DE60109960T2 - 8-substituierte 2,6-methano-3-benzazocine und 3-substituierte morphinane als opioidrezeptorbindende agenzien - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Opioidrezeptor-bindende Verbindungen, die Carboxamide, Formamide, Thiocarboxamide und Hydroxyamidine enthalten. Die Verbindungen sind als Analgetika, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Kokainabhängigkeit ("anti-cocaine") und zur medikamentösen Behandlung von Abhängigkeiten bzw. Suchtverhalten ("anti-addiction medications") verwendbar.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Seit der Isolierung von Morphin (Morphium) im Jahre 1805, sind Opiate Gegenstand intensiver Forschung gewesen und Tausende von Verbindungen mit Opiat- oder Opiat-ähnlicher Wirkung sind identifiziert worden. Zahlreiche Opioidrezeptorinteraktive Verbindungen, einschließlich solcher, die zur Herstellung von Analgetika verwendet werden (z.B. Morphine), und solcher, die zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (z.B. Naltrexon und Cyclazocin) beim Menschen verwendet werden, besitzen aufgrund einer schwachen oralen Bioverfügbarkeit und einer schnellen Entfernung aus dem Körper beschränkten Nutzen. In vielen Fällen wurde gezeigt, dass dies durch die Anwesenheit der 8-Hydroxylgruppe (OH) bei 2,6-Methano-3-benzazocinen, ebenfalls bekannt als Benzomorphane [(z.B. Cyclazocin und EKC (Ethylketocyclazocin)] und der entsprechenden 3-OH-Gruppe bei Morphinanen (z.B. Morphine) verursacht wird.
  • Figure 00020001
  • Die hohe Polarität dieser Hydroxylgruppen verzögert die orale Absorption (Aufnahme) der Ausgangsmoleküle. Weiterhin neigt die 8-(oder 3-)OH-Gruppe zur Sulfonierung und Glucuronisierung (Phase II Metabolismus), wobei beides die schnelle Exkretion der aktiven Verbindungen fördert, was zu unvorteilhaft kurzen Halbwertszeiten der aktiven Verbindungen führt. Unglücklicherweise ist es die übereinstimmende Erfahrung im Stand der Technik der letzten 70 Jahre gewesen, dass ein Entfernen oder Ersetzen der 8-(oder 3-)OH-Gruppe zu pharmakologisch inaktiven Verbindungen geführt hat.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben nun gefunden, dass die 8-(oder 3-)Hydroxylgruppe durch eine Anzahl kleiner, polarer, neutraler Reste, wie Carboxamid-, Thiocarboxamid-, Hydroxyamidin- und Formamidgruppen, ersetzt werden kann. Nicht nur die Benzomorphan-, Morphinancarboxamide haben eine unerwartet hohe Affinität zu Opioidrezeptoren, sondern auch Verbindungen, die diese Gruppen anstelle von OH enthalten, sind weit weniger anfällig für den Phase-II-Metabolismus und verfügen im allgemeinen über eine höhere orale Bioverfügbarkeit. Die Verbindungen der Erfindung sind daher als Analgetika, Mittel gegen Juckreiz, Wirkstoffe gegen Durchfall, krampflösende Mittel, Hustenmittel, Mittel gegen Anorexie und zur Behandlung von Schmerzüberempfindlichkeit, Drogenabhängigkeit, Atemnot, Dyskinesie, Schmerz (einschließlich neuropathischem Schmerz), Reizdarmsyndrom und Erkrankungen der Magen-Darm-Beweglichkeit geeignet. Drogenabhängigkeit, wie hierin verwendet, schließt Alkohol- und Nikotinabhängigkeit ein. In der Literatur liegt ein Hinweis vor, dass die Verbindungen ebenfalls als Immunsuppressiva und Entzündungshemmer und zum Reduzieren eines ischaemischen Schadens (und zum Schutz vor Herzerkrankungen), zur Verbesserung des Lernens und des Gedächtnisses und zum Behandeln von Harninkontinenz verwendet werden können.
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung 2,6-Methano-3-benzazocin-8-carboxamide und 2,6-Methano-3-benzazocin-8-carboxylatester der Formel:
    Figure 00030001
    wobei
    A ausgewählt wird aus -CH2-Z,
    Figure 00040001
    Y ausgewählt wird aus O, S, NR17 und NOH;
    Z ausgewählt wird aus OH, SH und NH2;
    R1 ausgewählt wird aus Wasserstoff und -NHR8;
    R2 und R2a beide Wasserstoff sind oder R2 und R2a zusammen =O sind;
    R3 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkenyl, Aryl, Heterocyclyl, Benzyl und Hydroxyalkyl;
    R4 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C1-C20 Alkyl und C1-C20 Alkyl substituiert mit Hydroxy oder Carbonyl;
    R5 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R6 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R7 Wasserstoff ist; oder
    R4, R5, R6 und R7 zusammen einen bis drei Ring(e) bilden können, wobei diese Ringe optional zusätzliche (weitere) Substitutionen aufweisen;
    R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff; -OH und -CH2R15;
    R15 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl und Alkyl, welches mit einer Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist; und
    R17 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Benzyl.
