DE69003397T2 - Cyclische Aminverbindungen und ihre Verwendung. - Google Patents

Cyclische Aminverbindungen und ihre Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Mittel und genauer auf neue cyclische Aminverbindungen, welche zum Behandeln verschiedener, Gehirnhypoxie oder -ischämie, insbesondere Gehirnödem, zuzuschreibender Symptome wirksam sind.
  • Die gegenwärtige Art und Weise der Therapie des mit erhöhtem Schädelinnendruck verbundenen Gehirnödems, welches einer Kompression durch ein Gehirnneoplasma oder -trauma oder der mit Gehirnischämie verbundenen zuzuschreiben ist, umfaßt eine massive Verabreichung von Corticosteroiden und die Ethylenglykoltherapie, welche sich dessen osmotischen Druck zunutze macht, es ist aber kein therapeutischer Wirkstoff verfügbar, der in der Wirksamkeit oder unter dem Gesichtspunkt der Nebenwirkungen zufriedenstellend ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Klasse von Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche als therapeutische Wirkstoffe für Gehirnödem nützlich sind.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung forschten nach Verbindungen, welche als Arzneimittel zur Verbesserung der Funktion des zentralen Nervensystems von Nutzen sein könnten, und insbesondere nach zur Erleichterung von Gehirnödem, welches Gehirnischämie zuzuschreiben ist, wertvollen Verbindungen und schufen mit Erfolg Verbindungen der Formel
  • worin B eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige azaheterocyclische Gruppe bedeutet, welche substituiert sein kann; A eine Bindung oder einen zwei- oder dreiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Kohlenwasserstoffreste, Oxo, Hydroxyimino und/oder Hydroxy substituiert sein kann; entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet (vorausgesetzt, daß wenn A eine Bindung bedeutet, eine Einfachbindung bedeutet);
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, welcher substituiert sein kann (vorausgesetzt, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoffatome sind) oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Amino-Gruppe bilden; n 0, 1 oder 2 ist und p 1 oder 2 ist [nachstehend manchmal als Verbindung (I) bezeichnet], und deren Salze. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen und Salze sehr starke verbessernde Wirkungen auf Gehirnödem besitzen. Dementsprechend führten die Erfinder weitere Forschungen aus und vollendeten die vorliegende Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich daher unter einem Aspekt sowohl auf eine cyclische Aminverbindung der Formel (I) als auch auf ein Salz derselben und unter einem weiteren Aspekt auf ein therapeutisches Mittel für Gehirnödem, akute Symptome bei Gehirnapoplexie oder -schlag und ein Gehirn-/Nervenzellen schützendes Mittel, welche beide die Verbindung oder das Salz enthalten.
  • Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine cyclische Aminverbindung der Formel
  • worin B eine Gruppe der Formel
  • bedeutet, worin R&sub1;
  • (1) ein Wasserstoffatom,
  • (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl-Gruppe, welche durch ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
  • (3) eine aus Phenyl und Naphthyl ausgewählte Aryl-Gruppe oder eine aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ausgewählte Aralkyl-Gruppe, welche am Ring durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und am Alkyl- Teil der Aralkyl-Gruppe durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
  • (4) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist, welches durch einen bis drei Substituenten aus der aus Halogen, Amino und primärem oder sekundärem Amino mit (einem) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Substituenten substituiert sein kann,
  • m 0, 1 oder 2 ist;
  • A eine Bindung oder einen zwei- oder dreiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch Kohlenwasserstoffreste, Oxo, Hydroxyimino und/oder Hydroxy substituiert sein kann;
  • entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet (vorausgesetzt, daß wenn A eine Bindung bedeutet, eine Einfachbindung bedeutet);
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig
  • (1) ein Wasserstoffatom,
  • (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl-Gruppe, welche durch ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
  • (3) eine aus Phenyl und Naphthyl ausgewählte Aryl-Gruppe oder eine aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ausgewählte Aralkyl-Gruppe bedeuten, welche am Ring durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, Amino, Monooder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und am Alkyl-Teil der Aralkyl-Gruppe durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann (vorausgesetzt, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoffatome sind) oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Amino-Gruppe bilden;
  • n 0, 1 oder 2 ist und p 1 oder 2 ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben.
  • Es ist weiter gefunden worden, daß unter verschiedenen Arten von Verbindungen (I) die Verbindungen, in welchen B eine 5- bis 7- gliedrige azaheterocyclische Gruppe ist, welche in der N-Stellung durch eine Benzyl-Gruppe (welche selbst substituiert sein kann) substituiert ist, außerdem eine starke Anticholinesterase- Aktivität besitzen.
  • Unter dem Aspekt der Therapie des Gehirnödems, der Störung der Mikrozirkulation im Gehirn (z.B. Zunahme der Erythrozytenverformbarkeit) und akuter Symptome von Gehirnapoplexie und des Schutzes vor neuronalem Zelltod oder der Cholinesterase-Hemmwirkung sind unter den Verbindungen (I) die Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1;" ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-Gruppe ist, welche substituiert sein kann, l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und D' eine Gruppe der Formel
  • oder -CH&sub2;ist und R&sub2;' und R&sub3;' unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe sind oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Amino-Gruppe bilden [nachstehend manchmal als Verbindung (I') bezeichnet], und deren Salze besonders bevorzugt.
  • Wird nun auf Formel (I) Bezug genommen, schließt die durch B bezeichnete "gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige azaheterocyclische Gruppe, welche substituiert sein kann" verschiedene stickstoffhaltige 5- bis 7-gliedrige, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen ein. Besonders erwünschte Heterocyclen schließen unter anderen gesättigte oder ungesättigte, 5- bis 7- gliedrige Heterocyclen ein, welche jeweils ein Stickstoffatom enthalten, wie etwa diejenigen, welche durch die Formel
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest, welcher substituiert sein kann, oder eine Acyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, ist und m 0, 1 oder 2 ist. Weiterhin ist unter verschiedenen heterocyclischen Gruppen, welche für B gewählt werden können, eine, welche an -A- in einer anderen Stellung, als der N-Stellung im Ring gebunden ist, daß heißt einer Kohlenstoff-Stellung, bevorzugt. Nachfolgend werden die vorstehend angeführten gesättigten und ungesättigten Ringe manchmal durch die Formel
  • bezeichnet.
  • In diesem Zusammenhang bedeutet R&sub1; das Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, welcher substituiert sein kann, oder eine Acyl-Gruppe, welche nur substituiert sein kann, wenn der Ring in einer anderen Stellung als der N-Stellung, das heißt in einer Kohlenstoff-Stellung, an -A- gebunden ist und entweder gesättigt oder ohne Einbezug von N teilweise ungesättigt ist.
  • Wird auf R&sub1;" in der Formel (I') Bezug genommen, ist R&sub1;" ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl-Gruppe innerhalb der Definition von R.
  • Der durch R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; bezeichnete Kohlenwasserstoffrest des "Kohlenwasserstoffrests, welcher substituiert sein kann" und der durch A bezeichnete als Substituenten-Gruppe an der "Alkylen- oder Alkenylen-Gruppe, welche durch Kohlenwasserstoffreste, Oxo und/oder Hydroxy substituiert sein kann" schließen unter anderen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 4- Methylpentyl usw.), C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-Gruppen, wie etwa Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw., C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl-Gruppen, wie etwa Propargyl, 2- Butinyl usw., Aryl-Gruppen, wie etwa Phenyl, Naphthyl usw., und Aralkyl-Gruppen, wie etwa Benzyl, Diphenylmethyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ein. Die Aryl- oder Aralkyl- Gruppe (einschließlich der durch R&sub1;" bezeichneten Benzyl-Gruppe) für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; kann 1 bis 3 Substituenten am Ring besitzen, wie etwa zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-Gruppen (z.B. Methoxy, Ethoxy), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl), Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino,5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro, Halogene (z.B. Chlor, Fluor, Brom) und so weiter. Die Alkyl-Hälfte der Aralkyl-Gruppe kann durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein.
  • Die Substituenten-Gruppen, welche die für R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; angeführten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen substituieren können, schließen unter anderem das vorgenannte Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino und Hydroxy ein.
  • Die Acyl-Hälfte der durch R&sub1; bezeichneten "Acyl-Gruppe, welche substituiert sein kann" schließt zum Beispiel Acyl-Gruppen von Carbonsäuren (z.B. C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-Gruppen, wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.) und substituierte Oxycarbonyl-Gruppen (z.B. C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyl- oder Aralkyloxycarbonyl-Gruppen, wie etwa Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw.) ein.
  • Die Substituenten-Gruppen, welche derartige Acyl-Gruppen substituieren können, schließen unter anderem Halogene (z.B. Iod, Brom, Fluor, Chlor), Amino und primäres oder sekundäres Amino mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl) ein. Die Acyl-Gruppen können jeweils 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten besitzen.
  • Die cyclische Amino-Gruppe, welche durch R&sub2; und R&sub3; und R&sub2;' und R&sub3;' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff gebildet wird, schließt verschiedene stickstoffhaltige, 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppen ein, wie etwa diejenigen der Formel
  • diejenigen der Formel
  • diejenigen der Formel
  • und diejenigen der Formel
  • In den vorstehenden Formeln ist s 0, 1 oder 2, t ist 1 oder 2; R&sub4; ist ein Wasserstoffatom oder eine Substituenten-Gruppe, welche die durch R&sub2; und R&sub3; gebildete cyclische Amino-Gruppe substituieren kann und welche zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl), Oxo, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Amino sein kann. Der "zwei- oder dreiwertige Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Kohlenwasserstoffreste, Oxo, Hydroxyimino oder/und Hydroxy substituiert sein kann", welcher durch A bezeichnet wird, wird vorzugsweise durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen- oder Alkenylen-Ketten und Methin veranschaulicht.
  • Beispiele von A schließen -CH&sub2;-,
  • -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2; -, -CH=CH-(CH&sub2;)&sub2;- und =CH- ein.
  • Bevorzugte Typen von Verbindungen (I) schließen zum Beispiel die folgenden ein.
  • R&sub1; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, und wünschenswerter ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe, welche substituiert sein kann. Verbindungen, in welchen R&sub1; eine Benzyl-Gruppe ist, neigen dazu, hinsichtlich der Anticholinesterase-Aktivität besser zu sein, und diejenigen, in welchen R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe ist, neigen dazu, hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit auf Gehirnödem besser zu sein. Vorzugsweise bedeuten R&sub1; und R&sub3; unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe oder Phenylmethyl oder stellen gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe dar. R&sub2; und R&sub3; bedeuten wünschenswerter unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
  • worin s 0, 1 oder 2 ist und R&sub4; Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl bedeutet. Vorzugsweise ist B Piperidyl, Pyrrolidyl, Pyrrolyl oder Pyridyl. Besonders bevorzugt ist Piperidyl. Vorzugsweise ist A Hydroxymethylen, eine Gruppe der Formel
  • (worin R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeuten, q 1 oder 2 ist und die Gesamtzahl Kohlenstoffatome nicht höher als 6 ist) oder eine Gruppe der Formel
  • -(CH&sub2;)l - ist
  • (worin l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und diese Gruppe über - - an den Benzolring gebunden ist).
  • A ist wünschenswerter Methylen, Hydroxymethylen oder -CH&sub2;CH&sub2; -.
  • Vorzugsweise ist m 1 oder 2 und wünschenswerter ist m 1. Vorzugsweise ist n 0 oder 1 und wünschenswerter ist n 0.
  • Insbesondere sind die Verbindungen, in welchen B eine N-benzylsubstituierte Piperidinylgruppe ist, in der Anticholinesterase- Aktivität zufriedenstellend.
  • Die hinsichtlich der Anticholinesterase-Aktivität erwünschteren Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1;" eine Benzylgruppe ist und D' -CO- ist, das heißt Verbindungen der Formel
  • worin l, R&sub2;' und R&sub3;' wie vorstehend definiert sind [nachfolgend als Verbindung (I") bezeichnet], und deren Salze.
