m,1H),1.61−1.67(m,1H),1.79−2.00(m,2H),2.23−2.42(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.01−3.07(m,2.5H),3.11(s,1.5H),3.26(d,J=6Hz,0.5H),3.42(d,J=6Hz,0.5H),3.53(s,1.5H),3.55(br s,1.5H),3.88−3.93(m,6H),4.57−4.76(m,3H),6.56−6.76(m,4H),6.86(d,J=8Hz,0.5H),6.98(d,J=8Hz,0.5H),7.53−7.58(m,1H).
(実施例34)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(43)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(43)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物42より表題化合物43を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.02−0.17(m,2H),0.39−0.58(m,2H),0.65−1.02(m,3H),1.23−1.35(m,1H),1.62−1.87(m,3H),2.23−2.62(m,5H),3.01−3.11(m,3H),3.27−3.44(m,2H),3.94(s,3H),4.51−4.94(m,4H),5.94(br s,1H),6.53−7.03(m,5H),7.54−7.61(m,1H).
(実施例35)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(44)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(44)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および6−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(WO2015050798に記載の方法により合成)より表題化合物44を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.75−1.11(m,3H),1.27−1.33(m,1H),1.66−1.68(m,1H),1.88−2.09(m,2H),2.27−2.46(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.90(s,1.2H),3.03−3.11(m,2.8H),3.36(br s,0.4H),3.44(d,J=7Hz,0.6H),3.65(s,1.8H),3.81(s,1.2H),3.90−3.91(m,3H),4.40−4.81(m,3H),6.05−6.10(m,1H),6.46−6.49(m,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.74−6.77(m,2H),7.31−7.35(m,1H).
(実施例36)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(45)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(45)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物44より表題化合物45を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.45−0.57(m,2H),0.68−0.90(m,2H),0.96(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.32−1.42(m,1H),1.65−1.89(m,3H),2.25−2.62(m,5H),2.91−3.15(m,4H),3.40−3.46(m,1H),4.33−4.68(m,3H),6.16(d,J=6Hz,0.5H),6.26(d,J=6Hz,0.5H),6.51−6.88(m,4H),7.35−7.47(m,1H).
(実施例37)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン(46)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン(46)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびイソインドリンより表題化合物46を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.19(m,2H),0.41−0.58(m,2H),0.71−0.95(m,2H),1.00−1.10(m,1H),1.22−1.30(m,1H),1.38−1.48(m,1H),1.68−1.74(m,1H),1.80−1.91(m,1H),1.95−2.05(m,1H),2.25−2.42(m,3H),2.61(dd,J=5,12Hz,1H),3.09(d,J=18Hz,1H),3.44(d,J=6Hz,1H),3.53(s,3H),3.90(s,3H),4.74(d,J=2Hz,1H),4.82−5.00(m,4H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),7.25−7.35(m,4H).
(実施例38)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン(47)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(イソインドリン−2−イル)メタノン(47)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物46より表題化合物47を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.46−0.60(m,2H),0.72−0.92(m,2H),0.95−1.05(m,1H),1.20−1.38(m,2H),1.65−1.82(m,2H),1.83−1.92(m,1H),2.28−2.46(m,4H),2.62(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=7Hz,1H),4.56(s,1H),4.84−5.05(m,4H),5.37(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.10−7.33(m,4H).
(実施例39)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(48)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(48)の合成
化合物5(49.6mg,0.108mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(41.0μL,0.33mmoL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(94.0μL,0.55mmol)およびHATU(62.0mg,0.163mmol)を加え、室温で19.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(44−65%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物48(9.0mg,16%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.15(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.58−0.94(m,3H),1.50−2.13(m,7H),2.24−2.40(m,4H),2.53−2.60(m,1H),2.74−2.82(m,2H),3.04(d,J=18Hz,1H),3.32−3.52(m,4H),3.75−4.79(m,5H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.66−6.78(m,2H),7.01−7.17(m,4H).
(実施例40)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(49)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン(49)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物48より表題化合物49を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.02−0.09(m,2H),0.39−0.49(m,2H),0.62−0.90(m,3H),1.13−1.38(m,2H),1.58−1.79(m,3H),1.93−2.03(m,1H),2.10−2.32(m,5H),2.49(dd,J=5,12Hz,1H),2.81−2.84(m,2H),3.00(d,J=18Hz,1H),3.15(d,J=6Hz,1H),3.66−3.74(m,1H),4.06−4.12(m,1H),4.51(s,1H),4.82(br s,1H),6.40(br s,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),7.06−7.23(m,4H).
(実施例41)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(50)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(50)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−3−フェニルプロパン−1−アミン(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008,16,9729)より表題化合物50を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.46−0.55(m,2H),0.60−1.03(m,3H),1.32−2.00(m,7H),2.26−2.42(m,4H),2.54−2.71(m,3H),3.00−3.10(m,4H),3.24−3.52(m,5H),3.89(s,3H),4.69(br s,1H),6.58−6.63(m,2H),6.73−6.75(m,1H),7.13−7.31(m,5H).
(実施例42)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(51)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−フェニルプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(51)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物50より表題化合物51を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.17(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.60−0.99(m,3H),1.10−1.33(m,1H),1.60−1.83(m,3H),1.93−2.05(m,2H),2.26−2.46(m,4H),2.56−2.71(m,3H),3.01−3.16(m,4H),3.32(d,J=6Hz,0.5H),3.41(d,J=6Hz,0.5H),3.49−3.55(m,2H),4.46−4.48(m,1H),4.56(s,0.5H),4.85(s,0.5H),5.61(br s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75−6.79(m,2H),7.14−7.31(m,5H).
(実施例43)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(52)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(52)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および2−モルホリンエタン−1−アミンより表題化合物52を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.47−0.57(m,2H),0.68−0.75(m,1H),0.85−0.95(m,2H),1.23−1.30(m,2H),1.58(dd,J=2,13Hz,1H),1.76−1.86(m,2H),2.27−2.40(m,4H),2.50−2.60(m,6H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.43−3.50(m,3H),3.61(s,3H),3.72−3.74(m,4H),3.90(s,3H),4.47(d,J=2Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.79(s,1H),8.15(t,J=5Hz,1H).
(実施例44)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(53)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(53)の合成
化合物52(44.6mg,0.0833mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(55%,18.4mg,0.42mmol)を加え、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(21μL,0.34mmol)を加えて室温で8時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−9%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物53(34.1mg,74%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.72−0.88(m,2H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.33−1.39(m,1H),1.62−1.66(m,1H),1.79−1.97(m,2H),2.27−2.61(m,11H),3.04−3.11(m,4H),3.35−3.73(m,10H),3.89(s,3H),4.68(br s,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H).
(実施例45)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(54)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(2−モルフォリノエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(54)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物53より表題化合物54を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.18(m,2H),0.49−0.57(m,2H),0.72−0.99(m,3H),1.25−1.31(m,1H),1.63−1.86(m,3H),2.28−2.62(m,11H),3.05−3.21(m,4H),3.38−3.42(m,1H),3.52−3.74(m,6H),4.48(s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.85−6.88(m,1H).
(実施例46)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(55)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(55)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メタンアミン(Journal оf Medicinal Chemistry 2003,46,1627)より表題化合物55を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.46−0.54(m,2H),0.69−1.01(m,3H),1.30−1.40(m,1H),1.59−1.65(m,1H),1.79−2.00(m,2H),2.25−2.40(m,4H),2.55−2.60(m,1H),2.95(s,3H),3.05−3.09(m,1H),3.35−3.49(m,3H),3.63(br s,1H),3.78(s,3H),3.89(s,3H),4.70−4.92(m,3H),6.57−6.77(m,3H),7.08−7.18(m,2H),7.23−7.34(m,2H),7.63−7.79(m,1H).
(実施例47)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(56)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(56)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および1−メチル−1−フェニルエチルアミンより表題化合物56を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.10(m,2H),0.43−0.51(m,2H),0.71(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.80−0.95(m,2H),1.24−1.31(m,1H),1.56−1.60(m,1H),1.76−1.89(m,8H),2.26−2.37(m,4H),2.55(d,J=5,12Hz,1H),3.06(d,J=18Hz,1H),3.41(d,J=7Hz,1H),3.63(s,3H),3.90(s,3H),4.51(d,J=2Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.22(tt,J=1,8Hz,1H),7.34(t,J=8Hz,2H),7.43(dd,J=1,8Hz,2H),7.78(s,1H),8.34(br s,1H).
(実施例48)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(57)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(57)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物56より表題化合物57を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.15(m,2H),0.48−0.57(m,2H),0.68−0.90(m,2H),0.96(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.28−1.38(m,1H),1.55−1.60(m,1H),1.75−1.84(m,7H),1.91(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.27−2.41(m,4H),2.55(d,J=5,12Hz,1H),3.05−3.09(m,4H),3.39−3.46(m,1H),3.54(s,3H),3.89(s,3H),4.67(br s,1H),6.55(s,1H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.31(t,J=8Hz,2H),7.43(dd,J=1,8Hz,2H).
(実施例49)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(58)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(58)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物57より表題化合物58を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.18(m,2H),0.50−0.58(m,2H),0.65−0.71(m,1H),0.82−0.92(m,2H),1.23−1.31(m,1H),1.61−1.80(m,3H),2.26−2.47(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),2.92(d,J=5Hz,3H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.46(d,J=6Hz,1H),4.39(s,1H),5.81(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.90(br s,1H),7.42(s,1H).
(参考例10)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(59)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(59)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−フェニルメタンアミンより表題化合物59を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.19(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.65−0.94(m,2.4H),1.00(ddd,J=6,12,12Hz,0.6H),1.30−1.43(m,0.4H),1.55−1.76(m,2H),1.81−2.03(m,1.6H),2.23−2.46(m,4H),2.47−2.66(m,1H),2.92(s,1.2H),2.95(s,1.8H),3.05(d,J=18Hz,0.4H),3.09(d,J=18Hz,0.6H),3.31(d,J=6Hz,0.4H),3.43(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.48−4.91(m,3H),6.58(d,J=8Hz,0.4H),6.60(d,J=8Hz,0.6H),6.66−6.72(m,1H),6.73(d,J=8Hz,0.4H),6.75(d,J=8Hz,0.6H),7.24−7.41(m,5H).
(参考例11)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(60)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(60)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物59より表題化合物60を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.01−0.20(m,2H),0.37−0.59(m,2H),0.65−1.05(m,3H),1.23−1.39(m,1H),1.58−1.96(m,3H),2.20−2.48(m,4H),2.49−2.67(m,1H),2.91−3.17(m,4H),3.29(d,J=5Hz,0.6H),3.43(d,J=5Hz,0.4H),4.57(s,1H),4.61−4.99(m,3H),6.50−6.60(m,1H),6.72−6.80(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),7.25−7.43(m,5H).
(実施例50)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(61)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(61)の合成
化合物59(40.9mg,0.078mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、1−ドデカンチオール(93μL,0.39mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(44.8mg,0.40mmol)を加え、140°Cで5.5時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−6%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物61(35.6mg,89%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.66−1.03(m,3H),1.25−1.44(m,1H),1.58−1.68(m,1H),1.75−1.82(m,1H),1.91−1.99(m,1H),2.23−2.62(m,5H),2.93(s,1.2H),2.96(s,1.8H),3.01−3.09(m,1H),3.30(d,J=7Hz,0.4H),3.42(d,J=7Hz,0.6H),3.49(s,1.8H),3.56(s,1.2H),4.56−4.78(m,3H),6.52−6.56(m,1H),6.70−6.76(m,2H),7.28−7.38(m,5H).
(実施例51)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(3−カルバモイルベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(62)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(3−カルバモイルベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(62)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および3−((メチルアミノ)メチル)ベンズアミド(WO2007124898に記載の方法により合成)より表題化合物62を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.17(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.65−0.92(m,2.4H),0.97−1.05(m,0.6H),1.25−1.39(m,1H),1.56−2.05(m,3H),2.22−2.65(m,5H),2.93(s,1.2H),2.97(s,1.8H),3.02−3.14(m,1H),3.30−3.43(m,1H),3.55−3.75(m,3H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.25−5.10(m,3H),5.54(br s,1H),6.42(br s,1H),6.56−6.63(m,1H),6.70−6.78(m,2H),7.40−7.55(m,2H),7.75−7.90(m,2H).
(実施例52)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(3−カルバモイルベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(63)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(3−カルバモイルベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(63)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物62より表題化合物63を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3ОD)δ(ppm):0.04−0.24(m,2H),0.40−1.05(m,5H),1.17−1.38(m,1H),1.45−1.80(m,2.4H),1.86−2.00(m,0.6H),2.20−2.68(m,5H),2.96−3.14(m,4H),3.36(d,J=5Hz,0.4H),3.50(d,J=5Hz,0.6H),4.34(s,0.4H),4.43(s,0.6H),4.68−4.85(m,2H),6.45−6.55(m,1H),6.60−6.73(m,2H),7.42−7.60(m,2H),7.73−7.91(m,2H).
(参考例12)
N−メチル−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(64)の合成
N−メチル−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(64)の合成
3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(500mg,2.63mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、2Mメチルアミン−エタノール溶液(7.9mL,15.8mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(497.4mg,13.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、表題化合物64(505mg,93%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),3.77(s,2H),7.08−7.12(m,1H),7.20(s,1H),7.23−7.27(m,1H),7.35(t,J=8Hz,1H).
(実施例53)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(65)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(65)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物64より表題化合物65を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.19(m,2H),0.45−0.58(m,2H),0.68−1.08(m,3H),1.25−1.41(m,1H),1.56−1.70(m,1H),1.83−2.20(m,1.6H),2.25−2.67(m,5.4H),2.93(s,1.2H),2.97(s,1.8H),3.03−3.14(m,1H),3.32(d,J=6Hz,0.4H),3.43(d,J=6Hz,0.6H),3.57(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.53−4.86(m,3H),6.55−6.62(m,1H),6.67−6.78(m,2H),7.12−7.17(m,1H),7.20−7.30(m,2H),7.34−7.41(m,1H).
(実施例54)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(66)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(66)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物65より表題化合物66を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.01−0.20(m,2H),0.37−0.59(m,2H),0.62−1.06(m,3H),1.20−1.40(m,1H),1.58−1.91(m,3H),2.20−2.66(m,5H),2.96−3.15(m,4H),3.30(d,J=5Hz,0.4H),3.44(d,J=5Hz,0.6H),4.56−4.85(m,3H),4.93(br s,1H),6.52−6.59(m,1H),6.72−6.89(m,2H),7.10−7.20(m,2H),7.23−7.31(m,1H),7.35−7.46(m,1H).
(参考例13)
3−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(67)の合成
3−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(67)の合成
(3−(メチルスルホニル)フェニル)メタノール(WO2005044817に記載の方法により合成)(866m,4.65mmol)を酢酸エチル(25mL)に溶解し、二酸化マンガン(2.02g,23.2mmol)を加えて、1時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮し、表題化合物67(776mg,91%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.11(s,3H),7.79(dd,J=8,8Hz,1H),8.18−8.24(m,2H),8.46(dd,J=2,2Hz,1H),10.1(s,1H).
(参考例14)
N−メチル−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(68)の合成
N−メチル−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(68)の合成
参考例12に記載した方法に従い、化合物67より表題化合物68を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47(s,3H),3.06(s,3H),3.85(s,2H),7.54(dd,J=8,8Hz,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H).
(実施例55)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(69)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(69)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物68より表題化合物69を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.49−0.56(m,2H),0.69−1.05(m,3H),1.26−1.36(m,1H),1.65−1.99(m,2H),2.26−2.43(m,4H),2.57−2.61(m,1H),2.94−3.12(m,8H),3.35−3.43(m,1H),3.58−3.61(m,3H),3.88−3.90(m,3H),4.69−4.81(m,3H),6.57−6.61(m,1H),6.70−6.76(m,2H),7.54−7.59(m,1H),7.65−7.71(m,1H),7.87−7.90(m,2H).
(実施例56)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(70)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(70)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物69より表題化合物70を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.15(m,2H),0.46−0.55(m,2H),0.70−0.99(m,3H),1.12−1.36(m,2H),1.66−1.83(m,2H),2.22−2.62(m,5H),3.02−3.16(m,7H),3.33−3.46(m,1H),4.50−4.99(m,4H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.83−6.90(m,1H),7.57−7.68(m,2H),7.85−7.88(m,2H).
