DE2341965B2 - 4- [N- (a-Pyridyl)- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen - Google Patents

4- [N- (a-Pyridyl)- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen

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Description

COR
(D
κι
worin R Methyl, Äthyl oder Äthoxy bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
2.4-[N-(flt-Pyridyl)-N-(äthoxycarbonyl)]-amino-1-phenäthylpiperidin und dessen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-[N-(«-Pyridyl)-N-acyl]-amino-l-phen-äthyl-piperidinen der allgemeinen Formel I und deren Säureaddilionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) 4-[N-(iX-PyridylVJamino-l-phenäthyl-piperidin der Formel Il
mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III
RCOX
(HD
worin R wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom oder eine RCOO-Gruppe bedeutet, umsetzt; oder
b) ein N-(Piperidyl-4)-N-(a-pyridyl)-carbonsäurearnid bzw. ein N-(Piperidyl-4)-N-(«-pyridyl)-urethan der allgemeinen Formel IV
-N
COR
NH
(IV)
worin R wieoben angegeben definiert ist, mit einem Phenäthylderivat der allgemeinen Formel V
Y(CH2J2
(V)
worin Y ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, alkyliert und gegebenenfalls die Verbindungen der Aus der FR-PS M 2430 (Chemical Abstracts 62, P 14 634) sind 4-Phenylaminopiperidine mit starker analgetischer Wirkung bekannt. Eine dieser Verbindungen, Fentanyl [N-(l-Phenäthyl-4-piperidyl)-propionani-Hd]1 ist seit 1963 als morphinstarkes Analgetikum im Handel. Es spielt heute u. a. in der Kombination mit dem Neuroleptikum Droperidol, l-(l-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon, in der Neuroleptanalgesie eine große Rolle. Fentanyl besitzt aber als sehr starkes morphinähnliches Analgetikum eine erhebliche Suchtpotenz.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen zu finden, die ebenfalls stark wirksam sind, jedoch keine suchtmachenden Eigenschaften besitzen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Umsetzung nach Verfahren a) wird normalerweise in nicht hydrolisierenden organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart säurebindender Mittel durchgeführt. Die Temperaturen sind innerhalb weiter Grenzen variabel, sie reichen normalerweise von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Alkylierung nach Verfahren b) wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel V durchgeführt. Zweckmäßig alkyliert man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Dabei verwendet man zweckmäßig ein inertes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen OCC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmüttelgemisches.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen verläuft ausgehend vom a-Chlorpyridin durch Umsetzung mit 4-Amino-l-benzyl-piperidin in Gegenwart von Kupferpulver zum 4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-1-benzyl-piperidin der Formel VI
I—NH
N-CH2
(VI)
Zwecks Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II wird die Verbindung der Formel VI entbenzyliert und anschließend mit Phenäthylbromid zur Verbindung der Formel II alkyliert. Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel VI durch Acylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und anschließende Entbenzylierung.
Die erfindungsgemäßen 4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-1-phenäthyl-piperidine der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoff-
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salizylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Ascorbinsäure, 8-Chlor-theophillin, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure u. dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie besitzen eine starke analgetische Wirksamkeit, wobei morphinähnliche Vergiftungserscheinungen, wie Ätemdepression, Manegetrieb und Straubschwanzphä-) nomen praktisch nicht mehr zu beobachten sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf
ihre analgetische Wirksamkeit nach dem Writhing-Test
(J. Pharmacol, exp. Therap. 154 [1966], 319) und dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol, exp. Therp. 80 [1944], 300)
κι untersucht, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
Verbindung
Writhing
Maus, s.c.		 llot-Plate
Maus, s.c.		 LD5Ü
Maus, s.c
mg/kg, ED5n mg/kg, EDioo mg/kg
0,024 0,04 70
0,44 0,07 118
0,3 0,21 85
1,3 6,2 190
4-[N-(a-Pyridyl)-N-propionyl]-aminol-phenäthyl-piperidin · FICI
4-[N-(ff-Pyridyl)-N-äthoxycarbonyl]-amino-1-phenäthylpiperidin · HCl
4-[N-(ff-Pyridyl)-N-acetyl]-amino-1-phenäthyl-piperidin ■ HCl
Pentazocine (Merck-Index,
8. Auflage, 1968, Seite 794)
Nach dem Hot-Plate-Test sind 4-[N-(öc-Pyridyl)-N-äthoxycarbonyl]-amino-l-phenäthyl-piperidin und Fentany! etwa gleich wirksam und erreichen die 25fache Wirkungsstärke von Morphin. Dabei zeichnet sich die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Morphin und Fentanyl durch das Fehlen der Opiate-Vergiftungsmerkmale aus.