  • Unter dem Aspekt der Therapie von Gehirnödem, Störung der Mikrozirkulation im Gehirn (z.B. Zunahme der Erythrozytenverformbarkeit) und akuten Symptomen von Gehirnapoplexie oder -schlag und eines Schutzes vor neuronalem Zelltod und dergleichen sind Verbindungen der Formel (I'), worin R&sub1;" ein Wasserstoffatom ist und l 0 ist, das heißt Verbindungen der Formel
  • [nachstehend als Verbindung (I'") bezeichnet], worin D', R&sub2;' und R&sub3;' wie vorstehend definiert sind, und deren Salze bevorzugter.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I'), worin R&sub1;" ein Wasserstoffatom ist, l 0 ist und D' -CH&sub2;- ist, und deren Salze hinsichtlich der therapeutischen Aktivität bei Gehirnödem und akuten Schlagsymptomen besonders nützlich.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können nicht nur als Verbindungen der Formel (I), sondern auch in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben bereitgestellt werden. Beispiele derartiger Säureadditionssalze schließen Salze einer anorganischen Säure (z.B. Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) und Salze einer organischen Säure (z.B. Salze mit Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung werden nachstehend beschrieben.
  • Unter den spezifischen Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel
  • worin R&sub7; eine Substituentengruppe in der N-Stellung bedeutet, wenn der Ring
  • gesättigt ist, und eine Acylgruppe bedeutet, welche substituiert sein kann und welche in der Definition von R&sub1; eingeschlossen ist; D entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylen-Gruppe bedeutet, welche durch Kohlenwasserstoffreste, Oxo oder/und Hydroxy substituiert sein kann; R&sub2;, R&sub3;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind [diese Verbindungen werden gemeinsam als Verbindung (Ia) bezeichnet], jeweils zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin D, R&sub7; und m jeweils wie vorstehend definiert sind und X ein Halogen (z.B. Chlor, Brom, Iod) bedeutet, mit zum Beispiel einer Verbindung der Formel (III)
  • worin p wie vorstehend definiert ist und Y ein Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) bedeutet unter Ergeben einer Verbindung der Formel (IV)
  • worin D, R&sub7;, Y, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, und darauf dem Umsetzen dieser Verbindung der Formel (IV) mit zum Beispiel einer Verbindung der Formel (V)
  • worin R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann durch ein bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann Verbindung (II) gemäß dem in Chemical Pharmaceutical Bulletin 34, 3747-3761, 1986, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen Verbindung (II) und Verbindung (III) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (II) mit Verbindung (III) entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel erforderlichenfalls in Anwesenheit einer Säure oder dergleichen umgesetzt. Die Säure kann eine Lewissäure, wie etwa Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Titanchlorid oder dergleichen sein. Das Lösungsmittel kann irgendeines der herkömmlichen Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht stört. So kann die Reaktion zum Beispiel in Dichlormethan, Dichlorethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder dergleichen bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa -30ºC bis 150 ºC und vorzugsweise etwa 20 bis 100 ºC ausgeführt werden. Auf jedes Mol Verbindung (II) wird Verbindung (III) im allgemeinen in einem Verhältnis von etwa 1 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 5 Mol verwendet. Die Reaktion zwischen Verbindung (IV) und Verbindung (V) kann auch durch ein an sich bekanntes Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (IV) mit Verbindung (V) entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -50ºC bis 300ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 200ºC umgesetzt. Das Lösungsmittel kann irgendeines der gewöhnlichen Lösungsmittel sein, wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und so weiter. Nötigenfalls kann diese Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Triethylendiamin, Tetramethylethylendiamin usw., einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., Natriumhydrid, Kaliumhydrid und so weiter ausgeführt werden.
  • Auf jedes Mol Verbindung (IV) wird Verbindung (V) in einem Verhältnis von im allgemeinen etwa 1 bis 10 Mol und vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise etwa 10 bis 20 Stunden.
  • Unter verschiedenen Arten von Verbindung (I) können Verbindungen der Formel (Ib)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, vorausgesetzt, daß das Wasserstoffatom in der N-Stellung des Rings
  • nur verfügbar ist, wenn der Ring gesättigt ist, jeweils durch Behandeln der vorgenannten Verbindung (Ia) mit einer Säure oder einer Base hergestellt werden. So wird Verbindung (Ia) in einer wäßriger Lösung einer Mineralsäure (z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure usw.) oder einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) bei einer Temperatur von im allgemeinen 10 bis 150ºC und vorzugsweise 50 bis 100ºC behandelt. Im allgemeinen werden 10 bis 100 Äquivalente, vorzugsweise 20 bis 40 Äquivalente der Säure oder Base bezogen auf Verbindung (Ia) verwendet. Die Stärke der Säure oder Base beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 10 N und vorzugsweise etwa 4 bis 10 N. Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt, beträgt die Reaktionszeit im allgemeinen etwa 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise 2 bis 10 Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ic)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, R&sub7;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (Ia) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (Ia) einer katalytischen Reduktion in einem Lösungsmittel mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators unterzogen. Das Lösungsmittel kann irgendein für chemische Reaktionen gebräuchliches Lösungsmittel sein, solange die beabsichtigte Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird. So kann die Reaktion zum Beispiel in Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen mit Hilfe von Palladium, Rhodium, Platin, Raney- Nickel oder anderen Katalysatoren bei einer Temperatur von im allgemeinen -10ºC bis 100ºC und vorzugsweise etwa 20 bis 50ºC bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5 Atmosphären, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden. Die Säure kann eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) oder eine organische Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw.) sein. Die Verbindung (Ic) kann ferner durch Behandeln von Verbindung (Ia) mit einem Metallhydrid (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, Triphenylzinnhydrid usw.), einer Metall-Wasserstoff- Komplexverbindung (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumtriethoxyaluminiumhydrid usw.), Diboran oder einem substituierten Boran (z.B. Natriumborhydrid) hergestellt werden. Diese Metallhydridverbindungen werden in einem Verhältnis von im allgemeinen 0,3 bis 5 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol Verbindung (Ia) verwendet. Das Lösungsmittel kann irgendeines der für chemische Reaktion gebräuchlichen Lösungsmittel sein, solange es die beabsichtigte Reaktion nicht stört. So kann die Reaktion zum Beispiel in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol usw.) oder einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.) bei einer Temperatur von -10ºC bis 200ºC, vorzugsweise 20 bis 100 ºC ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (Id)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Ic) mit einer Säure oder einer Base oder durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (Ib) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Die Säure oder Base, welche in der vorstehenden Behandlung von Verbindung (Ic) verwendet werden kann, schließt Mineralsäuren (z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure usw.) und Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) ein. Diese Behandlung kann in einer wäßrigen Lösung der Säure oder Base bei einer Temperatur von 10 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC durchgeführt werden. Die Stärke der Säure oder Base beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 10 N und vorzugsweise 4 bis 10 N. Bezogen auf Verbindung (Ic) wird die Säure oder Base im allgemeinen in einem Verhältnis von etwa 20 bis 40 Äquivalenten verwendet. Obgleich die Reaktionszeit von der angewandten Temperatur abhängt, beträgt sie im allgemeinen 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise etwa 2 bis 10 Stunden. Was das vorstehend angeführte, an sich bekannte Verfahren zum Reduzieren von Verbindung (Ib) betrifft, kann das Lösungsmittel irgendeines der gebräuchlicherweise für chemische Reaktionen verwendeten Lösungsmittel sein, solange es die beabsichtigte Reaktion nicht stört. Somit können zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. angeführt werden. Der Katalysator kann zum Beispiel ein Palladium-, Rhodium-, Platin- oder Raney-Nickelkatalysator sein. Die Reaktion kann in Anwesenheit derartiger Katalysatoren bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 50 ºC, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5 Atmosphären, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden. Die Säure kann zum Beispiel eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw.) oder eine organische Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw.) sein. Die Verbindung (Id) kann ferner durch Behandeln von Verbindung (Ib) mit einem Metallhydrid (z .B. Diisobutyaluminiumhydrid, Triphenylzinnhydrid usw.), einer Metall-Wasserstoff-Komplexverbindung (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Natriumtriethoxyaluminiumhydrid), Diboran oder einem substituierten Boran (z.B. Natriumborhydrid usw.) in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Das Lösungsmittel kann irgendeines der gebräuchlicherweise für chemische Reaktionen verwendeten Lösungsmittel sein, solange es die beabsichtigte Reaktion nicht stört. Somit kann diese Behandlung in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol usw.) oder einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.) bei einer Temperatur von im allgemeinen -10ºC bis 200ºC und vorzugsweise 20 bis 100 ºC durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (Ie)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, R&sub7;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ic) hergestellt werden. Das für diese Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann irgendeines der für chemische Reaktion gebräuchlichen Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht stört. Somit können zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan erwähnt werden. Die Reaktion kann in einem derartigen Lösungsmittel mit der Hilfe eines Katalysators, welcher ein Palladium-, Rhodium-, Platin- oder Raney-Nickelkatalysator sein kann, bei einer Temperatur van im allgemeinen etwa -10ºC bis 100ºC und vorzugsweise etwa 20 bis 50ºC, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5 Atmosphären, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden. Die Säure kann eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) oder eine organische Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfon-Säure) sein.
  • Verbindungen der Formel (If)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Behandeln von Verbindung (Ie) mit einer Säure oder einer Base hergestellt werden. So wird Verbindung (Ie) mit einer Mineralsäure (z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure usw.) oder einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) bei einer Temperatur von im allgemeinen 10 bis 150ºC und vorzugsweise 50 bis 100ºC behandelt. Die Stärke der Säure oder Base beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 10 N und vorzugsweise etwa 4 bis 10 N. Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt, beträgt sie im allgemeinen 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise etwa 2 bis 10 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (Ig)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, R&sub7;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind und R&sub8; dieselbe Bedeutung hat, wie sie für R&sub5; und R&sub6; definiert ist, nämlich ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppe, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer Verbindung der Formel (VI)
  • R&sub8;MgZ (VI)
  • worin R&sub8; wie vorstehend definiert ist und Z ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Iod) bedeutet und Unterziehen des Reaktionsprodukts einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden. Die Reaktion zwischen Verbindung (Ia) und Verbindung (VI) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Ethylether, Isopropylether, Dimethoxyethan, Benzol oder dergleichen bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa -50ºC bis 100ºC und vorzugsweise etwa 0 bis 50ºC durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion mit Wasserstoff kann in einem Lösungsmittel, wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen in Anwesenheit eines Katalysators, welcher zum Beispiel ein Palladiumkatalysator, Rhodiumkatalysator oder Raney-Nickel-Katalysator sein kann, bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis 100 ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 50ºC, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5 Atmosphären, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure durchgeführt werden. Die Säure schließt Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) oder organische Säuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure) ein.
  • Verbindungen der Formel (Ih)
  • worin D, R&sub2;, R&sub3;, R&sub8;, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Ig) mit einer Säure oder einer Base hergestellt werden. So wird Verbindung (Ie) mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure (z. B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure) oder eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid) bei einer Temperatur von im allgemeinen 10 bis 150ºC und vorzugsweise 50 bis 100 ºC behandelt. Die Stärke der Säure oder Base kann 1 bis 10 N und vorzugsweise 4 bis 10 N sein. Die Säure oder die Base wird in einem Verhältnis von etwa 20 bis 40 Äquivalenten bezogen auf Verbindung (Ig) verwendet. Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt, beträgt sie etwa 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise etwa 2 bis 10 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (Ii)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, p und m jeweils wie vorstehend definiert sind, können zum Beispiel durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin R&sub1; und m wie vorstehend definiert sind, mit zum Beispiel einer Verbindung der Formel (VIII)
  • worin R&sub2;, R&sub3;, p und X jeweils wie vorstehend definiert sind, und Unterziehen des Reaktionsprodukts einer Dehydratisierungsreaktion hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen (VII) und (VIII) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, mittels eines Lithiumalkyls (z.B. n-Butyllithium, Isobutyllithium usw.) bei einer Temperatur von im allgemeinen etwa -78ºC bis 20ºC und vorzugsweise etwa -78 bis -50ºC ausgeführt werden. Im allgemeinen werden etwa 1 bis 4 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol Verbindung (VII) auf jedes Mol Verbindung (VIII) verwendet.