  • Unterklassen der vorangehenden Struktur schließen ein:
    • II. 2,6-Methano-3-benzazocine der oben gezeigten Struktur, bei denen R4, R5, R6 und R7 keine zusätzlichen Ringe bilden;
    • III. Morphinane, bei denen R5 und R6 einen Ring bilden:
      Figure 00050001
    • IV. Morphinane, bei denen R5, R6 und R7 zwei Ringe bilden:
      Figure 00050002
      und
    • V. Morphinane, wobei R4 und R11 einen zusätzlichen sechsten Ring bilden, welcher gesättigt oder ungesättigt sein kann:
      Figure 00060001
  • Zusätzlich zu diesen Hauptunterklassen, gibt es Verbindungen, wie
    Figure 00070001
    welche der Fachmann als nahe verwandt mit den Hauptunterklassen erkennt, die sich jedoch leicht der Beschreibung in einer allgemeinen Markush-Struktur entziehen.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer zweiten Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert, wenn eine erste Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert, bekannt ist. Wenn die erste Verbindung eine Phenolhydroxylgruppe enthält, umfasst das Verfahren das Konvertieren der Phenolhydroxylgruppe in einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, die als Variable A oben beschrieben wird.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herabsetzen der Stoffwechselrate („Verstoffwechselung") einer Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert. Wenn die erste Verbindung eine Phenylhydroxylgruppe enthält, umfasst das Verfahren das Konvertieren der Phenylhydroxylgruppe in einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, die als Variable A oben beschrieben wird.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls anwendbar in Verfahren zum Inhibieren, Auslösen oder Verstärken von Antworten, die durch einen Opioid-Rezeptor vermittelt werden, umfassend:
    • (a) Bereitstellen einer ersten Verbindung, die eine Opioid-Rezeptor-Antwort inhibiert, auslöst oder verstärkt;
    • (b) Herstellen einer zweiten Verbindung, die mit einem Opioid-Rezeptor interagiert, durch Umsetzen einer Phenolhydroxylgruppe auf der ersten Verbindung zu einem Rest, der als A oben beschrieben wird; und
    • c) In-Kontakt-Bringen der zweiten Verbindung mit dem Opioid-Rezeptor.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls zur Behandlung einer Erkrankung geeignet, indem eine Antwort, die durch einen Opioid-Rezeptor vermittelt wird, geändert wird. Das Verfahren umfasst das In-Kontakt-Bringen mit dem Opioid-Rezeptor einer Verbindung mit der Formel
    Figure 00090001
    wobei B den geeigneten Rest einer bekannten Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    darstellt und die bekannte Verbindung dieser Formel eine Antwort, die durch einen Opioid-Rezeptor vermittelt wird, ändert.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zum Konvertieren von Phenolen auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Carboxamid. Die Carboxamid-Konvertiertungsverfahren umfassen entweder:
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz, um es in eine durch CN– austauschbare Gruppe zu konvertieren;
    • (b) Umsetzen dieser Gruppe mit Zn(CN)2 in Anwesenheit eines Pd(0) Katalysators, um ein Nitril zu erhalten; und
    • (c) Hydrolysieren des Nitrils zu einem Carboxamid; oder:
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren des Phenols in ein Triflat;
    • (b) Umsetzen des Triflats mit Kohlenmonoxid und Ammoniak in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und eines Pd(0)-Katalysators, um ein Carboxamid zu erhalten; oder
    • (a) Umsetzen des Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren des Phenols in ein Triflat;
    • (b) Umsetzen des Triflats mit Kohlenmonoxid und Hexamethyldisilazan in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und eines Pd(0)-Katalysators, um einen silylierten Carboxamid-Vorläufer zu erhalten; und
    • (c) Hydrolysieren des silylierten Carboxamid-Vorläufers, um ein Carboxamid zu erhalten.
  • Ähnliche Verfahren konvertieren Phenole in Amidine und Thioamidine durch Umsetzen des vorstehend erwähnten Nitrils mit Hydroxylamin, um ein Hydroxyamidin herzustellen, oder Umsetzen des vorstehend erwähnten Carboxamids mit einem fünfwertigen Phosphor-Schwefel-Reagenz, um ein Thioamid herzustellen. Im Sinne der Erfindung ist ein "Opioid-bindendes Phenol" eines, das eine Bindung an einen Opioid-Rezeptor unterhalb von 25 nM aufweist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Aus SAR-Untersuchen vieler Jahre ist bekannt, dass die Hydroxylgruppe von Morphinanen und Benzomorphanen mit einer spezifischen Stelle auf dem Opiat-Rezeptors interagiert. Frühere Untersuchungen der Toleranz dieser Stelle für andere funktionale Gruppen als Phenolhydroxylgruppen haben nahezu übereinstimmend den vollständigen oder nahezu vollständigen Verlust der Opiod-Bindung ergeben. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die Hydroxylgruppe durch eines von mehreren Bioisosteren ersetzt werden kann. Obwohl eine ziemlich große Auswahl an primären und sekundären Carboxamiden, als auch an Carboxylaten, Aminomethyl, Hydroxymethyl und sogar Dihydroimidazolyl eine Bindung in dem gewünschten Bereich unterhalb von 25 Nanomolar zeigt, wird die optimale Aktivi tät mit einer Carboxamido-, Thiocarboxamido-, Hydroxyamidino- oder Formamidogruppe beobachtet.
  • Da die Funktionalität der Hydroxylgruppe von Benzomorphanen und Morphinanen auf einem nachstehend beschriebenen, einfachen, flexiblen und bequemen Weg chemisch in ein Amid konvertiert werden kann, und da Thiocarboxamido-, Hydroxyamidino- und Formamidoverbindungen ebenfalls leicht synthetisierbar sind, wie nachstehend beschrieben, ist der Weg geöffnet, um die Bioverfügbarkeit von nahezu jedem der bekannten und neuen therapeutischen Wirkstoffe zu verbessern, deren Aktivität auf einer Opioid-Bindung beruht. Darüber hinaus kann man, da der Rezeptor einige Variationen über der des α-Kohlenstoffs von A hinaus zu tolerieren scheint, weiterhin ein Modulieren der Rezeptorspezifität, -affinität und Gewebeverteilung durch Variieren der Eigenschaften der Alkyl- oder Arylsubstituenten auf A in Erwägung ziehen. Bevorzugte Reste A sind -CONH2, -C(=S)NH2, -C(O)NHOH, -CONHCH3, -CONHCH2(4-MeOC6H4), 2-(4,5-Dihydroimidazolyl) und -C(=NOH)NH2. Am stärksten bevorzugt sind -C(=S)NH2 und -C(=NOH)NH2.