(参考例15)
1−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(71)の合成
1−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(71)の合成
参考例12に記載した方法に従い、2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドより表題化合物71を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),3.81(s,2H),3.89(s,3H),6.86−6.91(m,2H),7.03(ddd,J=1,8,8Hz,1H).
(実施例57)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(72)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(72)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物71より表題化合物72を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.44−0.55(m,2H),0.68−1.03(m,3H),1.25−1.38(m,1H),1.58−1.99(m,3H),2.25−2.61(m,5H),2.97−3.14(m,4H),3.30(d,J=6Hz,0.6H),3.42(d,J=6Hz,0.4H),3.52(s,1.8H),3.56(s,1.2H),3.88−3.90(m,6H),4.67−4.78(m,3H),6.56−6.76(m,3H),6.86−7.10(m,3H).
(実施例58)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(73)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(73)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物72より表題化合物73を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.13(m,2H),0.44−0.58(m,2H),0.50−0.95(m,3H),1.23−1.83(m,4H),2.27−2.58(m,5H),2.95−3.12(m,4H),3.36−3.47(m,1H),4.53(s,1H),4.68−4.90(m,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75−7.02(m,5H).
(参考例16)
1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(74)の合成
1−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(74)の合成
参考例12に記載した方法に従い、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒドより表題化合物74を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.45(s,3H),3.77(br s,2H),3.79(s,3H),6.72−6.76(m,1H),6.85−6.87(m,1H),6.95(dd,J=9,9Hz,1H).
(実施例59)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(75)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(75)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物74より表題化合物75を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.15(m,2H),0.45−0.55(m,2H),0.68−1.04(m,3H),1.26−1.38(m,1H),1.61−1.99(m,3H),2.25−2.61(m,5H),2.97(s,1.2H),2.99(s,1.8H),3.03−3.11(m,1H),3.31(d,J=6Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.77(s,3H),3.88(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.56−4.79(m,3H),6.56−6.77(m,4H),6.92−7.01(m,2H).
(実施例60)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(76)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(76)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物75より表題化合物76を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.17(m,2H),0.52−0.55(m,2H),0.66−0.98(m,3H),1.18−1.37(m,1H),1.64−1.86(m,3H),2.29−2.42(m,4H),2.59−2.64(m,1H),2.97−3.11(m,4H),3.41−3.49(m,1H),4.43−5.12(m,4H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.70−7.00(m,5H).
(参考例17)
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メチルメタンアミン(77)の合成
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−メチルメタンアミン(77)の合成
参考例12に記載した方法に従い、2,6−ジフルオロベンズアルデヒドより表題化合物77を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.42(s,3H),3.86(s,2H),6.84−6.92(m,2H),7.18−7.25(m,1H).
(実施例61)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(78)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(78)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物77より表題化合物78を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.71−1.05(m,3H),1.30−1.41(m,1H),1.62−1.97(m,3H),2.26−2.42(m,4H),2.55−2.59(m,1H),2.87(s,1.2H),2.97(s,1.8H),3.05−3.11(m,1H),3.40−3.56(m,4H),3.89(s,1.8H),3.90(s,1.2H),4.54−4.88(m,3H),6.58−6.94(m,5H),7.23−7.30(m,1H).
(実施例62)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(79)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(79)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物78より表題化合物79を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.72−0.97(m,3H),1.26−1.38(m,1H),1.66−1.86(m,3H),2.28−2.44(m,4H),2.57−2.61(m,1H),2.90−3.10(m,4H),3.41−3.43(m,1H),4.56−4.96(m,4H),5.85(br s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75−7.00(m,4H),7.26−7.34(m,1H).
(実施例63)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(80)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(80)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および1−フェニルシクロプロパン−1−アミン(Journal of Organic Chemistry 2003,68,7133に記載の方法により合成)より表題化合物80を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.12(m,2H),0.45−0.53(m,2H),0.68−0.74(m,1H),0.85−1.09(m,6H),1.22−1.33(m,1H),1.57−1.86(m,3H),2.27−2.39(m,4H),2.57(dd,J=5,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.43(d,J=6Hz,1H),3.55(s,3H),3.90(s,3H),4.48(d,J=2Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.16−7.34(m,5H),7.82(s,1H),8.33(br s,1H).
(実施例64)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(81)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(81)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物80より表題化合物81を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.04−0.15(m,2H),0.36−1.03(m,5H),1.26−1.66(m,7H),1.81−1.99(m,1H),2.13−2.60(m,5H),2.89−3.19(m,5H),3.44−3.58(m,3H),3.88−3.90(m,3H),4.70(br s,1H),6.52(d,J=8Hz,0.4H),6.59−6.63(m,1.6H),6.70(d,J=8Hz,0.4H),6.75(d,J=8Hz,0.6H),7.02−7.34(m,5H).
(実施例65)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(82)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(82)の合成
実施例50に記載した方法に従い、化合物81より表題化合物82を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.03−0.13(m,2H),0.35−1.01(m,5H),1.25−1.41(m,6H),1.64−1.82(m,2H),1.91−2.61(m,5H),2.88−3.19(m,4H),3.44−3.55(m,4H),4.70(br s,1H),5.05(br s,1H),6.22−6.75(m,3H),7.02−7.32(m,5H).
(実施例66)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(83)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(1−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(83)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物81より表題化合物83を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.16−0.15(m,2H),0.26−0.98(m,5H),1.23−1.83(m,8H),2.00−2.61(m,5H),2.90−3.11(m,2H),3.20(s,3H),4.50−4.98(m,2H),6.50−6.81(m,3H),7.03−7.37(m,5H).
(実施例67)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(84)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(84)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および(1R,2S)−N−メチル−2−フェニルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩(WO2001036421に記載の方法により合成)より表題化合物84を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.36−1.10(m,5H),1.20−1.96(m,6H),2.07−2.43(m,5H),2.53−2.61(m,1H),2.84−3.45(m,6H),3.51−3.57(m,3H),3.85−3.92(m,3H),4.67(s,1H),6.51−6.77(m,3H),6.96−7.30(m,5H).
(実施例68)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(85)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(85)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物84より表題化合物85を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.19(m,2H),0.50−0.59(m,2H),0.65−0.91(m,3H),1.20−1.80(m,6H),2.20−2.42(m,5H),2.60(dd,J=5,11Hz,1H),3.04−3.32(m,6H),4.44(d,J=2Hz,1H),4.79(s,1H),5.21(br s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.95−7.32(m,6H).
(参考例18)
tert−ブチル メチル((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)カルバメート(86)の合成
tert−ブチル メチル((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)カルバメート(86)の合成
実施例44に記載した方法に従い、((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(Journal of American Chemical Society 2010,132,6827に記載の方法により合成)より表題化合物86を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(ddd,J=7,7,7Hz,1H),1.28(ddd,J=5,7,10Hz,1H),1.43(s,9H),2.10(ddd,J=3,6,10Hz,1H),2.71(ddd,J=4,5,7Hz,1H),2.90(s,3H),7.10−7.28(m,5H).
(参考例19)
(1S,2R)−N−メチル−2−フェニルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩(87)の合成
(1S,2R)−N−メチル−2−フェニルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩(87)の合成
化合物86(184mg,0.74mmol)に2M塩化水素−メタノール溶液(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物87(139mg,定量的)を無色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.36(q,J=7Hz,1H),1.47−1.52(m,1H),2.45−2.51(m,1H),2.83(s,3H),2.95−3.00(m,1H),7.16−7.32(m,5H).
(実施例69)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(88)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(88)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物87より表題化合物88を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.17(m,2H),0.48−1.02(m,5H),1.11−1.98(m,6H),2.20−2.44(m,5H),2.53−2.61(m,1H),2.85−3.45(m,6H),3.48−3.58(m,3H),3.86−3.92(m,3H),4.67−4.73(m,1H),6.53−6.77(m,3H),6.95−7.32(m,5H).
(実施例70)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(89)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(89)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物88より表題化合物89を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.41(m,3H),0.48−0.55(m,2H),0.69−0.92(m,2H),1.03−1.80(m,6H),2.01−2.53(m,6H),2.82−3.56(m,6H),4.40(s,1H),4.97−5.05(m,1H),5.26(br s,1H),6.45−6.51(m,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),6.93−7.28(m,6H).
(実施例71)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(90)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(90)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および2,2,2−トリフルオロエタン−1−アミンより表題化合物90を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.70−0.77(m,1H),0.86−0.96(m,2H),1.22−1.30(m,1H),1.59−1.91(m,3H),2.28−2.41(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=7Hz,1H),3.62(s,3H),3.90(s,3H),3.94−4.12(m,2H),4.48(d,J=2Hz,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.91(s,1H),8.27(t,J=6Hz,1H).
(実施例72)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(91)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(91)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物90より表題化合物91を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.74−0.90(m,2H),0.99(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.32−1.38(m,1H),1.62−1.67(m,1H),1.82−1.95(m,2H),2.27−2.44(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.07−3.16(m,4H),3.37−3.44(m,1H),3.55(s,3H),3.90(s,3H),4.02−4.21(m,2H),4.67(s,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.74−6.78(m,2H).
(実施例73)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(92)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(92)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物91より表題化合物92を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.13−0.17(m,2H),0.50−0.57(m,2H),0.73−1.02(m,3H),1.25−1.33(m,1H),1.67−1.83(m,3H),2.30−2.45(m,4H),2.62(d,J=5,12Hz,1H),3.06−3.44(m,5H),4.04−4.51(m,4H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.93(s,1H).
(実施例74)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(プロプ−2−イン−1−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(93)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(プロプ−2−イン−1−イル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(93)の合成
実施例1および2に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチルプロプ−2−イン−1−アミンより表題化合物93を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.20(m,2H),0.45−0.60(m,2H),0.81−0.89(m,1H),0.91−1.04(m,1H),1.20−1.35(m,1H),1.61−1.89(m,3H),2.25−2.49(m,5H),2.53−2.65(m,1H),3.05−3.33(m,4H),3.43(d,J=6Hz,1H),4.12(d,J=18Hz,0.5H),4.20−4.45(m,1.5H),4.53(s,1H),4.86(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.90(br s,0.5H),7.15(br s,0.5H).
(実施例75)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(94)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(94)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびシクロブチルメタンアミン(Journal of Medicinal Chemistry 2007,50,2597に記載の方法により合成)より表題化合物94を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.54(m,2H),0.68−0.74(m,1H),0.86−0.95(m,2H),1.23−1.31(m,1H),1.57(dd,J=2,13Hz,1H),1.70−1.96(m,6H),2.05−2.13(m,2H),2.27−2.40(m,4H),2.51−2.60(m,2H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.32−3.45(m,3H),3.57(s,3H),3.90(s,3H),4.45(d,J=2Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.74(t,J=5Hz,1H),7.78(s,1H).
(実施例76)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(95)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(95)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物94より表題化合物95を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.15(m,2H),0.49−0.53(m,2H),0.71−0.88(m,2H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.25−1.38(m,1H),1.61−2.09(m,9H),2.26−2.43(m,4H),2.56−2.69(m,2H),2.95(s,1.5H),2.98(s,1.5H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.35−3.51(m,6H),3.89(s,3H),4.68(br s,1H),6.58−6.62(m,2H),6.73−6.76(m,1H).
(実施例77)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(96)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−(シクロブチルメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(96)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物95より表題化合物96を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.17(m,2H),0.49−0.57(m,2H),0.72−0.99(m,3H),1.23−1.32(m,1H),1.66−1.98(m,7H),2.05−2.12(m,2H),2.28−2.40(m,4H),2.58−2.68(m,2H),2.98−3.14(m,4H),3.41−3.69(m,3H),4.51(br s,1H),4.72−4.89(m,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.78(s,1H).
(実施例78)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(97)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(97)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンアミン(WO2015115673に記載の方法により合成)より表題化合物97を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.49−0.53(m,2H),0.69−0.75(m,1H),0.86−0.95(m,2H),1.21−1.27(m,1H),1.57−1.89(m,3H),2.26−2.46(m,7H),2.56−2.73(m,3H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.41−3.55(m,3H),3.60(s,3H),3.90(s,3H),4.46(d,J=2Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.82(s,1H),7.95(t,J=6Hz,1H).
(実施例79)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(98)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(98)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物97より表題化合物98を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.73−0.89(m,2H),0.99(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.29−1.35(m,1H),1.64−1.67(m,1H),1.82−1.97(m,2H),2.26−2.70(m,10H),2.98(s,1H),3.03(s,2H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.36−3.60(m,6H),3.90(s,3H),4.67(s,1H),6.59−6.64(m,2H),6.75(d,J=8Hz,1H).
(実施例80)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジブロモシクロブチル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(99)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3,3−ジブロモシクロブチル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(99)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物98より表題化合物99を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.14−0.17(m,2H),0.50−0.58(m,2H),0.73−0.90(m,2H),0.96(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.25−1.29(m,1H),1.66−1.78(m,3H),2.29−2.45(m,4H),2.60(dd,J=4,12Hz,1H),2.94−3.67(m,12H),4.50(s,1H),4.69(br s,1H),5.90(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.81(s,1H).
(実施例81)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(100)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(100)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−(2−メトキシエチル)メチルアミン より表題化合物100を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.46−0.56(m,2H),0.69−1.03(m,3H),1.15−1.99(m,4H),2.25−2.44(m,4H),2.55−2.62(m,1H),3.04−3.12(m,4H),3.32−3.66(m,11H),3.89(s,3H),4.67−4.70(m,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.64−6.66(m,1H),6.74(d,J=8Hz,1H).
(実施例82)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(101)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(101)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物100より表題化合物101を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.19(m,2H),0.46−0.59(m,2H),0.67−1.01(m,3H),1.18−1.91(m,4H),2.26−2.46(m,4H),2.56−2.64(m,1H),2.80−2.91(m,1H),3.01−3.12(m,2H),3.23−3.31(m,2H),3.37−3.46(m,1H),3.60−3.95(m,4H),4.44−4.58(m,1H),4.81−5.07(m,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.70−6.95(m,2H).
(実施例83)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(102)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(102)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピロリジンより表題化合物102を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.18(m,2H),0.45−0.58(m,2H),0.68−0.77(m,1H),0.78−0.90(m,1H),0.98(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.34−1.45(m,1H),1.62−1.67(m,1H),1.74−1.82(m,1H),1.88−1.99(m,6H),2.25−2.43(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.44−3.58(m,3H),3.52(s,3H),3.89(s,3H),4.67(d,J=2Hz,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.76(s,1H).
(実施例84)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(103)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(103)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物102より表題化合物103を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.20(m,2H),0.47−0.58(m,2H),0.68−0.79(m,1H),0.82−0.99(m,2H),1.21−1.35(m,1H),1.62−2.03(m,7H),2.28−2.45(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.06(d,J=18Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.52−3.70(m,4H),4.51(d,J=2Hz,1H),5.59(br s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H).
(実施例85)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(104)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(104)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピペリジンより表題化合物104を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.18(m,2H),0.44−0.56(m,2H),0.62−1.08(m,3H),1.42−2.08(m,10H),2.21−2.65(m,5H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.32−3.80(m,8H),3.89(s,3H),4.52−4.82(m,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.63(br s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H).
(実施例86)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(105)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(105)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物104より表題化合物105を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.45−0.58(m,2H),0.70−1.01(m,3H),1.20−1.35(m,2H),1.55−1.88(m,8H),2.27−2.45(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.06(d,J=18Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.54−3.73(m,4H),4.58(d,J=2Hz,1H),4.90(br s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.72(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H).
(実施例87)
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−yl)(モルホリノ)メタノン塩酸塩(106)の合成
((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−yl)(モルホリノ)メタノン塩酸塩(106)の合成
実施例1および2に記載した方法に従い、化合物4およびモルホリンより表題化合物106のフリー体を得た。得られたフリー体(16.5mg,0.036mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解し、氷冷下1M塩酸−ジエチルエーテル溶液(1mL)を滴下し30分間撹拌した。析出した固体をろ過後、凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物106(13.7mg,77%)を無色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.44−0.56(m,2H),0.73−0.90(m,3H),1.10−1.26(m,2H),1.27−1.36(m,1H),1.64−1.73(m,1H),1.92−2.02(m,1H),2.05−2.18(m,1H),2.93−3.02(m,1H),3.06−3.20(m,2H),3.30−3.44(m,4H),3.51−3.58(m,1H),3.66−3.75(m,6H),4.34−4.42(m,1H),4.50(s,1H),6.65(s,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H).