Verbindung
Hot-Plate-Test
Maus, s.c.
mg/kg,
Straubschwanz Manegetrieb
4-[N-(tr-Pyridyl)-N- 0,07
äthoxy-carbonyl]-aminn-1-phenäthylpiperidin · HCl
Morphin 1,5 +
Fentanyl 0,04 +
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300 mg, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg, für die parenterale Anwendung werden zweckmäßigerweise Dosen von etwa 30 bis 100 mg verwendet. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, Neuroleptika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten Fertigungsmethoden.
A. Herstellungsbeispiele
r> Beispiel! (Verfahren a)
a)4-[N-(«-Pyridyl)-N-äthoxycarbonyl]-aminol-phenäthylpiperidin-hydrochlorid
2,81 g (0,01 Mol) 4-[N-(oc-Pyridyl)-amino]-l-phen-
Ai) äthylpiperidin (0,01 Mol) wurden in 15 ml Chloroform und 2 ml Pyridin mit 5,36 g (0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung auf 500 g Eis unter Zugabe von 50 ml konzentriertem Ammoniak geschüt-
4·-, telt. Die Lösung wurde mit je 50 ml CHCI3 fünfmal ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 N äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellt und
■so vorsichtig mit Äther versetzt. Man erhielt 2,5 g Hydrochlorid der obigen Verbindung in einer Ausbeute von 64,2% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 183-186°C.
Die für diese Reaktion benötigte Verbindung 4-[N-(a-PyridyI)-amino]-l-phenäthyIpiperidin wurde auf folgendem Wege hergestellt:
b)4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-l-benzylpiperidin
79,2 g = 65,6 ml 2-Chlorpyridin (0,7 Mol), 380,4 g bo 4-Amino-l-benzylpiperidin (2MoI) und 45,9 g Kupferpulver (0,75 g Atom) wurden 20Std. bei 1800C Innentemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das dunkle öl in 750 ml 6 N-Salzsäure gelöst, mit 50 g Aktiv-Kohle versetzt, kurze Zeit erhitzt und über 20 g en Kieselgur abgesaugt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 30%iger Natronlauge auf pH = 4,5 — 5 eingestellt. Diese Lösung (PhI) wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid (Ph 2) ausgeschüttelt. Die wäßrige
Phase (Ph 1) wurde nun mit 30%iger Natronlauge auf pH = 8 eingestellt und viermal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt. Diese Ätherphase (Ph 3) wurde mit Wasser zweimal geschüttelt, getroocnet und eingeengt. Die beiden wäßrigen Phasen (Ph 4) wurden für die Rückgewinnung von 4-Aminopiperidin beiseite gestellt. Aus der Ätherphase (Ph 3) blieben 127 g Rückstand mit einem Rohschmelzpunkt von 90— 100°C. !Zs wurde einmal aus Petroläther (Kp: 80—110°C) umkristallisiert. Man erhielt 78,3 g in einer Ausbeute von 55,7% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 106— 107°C.
Zurückgewinnung von Ausgangschemikalien
Die organische Phase (Methylenchlorid) Ph 2 lieferte nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen 20 g Chlorpyridin zurück.
Die wäßrige Phase (Ph 4) wurde mit Ätzkali gesättigt. Dabei schied sich nichtumgesetztes 4-Amino-1-benzylpiperidin ab, das abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Methylenchlorid geschüttelt. Das ölige Aminopiperidin wurde mit dem Methylenchlorid vereinigt, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum über fester KOH destilliert. Man erhielt so 228 g des eingesetzten 4-Amino-1-benzylpiperidins zurück, was etwa 60% des eingesetzten Materials entspricht. Der Siedepunkt beträgt 96— 1000C bei
c)4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-piperidin
26,7 g (0,1 Mol) 4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-1-benzylpiperidin wurden in 500 ml Äthanol gelösi, mit 5 g Palladium/Kohle (10%) versetzt und bei 5 at Druck und 600C entbenzyliert. Nach dem Absaugen des Katalysators wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Es wurden 19,5 g in einer Ausbeute von 91% mit einem Schmelzpunkt von 158—161°C erhalten.