  • Es ist im Stand der Technik bekannt, dass Verbindungen, die μ-, δ- und κ-Agonisten sind, analgetische Aktivität zeigen; Verbindungen, die selektive μ-Agonisten sind, weisen eine Aktivität gegen Durchfall auf und sind zum Behandeln von Dyskinesie verwendbar; μ-Antagonisten und κ-Agonisten sind zum Behandeln von Heroin-, Kokain-, Alkohol- und Nikotinabhängigkeit verwendbar; κ-Agonisten sind ebenfalls Wirkstoffe gegen Juckreiz und sind zum Behandeln von Schmerzüberempfindlichkeit verwendbar. Im allgemeinen sind die rechtsdrehenden Isomere der Morphinane des obigen Typs III als Antihustenmittel (Antilussiva) und krampflösende Mittel (Anticouvulsiva) verwendbar.
  • Opioid-Rezeptorliganden mit bekannter hoher Affinität sind in den folgenden Abbildungen 1 und 2 gezeigt. Der Ersatz von OH in diesen Verbindungen führt zu Ver bindungen, die eine ähnliche Aktivität und eine bessere Bioverträglichkeit aufweisen.
  • Abbildung 1. Opioid-Rezeptorliganden Benzomorphinane (a.k.a. 2,6-Methano-3-benzazocine)
    Figure 00130001
  • Abbildung 2. Opioid-Rezeptor-Liganden Morphin und Morphiane
    Figure 00140001
  • Abbildung 2 (Fortsetzung). Opioid-Rezeptorliganden Morphin und Morphinane
    Figure 00150001
  • Abbildung 3. Diverse Opioidrezeptorliganden
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Andere Opioid-Rezeptorliganden werden in Aldrich, J. V. "Analgetics" in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, Seiten 321–44 beschrieben.
  • Wir haben die Opioid-Rezeptorbindung einer Reihe von Analoga bekannter Verbindungen überprüft, die mit Opioid-Rezeptoren interagieren, bei denen OH durch die R-Gruppe ersetzt ist, gezeigt in den Tabellen 1–4. Die Standards werden in Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00180001
  • Cyclazocin-Untergruppen (allgemeine Struktur A):
    Figure 00180002
  • Figure 00190001
  • Tabelle 2
    Figure 00190002
  • 1-Keto-Unterreihen:
    Figure 00200001
  • Tabelle 3
    Figure 00200002
  • Merz-Untergruppen
    Figure 00200003
  • Tabelle 4
    Figure 00210001
  • 4,5a-Epoxymorphinan-Untergruppen:
    Figure 00210002
  • Tabelle 5 Standards:
    Figure 00220001
  • Beispiel 4 wurde mehrere Male unabhängig voneinander getestet, um die Ki-Werte ("Ki's") zu bestätigen. Eine Betrachtung der Ergebnisse in Tabelle 1 zeigt nicht nur an, dass die Affinität bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten geblieben ist, sondern auch, dass die Rezeptorselektivität moduliert werden kann.
  • Die Affinitäten der Verbindungen der Erfindung werden durch das von Wentland et al. Biorgan. Med. Chem. Lett. 9. 183–187 (2000) beschriebene Verfahren bestimmt. Die antinozizeptive Aktivität wird durch das von Jiang et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1021–1027 (1993), Seite 1022] beschriebene Verfahren ausgewertet. Die Verbindung 4 zeigte einen ED50 von 0,21 nmol in dem Maus-Essigsäure-Krümmungstest ("mouse acetic acid writhing test"), wenn sie i.c.v. verabreicht wurde. Ihr "Ausgangs"-Cyclazocin zeigte einen ED50 von 2,9 nmol i.c.v. auf. Die zeitlichen Abläufe der Auslösung der Antinozizeption in dem Maus-Essigsäure-Krümmungstest wurden für die Verbindung 4 und Cyclazocin verglichen.
  • Den Mäusen wurde 1,0 mg/kg von entweder der Verbindung 4 oder Cyclazocin durch i.p. Verabreichung injiziert. Es wurde eine Erhöhung in der Wirkungsdauer für die Verbindung 4 von ca. 2 Stunden auf 15 Stunden im Vergleich zu Cyclazocin beobachtet.
  • Definitionen
  • Die Begriffe und Substituenten behalten in dieser gesamten Beschreibung ihre Definitionen bei.
  • Alkyl soll lineare, verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffstrukturen und Kombinationen hiervon einzuschließen. Niedrig-Alkyl bezieht sich auf Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Niedrig-Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, s- und -t-Butyl, Cyclobutyl und dergleichen ein. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche von C20 oder unterhalb. Cycloalkyl ist eine Untergruppe von Alkyl und schließt zyklische Kohlenwasserstoffgruppen von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele von Cycloalkylgruppen schließen c-Propyl, c-Butyl, c-Pentyl, Norbornyl und dergleichen ein.
  • Alkoxy oder Alkoxyl bezieht sich auf Gruppen von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einer geraden, verzweigten, zyklischen Konfiguration und Kombinationen hiervon, die durch Sauerstoff an die Ausgangsstruktur angelagert sind. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen ein. Niedrig-Alkoxy bezieht sich auf Gruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatom(e) enthalten.