  • Die Dehydratisierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, welches unter den gebräuchlichen Lösungsmitteln ausgewählt ist, welche die Reaktion nicht stören, wie etwa aromatische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw., und Etherlösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., nötigenfalls in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie etwa Toluolsulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure usw., bei einer erhöhten Temperatur von 50 bis 150ºC. Diese Reaktion kann auch durch Erhitzen der Stoffverbindung in einer Mineralsäure (z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) bei 50 bis 110ºC ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (Ij)
  • worin R&sub2;, R&sub3;, p und m jeweils wie vorstehend definiert sind, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (Ii) mit einer Saure oder einer Base oder Reduzieren derselben Verbindung (Ii) durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Die Säure oder Base, welche bei der vorstehenden Behandlung von Verbindung (Ii) verwendet wird, schließt unter anderem Mineralsäuren (z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodsäure, Schwefelsäure usw.) oder Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.) ein. Diese Behandlung kann in einer wäßrigen Lösung einer derartigen Säure oder Base bei einer Temperatur von 10 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 100º, durchgeführt werden. Die Stärke der Säure oder Base kann etwa 1 bis 10 N sein und ist vorzugsweise etwa 4 bis 10 N. Bezogen auf Verbindung (Ij) wird die Säure oder die Base im allgemeinen in einem Verhältnis von etwa 20 bis 40 Äquivalenten verwendet. Obgleich die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt, beträgt sie im allgemeinen etwa 1 bis 24 Stunden und vorzugsweise etwa 2 bis 10 Stunden.
  • Was das an sich bekannte herkömmliche Verfahren zum Reduzieren von Verbindung (Ij) betrifft, so kann das Lösungsmittel irgendeines der für organische Reaktionen gebräuchlichen Lösungsmittel sein, wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., und die Reaktion kann in einem derartigen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Palladium-, Rhodium-, Platin-, Raney-Nickel- oder anderen Katalysators bei einer Temperatur von etwa -10 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 20 bis 50ºC, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5 Atmosphären, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure ausgeführt werden. Die unmittelbar vorstehend angeführte Säure kann eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure) oder eine organische Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure) sein.
  • Verbindungen der Formel (Ik)
  • worin A, R&sub2;, R&sub3;, p und m jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Unterwerfen einer Verbindung der Formel (Ic) oder (Id) einer Dehydratisierungsreaktion hergestellt werden.
  • Diese Dehydratisierungsreaktion kann in irgendeinem der gebräuchlichen Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht stören, wie etwa aromatische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw., und Etherlösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., bei einer erhöhten Temperatur von 50 bis 150ºC, nötigenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie etwa Toluolsulfonsäure, konzentrierte Schwefelsäure und so weiter, ausgeführt werden. Die Reaktion kann auch durch Erhitzen des Gemischs auf 50 bis 110ºC in einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (Il)
  • worin R&sub1;' dieselbe Bedeutung wie die vorstehende Definition von R&sub1; außer einem Wasserstoffatom hat, das heißt ein Kohlenwasserstof frest, welcher substituiert sein kann, oder eine Acylgruppe, welche substituiert sein kann, und R&sub2;, R&sub3;, A, m und p jeweils wie vorstehend definiert sind, können jeweils durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) oder (Ik) mit einer Verbindung der Formel (IX)
  • R&sub1;'X (IX)
  • worin R&sub1;' und X wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reaktion von Verbindung (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) oder (Ik) mit Verbindung (IX) kann in irgendeinem fur chemische Reaktionen gebräuchlichen Lösungsmittel ausgeführt werden, d.h. einem protischen Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol usw.) oder einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril) bei einer Temperatur von im allgemeinen -10 bis 200ºC und vorzugsweise 20 bis 100ºC.
  • Nötigenfalls kann diese Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base, wie etwa Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Triethylendiamin, Tetramethylethylendiamin usw., einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., oder einem Metallhydrid, wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und so weiter, ausgeführt werden. Bezogen auf jedes Mol Verbindung (Ib), (Id), (Ie), (Ih), (Ij) oder (Ik) wird die Verbindung der Formel (IX) in einem Verhältnis von im allgemeinen etwa 1 bis 10 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Stunden.
  • Daher können insbesondere unter den Verbindungen (I) Verbindungen (I') durch
  • 1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin M wie vorstehend definiert ist, R&sub7;' Acyl ist und Y Halogen ist, welche durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub7;' und M von derselben Bedeutung wie vorstehend sind und X ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel
  • worin Y von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind,
  • 2) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') mit einer Säure oder einer Base unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind,
  • 3) Reduzieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind,
  • 4) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ic') mit einer Säure oder einer Base oder Reduzieren einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (Ib') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind,
  • 5) Reduzieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') oder (Ic') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind,
  • 6) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ie') mit einer Säure oder einer Base unter Erhalten einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, oder
  • 7) Umsetzen einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ib'), (Id') oder (If') mit einer Verbindung der Formel
  • R&sub1;"X (IX)
  • worin R&sub1;" und X wie vorstehend definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
  • Die besonderen Bedingungen für die jeweiligen Reaktionen 1) - 7) sind wie hierin im Zusammenhang mit den Herstellungsverfahren für die Verbindungen (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Il) beschrieben.
  • Wie in den nachstehend angeführten Testbeispielen gezeigt, zeigen die cyclischen Aminverbindungen (I), insbesondere Verbindungen (I'") und Salze der vorliegenden Erfindung in Mäusen eine starke Antihypoxie-Aktivität und in Ratten eine Antigehirnödem-Aktivität.
  • Die klinischen Zustände oder Erkrankungen, bei welchen eine cyclische Aminverbindung (I) und ein Salz der vorliegenden Erfindung angezeigt sein kann, schließen unter anderem verschiedene mit Gehirnhypoxie und -ischämie verbundene Symptome, verschiedene mit der Erhöhung des Schädelinnendrucks, welche einer neoplasmatischen oder traumatischen Kompression zuzuschreiben ist, verbundene Symptome und Folgekrankheiten von Gehirnapoplexie, Bewußtseinsstörung und Demenz ein. Daher kann eine cyclische Aminverbindung (I) und ein Salz der vorliegenden Erfindung zur Verhütung und Behandlung dieser Symptome und Erkrankungen verwendet werden.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung einen nützlichen therapeutischen Wirkstoff bei akuten Symptomen von Gehirnapoplexie oder Folgekrankheiten von Gehirnapoplexie, insbesondere einen therapeutischen Wirkstoff bei Gehirnödem und einen Gehirn-/Nervenzellen schützenden Wirkstoff bereit.
  • Zur Verwendung der Verbindung der Erfindung bei der Behandlung akuter Symptome bei Gehirnapoplexie und Störung der Mikrozirkulation im Gehirn (d.h. Zunahme der Erythrozytenverformbarkeit) oder der Verhütung und Behandlung von Folgekrankheiten von Gehirnapoplexie und zum Schutz vor Nervenzellentod oder dergleichen, einschließlich der Therapie von Gehirnödem, kann sie an Säuger einschließlich des Menschen oral oder parenteral in verschiedenen Dosierungsformen, z.B. Tabletten, Granulat, Kapseln, Injektionen und Suppositorien verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der Krankheitsart, dem Zustand und anderen Faktoren ab. Die übliche Erwachsenendosis beträgt jedoch im allgemeinen 0,1 mg - 3 g täglich, vorzugsweise 0,3 - 300 mg täglich, und am wünschenswertesten 3 - 50 mg täglich bei Verabreichung durch Injektion oder vorzugsweise 1 mg - 1 g und am wünschenswertesten 10 - 300 mg bei oraler Verabreichung.
  • Einige der Verbindungen, zum Beispiel Verbindungen (I") der Erfindung und ihre Salze wirken auf das zentrale Nervensystem von Säugern, wo sie eine starke Anticholinesteraseaktivität ausüben und eine ausgezeichnete antiamnestische Wirkung gegen verschiedene Arten im Menschen und in Tieren (z.B. Mäusen) induzierter Amnesie zeigen.
  • Verglichen mit Physostigmin, einem bekannten Cholinesteraseantagonisten, sind diese Verbindungen durch eine ausgeprägte Trennung ihrer Wirkung auf zentrale Nerven von derjenigen auf periphere Nerven gekennzeichnet, wobei sie kaum periphere nervöse Symptome, wie etwa Krämpfe, Speichelfluß und Diarrhoe und wenn überhaupt in antiamnestisch wirksamen Dosen hervorrufen, wobei sie lange wirksam und von niedriger Toxizität sind. Darüberhinaus rufen diese Verbindungen bemerkenswerte Wirkungen bei der oralen Verabreichung hervor.
  • Daher ist eine Verbindung der Erfindung bei Säugern einschließlich des Menschen als die Gehirnf unktion verbesserndes Mittel nützlich.
  • Die Erkrankungen, bei welchen die Verbindungen der Erfindung angezeigt sein können, schließen zum Beispiel senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Hyperkinese und Manie ein. Die Verbindung kann zur Verhütung oder Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden.
  • Beim Einsetzen der Verbindung der Erfindung als die Gehirnfunktion verbesserndes Mittel kann sie Säugern einschließlich des Menschen oral oder parenteral in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. Tabletten, Granulate, Kapseln, Injektionen und Suppositorien. Obgleich sich die Dosierung entsprechend dem Krankheitstyp, dem Zustand usw. unterscheidet, beträgt die übliche tägliche Erwachsenendosis etwa 0,001-100 mg, vorzugsweise etwa 0,01-30 mg und am wünschenswertesten etwa 0,3-10 mg.
  • Die folgenden Ausführungs-, Herstellungs- und Testbeispiele sind alle dazu bestimmt, die Erfindung in größerer Einzelheit zu veranschaulichen und sollten keinesfalls als das Ausmaß und Ziel der Erfindung bestimmend aufgefaßt werden.
  • Die in der folgenden Beschreibung verwendeten Abkürzungen besitzen die nachstehend definierten Bedeutungen:
  • Ac: Acetyl, Bz: Benzoyl, Bzl: Benzyl, Cbz: Benzyloxycarbonyl, φ/: Phenyl.
  • Der Ausdruck "Raumtemperatur" bedeutet etwa 10 bis 30ºC. Beispiel 1
    • 1-Acetyl-4-(4-piperidinobenzoyl)piperidin
  • Ein aus 3,73 g 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin und 3,0 ml Piperidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 100 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde darauf entfernt und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert, um 3,7 g der Titelverbindung als farblose, bei 122-125ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 72,58; H 8,34; N 8,91
  • Gef.: C 72,61; H 8,28; N 8,73 Beispiel 2
    • 1-Acetyl-4-(4-morpholinobenzoyl)piperidin
  • Ein aus 3,73 g 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin und 2,6 ml Morpholin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 100 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde darauf entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methanol : Dichlormethan = 1:19, Vol./Vol.) gereinigt, um 2,4 g der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • Ber.: C 68,33; H 7,65; N 8,85
  • Gef.: C 68,49; H 7,54; N 8,53 Beispiel 3
    • 1-Carbobenzoxy-4-(4-pyrrolidinobenzoyl)piperidin
  • Ein aus 4,1 g 1-Carbobenzoxy-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin und 8 ml Pyrrolidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, um 3,2 g der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
  • Ber.: C 73,44; H 7,20; N 7,14
  • Gef.: C 73,19; H 7,16; N 7,23
    • Beispiel 4
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen wurde im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 oder 3 synthetisiert. Tabelle 1 Verbindung Nr.Reaktionsverfahren Aussehen Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) Öl Verbindung Nr. Reaktionsverfahren Aussehen Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) Öl Beispiel 5
    • 1-Acetyl-4-[2,4-di(piperidino)benzoyl]piperidin
  • Ein aus 2,67 g 1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin und 5,0 ml Piperidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, um 3,3 g der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub2;
  • Ber.: C 72,51; H 8,87; N 10,57
  • Gef.: C 72,32; H 8,63; N 10,58 Beispiel 6
    • 1-Acetyl-4-[2,4-di[(4-benzyl)piperidino]benzoyl]piperidin
  • Ein aus 2,67 g 1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin und 8,8 ml 4-Benzylpiperidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100 C gerührt und das Reaktionsgemisch wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 2 aufgearbeitet, um 4,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Ber.: C 78,99; H 8,20; N 7,27
  • Gef.: C 79,10; H 8,39; N 7,15 Beispiel 7
    • 1-Acetyl-3-(4-piperidinobenzoyl)piperidin
  • Ein aus 3,73 g 1-Acetyl-3-(4-fluorbenzoyl)piperidin und 5 ml Piperidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde darauf auf dieselbe Weise wie Beispiel 1 aufgearbeitet. Der Rückstand wurde aus Ethylether-n- Hexan umkristallisiert, um 3,2 g farblose, bei 116-120ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 72,58; H 8,34; N 8,91
  • Gef.: C 72,52; H 8,06; N 8,73 Beispiel 8
    • 4-(α-Methyl-4-pyrrolidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Magnesiummetall (2 g) wurde trockener Ethylether (30 ml) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Iodmethan bis das Magnesiummetall verbraucht war. Dieser Lösung wurden 1,96 g des in Beispiel 3 hergestellten 1-Carbobenzoxy-4-(4-pyrrolidinobenzoyl)piperidins zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Diesem Reaktionsgemisch wurde eine wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert.
  • Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methanol:Dichlormethan = 1:100, Vol./Vol.) gereinigt und das sich daraus ergebende Öl (0,7 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (50 ml) und 1 N methanolischer Salzsäure (2 ml) gelöst, gefolgt vom Zusatz von 10% Palladium auf Kohle. Die katalytische Reduktion wurde in einem Wasserstoffstrom bei Atmosphärentemperatur und -druck 20 Stunden durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 0,5 g der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 61,62; H 8,52; N 8,45
  • Gef.: C 61,39; H 8,37; N 8,48 Beispiel 9
    • 4-(4-Piperidinobenzoyl)pyridin
  • Ein aus 4,76 g 4-(4-Fluorbenzoyl)pyridin und 9,8 ml Piperidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt und das Reaktionsgemisch wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 5,3 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O
  • Ber.: C 76,66; H 6,81; N 10,52
  • Gef.: C 76,70; H 6,79; N 10,56 Beispiel 10
    • 4-(4-Piperidinobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 1 hergestellte 1-Acetyl-4-(4-piperidinobenzoyl)piperidin (0,63 g) wurde in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,5 g farblose, bei 256-264ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 59,13; H 7,59; N 8,11
  • Gef.: C 58,92; H 7,44; N 8,31
    • Beispiel 11
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen wurden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 synthetisiert. Tabelle 2 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) amorpher Feststoff Beispiel 12
    • 4-[(α-Hydroxy-4-piperidino)benzyl]pyridin-dihydrochlorid
  • In 30 ml Ethanol wurden 2,66 g des in Beispiel 9 hergestellten 4-(4-Piperidinobenzoyl)pyridins gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,0 ml konzentrierter Salzsäure. Unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator wurde die katalytische Reduktion 5 Stunden bei Atmosphärentemperatur und -druck durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden der Katalysator und das Lösungsmittel nacheinander entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester urnkristallisiert, um 1,3 g farblose, bei 151-154ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 59,83; H 6,50; N 8,21
  • Gef.: C 59,70; H 6,39; N 8,14 Beispiel 13
    • 4-[(α-Hydroxy-4-piperidino)benzyl]piperidin-dihydrochlorid
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurden 1,04 g des in Beispiel 10 hergestellten 4-(4-Piperidinobenzoyl)piperidin-dihydrochlorids gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,44 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Nachdem das Unlösliche abfiltriert worden war, wurden 2 ml 4N methanolische Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 1,4 g farblose, bei 205-217ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
    • Beispiel 14
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen wurden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 13 hergestellt. Tabelle 3 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) amorpher Feststoff Beispiel 15
    • 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin
  • In 100 ml Ethanol wurden 5,49 g des in Beispiel 4 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzoyl)piperidins (Verbindung Nr. 4) gelöst, gefolgt vom Zusatz von konzentrierter Salzsäure (2 ml). Unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator wurde die katalytische Reduktion 48 Stunden bei Atmosphärentemperatur und -druck ausgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methanol : Dichlormethan = 1:19, Vol./Vol.) unterzogen, um 3,9 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 73,81; H 9,29; N 10,76
  • Gef.: C 73,57; H 9,36; N 10,90
    • Beispiel 16
  • Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen wurden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie Beispiel 15 hergestellt. Tabelle 4 Verbindung Nr. Aussehen Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) amorpher Feststoff Öl Beispiel 17
    • 1-Acetyl-3-(4-piperidinobenzyl)piperidin-monohydrochlorid
  • Das in Beispiel 7 hergestellte 1-Acetyl-3-(4-piperidinobenzoyl)piperidin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 behandelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, welche in das Hydrochlorid überführt wurde. Das Verfahren ergab 1,1 g eines farblosen, amorphen Feststoffs.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O
  • Ber. C 67,74; H 8,68; N 8,31
  • Gef.: C 67,91; H 8,73; N 8,28 Beispiel 18
    • 1-Acetyl-4-(4-piperazinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • In 100 ml Ethanol wurden 4,8 g des in Beispiel 4 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-piperazinobenzoyl)piperidins (Verbindung Nr. 2) gelöst, gefolgt vom Zusatz von 3,5 ml konzentrierter Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wurde auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 15 und 17 aufgearbeitet, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Das Verfahren ergab 3,0 g eines hygroskopischen, farblosen, bei 136-137ºC schmelzenden Feststoffs.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O
  • Ber.: C 57,75; H 7,81; N 11,22
  • Gef.: C 57,51; H 7,60; N 11,37 Beispiel 19
    • 1-Acetyl-4-(4-benzylpiperazinobenzyl)piperidin
  • In 20 ml Ethanol wurden 1,16 g des in Beispiel 18 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-piperazinobenzyl)piperidin-dihydrochlorids gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,38 g Kaliumcarbonat und 0,4 ml Benzylbromid. Das Gemisch wurde 20 Stunden am Rückfluß gehalten und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und das Öl wurde isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Methanol:Dichlormethan = 1:19, Vol./Vol.), um 0,85 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O
  • Ber.: C 76,69; H 8,50; N 10,73
  • Gef.: C 76,82; H 8,59; N 10,59 Beispiel 20
    • 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • In 30 ml konzentrierter Salzsäure wurden 3,5 g des in Beispiel 15 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidins gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Butanol :Essigsäure:Essigsäureethylester:Wasser = 1:1:1:1, Vol./Vol.) unterzogen, um 3,1 g der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 57,73; H 8,31; N 9,62
  • Gef.: C 57,49; H 8,24; N 9,68
    • Beispiel 21
  • Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 20 hergestellt. Tabelle 5 Verbindung Nr Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elemenatanalyse Ber. (Gef.) amorpher Feststoff Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Fumarsäure Beispiel 22
    • 3-(4-Piperidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 17 hergestellte 1-Acetyl-3-(4-piperidinobenzyl)piperidin-monohydrochlorid (1,40 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 20 behandelt, um 0,8 g eines farblosen amorphen Feststoffs zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 61,62; H 8,52; N 8,45
  • Gef.: C 61,40; H 8,31; N 8,60 Beispiel 23
    • 1-(4-Methyl)pentanoyl-4-(4-piperidinobenzyl)piperidin
  • In 10 ml Dimethylformamid wurden 0,85 g des in Beispiel 21 hergestellten 4-(4-Piperidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorids (Verbindung Nr. 1) gelöst, gefolgt vom Zusatz von 1,02 ml Triethylamin, 0,42 g Isocapronsäure und 0,6 g Cyanphosphosphorsäurediethylester. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel Methanol:Dichlormethan = 1:19, Vol./Vol.), um 0,8 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub2;O
  • Ber.: C 77,48; H 10,18; N 7,86
  • Gef.: C 77,57; H 10,13; N 7,96 Beispiel 24
    • 1-(4-Methyl)pentyl-4-(4-piperidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 0,7 g des in Beispiel 23 hergestellten 1-(4-Methyl)pentanoyl-4-(4-piperidinobenzyl)piperidins gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,23 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Gemisch wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt und anschließend wurden 0,45 ml Wasser und 0,33 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Unlösliche wurde abf iltriert. Dem Filtrat wurden 5 ml 1N Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Dioxan umkristallisiert, um 0,66 g farblose, bei 174-178ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 66,49; H 9,70; N 6,72
  • Gef.: C 66,43; H 9,53; N 6,54 Beispiel 25
    • 4-(4-Pyrrolidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Einem Lösungsmittelgemisch von 20 ml Ethanol und 20 ml Wasser wurden 3,33 g des in Beispiel 11 hergestellten 4-(4-Pyrrolidinobenzoyl)piperidin-dihydrochlorids (Verbindung Nr. 1) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 10% Palladium auf Kohle und die katalytische Reduktion wurde 2 Stunden bei Atmosphärentemperatur und -druck durchgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion, wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst. Die Lösung wurde durch Zusatz festen Natriumhydrogencarbonats basisch gemacht und mit Acetonitril extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach Zusatz von 2N methanolischer Salzsäure zum öligen Rückstand wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethylether-Methanol umkristallisiert, um 0,4 g farblose, bei 152-154ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 60,56; H 8,26; N 8,83
  • Gef.: C 60,40; H 8,45; N 8,70 Beispiel 26
    • 4-(4-Homopiperidinobenzyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 11 hergestellte 4-(4-Homopiperidinobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid (3,6 g, Verbindung Nr. 2) wurde der katalytischen Reduktion auf dieselbe Weise wie Beispiel 25 unterzogen und das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Butanol:Essigsäure: Essigsäureethylester:Wasser = 1:1:1:1) gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen wurden zusammengefaßt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die Produktverbindung wurde anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 25 in das Hydrochlorid überführt. Das Verfahren ergab 0,7 g farblosen, amorphen Feststoff.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 62,60; H 8,62; N 8,11
  • Gef.: C 62,37; H 8,36; N 7,92 Beispiel 27
    • 4-[(α-Hydroxy-4-dimethylamino)benzyl]pyridin-dihydrochlorid
  • 1) Ein aus 2,38 g 4-(4-Fluorbenzoyl)pyridin und 7 ml 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Zusatz von 100 ml Essigsäureethylester. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, um 1,1 g (4-(4-Dimethylaminobenzoyl)pyridin als blaßgelbe, bei 122- 124ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • 2) 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)pyridin (1,0 g) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 12 behandelt, um 1,1 g der Titelverbindung als blaßgelbe, bei 133-136ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 55,83; H 6,01; N 9,30
  • Gef.: C 55,83; H 6,21; N 9,07 Beispiel 28
    • 4-(4-Dimethylaminobenzyl)pyridin-fumarat
  • In 10 ml Essigsäure wurden 1,25 g des in Beispiel 27 hergestellten 4-[(α-Hydroxy-4-dimethylamino)benzyl]pyridin-dihydrochlorids gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,75 g Ammoniumformiat. Unter Verwendung von 10% Palldium-auf-Kohle als Katalysator wurde das vorstehende Gemisch 30 Minuten bei 110ºC in einem Stickstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe festen Natriumhydrogencarbonats basisch gemacht und mit Acetonitril extrahiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmitel: Essigsäureethylester) gereinigt. Die sich daraus ergebende ölige Verbindung wurde durch das herkömmliche Verfahren in das Fumarat überführt. Das vorstehende Verfahren ergab 1,2 g blaßgelbe, bei 132-134ºC schmelzende Kristalle.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 65,84; H 6,14; N 8,53
  • Gef.: C 65,89; H 6,19; N 8,31 Beispiel 29
    • 1-Acetyl-4-[4-(N-benzyl-N-ethylamino)benzyl]piperidin
  • In 30 ml Ethanol wurden 3,13 g des in Beispiel 16 hergestellten 1-Acetyl-4-[4-(ethylamino)benzyl]piperidins (Verbindung Nr. 8) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,31 g Kaliumcarbonat und 1,43 ml Benzylbromid. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde darauf abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) gereinigt, um 3,8 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O
  • Ber.: C 78,81; H 8,63; N 7,99
  • Gef.: C 78,53; H 8,68; N 7,75 Beispiel 30
    • 4-[4-(N-Benzyl-N-ethylamino)benzyl]piperidin-fumarat