d)4-[N-(«-Pyridyl)]-amino-1-phenäthylpiperidin
1,77 g (0,01 Mol) 4-[N-(a-Pyridyl)]-amino-piperidin wurden mit 2,04 g (0,011 Mol) 2-Phenyläthylbromid und 1,26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat in 25 ml Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (3:1)5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde mit Wasser 5mal geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Das hinterbieibende öl wurde in 20 ml Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 N äthanolischer HCI und Äther versetzt. Es kristallisierten 2,3 g Hydrochlorid der obigen Verbindung in einer Ausbeute von 72,3% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 223—225°C.
Beispiel 2 (Verfahren b)
a)4-[N-(a-Pyridyl)-N-(propionyl)]-amino-1-phenäthylpiperidin-hydrochlorid
2,69 g (0,01 Mol) 4-[N-(a-Pyridyl)-N-propionyl]-aminopiperidin-hydrochlorid und 2,04 g (0,011 Mol) 2-Phenyläthylbromid wurden mit 2,52 g Natriumbicarbonat (0,03 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran/Dimelhylformamid (3:1) 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 100 ml Methylenchlorid zugefügt und die Suspension 5mal mit je 100 ml Wasser geschüttelt.
Die organische Phase wurde über Na2SC>4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 N äthanolischer Salzsäure und anschließend mit Äther versetzt. Es kristallisierten 1,95 g Hydrochlorid obiger Verbindung in einer Ausbeute von 52% der Theorie mit einem Schmclz-
punktvon217-221°C.
Das für die Herstellung benötigte 4-[N-(«-Pyridyl-N-propionyl]-amino-piperidin wird auf folgendem Wege gewonnen:
b)4-[N-(a-Pyridyl)-N-propionyl-amino-lbenzylpiperidin
2,67 g (0,01 Mol) 4-[N-(a-Pyiidyl)]-amino-1-benzylpiperidin werden mit 6 g Propionsäureanhydrid 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das überschüssige Anhydrid im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf 100 g Eis und 20 ml konzentrierten Ammoniak geschüttet. Die Suspension wurde 3mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und über Na2SÜ4 eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 2,8 g obiger Verbindung in einer Ausbeute von 86,7% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 90-93° C erhalten.
c)4-[N-(£st-Pyridyl)-N-propiony)-amino-piperidinhydrochlorid
3,23 g (0,01 Mol) 4-[N-(a-Pyridyl)-N-propionyl-amino-1-benzylpiperidin werden in das Monohydrochlorid übergeführt und in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Palladium-Kohle wurde bei 5 atm. Druck und 200C entbenzyliert. Die Lösung wurde abgesaugt, eingeengt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden 2,56 g Hydrochlorid in einer Ausbeute von 95% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 221—222°C erhalten.
Analog der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurde 4-[N-(a-Pyridyl)-N-acetyl]-amino-l-phenäthylpiperidin in einer Ausbeute von 57 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 83—84°C hergestellt.
B. Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
4-[N-(a-PyridyI)-N-(äthoxycarbonyl)]-amino-1-phenäthyl-piperidin-
hydrochlorid 50,0 mg
Milchzucker 95,0 mg
Maisstärke 45,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel B: Dragees
h" 4-[N-((X-Pyridyl)-N-propionyl]-amino-
1-phenäthyl-piperidin-hydrochlorid 75,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Μ Lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 250.0 mir
Herstellung
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie im Beispiel A beschrieben zu Tablettenkeiiien verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummiarabikum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel C: Suppositorien
4-[N-(a-Pyridyl)-N-(äthoxycarbonyl)]-
amino-1 -phenäthyl-piperidin-
hydrochlorid 50,0 mg
Milchzucker
Suppositorienmassen q. s. ad
250,0 mg 1,7 mg
Herstellung
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander innig vermischt und die Mischung in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlten Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
  2. piperidine der allgemeinen Formel I
  3. Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.
DE2341965A 1973-08-20 1973-08-20 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen Expired DE2341965C3 (de)

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