  • Aryl und Heteroaryl bezeichnen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring, der 0 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S; ein bizyklisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S; oder ein tri zyklisches 13- oder 14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, welches 0–3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S. Die aromatischen 6 bis 14-gliedrigen carbozyklischen Ringe schließen z.B. Benzol, Naphthalen, Indan, Tetralin und Fluoren ein und die 5 bis 10-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ringe schließen z.B. Imidazol, Pyridin, Indol, Thiophen, Benzopyranon, Thiazol, Furan, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Pyrimidin, Pyrazin, Tetrazol und Pyrazol ein.
  • Arylalkyl bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Arylring angelagert ist. Beispiele sind Benzyl, Phenethyl und dergleichen. Heteroarylalkyl bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Heteroarylring angelagert ist. Beispiele schließen z.B. Pyridinylmethyl, Pyrimidinylethyl und dergleichen ein.
  • Heterozyklus bezeichnet einen Cycloalkyl- oder Arylrest, in dem ein bis zwei der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, ersetzt ist/sind. Heteroaryle bilden eine Untergruppe der Heterozyklen. Beispiele von Heterozyklen, die Gegenstand der Erfindung sind schließen Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydroisochinolin, Benzofuran, Benzodioxan, Benzodioxol (üblicherweise als Methylendioxyphenyl bezeichnet, wenn es als Substituent vorkommt), Tetrazol, Morpholin, Thiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Thiophen, Furan, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen ein.
  • Substituiertes Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl bezieht sich auf Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl, wobei bis zu 3H-Atome von jedem Rest durch Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Cyano, Carbonyl, -NO2, -NR1R2; Alkylthio, Sulfoxid, Sulfon, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Heteroaryl, Phenoxy, Benzyloxy, Heteroaryloxy oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Heteroaryl, Phenoxy, Benzyloxy oder Heteroaryloxy ersetzt sind.
  • Nahezu alle der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische(s) Zentrum/Zentren und können daher Enantiomere, Diastereomere und andere sterioisomere Formen zur Folge haben, die in Begriffen der absoluten Stereochemie als (R)- oder (S)-definiert werden können. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl alle solche möglichen Isomere, als auch ihre razemischen und optisch reinen Formen ein. Im allgemeinen ist festgestellt worden, dass das Linksisomer von Morphinanen und Benzomorphanen der stärkere antinozizeptive Wirkstoff ist, während das Rechtsisomer als Hustenmittel oder Antispasmodikum verwendbar ist. Optisch aktive (R)- und (S)-Isomere können unter Verwenden von chiralen Synthonen ("chiral synthons") oder chiralen Reagenzien hergestellt werden oder unter Verwenden von herkömmlichen Techniken aufgetrennt werden. Sofern die hierin beschriebenen Verbindungen Olefin-Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, und sofern sie nicht anderweitig spezifiziert werden, ist gemeint, dass die Verbindungen sowohl E als auch Z geometrische Isomere einschließen. Gleichermaßen ist ebenfalls beabsichtigt, alle tautomeren Formen einzuschließen.
  • Abkürzungen
  • Die folgenden Abkürzungen und Begriffe haben überall die angegebene Bedeutung:
    • Ac
    = Acetyl
    BNB
    = 4-Brommethyl-3-nitrobenzoesäure
    Boc
    = t-Butyloxycarbonyl
    BU
    = Butyl
    c-
    = cyclo
    DAMGO
    = Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH2OH
    DBU
    = Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DCM
    = Dichlormethan = Methylenchlorid = CH2Cl2
    DEAD
    = Diethylazodicarboxylat
    DIC
    = Diisopropylcarbodiimid
    DIEA
    = N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP
    = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    DPPF
    = 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen
    DVB
    = 1,4-Divinylbenzen
    EEDQ
    = 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin
    Fmoc
    = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    GC
    = Gaschromatographie
    HATU
    = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOAc
    = Essigsäure
    HOBt
    = Hydroxybenzotriazol
    Me
    = Methyl
    mesyl
    = Methansulfonyl
    MTBE
    = Methyl-t-butylether
    NMO
    = N-Methylmorpholinoxid
    PEG
    = Polyethylenglycol
    Ph
    = Phenyl
    PhOH
    = Phenol
    PfP
    = Pentafluorphenol
    PPTS
    = Pyridinium-p-toluensulfonat
    PyBroP
    = Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
    rt
    = Raumtemperatur
    sat'd
    = gesättigt
    s-
    = sekundär
    t-
    = tertiär
    TBDMS
    = t-Butyldimethylsilyl
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TMOF
    = Trimethylorthoformat
    TMS
    = Trimethylsilyl
    tosyl
    = p-Toluensulfonyl
    Trt
    = Triphenylmethyl
    U69,593
    =
    Figure 00270001
  • In den unten beschriebenen allgemeinen Verfahren ist das bevorzugte Reagenz zum Konvertieren eines Phenols in eine durch CN– austauschbare Gruppe Trifluormethansulfonsäureanhydrid, welches üblicherweise in der Anwesenheit einer Base verwendet wird. Andere Reagenzien zum Konvertieren von Phenolen in Gruppen, die durch ein Cyanid-Anion ausgetauscht werden können, sind dem Fachmann bekannt. Der Vorteil der Vorgehensweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid ist, dass es den Austausch unter Bedingungen ermöglicht, die mild genug sind, um eine Zerstörung des Restmoleküls für die meisten Molekülspezies von Interesse zu vermeiden. Andere Reagenzien sind funktionsfähig (anwendbar), erfordern jedoch stabilere Substrate als es in einem einzelnen Fall von Interesse sein kann. Die Erwägung, welches (Reagenz) zu verwenden ist, obliegt dem Fachmann. Ein bevorzugter Pd(0)-Katalysator zur Verwendung in dem Austausch mit Zinkcyanid ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Beim direkten Austausch mit Kohlenmonoxid und Ammoniak oder einem Ammoniak-Äquivalent, wird der bevorzugte Pd(0)-Katalysator in situ aus Pd(OAc)2 oder PdCl2 und 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen erzeugt. Andere Pd(0)-Liganden schließen DPPF, DPPP, Triphenylphosphin, 1,3-bis(Diphenylphosphino)propan, BINAP und Xantphos ein. Bevorzugte fünfwertige Phosphor-Schwefel-Reagenzien zum Konvertieren von Carboxamiden in Thiocarboxamide sind das Lawesson's Reagenz und Phosphorpentasulfid.