  • In 30 ml konzentrierter Salzsäure wurden 3,5 g des in Beispiel 29 hergestellten 1-Acetyl-4-[4-(N-benzylethylamino)benzyl]piperidins gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der ölige Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch Zusatz festen Natriumhydrogencarbonats basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und die zurückbleibende Verbindung wurde durch das herkömmliche Verfahren in das Fumarat überführt. Das sich daraus ergebende Produkt wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, um 2,0 g der Titelverbindung als farblose, bei 128-130ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 70,73; H 7,60; N 6,60
  • Gef.: C 70,96; H 7,62; N 6,57 Beispiel 31
    • 1-Acetyl-4-[2,4-bis(dimethylamino)]benzoylpiperidin
  • Ein aus 2,67 g 1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)piperidin und 10 ml 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung bestehendes Gemisch wurde 15 Stunden auf 150ºC erhitzt, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) gereinigt, um 1,8 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Ber.: C 68,11; H 8,57; N 13,24
  • Gef.: C 67,86; H 8,51; N 13,36 Beispiel 32
    • 4-[2,4-Bis(dimethylamino)benzoyl]piperidin-trihydrochlorid
  • Das in Beispiel 31 hergestellte 1-Acetyl-4-[2,4-bis(dimethylamino)]benzoyl]piperidin (1,8 g) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 10 behandelt, um 1,37 g der Titelverbindung als farblose, bei 211-214 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub3;O
  • Ber.: C 49,94; H 7,33; N 10,92
  • Gef.: C 49,80; H 7,16; N 10,74 Beispiel 33
    • 1-Acetyl-4-[2,4-bis (dimethylamino)benzyl]piperidin
  • Das in Beispiel 31 hergestellte 1-Acetyl-4-[2,4-[bis(dimethylamino)]benzoyl]piperidin (6,34 g) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 15 behandelt, um 2,6 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 1,0-1,5 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,3-2,7 (1H, m), 2,53 (2H, d), 2,63 (6H, s), 2,8-3,2 (1H, m), 2,92 (6H, s), 3,6-3,9 (1H, m), 4,4-4,7 (1H, m), 6,4-6,6 (2H, m), 6,9-7,1 (1H, m) Beispiel 34
    • 4-[2,4-Bis(dimethylamino)benzyl]piperidin-trihydrochlorid
  • Das in Beispiel 33 hergestellte 1-Acetyl-4-[2,4-[bis(dimethylamino]benzyl)piperidin (2,4 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 20 behandelt, um 2,1 g der Titelverbindung als einen farblosen amorphen Feststoff zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;Cl&sub3;N&sub3;
  • Ber.: C 51,83; H 8,15; N 11,33
  • Gef.: C 51,87; H 8,10; N 11,22 Beispiel 35
    • 1-Ethyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin-fumarat
  • In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 2,6 g des in Beispiel 15 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidins gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,56 g Lithiumaluminiumhydrid. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Erhitzen gerührt und 1,1 ml Wasser und 0,9 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 2,53 g einer öligen Verbindung zu ergeben, welche durch das herkömmliche Verfahren in das Fumarat überführt wurde. Dieses Produkt wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, um 2,26 g der Titelverbindung als farblose, bei 128-132ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 66,27; H 8,34; N 7,73
  • Gef.: C 66,37; H 8,21; N 7,71 Beispiel 36
    • 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin-fumarat
  • 1-Benzoyl-4-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin (1,3 g), welches aus dem 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-dihydrochlorid von Beispiel 20 und Benzoylchlorid in an sich herkömmlicher Weise hergestellt wurde, wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35 behandelt, um 0,45 g der Titelverbindung als farblose, bei 182- 183ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 70,73; H 7,60; N 6,60
  • Gef.: C 70,79; H 7,35; N 6,52 Beispiel 37
    • 1-Acetyl-3-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin
  • 1) Ein aus 2,49 g 1-Acetyl-3-(4-fluorbenzoyl)piperidin und 8 ml 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung bestehendes Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Zusatz einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) gereinigt, um 2,6 g 1-Acetyl-3-(4-dimethylaminobenzoyl)piperidin als blaßgelbes Öl zu ergeben.
  • 2) 1-Acetyl-3-(4-dimethylaminobenzoyl)piperidin (2,5 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 behandelt, um 2,0 g eines farblosen Öls zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 1,0-1,4 (2H, m), 1,4-1,9 (3H, m), 2,01 (3H, s), 2,3-3,2 (2H, m), 2,45 (2H, d), 2,90 (6H, s), 3,4-3,8 (1H, m), 4,3-4,6 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m) Beispiel 38
    • 3-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-fumarat
  • Das Beispiel 37 hergestellte 1-Acetyl-3-(4-dimethylaminobenzyl)piperidin (2,55 g) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 30 behandelt, um 1,3 g farblose, bei 142 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 64,65; H 7,84; N 8,38
  • Gef.: C 64,68; H 7,75; N 8,24 Beispiel 39
    • 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin
  • 1) In 100 ml Thionylchlorid wurden 31,2 g (N-Acetylpiperidin- 4-yl)essigsäure gelöst und die Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde darauf abdestilliert und dem öligen Rückstand wurden 60 ml Fluorbenzol zugesetzt. Anschließend wurden allmählich unter Eiskühlung 42,1 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende des Zeitraums wurde das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 30 g 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethyl)piperidin als ein braunes Öl zu ergeben.
  • 2) Ein Gemisch von 1,84 g 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethyl)piperidin und 6 ml 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, um 1,8 g farblose, bei 136 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 70,80; H 8,39; N 9,71
  • Gef.: C 70,85; H 8,43; N 9,79 Beispiel 40
    • 4-(4-Dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin-dihydrochlorid
  • In 30 ml konzentrierter Salzsäure wurden 1,73 g des in Beispiel 39 hergestellten 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzoyl)piperidins gelöst und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, um 1,7 g farblose, bei 251-255ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 56,43; H 7,58; N 8,77
  • Gef.: C 56,25; H 7,47; N 8,80 Beispiel 41
    • 1-Acetyl-4-(4-piperidinobenzoylmethyl)piperidin
  • Ein aus 1,84 g 1-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethyl)piperidin und 5 ml Piperidin bestehendes Gemisch wurde 20 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) gereinigt, um 2,2 g eines blaßgelben Öls zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 73,14; H 8,59; N 8,53
  • Gef.: C 72,98; H 8,45; N 8,38 Beispiel 42
    • 4-(4-Piperidinobenzoylmethyl)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 41 hergestellte 1-Acetyl-4-(4-piperidinobenzoylmethyl)piperidin (1,71 g) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 10 behandelt, um 1,93 g farblose, bei 228-234ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 60,16; H 7,85; N 7,80
  • Gef.: C 59,91; H 7,65; N 7,71 Beispiel 43
    • 1-Acetyl-4-[2-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]piperidin
  • Das in Beispiel 39 hergestellte 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin (1,1 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 behandelt, um 0,7 g farblose, bei 49-51 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O
  • Ber.: C 74,41; H 9,55; N 10,21
  • Gef.: C 74,58; H 9,64; N 10,09 Beispiel 44
    • 4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethyl]piperidin-fumarat
  • Das in Beispiel 43 hergestellte 1-Acetyl-4-[2-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]piperidin (0,5 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 30 behandelt, um 0,5 g farblose, bei 182ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 65,49; H 8,10; N 8,04
  • Gef.: C 65,32; H 7,95; N 8,17 Beispiel 45
    • 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-fumarat
  • Das in Beispiel 20 hergestellte 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-dihydrochlorid wurde in an sich herkömmlicher Weise behandelt, um das entsprechende Fumarat zu ergeben. (Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose, bei 178-180ºC schmelzende Kristalle).
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 64,65; H 7,84; N 8,38
  • Gef.: C 64,94; H 7,72; N 8,50 Beispiel 46
    • 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminophenyl-1,2,3 6-tetrahydropyridindihydrochlorid
  • Eine Lösung von 10 g p-Brom-N,N-dimethylanilin in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78ºC gekühlt, gefolgt von der Zugabe einer eine äquimolare Menge n-Butyllithium enthaltenden Hexanlösung. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei -78 ºC gerührt, wonach 9,5 g N- Benzyl-4-piperidon zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Schicht wurde abgenommen. Von dieser Schicht wurde das Lösungsmittel abdestilliert und dem öligen Rückstand wurden 200 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Schließlich wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 14 g farblose, bei 229-232ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 65,75; H 7,17; N 7,67
  • Gef.: C 65,49; H 7,03; N 7,74 Beispiel 47
    • 4-(4-Dimethylaminophenyl)piperidin-dihydrochlorid
  • In Beispiel 46 hergestelltes 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminophenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-dihydrochlorid (3,65 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst. Unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator wurde das Gemisch 10 Stunden der katalytischen Reduktion bei Atmosphärentemperatur und -druck unterzogen. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt, durch Zugabe festen Natriumhydrogencarbonats basisch gemacht und mit Acetonitril extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und 5 ml 2N ethanolische Salzsäure wurden zugesetzt. Schließlich wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 1,2 g farblose, bei 215-220ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 56,32; H 8,00; N 10,10
  • Gef.: C 56,41; H 7,86; N 9,85 Beispiel 48
    • 1-Acetyl-4-[2-hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]piperidin
  • In einem Lösungsmittelgemisch von 60 ml Ethanol und 30 ml Wasser wurden 2,93 g in Beispiel 39 hergestelltes 1-Acetyl-4-(4-dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin gelöst und bei Raumtemperatur wurde allmählich 1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Verteilung mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) gereinigt, um einen blaßgelben, bei 119-120ºC schmelzenden Feststoff zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 70,31; H 9,02; N 9,65
  • Gef.: C 70,17; H 9,03; N 9,62 Beispiel 49
    • 4-[2- (4-Dimethylaminophenyl)ethylenyl]piperidin-dihydrochlorid
  • In einem Lösungsmittelgemisch von 2 ml konzentrierter Salzsäure, 2 ml Wasser und 10 ml Ethanol wurden 1,0 g des in Beispiel 48 hergestellten 1-Acetyl-4-[2-hydroxy-2-(4-dimethylaminophenyl)ethyl]piperidins gelöst und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde darauf abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Essigsäureethylester umkristallisiert, um 0,6 g farblose, bei 220-245ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 59,41; H 7,98; N 9,24
  • Gef.: C 59,70 H 7,19; N 8,98 Beispiel 50
    • 4-(4-Pyrrolidinobenzyliden)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 4 hergestellte 1-Acetyl-4-(4-pyrrolidinobenzoyl)piperidin (2,0 g; Verbindung 13) wurde auf dieselbe Weise wie Beispiel 44. behandelt, um 1-Acetyl-4-(α-hydroxy-4-pyrrolidinobenzyl)piperidin (1,2 g) zu ergeben, welches anschließend wie in Beispiel 49 aufgearbeitet wurde, um 1,1 g eines amorphen Feststoffs zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 60,95; H 7,67; N 8,88
  • Gef.: C 60,75; H 7,61; N 8,76 Beispiel 51
    • 4-(4-Homopiperidinobenzyliden)piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 4 hergestellte 1-Acetyl-4-(4-homopiperidinobenzoyl)piperidin (2,0 g; Verbindung Nr. 14) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 behandelt, um 1,3 g eines farblosen, amorphen Feststoffs zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 62,97; H 8,22; N 8,16
  • Gef.: C 62,67; H 8,13; N 8,04 Beispiel 52
    • 1-Acetyl-4-[2-(4-dimethylaminobenzoyl)ethyl]piperidin
  • 1) In 300 ml Essigsäure wurden 33 g β-(Pyridin-4-yl)acrylsäureethylester gelöst und unter Verwendung von Platinoxid als Katalysator wurde die katalytische Reduktion bei 70-80ºC unter Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Zusatz von 40 ml Acetanhydrid wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat neutralisiert und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert, um 44,8 g eines Öls zu ergeben.