(参考例20)
6−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(107)の合成
6−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(107)の合成
参考例13に記載した方法に従い、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノール(WO2010059393に記載の方法により合成)より表題化合物107を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(dd,J=1,8Hz,1H),8.10(dd,J=8,8Hz,1H),8.16(dd,J=1,8Hz,1H),10.1(s,1H).
(参考例21)
N−メチル−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(108)の合成
N−メチル−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(108)の合成
参考例12に記載した方法に従い、化合物107より表題化合物108を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.45(s,3H),3.95(s,2H),7.53−7.57(m,2H),7.83(dd,J=8,8Hz,1H).
(実施例88)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(109)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(109)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物108より表題化合物109を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.66−0.90(m,2H),1.02(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.31−1.38(m,1H),1.61−1.99(m,3H),2.24−2.61(m,5H),3.02−3.11(m,4H),3.28(d,J=6Hz,0.6H),3.43(d,J=6Hz,0.4H),3.54(s,3H),3.87(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.61−4.93(m,3H),6.56−6.76(m,3H),7.58−7.69(m,2H),7.83−7.93(m,1H).
(実施例89)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(110)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(110)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物109より表題化合物110を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.15(m,2H),0.42−0.57(m,2H),0.69−1.02(m,3H),1.11−1.36(m,1H),1.61−1.87(m,3H),2.20−2.63(m,5H),3.01−3.46(m,5H),4.53(s,0.4H),4.55(s,0.6H),4.72−5.09(m,3H),6.53−6.58(m,1H),6.73−6.77(m,1H),6.83(s,0.4H),6.94(s,0.6H),7.56−7.63(m,2H),7.85−7.97(m,1H).
(参考例22)
2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−3−オール(111)の合成
2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−3−オール(111)の合成
参考例12に記載した方法に従い、3−ヒドロキシピコリンアルデヒド(WO2002022600に記載の方法により合成)より表題化合物111を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.52(s,3H),4.18(s,2H),5.10−6.00(m,2H),7.09−7.10(m,2H),8.00−8.01(m,1H).
(実施例90)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(112)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(112)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物111より表題化合物112を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.72−0.89(m,2H),0.97(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.29−1.36(m,1H),1.64−1.68(m,1H),1.79−1.91(m,2H),2.23−2.45(m,4H),2.57(dd,J=5,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.21(s,3H),3.43(s,3H),3.44(d,J=7Hz,1H),3.89(s,3H),4.61(d,J=14Hz,1H),4.65(d,J=2Hz,1H),4.81(d,J=14Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.77(s,1H),7.19(dd,J=4,8Hz,1H),7.26−7.29(m,1H),8.07(dd,J=1,4Hz,1H),10.0(br s,1H).
(実施例91)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(113)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(114)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−9−ヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(113)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(114)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物112より表題化合物113および114をそれぞれ得た。
(化合物113)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.71−0.90(m,2H),0.95(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.35−1.42(m,1H),1.65−1.77(m,2H),1.86(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.24−2.45(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.22(s,3H),3.36(s,3H),3.44(d,J=6Hz,1H),4.59(d,J=14Hz,1H),4.65(d,J=2Hz,1H),4.84(d,J=14Hz,1H),5.11(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),7.19(dd,J=4,8Hz,1H),7.28(d,J=1,8Hz,1H),8.08(dd,J=1,4Hz,1H),10.0(s,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.71−0.90(m,2H),0.95(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.35−1.42(m,1H),1.65−1.77(m,2H),1.86(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.24−2.45(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.22(s,3H),3.36(s,3H),3.44(d,J=6Hz,1H),4.59(d,J=14Hz,1H),4.65(d,J=2Hz,1H),4.84(d,J=14Hz,1H),5.11(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),7.19(dd,J=4,8Hz,1H),7.28(d,J=1,8Hz,1H),8.08(dd,J=1,4Hz,1H),10.0(s,1H).
(化合物114)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.49−0.57(m,2H),0.71−0.90(m,2H),0.95(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.28−1.31(m,1H),1.68−1.82(m,3H),2.28−2.46(m,4H),2.60(dd,J=4,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.36(s,3H),3.45(d,J=7Hz,1H),4.36(br s,1H),4.45(d,J=2Hz,1H),4.64(d,J=14Hz,1H),4.81(d,J=14Hz,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),7.22(dd,J=4,8Hz,1H),7.28(dd,J=1,8Hz,1H),8.10(dd,J=1,4Hz,1H),9.92(br s,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.49−0.57(m,2H),0.71−0.90(m,2H),0.95(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.28−1.31(m,1H),1.68−1.82(m,3H),2.28−2.46(m,4H),2.60(dd,J=4,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.36(s,3H),3.45(d,J=7Hz,1H),4.36(br s,1H),4.45(d,J=2Hz,1H),4.64(d,J=14Hz,1H),4.81(d,J=14Hz,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),7.22(dd,J=4,8Hz,1H),7.28(dd,J=1,8Hz,1H),8.10(dd,J=1,4Hz,1H),9.92(br s,1H).
(実施例92)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(115)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(115)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および2−(アミノメチル)ピリジン−3−オールより表題化合物115を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.15(m,2H),0.49−0.56(m,2H),0.72(ddd,J=J=3,10,13Hz,1H),0.85−0.92(m,2H),1.13−1.21(m,1H),1.56−1.76(m,2H),1.91(ddd,J=5,10,12Hz,1H),2.26−2.42(m,4H),2.56(dd,J=5,11Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),3.60(s,3H),3.89(s,3H),4.46(d,J=2Hz,1H),4.55−4.65(m,2H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.16(dd,J=5,8Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.95(s,1H),8.06(dd,J=2,5Hz,1H),9.01(t,J=6Hz,1H),10.6(s,1H).
(実施例93)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(116)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(116)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物115より表題化合物116を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.15(m,2H),0.49−0.57(m,2H),0.67−0.72(m,1H),0.81−0.94(m,2H),1.23−1.29(m,1H),1.58−1.78(m,3H),2.26−2.43(m,4H),2.58(dd,J=4,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.46(d,J=6Hz,1H),4.43(s,1H),4.57−4.72(m,2H),5.65(br s,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),7.22−7.26(m,1H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.89(s,1H),8.10(d,J=4Hz,1H),9.46(br s,1H),11.5(br s,1H).
(参考例23)
1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(117)の合成
1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(117)の合成
参考例12に記載した方法に従い、4−メトキシピコリンアルデヒド(Bulletin of the Chemical Society of Japan 2015,88,784に記載の方法により合成)より表題化合物117を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.48(s,3H),3.82(s,2H),3.85(s,3H),6.70(dd,J=3,6Hz,1H),6.86(d,J=3Hz,1H),8.37(d,J=6Hz,1H).
(実施例94)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(118)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(118)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物117より表題化合物118を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.14(m,2H),0.46−0.55(m,2H),0.65−1.05(m,3H),1.32−1.38(m,1H),1.64−1.99(m,3H),2.24−2.60(m,5H),3.02−3.11(m,4H),3.29(d,J=6Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.56(s,3H),3.84−3.90(m,6H),4.40−5.05(m,3H),6.56−6.76(m,4H),6.97(d,J=2Hz,0.4H),7.01(d,J=2Hz,0.6H),8.32(d,J=6Hz,0.4H),8.35(d,J=6Hz,0.6H).
(実施例95)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(119)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((4−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(119)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物118より表題化合物119を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.43−0.57(m,2H),0.65−1.02(m,3H),1.20−1.35(m,1H),1.62−1.90(m,3H),2.25−2.44(m,4H),2.54−2.61(m,1H),2.95(s,2.1H),3.03−3.11(m,1H),3.23(s,0.9H),3.34(d,J=6Hz,0.7H),3.43(d,J=6Hz,0.3H),3.84(s,0.9H),3.88(s,2.1H),4.52−4.90(m,3H),5.20−6.35(m,1H),6.53−6.57(m,1H),6.72−6.93(m,4H),8.37(d,J=6Hz,0.3H),8.42(d,J=6Hz,0.7H).
(参考例24)
N−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(120)の合成
N−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(120)の合成
参考例12に記載した方法に従い、N−(6−ホルミルピリジン−2−イル)アセトアミド(WO2014069434に記載の方法により合成)より表題化合物120を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.20(s,3H),2.47(s,3H),3.76(s,2H),7.01(d,J=8Hz,1H),7.65(dd,J=8,8Hz,1H),7.95(br s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H).
(実施例96)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((6−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(121)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((6−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(121)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物120より表題化合物121を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.43−0.56(m,2H),0.66−1.05(m,3H),1.32−1.39(m,1H),1.56−1.96(m,3H),2.21−2.61(m,8H),3.00−3.12(m,4H),3.27(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.55(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.88(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.59−4.80(m,3H),6.56−6.76(m,3H),7.02(d,J=8Hz,0.4H),7.15(d,J=8Hz,0.6H),7.66−7.71(m,1H),8.00−8.13(m,2H).
(実施例97)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((6−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(122)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((6−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(122)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物121より表題化合物122を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.14(m,2H),0.46−0.52(m,2H),0.66−1.01(m,3H),1.26−1.33(m,1H),1.56−1.88(m,3H),2.21−2.63(m,8H),2.89−3.17(m,4H),3.36(d,J=6Hz,0.8H),3.44(d,J=6Hz,0.2H),4.51−4.87(m,3H),6.53−6.57(m,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.89(s,1H),6.92(d,J=8Hz,0.8H),7.04(d,J=8Hz,0.2H),7.67(dd,J=8,8Hz,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),8.38(br s,0.2H),9.10(br s,0.8H).
(参考例25)
tert−ブチル (2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート(123)の合成
tert−ブチル (2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート(123)の合成
参考例12に記載した方法に従い、tert−ブチル (2−ホルミルピリジン−3−イル)カルバメートより表題化合物123を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),2.45(s,3H),4.04(s,2H),7.18(dd,J=5,8Hz,1H),8.13(d,J=5Hz,1H),8.34(d,J=8Hz,1H),9.92(br s,1H).
(実施例98)
tert−ブチル (2−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート(124)の合成
tert−ブチル (2−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート(124)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物123より表題化合物124を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.15(m,2H),0.46−0.55(m,2H),0.72−0.90(m,2H),0.97(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.28−1.34(m,1H),1.51−1.69(m,10H),1.78−1.85(m,2H),1.91(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.24−2.50(m,4H),2.57(dd,J=5,11Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.12(s,3H),3.41−3.44(m,4H),3.89(s,3H),4.66−4.70(m,2H),4.78(d,J=14Hz,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.68(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.23(dd,J=5,8Hz,1H),8.20(dd,J=2,5Hz,1H),8.41(dd,J=2,8Hz,1H),9.19(br s,1H).
(実施例99)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アミノピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(125)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アミノピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(125)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物124より表題化合物125を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.48−0.57(m,2H),0.71−0.90(m,2H),0.95(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.26−1.32(m,1H),1.66−1.85(m,3H),2.27−2.46(m,4H),2.59(dd,J=4,11Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.23(s,3H),3.43(d,J=6Hz,1H),4.47(s,1H),4.60−5.04(m,4H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.07(dd,J=4,8Hz,1H),7.94(d,J=4Hz,1H).
(実施例100)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(126)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(126)の合成
化合物124(20.7mg,0.032mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.50mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物(17.0mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.0μL,0.31mmol)を加えた。氷冷下で、アセチルクロリド(22.0μL,0.31mmol)を加え、室温で26.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−5%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物126(14.9mg,79%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.74−1.03(m,4H),1.25−1.92(m,3H),2.26−2.45(m,7H),2.58(dd,J=6,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.09(s,3H),3.39(s,3H),3.43(d,J=6Hz,1H),3.89(s,3H),4.63(s,1H),4.67−4.91(m,2H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.70(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=4,8Hz,1H),8.24(d,J=4Hz,1H),8.72(d,J=8Hz,1H),9.99(s,1H).
(実施例101)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(127)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−アセトアミドピリジン−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(127)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物126より表題化合物127を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.16(m,2H),0.49−0.58(m,2H),0.72−0.90(m,2H),0.96(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.26−1.31(m,1H),1.63−1.82(m,3H),2.26−2.46(m,7H),2.61(dd,J=4,12Hz,1H),3.09(d,J=18Hz,1H),3.32(s,3H),3.45(d,J=6Hz,1H),4.46(s,1H),4.69(d,J=14Hz,1H),4.88(d,J=14Hz,1H),5.48(br s,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H),7.31(dd,J=4,8Hz,1H),8.27(d,J=4Hz,1H),8.69(d,J=8Hz,1H),10.1(s,1H).
(参考例26)
1−(フラン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(128)の合成
1−(フラン−3−イル)−N−メチルメタンアミン(128)の合成
参考例12に記載した方法に従い、フラン−3−カルボアルデヒドより表題化合物128を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),3.61(s,2H),6.39(s,1H),7.36−7.39(m,2H).
(実施例102)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(129)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(129)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物128より表題化合物129を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.73−0.90(m,2H),0.99(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.31−1.37(m,1H),1.63−1.98(m,3H),2.26−2.43(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),2.93(s,1.2H),2.96(s,1.8H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.35(d,J=6Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.51(s,1.8H),3.58(s,1.2H),3.90(s,3H),4.34−4.69(m,3H),6.44−6.48(m,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.66−6.68(m,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.39−7.43(m,2H).
(実施例103)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−3−イルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(130)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(フラン−3−イルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(130)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物129より表題化合物130を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.16(m,2H),0.47−0.56(m,2H),0.72−0.99(m,3H),1.30−1.33(m,1H),1.62−1.85(m,3H),2.28−2.40(m,4H),2.58−2.60(m,1H),3.00−3.11(m,4H),3.37−3.42(m,1H),4.43−4.88(m,4H),6.45(s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.84−6.89(m,1H),7.42−7.46(m,2H).
(実施例104)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(131)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(131)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびイソキサゾール−3−イルメタンアミンより表題化合物131を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.48−0.55(m,2H),0.73(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.86−0.95(m,2H),1.20−1.24(m,1H),1.58(dd,J=2,13Hz,1H),1.75−1.91(m,2H),2.27−2.41(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),3.59(s,3H),3.90(s,3H),4.47(d,J=2Hz,1H),4.63(dd,J=6,16Hz,1H),4.68(dd,J=6,16Hz,1H),6.42(d,J=1Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.84(s,1H),8.36(d,J=1Hz,1H),8.41(dd,J=6,6Hz,1H).
(実施例105)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(132)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(132)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物131より表題化合物132を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.72−0.90(m,2H),0.99(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.29−1.35(m,1H),1.62−1.97(m,3H),2.27−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,11Hz,1H),2.96(s,0.9H),3.01(s,2.1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.36−3.43(m,1H),3.50(s,2.1H),3.58(s,0.9H),3.90(s,3H),4.67−4.83(m,3H),6.47−6.61(m,2H),6.69(s,0.7H),6.71(s,0.3H),6.75(d,J=8Hz,1H),8.37−8.40(m,1H).
(実施例106)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(133)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(イソキサゾール−3−イルメチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(133)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物132より表題化合物133を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.18(m,2H),0.46−0.58(m,2H),0.72−0.99(m,3H),1.28−1.32(m,1H),1.66−1.82(m,3H),2.28−2.45(m,4H),2.55−2.63(m,1H),3.02−3.19(m,4H),3.36−3.45(m,1H),4.50(s,1H),4.66(d,J=15Hz,0.6H),4.82−4.92(m,1.4H),6.47−6.51(m,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.91(s,1H),8.39−8.43(m,1H).
(参考例27)
N−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン(134)の合成
N−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン(134)の合成
参考例12に記載した方法に従い、1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボアルデヒド(Journal of Organic Chemistry 2006,71,8807に記載の方法により合成)より表題化合物134を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.01(s,9H),0.90(t,J=8Hz,2H),2.44(s,3H),3.50(t,J=8Hz,2H),3.86(s,2H),5.33(s,2H),6.96(s,2H).