  • Es kann vorkommen, dass eine Schätzung (Protektion) und Entschützung (Deprotektion) der Reste des Substrats von Interesse während der Konvertierung des Phenols in das gewünschte Bioisoster erforderlich ist. Die Terminologie bezüglich "Schutz-", "Entschutz-" und "geschützte" Funktionalitäten wird in dieser gesamten Anmeldung verwendet. Diese Terminologie wird von dem Fachmann gut verstanden und wird im Zusammenhang mit Verfahren verwendet, welche eine aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Reihe von Reagenzien einschließen. In diesem Zusammenhang bezieht sich eine Schutzgruppe auf eine Gruppe, welche verwendet wird, um eine Funktionalität während eines Verfahrensschrittes zu maskieren, in welchem sie anderweitig reagieren würde, dies jedoch in dieser Reaktion unerwünscht ist. Die Schutzgruppe verhindert die Reaktion in einem Schritt, kann jedoch nachfolgend entfernt werden, um die ursprüngliche Funktionalität darzustellen. Das Entfernen oder die "Entschützung" erfolgt nach der Beendigung der Reaktion oder der Reaktionen, in welcher/welchen die Funktionalität störend eingreifen würde. Daher kann der Fachmann, wenn eine Abfolge von Reagenzien spezifiziert wird, wie es in den Verfahren der Erfindung der Fall ist, leicht solche Gruppen vorsehen, die als "Schutzgruppen" geeignet sind. Geeignete Gruppen für diesen Zweck werden in Standardlehrbüchern auf dem Gebiet der Chemie behandelt, zum Beispiel Protective Groups in Organic Synthesis by T. W.. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991].
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auf einem der nachfolgend beschriebenen Wege synthetisiert:
  • Schema 1
    Figure 00290001
  • Schema 2 – Alternierende Carboxamidsynthese
    Figure 00300001
  • Schema 3 – Diverse Synthesen
    Figure 00300002
  • Chemische Synthesen
  • Proton NMR [Varian Unity-500 (500 MHz) NMR] Daten, "direct insertion probe" (DIP) chemische Ionisierungs-Massenspektren (Shimadzu GC-17A GC-MS Massenspektrometer) und Infrarotspektren (Perkin-Elmer Paragon 1000 FT-IR Spektrophotometer) standen im Einklang mit den zugeordneten Strukturen von allen Testverbindungen und Zwischenprodukten. 1H NMR Multiplizitätsdaten werden angezeigt durch s (Singulett), d (Duplett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett) und br (breit).
  • Kopplungskonstanten werden in Hertz angegeben. Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoff-Elementaranalysen für alle neuen Targets wurden durch Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, durchgeführt und lagen innerhalb von ±0,4% der theoretischen Werte, außer, wenn es anders vermerkt wird; die Anwesenheit von Wasser wurde durch Proton-NMR angepasst. Schmelzpunkte wurden mittels einer "Meltemp capillary melting point" Apparatur bestimmt und sind unberichtigt. Optische Drehungsdaten wurden mit einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter erhalten. Die Reaktionen wurden im allgemeinen unter einer N2-Atmosphäre durchgeführt. Amine, die in den Pd-katalysierten Aminierungsreaktionen verwendet wurden, und razemisches 2,2'-bis(diphenylphospino)-1,1'-binaptyl (BINAP) wurden von der Fa. Aldrich Chemical bezogen und so verwendet, wie sie bezogen wurden, soweit nichts anderes angegeben wird. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) [Pd2(dba)3], Pd(OAc)2, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen (DPPF) wurden von Strem Chemicals, Incorporated, bezogen. Toluen und Et2O wurden aus Natriummetall destilliert. THF wurde aus Natrium/Benzophenonketyl destilliert. Pyridin wurde aus KOH destilliert. Methylenchlorid wurde aus CaH2 destilliert. DMF und DMSO wurden aus CaH2 unter reduziertem Druck destilliert. Methanol wurde vor der Verwendung ü ber 3 Å Molekularsieben getrocknet. Silikagel (Kieselgel) (Bodman Industries, ICN SiliTech 2-63 D 60A, 230–400 Mesh) wurde für die Blitzsäulenchromatographie verwendet.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1]. Das Triflat [36] von Cyclacozin [35] (470 mg, 1,166 mmol), erhalten durch das Verfahren nach Wentland et al. [Bioorgan. Med. Chem. Lett 9, 183–187 (2000)], wurde in 20 ml DMF aufgelöst und Zn(CN)2 (272.6 mg, 2.322 mmol) und Pd(PPh3)4 (53,9 mg, 0,0466 mmol) wurden hinzugefügt. Nach Erhitzen bei 120°C für 2 Stunden wurde die Reaktion über Nacht bei 25°C gerührt. Eine Mischung aus EtOAc- und NaHCO3-Lösung wurde dann hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Die Blitzsäulenchromatographie ergab 1 als ein farbloses Öl (260 mg, 80%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7,52 (b, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,66–2,74 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,84–1,98 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). IR (Film) 2961, 2918, 2225 cm–1. Cl-MS, m/z (relative Intensität) 281 (M + 1, 100%). Anal. berechnet für ("Anal. Calcd. for") C19H24N2·0,125H2O: C 80,78, H 8,59, N 9,92, Gefunden: C 80,75, H 8,63, N 9,89.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [4]. Verbindung 1 (80 mg, 0,286 mmol) wurde in ungefähr 1 ml t-Butylalkohol aufgelöst. KOH (58,8 mg, 1,05 mmol wurde dann hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für ungefähr 20 Min. bei Rückfluss (Reflux) gerührt und das Lösungsmittel wurde evaporiert und CH2Cl2 und MeOH und NaCl-Lösung wurden hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, gefiltert und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, um 4 als weißen Schaum (80 mg, 95%) zu ergeben. 