  • 2) In 200 ml Methanol wurden 42,9 g des vorstehenden Öls gelöst, gefolgt vom Zusatz einer Lösung von 12,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 50ºC und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methanol verdünnt und das Unlösliche wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde anschließend eingeengt und die sich daraus ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 27 g bei 201-206ºC schmelzende (N-Acetylpiperidin-4-yl)propionsäure zu ergeben.
  • 3) Unter Verwendung von 26,7 g (N-Acetylpiperidin-4-yl)propionsäure wurde das Verfahren von Beispiel 39 wiederholt, um 26,1 g 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin als farblose, bei 95-96ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;FNO&sub2;
  • Ber.: C 69,29; H 7,27; N 5,05
  • Gef.: C 69,16; H 7,36; N 4,99
  • 4) Ein aus 3,2 g 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin und 10 ml 50%iger wäßriger Dimethylaminlösung bestehendes Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren auf 100ºC erhitzt und anschließend auf dieselbe Weise wie in Beispiel 37 aufgearbeitet, um 1,6 g farblose, bei 158-160ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 71,49; H 8,67 N 9,26
  • Gef.: C 71,54; H 8,86; N 9,15 Beispiel 53
    • 4-(4-Pyrrolidinobenzoylmethyl)piperidin
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 41 hergestelltes 1-Acetyl-4- (4-pyrrolidinobenzoylmethyl)piperidin (1,0 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 behandelt, um das entsprechende Hydrochlorid zu ergeben, welches in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst wurde. Die Lösung wurde durch Zugabe festen Natriumhydrogencarbonats basisch gemacht und mit Acetonitril extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, um 0,7 g eines farblosen, bei 144-145ºC schmelzenden Feststoffs zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 74,96; H 8,88; N 10,28
  • Gef.: C 75,06; H 8,62; N 10,37 Beispiel 54
    • 1-Acetyl-4-[2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin
  • Unter Verwendung von 3,2 g 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin und 6 ml Pyrrolidin wurde das Verfahren von Beispiel 53 wiederholt, um 2,7 g eines farblosen Öls zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 73,14; H 8,59; N 8,53
  • Gef.: C 73,19; H 8,40; N 8,34 Beispiel 55
    • 4-[2-(4-Dimethylaminobenzoyl)ethyl]piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 53 hergestellte 1-Acetyl-4-[2-(4-dimethylaminobenzoyl)ethyl]piperidin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 behandelt, um einen weißen, bei 182-183ºC schmelzenden Feststoff zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 57,66; H 7,86; N 8,40
  • Gef.: C 57,53; H 7,86; N 8,49 Beispiel 56
    • 4-[2-(4-Pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin-dihydrochlorid
  • Das in Beispiel 54 hergestellte 1-Acetyl-4-[2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 behandelt, um weiße, bei 207-209ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 60,16; H 7,85; N 7,80
  • Gef.: C 60,22; H 7,70; N 7,71 Beispiel 57
    • 1-Acetyl-4-[3-(4-dimethylaminophenyl)propyl]piperidin
  • Das in Beispiel 52 hergestellte 1-Acetyl-4-[2-(4-dimethylaminobenzoyl)ethyl]piperidin (3,6 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 behandelt, um 2,6 g eines farblosen Öls zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;): 8 0,8-1,8 (9H, m), 2,06 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, m), 2,47 (2H, t), 2,7-3,2 (1H, m), 2,85 (6H, s), 3,6-3,9 (1H, m), 4,4-4,7 (1H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m) Beispiel 58
  • Das in Beispiel 57 hergestellte 1-Acetyl-4-[3-(4-dimethylaminophenyl)propyl]piperidin (2,4 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 30 behandelt, um 1,6 g farblose, bei 158-160ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 66,27; H 8,34; N 7,73
  • Gef.: C 66,23; H 8,17; N 7,74 Beispiel 59
    • 1-Benzyl-4-[2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin
  • 1) Das in Beispiel 52 hergestellte 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin (10 g) wurde in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde über Nacht auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand wurde aus Methanol-Ether umkristallisiert, um 9,13 g farblose, bei 188-191ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • 2) Die vorstehend erhaltenen Kristalle (5,60 g) wurden in 30 ml Dioxan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4,07 g Benzylbromid und 3,45 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 90ºC erhitzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dichlormethan-n-Hexan uinkristallisiert, um 6,72 g 1-Benzyl- 4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin als farblose, bei 65-67ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FNO
  • Ber.: C 77,51; H 7,43; N 4,30
  • Gef.: C 77,74; H 7,47; N 4,32
  • 3) Ein aus 0,5 g 1-Benzyl-4-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]piperidin und 2 ml Pyrrolidin bestehendes Gemisch wurde 24 Stunden auf 150ºC erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde der Verteilung zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Essigsaureethylester umkristallisiert, um 0,7 g farblose, bei 144-145ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,75; H 8,57; N 7,44
  • Gef.: C 79,54; H 8,56; N 7,46
    • Beispiel 60
  • Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 hergestellt. Tabelle 6 Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse Ber. (Gef.) Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Verbindung Nr. Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel * C&sub4;H&sub4;O&sub4; bezeichnet Fumarsäure Beispiel 61
    • 1-Benzyl-4-[4-pyrrolidinobenzoylmethyl]piperidin
  • Unter Verwendung von 2,0 g des in Beispiel 53 hergestellten 4- (4-Pyrrolidinobenzoylmethyl)piperidins wurde das Benzylierungsverfahren von Beispiel 59-2) wiederholt, um 1,8 g farblose, bei 110-112ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,52; H 8,34; N 7,73
  • Gef.: C 79,55; H 8,35; N 7,77 Beispiel 62
    • 1-o-Methoxvybenzyl-4-[2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin
  • Unter Verwendung des in Beispiel 56 hergestellten 4-[2-(4-Pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin-dihydrochlorids und von p-Methoxybenzylbromid wurde das p-Methoxybenzylierungsverfahren von Beispiel 59 wiederholt, um farblose, bei 89-91ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;
  • Ber.: C 76,81; H 8,43; N 6,89
  • Gef.: C 76,64; H 8,48; N 6,83 Beispiel 63
    • 1-[(2-Phenyl)ethyl]-4-(2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 wurde die Titelverbindung als farblose, bei 102-103ºC schmelzende Kristalle erhalten.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,96; H 8,77; N 7,17
  • Gef.: C 79,75; H 8,86; N 7,02 Beispiel 64
    • [1-[Naphtho-2-yl)carbonylmethyl)-4-(4-dimethylaminobenzoyl)]piperidin-fumarat
  • Das in Beispiel 11 hergestellte 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 5) wurde mit Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, um freies 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)piperidin zu ergeben, und 2,04 g dieser Verbindung und 2,19 g 2-Bromacetylnaphthalin wurden in n-Butanol (30 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 0,2 g Kaliumiodid und 2,95 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Methanol-Dichlormethan = 1:19, Vol./Vol.) gereinigt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Nachdem das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst worden war, wurden 0,51 g Fumarsäure zugesetzt und gelöst und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Schließlich wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 3,0 g farblose, bei 170-185ºC (Zers.) schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub6;
  • Ber.: C 69,75; H 6,24; N 5,42
  • Gef.: C 69,80; H 6,15; N 5,56 Beispiel 65
    • [1-[Naphtho-2-yl)carbonylmethyl]-4-(4-dimethylaminobenzyl)]piperidin-fumarat
  • Unter Verwendung des in Beispiel 20 hergestellten 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-dihydrochlorids wurde das Verfahren von Beispiel 64 wiederholt, um farblose, bei 190-193ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;
  • Ber.: C 71,69; H 6,82; N 5,57
  • Gef.: C 71,54; H 6,87; N 5,46 Beispiel 66
    • [1-(4-Chlorbenzoylmethyl)-4-(4-dimethylaminobenzyl)]piperidinfumarat
  • Das in Beispiel 20 hergestellte 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidin-dihydrochlorid wurde wie in Beispiel 64 in die freie Verbindung überführt und 3,27 g des sich daraus ergebenden 4-(4-Dimethylaminobenzyl)piperidins und 2,8 ml Triethylamin wurden in Dioxan (20 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise einer 3,5 g p-Chlorphenacylbromid enthaltenden Dioxanlösung (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde darauf abdestilliert und der Rückstand wurde mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und anschließend wie in Beispiel 64 in das Fumarat überführt. Umkristallisation dieses Fumarats aus Essigsäureethylester ergab 1,1 g farblose, bei 131-132ºC schmelzende Kristalle.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub5;
  • Ber.: C 64,12; H 6,42; N 5,75
  • Gef.: C 64,05; H 6,45; N 5,83 Beispiel 67
    • [1-[[2-(4-Chlor)phenyl-2-hydroxy]ethyl]-4-(4-dimethylaminobenzyl]piperidin
  • Das in Beispiel 66 hergestellte [1-(4-Chlorbenzoylinethyl)-4-(4- dimethylaminobenzoyl)]piperidin-fumarat wurde wie in Beispiel 64 unter Ergeben von [1-(4-Chlorbenzoylmethyl)-4-(4-dimethylaminobenzoyl)]piperidin in die freie Verbindung überführt. Darauf wurden 1,65 g dieser Verbindung in einem Lösungsntittelgemisch von Ethanol (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Der Lösung wurden allmählich 0,51 g Natriumborhydrid zugesetzt, was zur Abscheidung von Niederschlägen führte. Das Reaktionssystem wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende des Zeitraums wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der zurückbleibende Feststoff wurde-aus Ethanol umkristallisiert, um 0,8 g farblose, bei 159-160ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O
  • Ber.: C 70,85; H 7,84; N 7,51
  • Gef.: C 70,62; H 7,83; N 7,27 Beispiel 68
    • 4-(4-Dimethylaminobenzyliden)piperidin-fumarat
  • In 20 ml Benzol wurden 1,35 g des in Beispiel 14 [Verbindung Nr. 5] synthetisierten 4-[(α-Hydroxy-4-dimethylamino)benzyl]piperidin-dihydrochlorids und 0,6 g Aluminiumchlorid gelöst und die sich daraus ergebende Suspension wurde 24 Stunden bei 80ºC gerührt. Anschließend wurden 50 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 50 ml Essigsäureethylester dazugegeben und die organische Schicht wurde abgenommen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der ölige Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden 0,7 g Fumarsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Schließlich wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 1,4 g farblose, bei 181- 184 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
  • Ber.: C 65,04; H 7,28; N 8,43
  • Gef.: C 64,92; H 7,14; N 8,50 Beispiel 69
    • 1-Benzyl-4-[3-(4-pyrrolidinobenzoyl)propyl]piperidin-fumarat
  • 1) In 160 l Essigsäure wurden 9 g 4-(Pyridin-4-yl)buttersäure gelöst und die katalytische Reduktion wurde unter Verwendung von 1 g Platinoxid als Katalysator bei 45-50ºC und Atmosphärendruck durchgeführt. Nach Zusatz von 100 ml Acetanhydrid wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und nachdem 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure zugesetzt worden waren, wurde das Gemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 10 g Öl zu ergeben.
  • 2) Unter Verwendung von 10 g des vorstehenden Öls wurde das Verfahren von Beispiel 52-2) wiederholt, um 8,1 g 4-(N-Acetylpiperidin-4-yl)buttersäure als ein viskoses Öl zu ergeben.