(実施例107)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(135)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(135)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物134より表題化合物135を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.05−0.05(m,9H),0.10−0.15(m,2H),0.45−0.55(m,2H),0.70−1.02(m,5H),1.25−1.35(m,1H),1.50−1.70(m,2H),1.80−1.95(m,2H),2.25−2.45(m,4H),2.54−2.61(m,1H),3.06(s,3H),3.40(d,J=6Hz,1H),3.46(s,3H),3.50−3.58(m,2H),3.89(s,3H),4.65(s,1H),4.73(d,J=15Hz,1H),4.86(d,J=15Hz,1H),5.42(d,J=11Hz,1H),5.50(d,J=11Hz,1H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.03(d,J=1Hz,1H).
(実施例108)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(136)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(136)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物135(21.0mg,0.032mmol)より表題化合物136のフリー体を得た。得られたフリー体をメタノール(1mL)に溶解し、氷冷下2M塩酸−メタノール溶液(100μL)を滴下し30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣を凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物136(11.2mg,60%)を無色粉末として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.45−0.62(m,2H),0.75−0.95(m,3H),1.18−1.45(m,3H),1.65−1.75(m,1H),1.95−2.00(m,1H),2.10−2.20(m,1H),2.92−3.02(m,1H),3.08−3.18(m,2H),3.29(s,3H),3.25−3.48(m,5H),4.42(d,J=7Hz,1H),4.49(s,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.92(s,1H),7.50(s,2H).
(実施例109)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(137)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(137)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および(1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン二塩酸塩より表題化合物137を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.19(m,2H),0.48−0.58(m,2H),0.69−0.78(m,1H),0.85−0.96(m,1H),1.12−1.35(m,1H),1.50−1.95(m,4H),2.25−2.45(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45−3.50(m,1H),3.57(s,3H),3.89(s,3H),4.45(s,1H),4.52(d,J=5Hz,2H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.96(s,2H),7.88(s,1H),8.58−8.65(m,1H),10.25(br s,1H).
(実施例110)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(138)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(138)の合成
実施例108に記載した方法に従い、化合物137より表題化合物138を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.48−0.60(m,2H),0.78−0.92(m,3H),1.15−1.39(m,3H),1.65−1.75(m,1H),1.92−2.08(m,2H),2.99(dd,J=7,20Hz,1H),3.08−3.20(m,2H),3.25−3.50(m,5H),,4.40−4.48(m,2H),6.69(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),7.48(s,2H),7.73(s,1H).
(実施例111)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(139)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(139)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミンより表題化合物139を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.45−0.55(m,2H),0.70−0.90(m,2H),0.98(dt,J=6,13Hz,1H),1.20−1.35(m,1H),1.50−1.75(m,1H),1.85−1.95(m,2H),2.25−2.45(m,4H),2.58(dd,J=5,11Hz,1H),3.00(s,3H),3.07(d,J=19Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.48(s,3H),3.71(s,3H),3.89(s,3H),4.62−4.75(m,2H),4.85−4.95(m,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.64(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=1Hz,1H),6.96(d,J=1Hz,1H).
(実施例112)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(140)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(140)の合成
実施例108に記載した方法に従い、化合物139より表題化合物140を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.48−0.58(m,2H),0.75−0.92(m,3H),1.15−1.42(m,3H),1.60−1.78(m,1H),1.95−2.03(m,1H),2.10−2.20(m,1H),2.90−3.22(m,6H),3.25−3.50(m,5H),3.78(s,0.3H),3.89(s,2.7H),4.40(s,0.2H),4.51(s,1.8H),6.65−6.72(m,1H),6.73−6.83(m,2H),7.05−7.20(m,0.2H),7.22−7.45(m,1.8H).
(参考例28)
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(141)および1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(142)の合成
1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(141)および1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(142)の合成
1H−ピラゾール―3−カルボアルデヒド(200mg,2.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(21mL)に溶解し、水素化ナトリウム(55%オイルディスパージョン)(100mg,2.29mmol)を加えて、窒素雰囲気下、撹拌した。1時間後、氷浴下、2−(クロロメトキシ)エチルトリメトキシシラン(406μL,2.29mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−30%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、表題化合物141および142の混合物(235mg,50%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.02−0.00(m,9H),0.82−0.92(m,2H),3.55−3.62(m,2H),5.51(s,1.2H),5.82(s,0.8H),6.87(d,J=3Hz,0.6H),6.97(d,J=3Hz,0.4H),7.60−7.62(m,1H),9.95(s,0.4H),10.00(s,0.6H).
(参考例29)
N−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタンアミン(143)およびN−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタンアミン(144)の合成
N−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メタンアミン(143)およびN−メチル−1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メタンアミン(144)の合成
参考例12に記載した方法に従い、化合物141および142の混合物より、表題化合物143および144の混合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.15−0.05(m,9H),0.82−0.95(m,2H),2.44(s,1H),2.46(s,2H),3.45−3.58(m,2H),3.77(s,1.33H),3.84(s,0.67H),5.37(s,1.33H),5.50(s,0.67H),6.23(s,0.33H),6.27(s,0.67H)7.43(s,0.33H),7.49(s,0.67H).
(実施例113)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(145)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(146)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(145)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(146)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物143と144の混合物より、表題化合物145および146の混合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):−0.05−0.02(m,9H),0.10−0.16(m,2H),0.45−0.55(m,2H),0.70−1.02(m,5H),1.22−1.40(m,1H),1.40−1.70(m,1H),1.78−2.00(m,2H),2.25−2.42(m,4H),2.55−2.62(m,1H),2.93(s,1H),2.98(s,1H),3.05(s,0.5H),3.10(s,0.5H),3.30−3.62(m,6H),3.89(s,3H),4.55−4.85(m,3H),5.37(s,0.67H),5.38(s,1.33H),6.38(d,J=2Hz,1H),6.57−6.62(m,1H),6.66(s,1H),6.70−6.75(m,1H),7.50−7.52(m,1H).
(実施例114)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(147)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド二塩酸塩(147)の合成
実施例108に記載した方法に従い、化合物145および146の混合物より表題化合物147を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):0.45−0.58(m,2H),0.75−0.95(m,3H),1.15−1.45(m,4H),1.65−1.75(m,1H),1.90−2.02(m,1H),2.10−2.22(m,1H),2.90−3.02(m,1.2H),2.95(s,1.2H),3.08−3.18(m,1.8H),3.15(s,1.8H),3.25−3.48(m,4H),4.35−4.45(m,1H),4.50(s,0.4H),4.51(s,0.6H),6.48(s,0.4H),6.60−6.82(m,3.6H),7.74(s,0.4H),7.96(s,0.6H).
(実施例115)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(148)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(148)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および1−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−メチルメタンアミン(WO2012054510に記載の方法により合成)より表題化合物148を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05−0.16(m,2H),0.41−0.56(m,2H),0.65−1.03(m,3H),1.35−1.43(m,1H),1.53−1.65(m,1H),1.72−1.86(m,1.4H),1.91−2.02(m,0.6H),2.20−2.43(m,4.4H),2.58(dd,J=5,12Hz,0.6H),2.99−3.12(m,1H),3.06(s,1.2H),3.13(s,1.8H),3.25(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.50(s,1.8H),3.54(s,1.2H),3.89(s,3H),4.71(s,1H),4.86(d,J=14Hz,1H),4.91(d,J=14Hz,1H),6.54−6.61(m,1H),6.66(s,0.4H),6.71−6.79(m,1.6H),7.21−7.28(m,1H),7.34−7.42(m,1H),8.37−8.45(m,1H).
(実施例116)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(149)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(150)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−9−ヒドロキシ−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(149)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(150)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物148より表題化合物149および150をそれぞれ得た。
(化合物149)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.15(m,2H),0.41−0.55(m,2H),0.62−0.79(m,1H),0.83−1.03(m,2H),1.28−1.76(m,3.4H),1.93(ddd,J=6,13,13Hz,0.6H),2.21−2.55(m,4.4H),2.59(dd,J=5,12Hz,0.6H),2.98−3.13(m,1H),3.07(s,1.2H),3.16(s,1.8H),3.26(d,J=4Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.46(s,1.8H),3.51(s,1.2H),4.70(s,1H),4.82−4.95(m,2H),4.95(br s,1H),6.52−6.58(m,1H),6.68−6.78(m,2H),7.20−7.30(m,1H),7.35−7.41(m,1H),8.38(d,J=5Hz,0.6H),8.43(d,J=5Hz,0.4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.15(m,2H),0.41−0.55(m,2H),0.62−0.79(m,1H),0.83−1.03(m,2H),1.28−1.76(m,3.4H),1.93(ddd,J=6,13,13Hz,0.6H),2.21−2.55(m,4.4H),2.59(dd,J=5,12Hz,0.6H),2.98−3.13(m,1H),3.07(s,1.2H),3.16(s,1.8H),3.26(d,J=4Hz,0.4H),3.41(d,J=6Hz,0.6H),3.46(s,1.8H),3.51(s,1.2H),4.70(s,1H),4.82−4.95(m,2H),4.95(br s,1H),6.52−6.58(m,1H),6.68−6.78(m,2H),7.20−7.30(m,1H),7.35−7.41(m,1H),8.38(d,J=5Hz,0.6H),8.43(d,J=5Hz,0.4H).
(化合物150)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.18(m,2H),0.40−0.58(m,2H),0.65−1.02(m,2H),1.20−1.38(m,1H),1.56−1.79(m,2H),1.85(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.24−2.46(m,5H),2.51−2.64(m,1H),2.97(s,2.1H),3.01−3.12(m,1H),3.26(s,0.9H),3.35(d,J=6Hz,0.7H),3.43(d,J=6Hz,0.3H),4.53(s,1H),4.84−4.95(m,2H),5.13(br s,1H),5.81(br s,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.87(s,0.7H),6.91(s,0.3H),7.29−7.38(m,1H),7.39−7.50(m,1H),8.39−8.48(m,1H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.18(m,2H),0.40−0.58(m,2H),0.65−1.02(m,2H),1.20−1.38(m,1H),1.56−1.79(m,2H),1.85(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.24−2.46(m,5H),2.51−2.64(m,1H),2.97(s,2.1H),3.01−3.12(m,1H),3.26(s,0.9H),3.35(d,J=6Hz,0.7H),3.43(d,J=6Hz,0.3H),4.53(s,1H),4.84−4.95(m,2H),5.13(br s,1H),5.81(br s,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.87(s,0.7H),6.91(s,0.3H),7.29−7.38(m,1H),7.39−7.50(m,1H),8.39−8.48(m,1H).
(参考例30)
N−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)メタンアミン(151)の合成
N−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)メタンアミン(151)の合成
参考例12に記載した方法に従い、ピリダジン−3−カルボアルデヒドより表題化合物151を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.51(s,3H),4.09(s,2H),7.45(dd,J=5,8Hz,1H),7.57(dd,J=2,8Hz,1H)9.11(dd,J=2,5Hz,1H).
(実施例117)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリダジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(152)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリダジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(152)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物151より表題化合物152を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.15(m,2H),0.48−0.56(m,2H),0.69−0.90(m,2H),1.01(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.28−1.35(m,1H),1.64−1.97(m,3H),2.25−2.43(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),2.99−3.11(m,4H),3.33−3.56(m,4H),3.88−3.90(m,3H),4.68(s,1H),4.85−5.35(m,2H),6.57−6.76(m,3H),7.42−7.76(m,2H),9.12−9.22(m,1H).
(実施例118)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリダジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(153)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリダジン−3−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(153)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物152より表題化合物153を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.46−0.57(m,2H),0.74−1.01(m,3H),1.13−1.33(m,1H),1.66−1.86(m,3H),2.28−2.46(m,4H),2.54−2.62(m,1H),3.03−3.27(m,4H),3.34(d,J=6Hz,0.2H),3.45(d,J=6Hz,0.8H),4.53(s,1H),4.78(br s,1H),4.89(d,J=14Hz,0.8H),5.03(d,J=14Hz,0.2H),5.10(d,J=14Hz,0.8H),5.26(d,J=14Hz,0.2H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.86−6.92(m,1H),7.49−7.73(m,2H),9.15(d,J=5Hz,1H).
(参考例31)
tert−ブチル メチル(ピラジン−2−イルメチル)カルバメート(154)の合成
tert−ブチル メチル(ピラジン−2−イルメチル)カルバメート(154)の合成
tert−ブチル (ピラジン−2−イルメチル)カルバメート(WO2012122422に記載の方法により合成)(797mg,3.81mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(19mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(55%オイルディスパージョン)(218mg,5.00mmol)を加え、10分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル(1.2mL,19.0mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで5回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−4%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物154(639mg,75%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44−1.50(m,9H),2.94−3.00(m,3H),4.54−4.60(m,2H),8.49−8.57(m,3H).
(参考例32)
N−メチル−1−(ピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(155)の合成
N−メチル−1−(ピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(155)の合成
化合物154(639mg,2.86mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、3M塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物155(525mg,94%)を褐色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.84(s,3H),4.49(s,2H),8.67(d,J=2Hz,1H),8.75−8.78(m,2H).
(実施例119)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(156)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(156)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物155より表題化合物156を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.17(m,2H),0.49−0.58(m,2H),0.70−0.93(m,2H),1.01(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.32−1.36(m,1H),1.60−1.99(m,3H),2.27−2.45(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.05−3.12(m,4H),3.45−3.62(m,4H),3.88(s,0.9H),3.90(s,2.1H),4.51−4.90(m,3H),6.57−6.89(m,3H),8.50−8.57(m,2H),8.66(s,0.3H),8.75(s,0.7H).
(実施例120)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(157)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(157)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物156より表題化合物157を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.04−0.15(m,2H),0.42−0.57(m,2H),0.70−0.88(m,2H),0.99(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.31−1.37(m,1H),1.51−1.87(m,3H),2.18−2.48(m,5H),3.03−3.49(m,5H),4.14(d,J=14Hz,0.8H),4.51(s,0.2H),4.63(s,0.8H),4.83(d,J=14Hz,0.2H),4.95(d,J=14Hz,0.2H),5.09(s,0.2H),5.32(d,J=14Hz,0.8H),5.68(s,0.8H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.60(s,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),8.53−8.65(m,2H),9.15(br s,1H),9.34(s,1H).
(実施例121)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(158)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピラジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(158)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピラジン−2−イルメタンアミンより表題化合物158を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.73(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.85−0.97(m,2H),1.24−1.31(m,1H),1.58−1.61(m,1H),1.76−1.92(m,2H),2.28−2.41(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),3.62(s,3H),3.90(s,3H),4.51(s,1H),4.68−4.80(m,2H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.88(s,1H),8.49(d,J=2Hz,1H),8.54(dd,J=1,2Hz,1H),8.66(d,J=1Hz,1H),8.75(t,J=6Hz,1H).
(実施例122)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(159)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(159)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物158より表題化合物159を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.15(m,2H),0.47−0.55(m,2H),0.71−0.89(m,2H),0.98(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.25−1.66(m,2H),1.79−1.98(m,2H),2.28−2.41(m,4H),2.58(dd,J=5,12Hz,1H),3.03(s,3H),3.04(s,3H),3.08(d,J=19Hz,1H),3.40(d,J=6Hz,1H),3.52(s,3H),3.90(s,3H),4.69(s,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H).
(実施例123)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(160)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(160)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物159より表題化合物160を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.17(m,2H),0.48−0.58(m,2H),0.71−0.89(m,2H),0.96(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.25−1.33(m,1H),1.63−1.84(m,3H),2.28−2.44(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.05−3.10(m,4H),3.21(s,3H),4.41(d,J=6Hz,1H),4.50(d,J=2Hz,1H),4.94(s,1H),5.58(br s,1H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8H,1H),6.85(s,1H).
(参考例33)
tert−ブチル メチル(ピリミジン−2−イルメチル)カルバメート(161)の合成
tert−ブチル メチル(ピリミジン−2−イルメチル)カルバメート(161)の合成
参考例31に記載した方法に従い、tert−ブチル (ピリミジン−2−イルメチル)カルバメート(WO2013013238に記載の方法により合成)より表題化合物161を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33−1.50(m,9H),2.99−3.04(m,3H),4.60−4.70(m,2H),7.17−7.18(m,1H),8.70−8.71(m,2H).
(参考例34)
N−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(162)の合成
N−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(162)の合成
参考例32に記載した方法に従い、化合物161より表題化合物162を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):2.85(s,3H),4.47(s,2H),7.45−7.49(m,1H),8.81−8.85(m,2H).