1H- NMR (500 MHz, CD3OD) d 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,66–2,82 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,86–1,98 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,54 (m, 2H), 0,16 (m, 2H). 13C-NMR (500 MHz, CD3OD) d 172,71, 143,32, 142,34, 133,01, 128,61, 126,61, 126,18, 60,67, 58,09, 46,92, 42,74, 42,38, 37,69, 25,92, 25,07, 14,62, 9,67, 4,64, 4,52. IR (Film) 1654.2 cm–1. Cl-MS, m/z (relative Intensität) 299 (M + 1, 100%). Anal. berechnet für C19H26N2O·0,25H2O: C 75,37, H 8,76, N 9,26. Gefunden: C 75,27, H 9,02, N 9,03.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [1] (alternative Vorgehensweise). Ein Kolben, enthaltend Triflat 36 (100 mg), Pd(OAc)2 (10,2 mg) und 1,1'-bis(Diphenylphosphino)-ferrocen (DPPF, 25 mg) wurden mit Argon gereinigt. Das Argon wurde durch gasförmiges CO ausgetauscht und das Reaktionsgefäß wurde gegenüber der Atmosphäre abgeschlossen. Trockenes DMSO (1,25 ml) wurde über eine Spritze hinzugefügt und gasförmiger Ammoniak wurde über eine Kanüle zu der resultierenden Mischung hinzugefügt. Es wurde ein Ballon verwendet, um sicherzustellen, dass das zusätzliche Volumen enthalten blieb. Die Mischung wurde für 17 h bei 70°C gerührt, gefolgt von einem Abkühlen auf 25°C. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit wässrigem NaHCO3 gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Konzentration des Lösungsmittels im Vakuum ergab 90 mg eines Rohprodukts. Dieses Material wurde mittels Blitzchromatographie (25:1:0,1 – CH2Cl2:MeOH:konz NH4OH) aufgereinigt, um 47 mg (65,3%) der Verbindung 4 zu erhalten.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-Carbonsäuremethylester [3]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation einer bekannten Vorgehensweise (Cacchi, S.; Ciattini, P. G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931–3934) verwendet. Unter einer Argon-Atmosphäre wurde Triethylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) zu einer Mischung aus 8- Triflatester von Cyclazocin [36] (0,403 g, 1,0 mmol), Palladiumacetat (0,0068 g, 0,03 mmol), 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen (0,00166 g, 0,03 mmol) und Methanol (1 ml, 22,2 mmol) in DMF (1 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Kohlenstoffmonoxid für 15 Min. gereinigt und unter einem CO-Ballon bei 70°C für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und evaporiert, um das Rohprodukt als ein braunes Öl zu ergeben. Durch Chromatographie über Silikagel unter Verwenden von CH2Cl2:MeOH:NH4OH(konz)/40:1:0,1 wurde die gewünschte Verbindung 3 (0,235 g, 86,6%) als ein farbloses Öl erhalten: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J1= 1,7 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,96 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J1, = 6,6 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 2916, 1720, 1270 cm–1; MS (Cl) m/z 314 M + H)+; Anal. berechnet für C20H27NO2: C, 76,64; H, 8,68; N, 4,47. Gefunden: C, 76,37; H, 8,93; N, 4,38.
  • (±)-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]-methanol [16]. Unter einer Decke ("blanket") aus N2 bei 0°C, wurden (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonsäuremethylester [3] (0,1062 g, 0,34 mmol), LiAlH4 Pulver (0,0258 g, 0,68 mmol) und trockenes THF (0,77 ml) in einem runden Ein-Hals-Bodenkolben, ausgestattet mit einem Kondensator und einem Rührfisch, platziert. Das Eis/Wasserbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Rückfluss für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt und durch tropfenweises Hinzufügen von Wasser gequenscht, bis das Sprudeln aufhörte. Die Mischung wurde dann mit 10% H2SO4 behandelt und bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit Diethylether (2 ×) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzsäulenchromatographie unter Verwenden von CH2Cl2:MeOH/10:1 als Eluens aufgereinigt, um das gewünschte Produkt [16] (0,0557 g, 57%) als ein hellgelbes Öl zu erhalten: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,08 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,92 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz), 0,50 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); Anal. berechnet für C19H27NO: C, 79,95; H, 9,53; N, 4,91. Gefunden: C, 79,70; H, 9,50; N, 4,68.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-N-hydroxy-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamidin [14]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation einer bekannten Vorgehensweise (Jendralla, N.; Seuring, B.; Herchen, J.; Kulitzscher, B.; Wunner, J. Tetrahedron 1995, 51, 12047–12068) verwendet. Eine Mischung aus (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1]. (0,230 g, 0,82 mmol), Hydroxyaminhydrochlorid (0,100 g, 1,44 mmol) und Triethylamin (0,30 ml, 2,15 mmol) in 1 ml Ethanol absolut wurde unter einer Argon-Atmosphäre für 5 Stunden bei Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in 15 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und evaporiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Durch Blitzsäulenchromatographie unter Verwenden von CH2Cl2:MeOH:NH4OH(konz)/25:1:0,1 wurde die gewünschte Verbindung 14 (0,216 g, 84%) als ein weißer Schaum erhalten: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,48 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,34 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 12,5 Hz, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 0,92 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,12 (m, 2H); IR (Film) νmax 3365, 2921, 1634, 1577 cm–1; MS (Cl) m/z 314 (M + H)+; Anal. berechnet für C19H27N3O: C, 72,81; H, 8,68; N, 13,47. Gefunden: C, 72,96; H, 8,67; N, 13,18.