  • 3) Anschließend wurde das Verfahren von Beispiel 39 unter Verwendung von 2,15 g 4-(N-Acetylpiperidin-4-yl)buttersäure wiederholt, um 1,95 g 1-Acetyl-4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperidin als farblose, bei 77-78 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;FNO&sub2;
  • Ber.: C 70,08; H 7,61; N 4,81
  • Gef.: C 69,76; H 7,65; N 4,81
  • 4) Eine Lösung von 1-Acetyl-4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperidin (1,7 g) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Salzsäure wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 5%iger Natriumhydroxidlösung schwach basisch (pH ca. 8) gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 1,3 g Rückstand zu gewinnen. Einer Lösung dieses Rückstands (1,3 g) in Ethanol (10 ml) wurden 0,94 g Kaliumcarbonat zugesetzt und 0,9 g Benzylbromid wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um 1,6 g bei 53-55ºC schmelzendes 1-Benzyl-4-[3- (4-fluorbenzoyl)propyl]piperidin zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;FNO
  • Ber.: C 77,84; H 7,72; N 4,13
  • Gef.: C 77,90; H 7,76; N 3,84
  • 5) Einer Lösung des in 4) synthetisierten 1-Benzyl-4-[3-(4- fluorbenzoyl)propyl]piperidins (0,6 g) in Dioxan (1 ml) wurden 3 ml Pyrrolidin zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Danach wurde das Verfahren von Beispiel 37 wiederholt, um 0,58 g 1-Benzyl-4-[3-(4-pyrrolidinobenzoyl]propyl]piperidin als farblose, bei 115-116 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,96; H 8,77; N 7,17
  • Gef.: C 79,95; H 8,83; N 7,03
  • 6) Das vorstehende 1-Benzyl-4-[3-(4-pyrrolidinobenzoyl)propyl]piperidin (0,55 g) wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure (0,16 g) behandelt und das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,7 g 1-Benzyl-4-[3-(4-pyrrolidinobenzoyl)propyl]piperidin-fumarat als farblose, bei 220-222ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 71,12; H 7,56; N 5,53
  • Gef.: C 71,19; H 7,57; N 5,53 Beispiel 70
    • 1-Benzyl-4-[3-(4-dimethylaminobenzoyl)propyl]piperidin-fumarat
  • 1) Unter Verwendung des in Beispiel 69-4) synthetisierten 1- Benzyl-4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperidins wurde das Verfahren von Beispiel 69-5) wiederholt, um 1-Benzyl-4-[3-(4-dimethylaminobenzoyl)propyl]piperidin als farblose, bei 83-85ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,08; H 8,85; N 7,69
  • Gef.: C 79,01; H 8,72; N 7,55
  • 2) Die in 1) erhaltene Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt und das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert, um 1-Benzyl-4-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]piperidin-fumarat als farblose, bei 210-211ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 69,98; H 7,55; N 5,83
  • Gef.: C 69,71; H 7,44; N 5,62 Beispiel 71
    • 1-Benzyl-4-[4-(4-pyrrolidinobenzoyl)butyl]piperidin-fumarat
  • 1) Einer ethanolischen Lösung von aus 1,4 g Natrium und 200 ml Ethanol hergestelltem Natriumethoxid wurden 5,36 g Pyridin-4- aldehyd und 27 g (3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)triphenylphosphoniumbromid zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 10%iger Salzsäure (pH ca. 5) angesäuert. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht (pH ca. 8) und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 7,0 g 5-(Pyridin-4-yl)-2,4-pentadiensäuremethylester als Öl zu ergeben.
  • 2) Unter Verwendung von 7,0 g 5-(Pyridin-4-yl)-2,4-pentadiensäuremethylester wurde das Verfahren von Beispiel 69-1) und 2) wiederholt, um 6,5 g 5-(N-Acetylpiperidin-4-yl)valeriansäure als hygroskopische, bei 198-203ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • 3) Unter Verwendung von 2,3 g in 2) hergestellter 5-(N-Acetylpiperidin-4-yl)valeriansäure wurde das Verfahren von Beispiel 39 wiederholt, um 1,6 g 1-Acetyl-4-[4-(4-fluorbenzoyl)butyl]piperidin als farblose, bei 98-100ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FNO&sub2;
  • Ber.: C 70,79; H 7,92; N 4,59
  • Gef.: C 70,75; H 7,88; N 4,60
  • 4) Unter Verwendung von 1,5- g 1-Acetyl-4-[4-(4-fluorbenzoyl)butyl]piperidin wurde das Verfahren von Beispiel 69-4) wiederholt, um 1,45 g 1-Benzyl-4-[4-(4-fluorbenzoyl)butyl]piperidin als farblose, bei 67-68ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;FNO
  • Ber.: C 78,15; H 7,98; N 3,96
  • Gef.: C 78,06; H 7,78; N 3,83
  • 5) Unter Verwendung von 0,6 g des in 4) hergestellten 1-Benzyl-4-[4-(4-fluorbenzoyl)butyl]piperidins wurde das Verfahren von Beispiel 69-5) wiederholt, um 0,57 g 1-Benzyl-4-[4-(4-pyrrolidinobenzoyl)butyl]piperidin als farblose, bei 129-131ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O
  • Ber.: C 80,15; H 8,97; N 6,92
  • Gef.: C 80,04; H 8,89; N 6,85
  • 6) Das in 5) hergestellte 1-Benzyl-4-[4-(4-pyrrolidinobenzoyl)butyl]piperidin (0,5 g) wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure (0,14 g) behandelt und das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert, um 0,6 g 1-Benzyl-4-[4-(4-pyrrolidinobenzoyl)butyl]piperidin-fumarat als farblose, bei 183-185ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 71,51; H 7,74; N 5,38
  • Gef.: C 71,45; H 7,85; N 5,23 Beispiel 72
    • 1-Benzyl-4-[4-(4-dimethylaminobenzoyl)butyl]piperidin-fumarat
  • 1) Unter Verwendung des in Beispiel 71-4) synthetisierten 1- Benzyl-4-[4-(4-fluorbenzoyl)butyl]piperidins wurde das Verfahren von Beispiel 69-5) wiederholt, um 1-Benzyl-4-[4-(4-dimethylaminobenzoyl)butyl]piperidin als farblose, bei 121-123ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,32; H 9,05; N 7,40
  • Gef.: C 79,09; H 8,98; N 7,27
  • 2) Die in 1) erhaltene Verbindung wurde mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt und das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol kristallisiert, um 1-Benzyl-4-[4-(4-dimethylaminobenzoyl)butyl]piperidin-fumarat als farblose, bei 143-145ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 70,42; H 7,74; N 5,66
  • Gef.: C 70,29; H 7,64; N 5,49 Beispiel 73
    • 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin-fumarat
  • Das in Beispiel 40 erhaltene 4-(4-Dimethylaminobenzoylmethyl)piperidin-dihydrochlorid (0,55 g) wurde durch das dasselbe Verfahren wie in Beispiel 59-2) benzyliert, gefolgt von der Behandlung mit einem Äquivalent Fumarsäure, um 0,7 g farblose, bei 245-247ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 69,01; H 7,13; N 6,19
  • Gef.: C 68,95; H 7,04; N 6,05 Beispiel 74
    • 1-Benzyl-4-(4-pyrrolidinobenzoyl)piperidin
  • Das in Beispiel 11-1) hergestellte 4-(4-Pyrrolidinobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid (0,66 g) wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 59-2) beschrieben benzyliert, um 0,5 g farblose, bei 154-156ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,27; H 8,10; N 8,04
  • Gef.: C 79,23; H 8,03; N 8,03 Beispiel 75
    • 1-Benzyl-4-(4-dimethylaminobenzoyl)piperidin-fumarat
  • Das in Beispiel 11-5) synthetisierte 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 59-2) beschrieben benzyliert und anschließend mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt, um farblose, bei 175- 178 ºC schmelzende Kristalle zu ergeben.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;
  • Ber.: C 68,47; H 6,90; N 6,39
  • Gef.: C 68,35; H 6,74; N 6,32 Beispiel 76
    • 1-Benzyl-4-[3-hydroxyimino-3-(4-pyrrolidinophenyl)propyl]piperidin
  • Einer gemischten, 0,8 g in Beispiel 59 hergestelltes 1-Benzyl-4- [2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidin und 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid in Ethanol enthaltenden gemischten Lösung (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung (7 ml) von 1,4 g Kaliumhydroxid in Methanol unter Erwärmen auf 50-55 C zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 50-55ºC weiter erhitzt. Am Ende des Zeitraums wurden 200 ml Eiswasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Ergeben roher Kristalle abdestilliert. Umkristallisation aus Dichlormethan-Ether lieferte 0,55 g farblose, bei 153-158 ºC schmelzende Kristalle.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O
  • Ber.: C 76,69; H 8,50; N 10,73
  • Gef.: C 76,53; H 8,43; N 10,65 Beispiel 77
    • 1-Benzyl-4-[3-hydroxy-3-(4-pyrrolidinophenyl)propyl]piperidin
  • Einer Lösung (10 ml) von 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in Tetrahydrofuran wurden 0,6 g des in Beispiel 59 synthetisierten 1-Benzyl-4-[2-(4-pyrrolidinobenzoyl)ethyl]piperidins zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zum Zersetzen des überschüssigen Reagens vorsichtig Wasser da zugegeben und das Reaktionsprodukt wurde anschließend in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um rohe Kristalle zu ergeben. Umkristallisation aus Ether-Hexan ergab 0,5 g farblose, bei 93-95ºC schmelzende Kristalle.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;O
  • Ber.: C 79,32; H 9,05; N 7,40
  • Gef.: C 79,04; H 9,18; N 7,24
    • Beispiel 78 (E)-1-Benzyl-4-[3-(4-pyrrolidinophenyl)-2-propen-1-yl]piperidin
  • Einer ethanolischen Lösung (10 ml) von 0,3 g des in Beispiel 77 synthetisierten 1-Benzyl-4-[3-hydroxy-3-(4-pyrrolidinophenyl)propyl]piperidins wurde ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um rohe Kristalle zu ergeben. Umkristallisation aus Hexan ergab 0,25 g farblose, bei 115-117ºC schmelzende Kristalle.
  • Elementaranalyse C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;
  • Ber.: C 83,28; H 8,95; N 7,77
  • Gef.: C 82,96; H 9,05; N 7,62
    • Experimentelles Beispiel 1. Antihypoxie-Wirkung
  • Männliche Mäuse (ICR/Jcl-Stamm, 5-6 Wochen alt) wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, d.h. eine Kontrollgruppe und eine wirkstoffbehandelte Gruppe. Ein Exsikkator wurde mit einer Vakuumpumpe auf einen Innendruck von 35 mm Hg evakuiert und anschließend an zwei Exsikkatoren angeschlossen, welche jeweils Mäuse der beiden Gruppen beherbergten. Nachdem ein Gleichgewicht beim Innendruck der Exsikkatoren hergestellt war, wurde die Zeit bis zum Beginn des Atemstillstands jeder Maus in jeder Gruppe gemessen und als Überlebenszeit betrachtet. Indem die mittlere Überlebenszeit bei der Kontrollgruppe als 100 angenommen wurde, wurde darauf die Überlebenszeit der wirkstoffbehandelten Gruppe als Prozentwert ausgedrückt (Tabelle 7). Die Testverbindung wurde 30 Minuten vor der Hypoxieauslösung intraperitoneal verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt physiologische Kochsalzlösung. Tabelle 7 Verbindung (I) Dosis Beispiel Nr. Verbindung Nr. * P< 0,05, **P< 0,01, *** P< 0,001
    • 2. Antiödemwirkung auf das Gehirn
  • Männliche Ratten (Wistar/Jcl, 11 Wochen alt) wurden unter Etheranästhesie einem Halsschnitt unterzogen und die Flügelgaumenarterie und die äußere Halsschlagader wurden abgebunden. Nach der Blockade des gemeinsamen Halsschlagaderblutstroms wurde eine Kanüle von der äußeren Halsschlagader entgegen eingeführt und am Anfang der inneren Halsschlagader belassen. Anschließend wurde eine Suspension von Kohlenstoff-Mikrokugeln (50±10 um Durchmesser) in 20% Dextran über einen Zeitraum von etwa 10 Sekunden durch die Dauerkanüle selektiv in die innere Halsschlagader infundiert. Zweiundsiebzig Stunden nach der Infusion wurde das Gehirn entfernt und in die rechte und linke Gehirnhälfte geteilt. Anschließend wurden die Wasser-, Natrium- und Ionengehalte jeder Hälfte bestimmt. Der Testwirkstoff wurde 30 Minuten vor und 5 Stunden nach der Infusion der Mikrokugeln am Tag der Mikrokugelinfusion und zwei Mal täglich, d.h. morgens und nachmittags, danach bis zum Experimentende intraperitoneal verabreicht. 5%iges Gummi arabicum wurde bei der Kontrollgruppe verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8 Wasser (%) demselben Eingriff unterzogene Gruppe mit Mikrokugeln behandelte Gruppe Kontrollgruppe (Dosis mg x 7) * P< 0,05, ** P< 0,01
    • 3. Anticholinesterasewirkung
  • Die Anticholinesterasewirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde mittels (Acetyl-[³H])-acetylcholin untersucht. So wurde die S&sub1;-Fraktion des Gehirnrindenextrakts aus männlichen Wistar-Ratten als Cholinesterasequelle verwendet, und (Acetyl[³H])-acetylcholin als Substrat und die Verbindung der Erfindung als Testverbindung wurden 30 Minuten inkubiert und nach Beendigung der Reaktion wurde ein Toluol-Szintillator zugesetzt. Das Gemisch wurde geschüttelt und die Radioaktivität des Reaktionsprodukts [³H]-Essigsäure in der Toluolschicht wurde mit einem Szintillationszähler gemessen, um die Cholinesterase-Antagonismus-Wirkung abzuschätzen.