(実施例124)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(163)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(163)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4および化合物162より表題化合物163を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05−0.16(m,2H),0.40−0.56(m,2H),0.62−1.04(m,3H),1.30−2.00(m,4H),2.21−2.62(m,5H),3.01(d,J=18Hz,0.5H),3.09(d,J=18Hz,0.5H),3.17−3.56(m,7H),3.88(s,1.5H),3.90(s,1.5H),4.69−4.87(m,2.5H),4.99(d,J=16Hz,0.5H),6.55(s,0.5H),6.56(d,J=8Hz,0.5H),6.59(d,J=8Hz,0.5H),6.71(d,J=8Hz,0.5H),6.75(d,J=8Hz,0.5H),6.81(s,0.5H),7.17−7.20(m,1H),8.71−8.73(m,2H).
(実施例125)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(164)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(164)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物163より表題化合物164を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.16(m,2H),0.40−0.53(m,2H),0.64−1.00(m,3H),1.17−1.37(m,1H),1.59−1.88(m,3H),2.23−2.44(m,4H),2.50−2.62(m,1H),3.00−3.43(m,5H),4.47(s,0.7H),4.51(s,0.3H),4.88(d,J=16Hz,1H),4.97(d,J=16Hz,1H),6.51−6.76(m,2H),6.84(s,0.7H),6.97(s,0.3H),7.21−7.31(m,1H),8.75(d,J=5Hz,0.6H),8.78(d,J=5Hz,1.4H).
(実施例126)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(165)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(165)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピリミジン−2−イルメタンアミンより表題化合物165を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.16(m,2H),0.48−0.55(m,2H),0.69−0.78(m,1H),0.86−0.99(m,2H),1.29−1.39(m,1H),1.59−1.64(m,1H),1.79−1.90(m,2H),2.26−2.40(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),3.68(s,3H),3.91(s,3H),4.56(d,J=2Hz,1H),4.79−4.91(m,2H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.21(t,J=5Hz,1H),7.87(s,1H),8.74(d,J=5Hz,2H),9.04(t,J=4Hz,1H).
(実施例127)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(166)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(166)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物165より表題化合物166を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.18(m,2H),0.43−0.55(m,2H),0.58−0.66(m,1H),0.75−0.92(m,2H),1.21−1.31(m,1H),1.48−1.55(m,1H),1.59−1.78(m,2H),2.20−2.41(m,4H),2.52(dd,J=5,11Hz,1H),3.02(d,J=18Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),4.40(s,1H),4.77−4.88(m,2H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.72(d,J=8Hz,1H),7.20(t,J=4Hz,1H),7.63(s,1H),8.61(br s,1H),8.71(d,J=4Hz,2H).
(実施例128)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(167)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(167)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(ピリミジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩より表題化合物167を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05−0.19(m,2H),0.43−0.60(m,2H),0.63−0.93(m,2H),0.98−1.10(m,1H),1.20−1.41(m,1H),1.56−1.88(m,2H),1.89−1.99(m,1H),2.21−2.47(m,4H),2.55−2.64(m,1H),3.05−3.14(m,4H),3.28(d,J=5Hz,0.3H),3.44(d,J=5Hz,0.7H),3.52(s,0.9H),3.58(s,2.1H),3.87(s,0.9H),3.91(s,2.1H),4.50−4.93(m,3H),6.57(d,J=8Hz,0.3H),6.61(d,J=8Hz,0.7H),6.64(s,0.3H),6.73(d,J=8Hz,0.7H),6.75(s,0.7H),6.76(d,J=8Hz,0.3H),7.42(d,J=5Hz,0.3H),7.50(d,J=5Hz,0.7H),8.70(d,J=5Hz,0.7H),8.75(d,J=5Hz,0.3H),9.16(s,1H).
(実施例129)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(168)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(168)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物167より表題化合物168を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.01−0.09(m,0.8H),0.09−0.18(m,1.2H),0.38−0.58(m,2H),0.61−1.00(m,3H),1.11−1.37(m,1H),1.52−1.86(m,3H),2.17−2.63(m,5H),2.96−3.10(m,1H),3.04(s,1.2H),3.25(s,1.8H),3.20−3.29(m,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),4.42(s,0.4H),4.49(s,0.6H),4.68(d,J=16Hz,0.6H),4.71−4.92(m,1.4H),6.51(d,J=8Hz,0.4H),6.53(d,J=8Hz,0.6H),6.72(d,J=8Hz,0.4H),6.73(s,0.4H),6.76(d,J=8Hz,0.6H),6.91(s,0.6H),7.36−7.45(m,1H),8.73(d,J=4Hz,0.6H),8.80(d,J=4Hz,0.4H),9.18(s,0.6H),9.22(s,0.4H).
(実施例130)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(169)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(169)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(ピリミジン−5−イル)メタンアミン二塩酸塩より表題化合物169を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.18(m,2H),0.44−0.59(m,2H),0.70−0.91(m,2H),1.01(ddd,J=5,13,13Hz,1H),1.24−1.36(m,1H),1.60−1.79(m,1H),1.88−1.98(m,2H),2.26−2.37(m,3H),2.41(dd,J=6,13Hz,1H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.02(s,3H),3.09(d,J=18Hz,1H),3.43(d,J=6Hz,1H),3.54(s,3H),3.90(s,3H),4.43−4.89(m,3H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.72(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),8.73(s,0.4H),8.76(s,1.6H),9.17(s,0.8H),9.18(s,0.2H).
(実施例131)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(170)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(170)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物169より表題化合物170を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.01−0.16(m,2H),0.41−0.58(m,2H),0.73−0.86(m,2H),0.97(ddd,J=5,12,12Hz,1H),1.23−1.37(m,1H),1.48−1.57(m,1H),1.71(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.76−1.87(m,1H),2.20(dd,J=13,7Hz,1H),2.23−2.36(m,2H),2.39−2.49(m,1H),2.45(dd,J=6,12Hz,1H),3.05(d,J=18Hz,1H),3.29(s,3H),3.47(d,J=6Hz,1H),3.96(d,J=14Hz,1H),4.62(s,1H),5.25(d,J=14Hz,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.61(s,1H)6.78(d,J=8Hz,1H),9.13(s,2H),9.24(s,1H).
(実施例132)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(171)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(171)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピリミジン−4−イルメタンアミン二塩酸塩より表題化合物171を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.46−0.56(m,2H),0.75(ddd,J=2,10,12Hz,1H),0.85−0.98(m,2H),1.20−1.34(m,2H),1.80(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.92(ddd,J=5,10,12Hz,1H),2.28−2.45(m,4H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.09(d,J=18H,1H),3.46(d,J=6Hz,1H),3.67(s,3H),3.91(s,3H),4.53(d,J=2Hz,1H),4.64(dd,J=5,17Hz,1H),4.71(dd,J=6,17Hz,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.35(dd,J=1,5Hz,1H),7.89(s,1H),8.68(d,J=5Hz,1H),8.83(dd,J=5,6Hz,1H),9.18(d,J=1Hz,1H).
(実施例133)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(172)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−4−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(172)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.18(m,2H),0.45−0.60(m,2H),0.62−0.72(m,1H),0.82−0.93(m,2H),1.20−1.34(m,1H),1.56−1.80(m,3H),2.25−2.36(m,3H),2.40(dd,J=6,13Hz,1H),2.58(dd,J=4,11Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=7Hz,1H),4.41(s,1H),4.64(d,J=17Hz,1H),4.72(d,J=17Hz,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=5Hz,1H),7.66(s,1H),8.43(br s,1H),8.71(d,J=5Hz,1H),9.19(s,1H).
(実施例134)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(173)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(173)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびピリミジン−5−イルメタンアミン二塩酸塩より表題化合物173を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09−0.15(m,2H),0.46−0.57(m,2H),0.69−0.78(m,1H),0.82−0.97(m,2H),1.17−1.28(m,2H),1.78(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.91(ddd,J=6,10,12Hz,1H),2.26−2.37(m,3H),2.38(dd,J=6,13Hz,1H),2.59(dd,J=5,12Hz,1H),3.08(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),3.60(s,3H),3.89(s,3H),4.47(d,J=3Hz,1H)4.52(dd,J=6,15Hz,1H),4.61(dd,J=6,15Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.88(s,1H),8.36(dd,J=6,6Hz,1H),8.75(s,2H),9.14(s,1H).
(実施例135)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(174)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(174)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物173より表題化合物174を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.43−0.58(m,2H),0.61−0.71(m,1H),0.78−0.92(m,2H),1.19−1.28(m,1H),1.52−1.67(m,2H),1.73(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.22−2.38(m,3H),2.41(dd,J=6,13Hz,1H),2.55(dd,J=5,12Hz,1H),3.05(d,J=18Hz,1H),3.45(d,J=6Hz,1H),4.35(s,1H),4.52(d,J=15Hz,1H),4.61(d,J=15Hz,1H),6,53(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),8.28(br s,1H),8.85(s,2H),9.14(s,1H).
(実施例136)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(175)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(175)の合成
化合物112(12.9mg,0.024mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、炭酸カリウム(65.9mg,0.48mmol)およびヨウ化メチル(30.0μL,0.48mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、表題化合物175(11.7mg,89%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.15(m,2H),0.44−0.53(m,2H),0.64−1.03(m,3H),1.28−2.01(m,4H),2.24−2.61(m,5H),3.00−3.11(m,4H),3.26−3.89(m,10H),4.56−5.00(m,3H),6.56−6.75(m,3H),7.11−7.20(m,2H),8.15(dd,J=2,5Hz,0.4H),8.19(dd,J=2,5Hz,0.6H).
(実施例137)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(176)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(176)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物175より表題化合物176を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.14(m,2H),0.44−0.52(m,2H),0.65−0.95(m,3H),1.23−1.29(m,1H),1.62−1.76(m,2H),1.88(ddd,J=5,13,13Hz,1H),2.25−2.38(m,4H),2.53−2.64(m,1H),2.88(s,2.4H),3.03−3.10(m,1H),3.20(s,0.6H),3.35(d,J=6Hz,0.8H),3.41(d,J=6Hz,0.2H),3.88(s,3H),4.51−4.53(m,1H),4.83(d,J=16Hz,1H),4.89(d,J=16Hz,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(s,0.8H),6.91(s,0.2H),7.18−7.28(m,2H),8.19(d,J=4Hz,1H).
(実施例138)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(177)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(177)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物4およびN−メチル−1−(チアゾール−2−イル)メタンアミン(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015,25,2037に記載の方法により合成)より表題化合物177を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.15(m,2H),0.45−0.56(m,2H),0.70−1.03(m,3H),1.27−1.38(m,1H),1.61−1.97(m,3H),2.27−2.43(m,4H),2.53−2.61(m,1H),3.04−3.10(m,4H),3.32(d,J=6Hz,0.3H),3.42(d,J=6Hz,0.7H),3.50(s,2.1H),3.56(s,0.9H),3.89(s,3H),4.69(s,1H),4.90−5.03(m,2H),6.57−6.61(m,1H),6.72−6.77(m,2H),7.34−7.35(m,1H),7.72−7.74(m,1H).
(実施例139)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(178)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(178)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物177より表題化合物178を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.44−0.57(m,2H),0.68−0.99(m,3H),1.26−1.32(m,1H),1.58−1.84(m,3H),2.26−2.44(m,4H),2.52−2.64(m,1H),3.08−3.42(m,5H),4.49(s,1H),4.72−6.10(m,3H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.94−6.97(m,1H),7.35−7.36(m,1H),7.75−7.80(m,1H).
(実施例140)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミドの合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミドの合成
(1)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(179)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物2より表題化合物179を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.13(m,2H),0.47−0.54(m,2H),0.75−0.85(m,1H),0.94−1.01(m,1H),1.20−1.34(m,2H),1.67(dd,J=2,13Hz,1H),1.87−2.03(m,2H),2.29−2.41(m,5H),2.71(dd,J=6,12Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.16(d,J=6Hz,1H),3.61(dd,J=4,20Hz,1H),3.81(br s,1H),4.30(d,J=1Hz,1H),5.33(br s,1H),6.59(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H).
(2)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−9−((1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)オキシ)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(180)の合成
化合物179(236mg,0.64mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、炭酸カリウム(220mg,1.59mmol)および5−クロロ−1−フェニル−1H−テトラゾール(130mg,0.72mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35−56%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物180(272mg,83%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11−0.16(m,2H),0.49−0.56(m,2H),0.77−0.86(m,1H),1.00−1.09(m,1H),1.26−1.36(m,2H),1.74(dd,J=3,13Hz,1H),1.97−2.10(m,2H),2.30−2.47(m,5H),2.76(dd,J=5,12Hz,1H),3.15(d,J=19Hz,1H),3.20(d,J=6Hz,1H),3.62(s,1H),3.63(dd,J=4,20Hz,1H),4.34(d,J=1Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.47−7.52(m,1H),7.55−7.59(m,2H),7.84−7.87(m,2H).
(3)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(181)の合成
化合物180(272mg,0.53mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、5%パラジウム−活性炭素(340mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、100°Cで23時間攪拌した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。残渣に3M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(16−37%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物181(97.0mg,52%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10−0.14(m,2H),0.48−0.55(m,2H),0.76−0.86(m,1H),0.91−1.00(m,1H),1.20−1.32(m,2H),1.66(dd,J=3,13Hz,1H),1.82−1.91(m,1H),1.99(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.29−2.43(m,5H),2.72(dd,J=6,12Hz,1H),3.13(d,J=19Hz,1H),3.17(d,J=6Hz,1H),3.62(dd,J=4,20Hz,1H),3.65(s,1H),4.23(d,J=2Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),7.13(dd,J=8,8Hz,1H).
(4)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(182)の合成
実施例44に記載した方法に従い、化合物181より表題化合物182を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.08−0.15(m,2H),0.46−0.54(m,2H),0.75−0.85(m,1H),0.92−1.01(m,1H),1.26(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.56−1.72(m,3H),2.02(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.23(d,J=20Hz,1H),2.32−2.42(m,4H),2.72(dd,J=6,12Hz,1H),3.13(d,J=19Hz,1H),3.15(d,J=6Hz,1H),3.52(s,3H),3.53(dd,J=4,20Hz,1H),4.53(d,J=2Hz,1H),6.68−6.70(m,2H),7.12(dd,J=8,8Hz,1H).
(5)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(183)の合成
参考例3に記載した方法に従い、化合物182より表題化合物183を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12−0.16(m,2H),0.50−0.58(m,2H),0.67(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.82−0.92(m,1H),1.01(ddd,J=6,12,12Hz,1H),1.39−1.47(m,1H),1.64(dd,J=2,13Hz,1H
),1.72(ddd,J=6,10,12Hz,1H),1.92(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.31−2.43(m,4H),2.64(dd,J=5,12Hz,1H),3.14(d,J=19Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.56(s,3H),4.57(d,J=2Hz,1H),6.56(s,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=8,8Hz,1H).
),1.72(ddd,J=6,10,12Hz,1H),1.92(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.31−2.43(m,4H),2.64(dd,J=5,12Hz,1H),3.14(d,J=19Hz,1H),3.41(d,J=6Hz,1H),3.56(s,3H),4.57(d,J=2Hz,1H),6.56(s,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=8,8Hz,1H).
(6)2,4,6−トリクロロフェニル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキシレート(184)の合成
参考例4に記載した方法に従い、化合物183より表題化合物184を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.13−0.20(m,2H),0.50−0.59(m,2H),0.74(ddd,J=3,10,13Hz,1H),0.87−1.02(m,2H),1.49−1.72(m,3H),1.81(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.32−2.49(m,4H),2.65(dd,J=5,12Hz,1H),3.17(d,J=19Hz,1H),3.52(d,J=6Hz,1H),3.54(s,3H),4.59(d,J=2Hz,1H),6.67−6.69(m,2H),7.13(dd,J=8,8Hz,1H),7.41(s,2H),8.11(s,1H).
(7)(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(185)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物184およびN−メチル−1−フェニルメタンアミンより表題化合物185を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07−0.17(m,2H),0.46−0.56(m,2H),0.62−1.03(m,3H),1.28−1.41(m,1H),1.61−2.00(m,3H),2.28−2.63(m,5H),2.92(s,1.2H),2.96(s,1.8H),3.09(d,J=18Hz,0.4H),3.13(d,J=18Hz,0.6H),3.32(d,J=6Hz,0.4H),3.44(d,J=6Hz,0.6H),3.50(s,1.8H),3.56(s,1.2H),4.53−4.77(m,3H),6.60−6.71(m,3H),7.07−7.13(m,1H),7.28−7.39(m,5H).