  • (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-thiocarboxamid [5]. Bei dieser Synthese wurde eine Modifikation einer bekannten Vorgehensweise (Varma R. S.; Kumar, D. Organic Lett. 1999, 1, 697–700) verwendet. Eine Mischung aus (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carboxamid [4] (0,0298 g, 0,1 mmol) und Lawsson's Reagenz (0,0320 g, 0,08 mmol) in 1 ml Toluen wurde in einem Glasrohr unter Argon-Atmosphäre abgedichtet. Das Glasrohr wurde in einen Mikrowellenofen gebracht und für 7 Min. bestrahlt. Zusätzliches Lawsson's Reagenz (0,0160 g, 0,04 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktanten wurden weitere 7 Min. bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde in 10 ml CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und evaporiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Durch Chromatographie über Silikagel unter Verwenden von CH2Cl2:MeOH:NH4OH(konz.)/40:1:0,1 wurde die gewünschte Komponente 5 (0,022 g, 70,1%) als gelber kristalliner Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 171–173°C; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (brs, 1H), 7,60 (dd, J1 = 1,9 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H) 7,19 (brs, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,46 (dd, J1 = 6,1 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 12,4 Hz, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H); IR (Film) νmax 3172, 2920, 1617, 1424 cm–1; MS (Cl) m/z 315 (M + H)+; Anal. berechnet für C19H26N2S 0,75H2O: C, 69,58; H, 8,45; N, 8,54. Gefunden: C, 69,54; H, 8,15; N, 8,26.
  • (±)-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]-methylamin [15]. (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-carbonitril [1] (0,154 g, 0,55 mmol) wurde in Et2O (1,1 ml; 1,1 ml) aufgelöst, um eine 0,5 M Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde tropfenweise über eine Spritze zu einer energisch gerührten Lösung aus 1,0 M LiAlH4 in Et2O (1,1 ml; 1,1 mmol) bei 0°C hinzugefügt.
  • Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Min., wurde tropfenweise Wasser hinzugefügt, um die Reaktion zu quenchen. Die resultierende Lösung wurde dann mit EtOAc mehrere Male extrahiert und die vereinigten EtOAc-Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest durch Blitzsäulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH:Et3N/10:1:0,2) aufgereinigt, um das gewünschte Produkt 15 (0,105 g, 67%) als ein braunes Öl zu gewinnen: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,92 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 3075, 2962, 2917, 2814, 1574, 1499, 1462, 1428, 1380, 1333, 1218, 1101, 1075, 1018, 963 cm–1; Anal. berechnet für C19H28N2 0,5H2O: C, 77,77; H, 9,96; N, 9,54. Gefunden: C, 78,18; H, 10,17; N, 9,39.
  • (±)-N-[3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-yl]-formamid [19]. Für diese Synthese wurde eine Modifikation einer bekannten Vorgehensweise (Chakrabarty, M.; Khasnobis, S.; Harigaya, Y.; Kinda, Y. Synthetic Comm. 2000, 30, 187–200.) verwendet. (±)-3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-amin [37] (0,091 g, 0,337 mmol) wurde mit 96% Ameisensäure (20 ml) behandelt und für 14 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Stückeis („crushed ice") gegossen und mit festem NaHCO3 basifiziert. Das organische Material wurde in EtOAc (3 ×) extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach einer Konzentration im Vakuum wurde das Rohprodukt durch Blitzsäulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH:NH4OH/10:1:0,05) gereinigt, um das gewünschte Produkt 19 als ein braunes Öl (0,065 g, 65%) zu gewinnen: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 11,5 Hz, 0,5H, CHO eines Rotomers), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H, CHO des anderen Rotomers), 8,17 (d, J = 10,5 Hz, 0,5H, NH eines Rotomers), 7,57 (br s, 0,5H, NH des anderen Rotomers), 7,36 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 0,51 (m, 2H), 0,11 (m, 2H); IR (Film) νmax 3265, 2963, 2922, 1694, 1682, 1614, 1538, 1503, 1462, 1402, 1380, 1311, 1218, 1100, 1074, 1020, 964, 888, 808 cm–1; MS (Cl) m/z 299 (M + H)+; Anal. berechnet für C19H26N2O 0,125H2O: C, 75,90; H, 8,88; N, 9,32. Gefunden: C, 76,00; H, 8,95; N, 9,13.
  • Die übrigen Verbindungen der Tabelle 1 wurden auf ähnliche Weise synthetisiert, mit Ausnahme von Beispiel 8, welche auf dem CO/Palladium-Weg hergestellt wurde, jedoch mit einer leichten Veränderung, indem 2,0 M CH3NH2 in THF statt gasförmigem CH3NH2, und DMF statt DMSO verwendet wurde; Schmelzpunkt = 155–156°C; 25,6% Ertrag. 24 – [das (±)-8-CONH2-Analog von Ethylketocyclazocin (R2 und R2a = O; R6 = Et)] wurde auf dem Nitrilhydrolyse-Weg hergestellt, Schmelzpunkt = 194–196°C; Schritt 1 – 89,1%, Schritt 2 – 81,4%.