  • Die Anticholinesteraseaktivität der Testverbindung wurde in Tabelle 9 als 50% Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) ausgedrückt. Tabelle 9 Verbindung (Beispiel Nr.) Anticholinesteraseaktivität IC&sub5;&sub0; (uM)
    • 4. Wirkung auf die scopolamininduzierte Verschlechterung der Spontanauswahl in einem T-Labyrinth
  • Die nootrope Wirkung der Verbindung der Erfindung (Beispiel 59) wurde mittels der Spontanauswahl bei Ratten (Murray und Fibiger, Behav. Neurosci. 100, 23-32, 1986) als Indikator untersucht. Neun Wochen alte Ratten wurden verwendet. Das Füttern wurde eingeschränkt, so daß das Körpergewicht der Ratte auf etwa 80% des Gewichts bei freier Fütterung verringert wurde. Anschließend wurde das Training begonnen. Das Training bestand aus 11 Versuchen. Im ersten Versuch wurde ein Futterpellet (45 mg) in jeden der an den Enden der beiden Arme angebrachten Futterbehälter gelegt und der Ratte wurde gestattet, jeden Arm zur Futterbelohnung frei zu wählen. In den nachfolgenden 10 Versuchen wurde vom zweiten bis zum elften Versuch die Nahrung nur in den dem Arm, welcher unmittelbar zuvor ausgewählt wurde, gegenüberliegenden Arm gelegt. Die Wahl des Arms, in welchen die Nahrung gelegt wurde, wurde als richtige Antwort angesehen. In jedem Gewöhnungsversuch wurde die Ratte zuerst in ein Ruheabteil verbracht und 15 Sekunden später wurde die Tür geöffnet, um das Tier frei erkunden und einen von beiden Armen wählen zu lassen. Die Ratte wurde zu dem Ruheabteil zurückgebracht, nachdem sie das Pellet im Fall einer richtigen Antwort aufgenommen hatte oder nachdem sie den Futterbehälter im Fall einer falschen Antwort erreicht hatte. Zum Versuch wurden die Ratten verwendet, welche einen Wert von 80% für die richtige Antwort erreicht hatten. Scopolaminbromid wurde 30 Minuten vor Beginn des Versuchs in einer Dosis von 0,3 mg/kg intraperitoneal verabreicht und die Testverbindung (Beispiel 59) wurde 30 Minuten vor der Scopolaminverabreichung oral verabreicht. Die Versuchsergebnisse werden als Wert für die richtige Antwort ausgedrückt. Zur Analyse des signifikanten Unterschieds zwischen den Gruppen wurde der Student-t-Test (zweifach abfallend) verwendet. Beim ersten Versuch wurden Gruppen von 7-9 Ratten verwendet und beim zweiten Versuch wurden Gruppen von 12-14 Ratten verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt (die Ergebnisse beim zweiten Versuch sind in Klammern gezeigt). Tabelle 10 Wirkung auf die scopolamininduzierte Verschlechterung der Spontanauswahl Verbindung Dosis (mg/kg, p.o.) Mittelwert der richtigen Antwort ± Standardabweichung Zahl der Ratten physiologische Kochsalzlösung physiologische Kochsalzlösung + Scopolamin Verbindung (Beispiel 59) + Scopolamin
  • Scopolamin wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg intraperitoneal verabreicht
  • ** P< 0,01 verglichen mit der Kontrollgruppe physiologische Kochsalzlösung (t-Test)
  • ++ P< 0,01 verglichen mit der scopolaminbehandelten Kontrollgruppe (t-Test)
  • + p< 0,05 verglichen mit der scopolaminbehandelten Kontrollgruppe (t-Test)
  • Die Verbindung der Erfindung (Beispiel 59) antagonisierte dosisabhängig die Abnahme des Werts für die richtige Antwort durch Scopolamin und zeigte bei 10 mg/kg eine signifikante verbessernde Wirkung.
    • Zubereitungsbeispiel 1
  • (1) 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid (Verbindung des Beispiels 20) 50 g
  • (2) Lactose 198 g
  • (3) Maisstärke 50 g
  • (4) Magnesiumstearat 2g
  • Von den vorstehenden Bestandteilen wurden (1) und (2) mit 20 g Maisstärke vermischt und das Gemisch wurde mittels einer Paste granuliert, welche aus 15 g Maisstärke und 25 ml Wasser hergestellt wurde. Anschließend wurden 15 g Maisstärke und (4) zugesetzt und das Gemisch wurde formgepreßt, um 1000 Tabletten mit 5 mm Durchmesser zu ergeben, wovon jede 50 mg (1) enthielt.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • 2 g 4-(4-Dimethylaminobenzoyl)piperidin-dihydrochlorid und 1,25 g Mannit wurden in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 0,1 N NaOH auf pH 5-7 gestellt und auf insgesamt 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung wurde durch ein 0,2 um Bakterienfilter filtriert und in einhundert 1 ml-Ampullen verteilt.

Claims (17)

1. Cyclische Aminverbindung der Formel
worin B eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R&sub1;
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl-Gruppe, welche durch ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
(3) eine aus Phenyl und Naphthyl ausgewählte Aryl-Gruppe oder eine aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ausgewählte Aralkyl-Gruppe, welche am Ring durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und am Alkyl- Teil der Aralkyl-Gruppe durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann, oder
(4) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist, welche durch einen bis drei Substituenten substituiert sein können, welche aus der aus Halogen, Amino und primärem oder sekundärem Amino mit (einem) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Substituenten bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
m 0, 1 oder 2 ist;
A eine Bindung oder einen zwei- oder dreiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest bedeutet, welcher durch Kohlenwasserstoff-Reste, Oxo, Hydroxyimino und/oder Hydroxy substituiert sein kann;
entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet (vorausgesetzt, daß wenn A eine Bindung bedeutet, eine Einfachbindung bedeutet);
R&sub2; und R&sub3; unabhängig
(1) ein Wasserstoff-Atom,
(2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl-Gruppe, welche durch ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino oder Hydroxy substituiert sein kann,
(3) eine aus Phenyl und Naphthyl ausgewählte Aryl-Gruppe oder eine aus Benzyl, Diphenylmethyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl ausgewählte Aralkyl-Gruppe bedeuten, welche am Ring durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, 5- bis 7-gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und am Alkyl-Teil der Aralkyl-Gruppe durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann (vorausgesetzt, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoff-Atome sind) oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-Atom eine cyclische Amino-Gruppe bilden; n 0, 1 oder 2 ist und p 1 oder 2 ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz derselben.
2. Verbindung des Anspruchs 1, welche durch die Formel
wiedergegeben wird, worin R&sub1;" ein Wasserstoff-Atom oder eine Benzyl-Gruppe ist, welche am Ring durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, welche aus der aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Cyano, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, 5- bis 7- gliedriges cyclisches Amino, Hydroxy, Nitro und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und am Methyl-Teil der Benzyl-Gruppe durch Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann, l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und D' eine Gruppe der Formel
oder -CH2-
ist und
R&sub2;' und R&sub3;' unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe sind oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-Atom eine cyclische Amino-Gruppe bilden.
3. Verbindung des Anspruchs 2, worin die durch R&sub1;" bezeichnete Benzyl-Gruppe unsubstituiert ist oder einen bis drei aus C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppen, Cyano, Hydroxy, Nitro und Halogenen ausgewählte Substituenten besitzt.
4. Verbindung des Anspruchs 2, worin R&sub1;" ein Wasserstoff-Atom ist und l 0 ist.
5. Verbindung des Anspruchs 4, worin D' eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- ist.
6. Verbindung des Anspruchs 2, worin R&sub2;' und R&sub3;' Methyl-Gruppen sind.
7. Verbindung des Anspruchs 4, worin R&sub2;' und R&sub3;' Methyl-Gruppen sind.
8. Verbindung des Anspruchs 2, worin R&sub1;" eine Benzyl-Gruppe ist und D' eine Gruppe der Formel
- -,
ist.
9. Verbindung des Anspruchs 8, worin l 2 ist.
10. Verbindung des Anspruchs 8, worin R&sub2;' und R&sub3;' Methyl-Gruppen sind oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoff- Atom eine Piperidino-Gruppe, Pyrrolidino-Gruppe oder Morpholino- Gruppe bilden.
11. Verbindung des Anspruchs 1 der Formel
worin R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend in Anspruch 2 definiert sind, oder eines Salzes derselben, gekennzeichnet durch
1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin l wie vorstehend definiert ist, R&sub7;' Acyl ist und Y ein Halogen ist, welche durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sub7;' und l von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind und X ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel
worin Y von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der Formel
worin R&sub2;' und R&sub3;' wie vorstehend definiert sind, unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind;
2) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') mit einer Säure oder einer Base unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind;
3) Reduzieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind;
4) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ic') mit einer Säure oder einer Base oder Reduzieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ib') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind;
5) Reduzieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ia') oder (Ic') unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind;
6) Behandeln einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (Ie') mit einer Säure oder einer Base unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, oder
7) Umsetzen einer wie vorstehend in 2) beziehungsweise 4) definierten Verbindung der Formel (Ib'), (Id') oder (If') mit einer Verbindung der Formel
R&sub1;"X (IX)
worin R&sub1;" und X wie vorstehend definiert sind, unter Erhalten einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, gewunschtenfalls gefolgt vom Überführen in ein Salz derselben.
13. Zusammensetzung zur Verwendung beim Behandeln eines Gehirnödems und/oder eines akuten Symptoms eines Gehirnschlages, gekennzeichnet durch das Enthalten einer Verbindung des Anspruchs 4.
14. Zusammensetzung zur Verwendung beim Schützen von Gehirn- und Nervenzellen, gekennzeichnet durch das Enthalten einer Verbindung des Anspruchs 4.
15. Zusammensetzung zur Verwendung beim Hemmen von Cholinesterase, gekennzeichnet durch das Enthalten einer Verbindung des Anspruchs 3.
16. Zusammensetzung zur Verwendung beim Verbessern der Gehirnfunktion, gekennzeichnet durch das Enthalten einer Verbindung des Anspruchs 3.
17. Zusammensetzung zur Verwendung beim Behandeln von Störungen der Mikrozirkulation im Gehirn, gekennzeichnet durch das Enthalten einer Verbindung des Anspruchs 4.
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EP0052311A1 (de) 1-(Benzoylphenyl-niederalkyl)-piperidine und entsprechende Carbinole und ihre Herstellung

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