(実施例141)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(186)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(186)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物185より表題化合物186を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.03−0.17(m,2H),0.40−1.00(m,5H),1.25−1.37(m,1H),1.59−1.83(m,3H),2.22−2.65(m,5H),2.97−3.48(m,5H),4.40−4.79(m,4H),6.62−6.67(m,2H),6.86(br s,1H),7.08−7.12(m,1H),7.29−7.38(m,5H).
(実施例142)
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジメトキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(187)の合成
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジメトキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(187)の合成
化合物59(110mg,0.21mmol)、クロロギ酸トリクロロエチル(680μL,2.09mmol)、炭酸カリウム(288mg,2.09mmol)の1,2−ジクロロエタン(6mL)混合液を、マイクロウェーブ装置を用い180℃で30分撹拌した。反応混合物をセライトろ過後減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物187(101mg,75%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69−0.84(m,1H),1.00−1.19(m,1H),1.30−1.43(m,1H),1.64−1.84(m,2H),1.88−2.03(m,2H),2.88(s,1.8H),2.90(s,1.2H),2.92−3.25(m,3H),3.55(s,1.8H),3.60(s,1.2H),3.90(s,1.2H),3.91(s,1.8H),4.00−4.12(m,1H),4.36−4.93(m,5H),6.38−6.46(m,1H),6.61−6.69(m,1H),6.77−6.83(m,1H),7.23−7.39(m,5H).
(実施例143)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(188)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(188)の合成
化合物187(24.6mg,0.038mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下で1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(0.19mL,0.19mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、氷冷下で28%アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を酢酸(1.5mL)に溶解し、亜鉛末(173mg,2.65mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=91:9)で精製し、表題化合物188(13.1mg,76%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.65−0.80(m,1H),0.85−1.05(m,1H),1.20−1.38(m,2H),1.59−1.89(m,3H),2.75−3.08(m,3H),2.95(s,1.8H),3.11(s,1.2H),3.30−3.70(m,2H),4.41−4.50(m,1H),4.64−4.84(m,2H),6.53−6.61(m,1H),6.73−6.81(m,1H),6.89−7.11(m,1H),7.20−7.41(m,5H).
(実施例144)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(189)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(189)の合成
化合物187(75.6mg,0.12mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、亜鉛末(76.2mg,1.17mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物189(31.1mg,56%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70−0.88(m,1H),0.90−1.13(m,1H),1.32−1.48(m,1H),1.64−1.80(m,1H),1.85−1.95(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.91(s,1.2H),2.94−3.13(m,3H),2.95(s,1.8H),3.19−3.30(m,1H),3.54(s,1.8H),3.59(s,1.2H),3.68(d,J=6Hz,0.4H),3.75(d,J=7Hz,0.6H),3.89(s,1.2H),3.91(s,1.8H),4.42−4.80(m,3H),6.61−6.69(m,1H),6.76−6.82(m,1H),6.87(s,1H),7.24−7.40(m,5H).
(実施例145)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロパンカルボニル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(190)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロパンカルボニル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(190)の合成
化合物189(19.3mg,0.041mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、シクロプロパンカルボン酸(20μL,0.25mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(36μL,0.21mmol)およびHATU(24.0mg,0.063mmol)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−5%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物190(10.5mg,48%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71−0.88(m,3H),0.97−1.16(m,3H),1.28−1.44(m,1H),1.72−2.06(m,3H),2.81−3.45(m,7H),3.54−3.60(m,3H),3.91−4.04(m,4H),4.31−5.28(m,4H),6.29−6.41(m,1H),6.63(d,J=8Hz,0.4H),6.65(d,J=8Hz,0.6H),6.79(d,J=8Hz,0.4H),6.80(d,J=8Hz,0.6H),7.26−7.36(m,5H).
(実施例146)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロパンカルボニル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(191)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロパンカルボニル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(191)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物190より表題化合物191を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72−1.16(m,6H),1.23−1.39(m,1H),1.70−1.90(m,3H),2.79−3.49(m,6H),3.98−5.27(m,6H),6.14−6.63(m,3H),6.81(d,J=8Hz,1H),7.21−7.41(m,5H).
(実施例147)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N,3−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(192)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N,3−ジメチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(192)の合成
化合物189(17.1mg,0.036mmol)、ヨウ化メチル(3.4μL,0.054mmol)、炭酸カリウム(10mg,0.072mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を室温で21時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下で1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(0.17mL,0.17mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、氷冷下で28%アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、表題化合物192(9.8mg,59%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68−0.83(m,1H),0.88−1.03(m,1H),1.20−1.36(m,2H),1.60−1.90(m,3H),2.22−2.46(m,6H),2.92(s,1.2H),2.98−3.24(m,2H),3.07(s,1.8H),4.50−4.96(m,3H),6.53−6.61(m,1H),6.74−6.78(m,1H),6.81−6.85(m,1H),7.21−7.41(m,5H).
(実施例148)
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(193)の合成
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(193)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物187より表題化合物193を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70−1.89(m,6H),2.85−3.26(m,6H),4.00−4.11(m,1H),4.53−5.09(m,7H),5.87−6.83(m,4H),7.21−7.38(m,5H).
(実施例149)
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(194)の合成
2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(194)の合成
化合物193(299mg,0.46mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)に溶解し、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(236μL,0.92mmol)およびイミダゾール(126mg,1.85mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(19−40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物194(293mg,74%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55−0.68(m,1H),0.87−1.30(m,11H),1.59−1.78(m,3H),2.81−3.15(m,6H),3.59−3.71(m,1H),3.93−4.05(m,1H),4.32(br s,1H),4.51−5.03(m,5H),6.32−6.52(m,3H),7.20−7.45(m,11H),7.72−7.79(m,4H).
(実施例150)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(195)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(195)の合成
実施例144に記載した方法に従い、化合物194より表題化合物195を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.53−0.65(m,1H),0.80−0.94(m,1H),1.14−1.30(m,10H),1.50−1.98(m,3H),2.63−3.87(m,9H),4.30−4.33(m,1H),4.63−4.78(m,2H),6.28−6.48(m,2H),6.72−6.77(m,1H),7.24−7.44(m,11H),7.73−7.80(m,4H).
(実施例151)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−イソブチル−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(196)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−イソブチル−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(196)の合成
化合物195(15.0mg,0.022mmol)、1−ブロモ−2−メチルプロパン(14.2μL,0.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.6mg,0.011mmol),炭酸カリウム(12.1mg,0.088mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を27.5時間加熱還流した。反応混合物に1−ブロモ−2−メチルプロパン(30μL,0.28mmol)を加え、さらに30分加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(0.20mL,0.20mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−4%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物196(5.5mg,50%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.64−0.97(m,8H),1.22−1.36(m,2H),1.57−1.88(m,4H),1.98−2.51(m,5H),2.90−3.18(m,5H),3.83(br s,1H),4.53(d,J=2Hz,1H),4.66−4.85(m,2H),6.50−6.60(m,1H),6.73−6.78(m,1H),6.83−6.99(m,1H),7.23−7.40(m,5H).
(実施例152)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−イソペンチル−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(197)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−イソペンチル−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(197)の合成
化合物189(10.0mg,0.021mmol)、1−ブロモ−3−メチルブタン(16.0μL,0.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.6mg,0.011mmol),炭酸カリウム(11.7mg,0.085mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を18時間加熱還流した。反応混合物に1−ブロモ−3−メチルブタン(16.0μL,0.13mmol)を加え、さらに30分加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下で1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(0.10mL,0.10mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、氷冷下で28%アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−6%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物197(10.2mg,94%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.65−0.78(m,1H),0.81−0.99(m,8H),1.18−1.40(m,2H),1.50−1.86(m,4H),2.20−2.54(m,5H),2.97(s,1.8H),3.00−3.19(m,2H),3.07(s,1.2H),4.56(d,J=2Hz,1H),4.67−4.80(m,2H),6.51−6.60(m,1H),6.74−6.84(m,2H),7.25−7.41(m,5H).
(実施例153)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロブチルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(198)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロブチルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(198)の合成
化合物189(15.5mg,0.033mmol)、(ブロモメチル)シクロブタン(29.3μL,0.20mmol)、ヨウ化ナトリウム(39.3mg,0.26mmol),炭酸カリウム(18.1mg,0.13mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を21時間加熱還流した。反応混合物に(ブロモメチル)シクロブタン(50.0μL,0.34mmol)を加え、さらに8時間加熱還流した。反応混合物にヨウ化ナトリウム(50.0mg,0.33mmol),炭酸カリウム(50.0mg,0.36mmol)を加え、さらに16時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷冷下で1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液(0.14mL,0.14mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、氷冷下で28%アンモニア水溶液を加えてしばらく撹拌した。混合液をクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、表題化合物198(12.6mg,75%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.62−0.78(m,1H),0.80−0.99(m,1H),1.20−1.35(m,2H),1.50−2.12(m,9H),2.22−2.56(m,6H),2.91−3.18(m,5H),4.57(d,J=2Hz,1H),4.65−4.75(m,2H),4.80−5.05(m,1H),6.50−6.60(m,1H),6.70−6.81(m,2H),7.23−7.40(m,5H).
(参考例35)
シクロプロピルメチル−d2 メタンスルホネート(199)の合成
シクロプロピルメチル−d2 メタンスルホネート(199)の合成
シクロプロピルメタン−d2−オール(100mg,1.35mmol)およびトリエチルアミン(245μL,1.75mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル(136μL,1.75mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、表題化合物199(234mg,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.38−0.42(m,2H),0.67−0.73(m,2H),1.20−1.27(m,1H),3.03(s,3H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.38−0.42(m,2H),0.67−0.73(m,2H),1.20−1.27(m,1H),3.03(s,3H).
(実施例154)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル−d2)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(200)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル−d2)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(200)の合成
化合物189(28.2mg,0.06mmol)、化合物199(54.5mg,0.36mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.5mg,0.03mmol),炭酸カリウム(33mg,0.24mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、2M塩酸を加えヘキサン/酢酸エチル(1/1)溶液で抽出した。有機層を2M塩酸で2回洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とし、クロロホルムで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、表題化合物200(5.9mg,19%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.06−0.19(m,2H),0.46−0.58(m,2H),0.68−1.07(m,3H),1.18−1.40(m,0.4H),1.55−1.68(m,2H),1.80−2.00(m,1.6H),2.21−2.42(m,2H),2.45−2.62(m,1H),2.92(s,1.2H),2.94(s,1.8H),3.01−3.14(m,1H),3.30(d,J=6Hz,0.4H),3.42(d,J=6Hz,0.6H),3.54(s,1.8H),3.60(s,1.2H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.50−4.83(m,3H),6.56−6.63(m,1H),6.67−6.70(m,1H),6.71−6.77(m,1H),7.24−7.40(m,5H).
(実施例155)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル−d2)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(201)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−(シクロプロピルメチル−d2)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(201)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物200より表題化合物201を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.02−0.20(m,2H),0.35−0.59(m,2H),0.64−1.03(m,3H),1.19−1.37(m,1H),1.57−1.93(m,3H),2.22−2.42(m,2H),2.49−2.64(m,1H),2.92−3.14(m,4H),3.28(d,J=5Hz,0.6H),3.42(d,J=5Hz,0.4H),4.55(s,1H),4.56−4.90(m,2H),6.51−6.60(m,1H),6.73−6.80(m,1H),6.83−6.90(m,1H),7.23−7.44(m,5H).
(実施例156)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(202)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(202)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物189および2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートより表題化合物202を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.64−0.76(m,1H),0.86−1.05(m,1H),1.31−1.38(m,1H),1.64−2.07(m,3H),2.53−3.22(m,10H),3.54(s,1.5H),3.59(s,1.5H),3.89(s,1.5H),3.90(s,1.5H),4.49−4.88(m,3H),6.59−6.66(m,2H),6.75(d,J=8Hz,0.5H),6.77(d,J=8Hz,0.5H),7.28−7.38(m,5H).
(実施例157)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(203)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(203)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物202より表題化合物203を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.64−0.76(m,1H),0.88−1.01(m,1H),1.25−1.36(m,1H),1.63−1.90(m,3H),2.53−3.21(m,10H),4.56(d,J=2Hz,1H),4.60−4.90(m,3H),5.98−6.58(m,2H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),7.29−7.39(m,5H).
(実施例158)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(204)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(204)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物189および3,3,3−トリフルオロプロピル 4−ニトロベンゼンスルホネート(ChemMedChem 2016,11,2216に記載の方法により合成)より表題化合物204を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.67−1.03(m,2H),1.32−1.37(m,1H),1.65−1.97(m,3H),2.19−2.79(m,7H),2.93(s,3H),3.03−3.12(m,2H),3.54(s,1.5H),3.59(s,1.5H),3.89(s,1.5H),3.90(s,1.5H),4.51−4.80(m,3H),6.58−6.63(m,2H),6.74(d,J=8Hz,0.5H),6.76(d,J=8Hz,0.5H),7.26−7.38(m,5H).
(実施例159)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(205)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(205)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物204より表題化合物205を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.66−1.00(m,2H),1.25−1.38(m,1H),1.64−1.85(m,4H),2.06−2.16(m,1H),2.30−2.82(m,5H),3.00−3.15(m,5H),4.52(br s,1H),4.70−4.87(m,3H),5.51−5.87(m,1H),6.55−6.60(m,1H),6.75−6.81(m,2H),7.24−7.40(m,5H).
(参考例36)
(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(206)の合成
(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(206)の合成
(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル ベンゾエート(WO2017050807に記載の方法により合成)(381mg,1.68mmol)をメタノール(6.5mL)に溶解し、氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物(594mg)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.34mL,2.5mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(23.8mg,0.249mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(350mg,1.84mmol)を順次加え、室温で80分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4−25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物206(228mg,49%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.66−0.69(m,2H),0.93−0.96(m,2H),2.46(s,3H),4.04(s,2H),5.76(t,J=60Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.79(d,J=8Hz,2H).
(実施例160)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(207)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(207)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物195および化合物206より表題化合物207を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.35−0.65(m,3H),0.78−0.92(m,3H),1.14−1.26(m,10H),1.53−1.77(m,4H),2.21−2.34(m,3H),2.55−3.16(m,6H),3.81(br s,0.6H),3.95(br s,0.4H),4.34(br s,1H),4.63−4.77(m,2H),5.56−6.09(m,1H),6.24−6.26(m,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),6.71(s,0.6H),6.75(s,0.4H),7.24−7.44(m,11H),7.7−7.79(m,4H).
(実施例161)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(208)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(208)の合成
化合物207(18.1mg,0.0230mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(69μL,0.069mmol)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2)で精製し、表題化合物208(11.2mg,89%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.33−0.52(m,2H),0.66−1.10(m,4H),1.26−1.33(m,1H),1.67−1.83(m,3H),2.28−2.42(m,3H),2.60−2.84(m,2H),2.96−3.25(m,5H),4.53(s,1H),4.66−4.88(m,3H),5.55−6.08(m,2H),6.53−6.55(m,1H),6.75−6.86(m,2H),7.32−7.41(m,5H).
(参考例37)
(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート(209)の合成
(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート(209)の合成
参考例35に記載した方法に従い、(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノールより表題化合物209を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93−0.98(m,2H),1.19−1.23(m,2H),3.06(s,3H),4.30(s,2H).
(実施例162)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(210)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(210)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物189および209より表題化合物210を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55−0.79(m,3H),0.82−1.05(m,3H),1.25−1.39(m,1H),1.50−1.68(m,1H),1.80−2.00(m,2H),2.30−2.45(m,2H),2.46−2.62(m,2H),2.74−2.90(m,1H),2.93(s,1.5H),2.93(s,1.5H),2.99(d,J=14Hz,0.5H),3.04(d,J=15Hz,0.5H),3.12(d,J=6Hz,0.5H),3.20(d,J=6Hz,0.5H),3.54(s,1.5H),3.58(s,1.5H),3.89(s,1.5H),3.91(s,1.5H),4.50−4.89(m,2H),4.71(s,1H),6.57(d,J=8Hz,0.5H),6.59(d,J=8Hz,0.5H),6.64(s,0.5H),6.64(s,0.5H),6.73(d,J=8Hz,0.5H),6.75(d,J=8Hz,0.5H),7.25−7.40(m,5H).
(実施例163)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(211)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−3−((1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(211)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物210より表題化合物211を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.44−0.76(m,3H),0.80−1.20(m,3H),1.21−1.39(m,2H),1.56−1.90(m,2H),2.30−2.49(m,3H),2.53−2.72(m,1H),2.75−3.28(m,3H),2.97(s,1.8H),3.09(s,1.2H),4.55(s,1H),4.60−4.91(m,2.6H),5.09(br s,0.4H),6.50−6.58(m,1H),6.72−6.80(m,1H),6.83(s,0.6H),6.91(s,0.4H),7.22−7.43(m,5H).
(参考例38)
(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル 4−ニトロベンゼンスルホネート(212)の合成
(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル 4−ニトロベンゼンスルホネート(212)の合成
(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノール(200mg,1.85mmol)を無水ジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.51mL,3.66mmol)およびp−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(451mg,2.04mmol)を順次加え、室温で15.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(14−35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物212(107mg,20%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21−1.29(m,1H),1.56−1.65(m,1H),1.94−2.05(m,1H),4.13−4.19(m,1H),4.26−4.32(m,1H),8.13(d,J=9Hz,2H),8.43(d,J=9Hz,2H).
(実施例164)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(213、ジアステレオマーA)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(214、ジアステレオマーB)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(213、ジアステレオマーA)および(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(214、ジアステレオマーB)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物195および化合物212より表題化合物213および214をそれぞれ得た。
ジアステレオマーA(213)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.54−0.67(m,1H),0.76−1.08(m,2H),1.14−1.79(m,15H),2.21−2.67(m,5H),2.92−3.10(m,5H),3.83(br s,1H),4.34(br s,1H),4.59−4.82(m,2H),6.25−6.29(m,1H),6.42−6.46(m,1H),6.69−6.72(m,1H),7.24−7.44(m,11H),7.73−7.79(m,4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.54−0.67(m,1H),0.76−1.08(m,2H),1.14−1.79(m,15H),2.21−2.67(m,5H),2.92−3.10(m,5H),3.83(br s,1H),4.34(br s,1H),4.59−4.82(m,2H),6.25−6.29(m,1H),6.42−6.46(m,1H),6.69−6.72(m,1H),7.24−7.44(m,11H),7.73−7.79(m,4H).
ジアステレオマーB(214)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55−0.67(m,1H),0.79−1.05(m,2H),1.14−1.80(m,15H),2.21−2.67(m,5H),2.89−3.15(m,5H),3.79(br s,0.4H),3.86(br s,0.6H),4.34(s,1H),4.60−4.74(m,2H),6.25−6.30(m,1H),6.42−6.47(m,1H),6.67(s,0.6H),6.69(s,0.4H),7.24−7.44(m,11H),7.73−7.80(m,4H).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55−0.67(m,1H),0.79−1.05(m,2H),1.14−1.80(m,15H),2.21−2.67(m,5H),2.89−3.15(m,5H),3.79(br s,0.4H),3.86(br s,0.6H),4.34(s,1H),4.60−4.74(m,2H),6.25−6.30(m,1H),6.42−6.47(m,1H),6.67(s,0.6H),6.69(s,0.4H),7.24−7.44(m,11H),7.73−7.80(m,4H).
(実施例165)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(215)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(215)の合成
実施例161に記載した方法に従い、化合物213より表題化合物215を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68−0.79(m,1H),0.83−1.10(m,2H),1.24−1.85(m,6H),2.33−2.73(m,5H),2.99−3.20(m,5H),4.57(s,1H),4.64−4.86(m,3H),6.00−6.56(m,2H),6.75−6.77(m,2H),7.29−7.41(m,5H).
(実施例166)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(216)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(216)の合成
実施例161に記載した方法に従い、化合物214より表題化合物216を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68−0.81(m,1H),0.86−1.07(m,2H),1.28−1.87(m,6H),2.30−2.74(m,5H),2.94−3.24(m,5H),4.56(s,1H),4.61−4.86(m,3H),6.09−6.59(m,2H),6.73−6.82(m,2H),7.28−7.41(m,5H).
(参考例39)
(1−シアノシクロプロピル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(217)の合成
(1−シアノシクロプロピル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(217)の合成
1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボニトリル(132mg,1.36mmol)を無水ジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(0.38mL,2.7mmol)、トリメチルアミン塩酸塩(13.0mg,0.136mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(390mg,2.05mmol)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(27−48%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物217(316mg,93%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.06−1.09(m,2H),1.35−1.39(m,2H),2.47(s,3H),4.00(s,2H),7.38(d,J=8Hz,2H),7.83(d,J=8Hz,2H).
(実施例167)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(218)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(218)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物189および化合物217より表題化合物218を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68−1.12(m,4H),1.25−1.40(m,3H),1.66−1.70(m,1H),1.83−1.91(m,1H),2.04(ddd,J=5,13,13Hz,1H),2.38−2.69(m,5H),2.90−3.02(m,4H),3.28(d,J=6Hz,0.4H),3.36(d,J=6Hz,0.6H),3.55(s,1.8H),3.60(s,1.2H),3.89(s,1.2H),3.90(s,1.8H),4.53−4.87(m,3H),6.57−6.61(m,1H),6.73−6.77(m,1H),6.83(s,1H),7.28−7.38(m,5H).
(実施例168)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(219)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(219)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物218より表題化合物219を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69−1.04(m,4H),1.26−1.39(m,3H),1.64−1.98(m,3H),2.38−2.68(m,5H),2.93−3.13(m,4H),3.29(d,J=6Hz,0.5H),3.38(d,J=6Hz,0.5H),4.57(s,1H),4.62−5.19(m,3H),5.99−6.78(m,3H),7.07(s,0.5H),7.20(s,0.5H),7.28−7.40(m,5H).
(実施例169)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(220)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−ベンジル−7,9−ジメトキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(220)の合成
化合物189(15.0mg,0.032mmol)およびアクリルアミド(22.6mg,0.32mmol)のメタノール(1mL)溶液を、封管中100℃で7時間撹拌した。反応混合物を放冷後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−4%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物220(17.4mg,定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72−1.04(m,2H),1.23−1.37(m,1H),1.60−2.01(m,3H),2.32−2.62(m,5H),2.64−2.76(m,1H),2.79−2.89(m,1H),2.91(s,1.5H),2.94(s,1.5H),3.07−3.18(m,1.5H),3.22(d,J=7Hz,0.5H),3.55(s,1.5H),3.59(s,1.5H),3.89(s,1.5H),3.90(s,1.5H),4.46(s,0.5H),4.50(s,0.5H),4.54−4.97(m,2H),5.46(br s,1H),6.43(s,0.5H),6.47(s,0.5H),6.60(d,J=8Hz,0.5H),6.62(d,J=8Hz,0.5H),6.76(d,J=8Hz,0.5H),6.77(d,J=8Hz,0.5H),7.22−7.40(m,5H).
(実施例170)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(221)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(221)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物220より表題化合物221を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70−1.02(m,2H),1.21−1.37(m,1H),1.62−2.10(m,3H),2.27−2.58(m,5H),2.61−2.92(m,2H),2.96−3.26(m,2H),2.98(s,1.5H),3.03(s,1.5H),4.55(s,1H),4.62−4.93(m,3H),5.23(br s,0.5H),5.68(br s,0.5H),6.53−6.62(m,1.5H),6.67(s,0.5H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.09(br s,1H),7.22−7.47(m,5H).
(実施例171)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(222)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−シアノシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(222)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物195および化合物217より表題化合物222を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.56−0.66(m,1H),0.77−0.99(m,3H),1.14(s,9H),1.25−1.30(m,3H),1.57−1.92(m,3H),2.27−2.61(m,5H),2.83−3.11(m,4H),3.21(d,J=6Hz,0.5H),3.30(d,J=6Hz,0.5H),3.98(br s,0.5H),4.36−4.45(m,1.5H),4.62−4.85(m,2H),6.25(d,J=8Hz,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),7.00(s,0.5H),7.11(s,0.5H),7.30−7.44(m,11H),7.73−7.80(m,4H).
(実施例172)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−カルバモイルシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(223)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−((1−カルバモイルシクロプロピル)メチル)−7−ヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(223)の合成
化合物222(9.5mg,0.012mmol)をエタノール(0.8mL)および水(0.2mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(6.3mg,0.024mmol)、アセトアルドキシム(15.0μL,0.25mmol)および酢酸パラジウム(2.8mg,0.012mmol)を加え、95°Cで5時間攪拌した。放冷後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2)で精製し、表題化合物223(7.2mg,77%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.46−0.70(m,3H),0.83−0.95(m,1H),1.14(s,9H),1.20−1.80(m,6H),2.20−2.72(m,5H),2.89−2.97(m,4H),3.27(d,J=6Hz,0.6H),3.39(d,J=6Hz,0.4H),3.55(br s,0.4H),3.82(br s,0.6H),4.34(d,J=2Hz,1H),4.59−4.86(m,2.6H),5.47(br s,0.4H),6.26−6.31(m,1H),6.46−6.52(m,2H),7.24−7.49(m,11H),7.72−7.79(m,4H),8.33(br s,0.6H),8.83(br s,0.4H).
(実施例173)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−カルバモイルシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(224)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−3−((1−カルバモイルシクロプロピル)メチル)−7,9−ジヒドロキシ−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(224)の合成
実施例161に記載した方法に従い、化合物223より表題化合物224を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.50−0.65(m,2H),0.77−1.00(m,2H),1.23−1.84(m,6H),2.28−2.78(m,5H),2.98−3.08(m,4H),3.34−3.47(m,1H),4.49−5.48(m,5H),6.55−6.63(m,2H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.34−7.52(m,5H),8.25(br s,0.6H),8.80(br s,0.4H).
(参考例40)
1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボアルデヒド(225)の合成
1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボアルデヒド(225)の合成
(1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(WO2016055496に記載の方法により合成)(566mg,3.04mmol)を無水ジクロロメタン(14mL)に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム(510mg,6.07mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(1.55g,3.65mmol)を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8−29%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物225(488mg,87%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09−1.28(m,4H),1.49−1.62(m,4H),1.68−1.84(m,2H),3.49−3.55(m,1H),3.76(d,J=10Hz,1H),3.84(d,J=10Hz,1H),3.84−3.90(m,1H),4.65−4.67(m,1H),9.08(s,1H).
(参考例41)
1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(226)の合成
1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(226)の合成
化合物225(488mg,2.65mmol)をtert−ブチルアルコール(9mL)および水(3mL)に溶解し、リン酸二水素ナトリウム(632mg,5.27mmol)、2−メチル−2−ブテン(2.25mL,21.2mmol)および亜塩素酸ナトリウム(481mg,5.32mmol)を順次加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(36−57%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物226(454mg,86%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.94−1.01(m,2H),1.31−1.39(m,2H),1.51−1.64(m,4H),1.70−1.87(m,2H),3.49−3.55(m,1H),3.67(d,J=10Hz,1H),3.76(d,J=10Hz,1H),3.84−3.90(m,1H),4.66−4.68(m,1H).
(参考例42)
メチル 1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(227)の合成
メチル 1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(227)の合成
実施例136に記載した方法に従い、化合物226より表題化合物227を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89−0.97(m,2H),1.22−1.32(m,2H),1.49−1.62(m,4H),1.67−1.74(m,1H),1.78−1.85(m,1H),3.48−3.53(m,1H),3.68(s,3H),3.70(d,J=10Hz,1H),3.75(d,J=10Hz,1H),3.83−3.90(m,1H),4.64−4.66(m,1H).
(参考例43)
メチル 1−(ヨードメチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(228)の合成
メチル 1−(ヨードメチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(228)の合成
化合物227(217mg,1.01mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(38.6mg,0.20mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(346mg,1.52mmol)を無水ジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン(396mg,1.51mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(566mg,1.53mmol)および上記で得られた粗生成物(369mg)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液を順次加え、0°Cで1.5時間、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1−22%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物228(197mg,81%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.97−1.00(m,2H),1.63−1.66(m,2H),3.42(s,2H),3.73(s,3H).
(実施例174)
メチル 1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(229)の合成
メチル 1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(229)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物195および化合物228より表題化合物229を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.54−0.90(m,4H),1.14−1.29(m,12H),1.48−1.73(m,3H),2.24−2.53(m,4H),2.85−3.14(m,6H),3.59(s,1.5H),3.63(s,1.5H),3.71(br s,0.5H),3.94(br s,0.5H),4.32(s,1H),4.64−4.71(m,2H),6.27(d,J=8Hz,1H),6.44(d,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),7.29−7.44(m,11H),7.72−7.79(m,4H).
(実施例175)
メチル 1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(230)の合成
メチル 1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート(230)の合成
実施例161に記載した方法に従い、化合物229より表題化合物230を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.60−0.98(m,4H),1.12−1.18(m,1H),1.25−1.75(m,5H),2.34−2.57(m,4H),2.97−3.22(m,6H),3.58(s,1.5H),3.64(s,1.5H),4.50(s,1H),4.64−4.83(m,3H),5.36(br s,0.5H),5.65(br s,0.5H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.75−6.77(m,2H),7.29−7.39(m,5H).
(実施例176)
1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(231)の合成
1−(((4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,7,7a−テトラヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(231)の合成
化合物230(11.6mg,0.021mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)および水(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(17.4mg,0.42mmol)を加え、60°Cで80分間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/イソプロパノール(4/1)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=96:4、3回)で精製し、表題化合物231(8.7mg,77%)を無色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.64−0.70(m,2H),0.78−0.87(m,1H),0.96−1.08(m,1H),1.30−2.00(m,6H),2.46−2.64(m,3H),2.94−3.13(m,6H),3.42(d,J=6Hz,0.5H),3.46(d,J=6Hz,0.5H),4.51−4.86(m,3H),5.02−5.90(m,1H),6.57−6.61(m,1H),6.79−6.82(m,1H),6.86(s,1H),7.29−7.42(m,5H).
(実施例177)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−N−メチル−3−((1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(232)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−N−メチル−3−((1−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(232)の合成
実施例154に記載した方法に従い、化合物195および2−((1−(ヨードメチル)シクロプロピル)メトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(WO2016055496に記載の方法により合成)より表題化合物232を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.26−0.31(m,2H),0.44−0.62(m,3H),0.79−0.94(m,1H),1.14−1.29(m,10H),1.57−1.81(m,9H),2.21−2.57(m,5H),2.91−4.06(m,10H),4.35(s,1H),4.58−4.78(m,3H),6.25(d,J=8Hz,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),6.82−6.90(m,1H),7.29−7.42(m,11H),7.73−7.80(m,4H).
(実施例178)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−3−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(233)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−ヒドロキシ−3−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(233)の合成
化合物232(14.9mg,0.018mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(6.3mg,0.033mmol)を加え、50°Cで1.5時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−7%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物233(11.2mg,83%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.25−0.44(m,3H),0.62−0.73(m,2H),0.83−0.98(m,1H),1.14(s,9H),1.25−1.82(m,4H),2.18−2.34(m,3H),2.89−3.28(m,8H),3.86(d,J=11Hz,0.5H),3.87(s,0.5H),3.99(d,J=11Hz,0.5H),4.17(s,0.5H),4.31−4.37(m,1H),4.58−4.87(m,2H),5.35(br s,1H),6.24(d,J=8Hz,0.5H),6.26(d,J=8Hz,0.5H),6.42(d,J=8Hz,0.5H),6.44(d,J=8Hz,0.5H),6.76(s,1H),7.28−7.44(m,11H),7.73−7.79(m,4H).
(実施例179)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(234)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(234)の合成
実施例161に記載した方法に従い、化合物233より表題化合物234を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.29−0.35(m,2H),0.42−0.50(m,1H),0.67−0.81(m,2H),0.86−1.02(m,1H),1.28−1.85(m,4H),2.23−2.43(m,3H),2.92−3.18(m,7H),3.26(d,J=6Hz,0.5H),3.35(d,J=6Hz,0.5H),3.86(d,J=11Hz,0.5H),4.01(d,J=11Hz,0.5H),4.48−5.60(m,5H),6.54(d,J=8Hz,0.5H),6.56(d,J=8Hz,0.5H),6.74−6.80(m,1H),6.84(s,0.5H),6.85(s,0.5H),7.29−7.41(m,5H).
(実施例180)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミドの合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミドの合成
(1)2,2,2−トリクロロエチル (4R,4aS,7S,7aR,12bS)−7,9−ジメトキシ−6−オキソ−1,2,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−3(4H)−カルボキシレート(235)の合成
実施例142に記載した方法に従い、化合物2より表題化合物235を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.98−1.08(m,1H),1.33−1.45(m,1H),1.55−1.68(m,1H),1.72−1.83(m,2H),2.01(ddd,J=5,13,13Hz,1H),2.39(dd,J=6,19Hz,1H),2.81−3.01(m,2H),3.04−3.28(m,2H),3.51(s,1.5H),3.51(s,1.5H),3.91(s,3H),4.13(d,J=5Hz,0.5H),4.17(d,J=5Hz,0.5H),4.51(dd,J=7,17Hz,1H),4.59(d,J=2Hz,0.5H),4.60(d,J=2Hz,0.5H),4.69(d,J=9Hz,0.5H),4.72(d,J=9Hz,0.5H),4.85(d,J=10Hz,0.5H),4.89(d,J=10Hz,0.5H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H).
(2)2,2,2−トリクロロエチル (4’R,4a’S,7’S,7a’R,12b’S)−7’,9’−ジメトキシ−1’,2’,7’,7a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,6’−[4a,7]エタノ[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−3’(4’H)−カルボキシレート(236)の合成
化合物235(915mg,1.77mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(168.4mg,0.89mmol)およびエチレングリコール(583.4μL,10.6mmol)のトルエン(20mL)溶液を、Dean−Stark装置を用い12時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物236(708mg,71%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72−0.83(m,1H),1.18−1.32(m,1H),1.50−1.60(m,1H),1.61−1.72(m,2H),1.89(dd,J=7,14Hz,1H),2.27−2.44(m,2H),2.83(d,J=14Hz,0.4H),2.88(d,J=14Hz,0.6H),2.97(d,J=7Hz,0.6H),3.02(d,J=8Hz,0.4H),3.04−3.20(m,1H),3.53(s,1.2H),3.54(s,1.8H),3.90(s,3H),3.91−4.04(m,3H),4.08−4.15(m,2H),4.30−4.37(m,1H),4.68(d,J=10Hz,0.4H),4.71(d,J=10Hz,0.6H),4.85−4.92(m,2H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H).
(3)(4’R,4a’S,7’S,7a’R,12b’S)−7’,9’−ジメトキシ−1’,2’,3’,4’,7’,7a’−ヘキサヒドロ−5’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,6’−[4a,7]エタノ[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン](237)の合成
実施例144記載した方法に従い、化合物236より表題化合物237を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75−0.83(m,1H),1.21−1.33(m,1H),1.50−1.60(m,1H),1.67−1.75(m,1H),1.77−1.85(m,1H),2.01(d,J=14Hz,1H),2.58(ddd,J=5,14,14Hz,1H),2.94−3.05(m,2H),3.13(ddd,J=4,14,14Hz,1H),3.41(d,J=19Hz,1H),3.35−3.43(m,1H),3.53(s,3H),3.72(d,J=7Hz,1H),3.90(s,3H),3.94−4.16(m,4H),4.95(d,J=2Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H).
(4)((4’R,4a’S,7’S,7a’R,12b’S)−7’,9’−ジメトキシ−1’,2’,7’,7a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,6’−[4a,7]エタノ[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−3’(4’H)−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(238)の合成
化合物237(300mg,0.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(95.3mg,0.93mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(47.5mg,0.39mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(316mg,2.33mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(448mg,2.33mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10%メタノール/クロロホルムおよび86−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物238(401mg,定量的)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74−0.84(m,1H),0.90−1.03(m,2H),1.05−1.15(m,2H),1.22−1.32(m,1H),1.50−1.74(m,4H),1.90(d,J=14Hz,1H),2.22−2.48(m,2H),2.81(d,J=18Hz,1H),3.01(d,J=18Hz,1H),3.53(s,3H),3.90(s,3H),3.91−4.03(m,3H),4.09−4.13(m,1H),4.35−4.44(m,1H),4.69(d,J=6Hz,1H),4.90(d,J=1Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H).
(5)((4’R,4a’S,7’S,7a’R,12b’S)−7’,9’−ジメトキシ−1’,2’,7’,7a’−テトラヒドロ−5’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,6’−[4a,7]エタノ[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−3’(4’H)−イル)(1−メトキシシクロプロピル)メタノン(239)の合成
化合物238(414mg,0.88mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%オイルディスパージョン)(192mg,4.41mmol)およびヨウ化メチル(275μL,4.41mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(57−77%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物239(379mg,91%)を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74−0.86(m,1H),0.87−1.18(m,4H),1.20−1.35(m,1H),1.49−1.75(m,4H),1.85−1.94(m,1H),2.20−2.43(m,2H),2.69−3.10(m,2H),3.32(s,1.5H),3.35(s,1.5H),3.53(s,3H),3.90(s,3H),3.91−4.06(m,3H),4.09−4.16(m,1H),4.35−4.49(m,1H),4.62−4.73(m,1H),4.89(s,0.5H),4.91(s,0.5H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H).
(6)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−7,9−ジメトキシ−3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6(5H)−オン(240)の合成
化合物239(370mg,0.76mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、0.9Mボラン−テトラヒドロ錯体−テトラヒドロフラン溶液(8.7mL,7.87mmol)を加え、反応混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下にて濃縮後2M塩酸(7mL)を加え、13時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とした。混合物をクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−2%メタノール/クロロホルム)で精製し、表題化合物240(280mg,89%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.43−0.49(m,2H),0.74−0.82(m,2H),0.96−1.09(m,1H),1.22−1.32(m,1H),1.51−1.56(m,1H),1.65−1.79(m,2H),2.03(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.27(d,J=20Hz,1H),2.39−2.48(m,2H),2.57(d,J=13Hz,1H),2.67(d,J=13Hz,1H),2.70−2.75(m,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.17(d,J=7Hz,1H),3.31(s,3H),3.50(dd,J=4,20Hz,1H),3.53(s,3H),3.89(s,3H),4.60(d,J=2Hz,1H),6.64(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H).
(7)(4R,4aS,7S,7aR,12bS)−7,9−ジメトキシ−3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(241)の合成
参考例3に記載した方法に従い、化合物240より表題化合物241を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.39−0.53(m,2H),0.69−0.79(m,1H),0.80−0.87(m,2H),1.04(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.38−1.48(m,1H),1.60−1.69(m,1H),1.75−1.83(m,1H),1.94(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.40(dd,J=6,18Hz,1H),2.45(ddd,J=4,12,12Hz,1H),2.59−2.65(m,1H),2.61(d,J=13Hz,1H),2.69(d,J=13Hz,1H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.36(s,3H),3.45(d,J=7Hz,1H),3.57(s,3H),3.90(s,3H),4.62(d,J=2Hz,1H),6.57(s,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H).
(8)2,4,6−トリクロロフェニル (4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7,9−ジメトキシ−3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキシレート(242)の合成
参考例4に記載した方法に従い、化合物241より表題化合物242を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.45−0.55(m,2H),0.73−0.88(m,3H),0.96−1.06(m,1H),1.46−1.56(m,1H),1.67−1.75(m,2H),1.82(ddd,J=6,12,12Hz,1H),2.43(dd,J=7,18Hz,1H),2.50(ddd,J=4,12,12Hz,1H),2.62−2.74(m,3H),3.10(d,J=18Hz,1H),3.38(s,3H),3.50−3.55(m,1H),3.55(s,3H),3.91(s,3H),4.64(d,J=2Hz,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.39(s,2H),8.10(s,1H).
(9)(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(243)の合成
実施例1および2に記載した方法に従い、化合物242より表題化合物243を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.34−0.47(m,2H),0.69−1.08(m,4H),1.67−1.98(m,4H),2.30−2.55(m,3H),2.72−2.91(m,2H),2.95−3.10(m,1H),2.98(s,1.5H),3.06(s,1.5H),3.08−3.37(m,1H),4.59(d,J=2Hz,1H),4.62−4.88(m,3H),6.52−6.62(m,1H),6.75−6.81(m,2H),7.20−7.42(m,5H).
(実施例181)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(244)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−7,9−ジメトキシ−3−((1−メトキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(244)の合成
実施例1に記載した方法に従い、化合物242および化合物111より表題化合物244を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.44−0.55(m,2H),0.67−0.91(m,3H),0.98(dd,J=6,13,13Hz,1H),1.60−1.70(m,1H),1.71−1.96(m,2H),1.90(ddd,J=6,13,13Hz,1H),2.38(dd,J=6,18Hz,1H),2.43(ddd,J=3、12,12Hz,1H),2.54−2.69(m,3H),3.07(d,J=18Hz,1H),3.19(s,3H),3.33(s,3H),3.40(s,3H),3.44(d,J=6Hz,1H),3.89(s,3H),4.62(d,J=14Hz,1H),4.65(d,J=1Hz,1H),4.80(d,J=14Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.76(s,1H),7.19(dd,J=5,8Hz,1H),7.25−7.29(m,1H),8.05−8.09(m,1H),9.99(br s,1H).
(実施例182)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(245)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−((3−ヒドロキシピリジン−2−イル)メチル)−N−メチル−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(245)の合成
実施例2に記載した方法に従い、化合物244より表題化合物245を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.34−0.47(m,2H),0.70−0.90(m,4H),0.97(ddd,J=6,13,13Hz,1H),1.23−1.33(m,1H),1.67−1.78(m,2H),1.83(ddd,J=5,13,13Hz,1H),2.39−2.54(m,3H),2.76−2.83(m,1H),2.85(d,J=18Hz,1H),3.05(d,J=18Hz,1H),3.32(s,3H),4.50(s,1H),4.65(d,J=14Hz,1H),4.82(d,J=14Hz,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),7.19−7.23(m,1H),7.26−7.30(m,1H),8.10(dd,J=1,4Hz,1H),9.94(br s,1H).
(実施例183)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(246)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7,9−ジヒドロキシ−3−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−カルボキサミド(246)の合成
実施例1および2に記載した方法に従い、化合物242および化合物108より表題化合物246を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.32−0.45(m,2H),0.69−1.05(m,5H),1.12−1.40(m,1H),1.60−1.94(m,3H),2.29−2.54(m,3H),2.70−2.92(m,1.6H),2.98−3.14(m,0.4H),3.08(s,1.8H),3.20(d,J=6Hz,0.6H),3.24(s,1.2H),3.34(d,J=6Hz,0.4H),4.58(s,1H),4.78(d,J=15Hz,0.6H),4.81(d,J=16Hz,0.4H),4.94(d,J=15Hz,0.6H),5.02(d,J=16Hz,0.4H),6.55(d,J=8Hz,0.4H),6.57(d,J=8Hz,0.6H),6.71−6.79(m,1.4H),6.86(s,0.6H),7.54−7.65(m,2H),7.86(t,J=8Hz,0.6H),7.95(t,J=8Hz,0.4H).
(実施例184)
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン 3−オキシド(247)の合成
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−6−(ベンジル(メチル)カルバモイル)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジヒドロキシ−1,2,3,4,7,7a−ヘキサヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン 3−オキシド(247)の合成
化合物60(19.7mg,0.040mmol)のクロロホルム(1mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(6.8mg,0.040mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルフィド(2.9μL,0.040mmol)および水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=91:9)で精製し、表題化合物247(17.5mg,86%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.33−0.44(m,2H),0.74−0.89(m,3H),0.95−1.05(m,1H),1.13−1.23(m,1H),1.43−1.79(m,3H),2.40−2.50(m,0.4H),2.59−2.69(m,0.6H),2.81(s,1.2H),2.82−3.03(m,2H),3.07(s,1.8H),3.10−3.22(m,1H),3.30−3.64(m,3H),4.20(d,J=6Hz,1H),4.30(s,0.4H),4.44(s,0.6H),4.45−4.53(m,1H),4.59(d,J=14Hz,0.6H),5.09(d,J=15Hz,0.4H),6.47−6.54(m,1H),6.75−6.81(m,1H),7.11−7.29(m,5H),7.80(s,0.6H),7.84(s,0.4H).
(試験例1)
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit(パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトオピオイドκ受容体発現CHO細胞(Catalog No.CT4606,accession No.NM_000912)と被験化合物を10μM フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー(1×HBSS,5mM HEPES,pH7.4,0.5mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),0.1% BSA)中で30分間反応させた。続けて、キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は10−14〜10−7Mの濃度範囲で実施した。
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit(パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトオピオイドκ受容体発現CHO細胞(Catalog No.CT4606,accession No.NM_000912)と被験化合物を10μM フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー(1×HBSS,5mM HEPES,pH7.4,0.5mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),0.1% BSA)中で30分間反応させた。続けて、キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は10−14〜10−7Mの濃度範囲で実施した。
(試験例2)
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0〜60分) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog−linearプロットし、回帰直線(y=100e−kt、k=直線の傾き:消失速度定数)を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint(mL/min/kg)を算出した。
また、比較化合物として段落番号[0007]記載の化合物(C)を用い比較を行った。比較化合物(C)は非特許文献1等に記載の方法により合成した。
CLint*=k(−min)×45(mg MS protein/g liver)×21(g liver/kg)/MS protein(mg MS protein/mL)
*:Yamazaki S.;Skaptason J.; Romero D, Vekich S.;Jones HM.;Tan W.;Wilner KD.;Koudriakova T. Drug Metab.Dispos.2011 Mar;39(3):383−93.
(試験結果)
試験結果を表2に示す。
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0〜60分) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog−linearプロットし、回帰直線(y=100e−kt、k=直線の傾き:消失速度定数)を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint(mL/min/kg)を算出した。
また、比較化合物として段落番号[0007]記載の化合物(C)を用い比較を行った。比較化合物(C)は非特許文献1等に記載の方法により合成した。
CLint*=k(−min)×45(mg MS protein/g liver)×21(g liver/kg)/MS protein(mg MS protein/mL)
*:Yamazaki S.;Skaptason J.; Romero D, Vekich S.;Jones HM.;Tan W.;Wilner KD.;Koudriakova T. Drug Metab.Dispos.2011 Mar;39(3):383−93.
(試験結果)
試験結果を表2に示す。
以上の結果より、本発明化合物は比較化合物に対し優れた代謝安定性を示した。以上のことより、本発明化合物の優れたオピオイドκアゴニスト活性及び代謝安定性が確認された。
Claims (17)
- 次の一般式(I)、
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はR2及びR3が一緒になってカルボニル基を示すかR2及びR3が結合して環状ケタールを示し、
R4は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、C1−6アルキルカルバモイル基、ジC1−6アルキルカルバモイル基を示し、
R5は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R6は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し、
R7、R8は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示すか、同一炭素上のR7とR8が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、nが2〜3のときは異なる炭素上のR7同士が結合して置換基を有していてもよいC3−6飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
R9は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基(ただし、R1がシクロプロピルメチル、R2及びR3が水素原子、R4及びR5がヒドロキシ基、R6が水素原子、C1−6アルキル基、R7、R8が水素原子、R9がフェニル基、nが0〜2の場合を除く)、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基又はR6とR9が結合して置換基を有していてもよい飽和複素環又は置換基を有していてもよい不飽和複素環を示し、
Xは窒素原子又はN−オキシドを示し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、
nは0〜3の整数を表す。)
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R4及びR5がヒドロキシ基及び/又はC1−6アルコキシ基である請求項1記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R4及びR5がヒドロキシ基である請求項1又は2記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が水素原子である請求項1〜3記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である請求項1〜4記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- nが1である請求項1〜5記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R7及びR8が水素原子である請求項1〜6記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R9が置換基を有していてもよいC6−10アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項1〜7記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項8記載の置換基を有していてもよいC6−10アリール基がフェニル基である請求項1〜8記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項8記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基又はオキソジヒドロピリジル基である請求項1〜8記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが酸素原子である請求項1〜10記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基又は置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルC1−6アルキル基である請求項1〜11記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Xが窒素原子である請求項1〜12記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜13いずれか1項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、重水素置換体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防剤である請求項14記載の医薬。
- 鎮痛薬である請求項14又は15記載の医薬。
- 止痒薬である請求項14又は15記載の医薬。
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