  • 23 – [das (±)-8-CONH2-Analog von Ketocyclazocin (R2 und R2a = O; R6 = Me)] wurde auf dem Nitrilhydrolyse-Weg hergestellt, Schmelzpunkt = 206–207°C; Schritt 1 – 99,7%, Schritt 2 – 94,2%. Es wurde ebenfalls auf dem CO/Pd-Weg mit einer Ausbeute von 34,7% hergestellt.
  • Im allgemeinen arbeitet die oben beschriebene Chemie in Anwesenheit der Vielfalt funktionaler Gruppen, die auf bekannten Kernstrukturen gefunden werden. Die Ausnahmen wären Morphin und Kongenere mit einer freien 6-OH(-Gruppe), die mit einer TBDPS(t-Butyldiphenylsilyl)-Gruppe geschützt werden [siehe Wentland et al J. Med. Chem. 43, 3558–3565 (2000)].

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00390001
    wobei A ausgewählt wird aus -CH2-Z,
    Figure 00390002
    Y ausgewählt wird aus O, S, NR17 und NOH; Z ausgewählt wird aus OH, SH und NH2; R1 ausgewählt wird aus Wasserstoff und -NHR8; R2 und R2a beide Wasserstoff sind oder R2 und R2a zusammen =O sind; R3 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkenyl, Aryl, Heterocyclyl, Benzyl und Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer Alkoxygruppe enthaltend von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C1-C20 Alkyl und C1-C20 Alkyl, substituiert mit Hydroxy oder Carbonyl; R5 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R6 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Wasserstoff ist; oder R4, R5, R6 und R7 zusammen einen bis drei Ringe bilden können, wobei diese Ringe optional weitere Substitutionen aufweisen; R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff; -OH und -CH2R15; R15 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl und Alkyl, welches mit einer Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist; und R17 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Benzyl.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: -CONH2, -C(=S)NH2, -C(O)NHOH, -CONHCH3, -CONHCH2(4-MeOC6H4), 2-(4,5-dihydroimidazolyl) und -C(=NOH)NH2.
  3. 2,6-Methano-3-Benzazocin gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei: R4 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C1-C20 Alkyl und C1-C20 Alkyl, substituiert mit Hydroxy oder Carbonyl; R5 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R6 eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und R7 Wasserstoff ist.
  4. 2,6-Methano-3-Benzazocin gemäß Anspruch 3, wobei: R3 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Cyclopropyl, Phenyl, Vinyl, Dimethylvinyl, Hydroxycyclopropyl, Furanyl, und Tetrahydrofuranyl; R4 ausgewählt wird aus Wasserstoff und 3-Oxo-5-cyclopentyl-1-pentanyl; R5 Methyl ist; und R6 Methyl oder Ethyl ist.
  5. Morphinan gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R5 und R6 zusammen einen Ring bilden und R7 Wasserstoff ist, und dieses Morphinan die Struktur aufweist:
    Figure 00410001
  6. Morphinan gemäß Anspruch 5, wobei R2 und R2a Wasserstoff sind; R3 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Vinyl und Tetrahydrofuranyl; und R4 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist.
  7. Morphinan gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R5, R6 und R7 zusammen zwei Ringe bilden, und dieses Morphinan die Struktur aufweist:
    Figure 00420001
    wobei R4 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Amino oder Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R10 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer Hydroxy-Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder R9 und R10 gemeinsam einen Spiro-fusionierten Kohlenstoffring aus 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden; R11 Wasserstoff ist; R12 ausgewählt wird aus einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und -NR13R14; oder R11 und R12 gemeinsam einen Carbonyl- oder einen Vinylsubstituenten bilden; oder R4 und R11 gemeinsam einen sechsten Ring bilden.
  8. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R4 und R11 einen sechsten Ring der Formel:
    Figure 00430001
    bilden.
  9. Morphinan gemäß Anspruch 8, wobei R9 Wasserstoff ist; R10 eine Hydroxy-Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und R12 eine Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  10. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R11 und R12 einen Carbonylsubstituenten der Formel:
    Figure 00440001
    bilden.
  11. Morphinan gemäß Anspruch 10, wobei R2 und R2a beide Wasserstoff sind; R4 ausgewählt wird aus Wasserstoff, einer Hydroxy-, einer Amino- oder einer Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und R9 und R10 beide Wasserstoff sind, oder R9 und R10 zusammen einen Spiro-fusionierten Kohlenstoffring von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden.
  12. Morphinan gemäß Anspruch 11, wobei R9 und R10 beide Wasserstoff sind.
  13. Morphinan gemäß Anspruch 11, wobei R9 und R10 einen Spiro-fusionierten Kohlenstoffring der Formel:
    Figure 00450001
    bilden.
  14. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R11 und R12 einen Vinylsubstituenten der Formel:
    Figure 00450002
    bilden.
  15. Morphinan gemäß Anspruch 14, wobei R2 und R2a beide Wasserstoff sind; R4 eine Hydroxygruppe ist; und R9 und R10 beide Wasserstoff sind.
  16. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R11 Wasserstoff ist und R12 ein -NR13R14 ist, mit der Formel:
    Figure 00460001
  17. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R2 und R2a beide Wasserstoff sind; R4 eine Hydroxygruppe ist; R9 und R10 beide Wasserstoff sind; und R12 ausgewählt wird aus: -NH2, -N(CH2CH2Cl)2, und -NHC(O)CH=CHCOOCH3.
  18. Morphinan gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R5, R6 und R7 zusammen zwei Ringe bilden, wobei dieses Morphinan die Struktur aufweist:
    Figure 00470001
  19. Morphinan gemäß Anspruch 7, wobei R4 und R11 einen sechsten Ring der Formel:
    Figure 00470002
    bilden, wobei R9 Wasserstoff ist; R10 eine Hydroxy-Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und R12 eine Alkoxygruppe enthaltend von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  20. Verbindung der Formel:
    Figure 00480001
    wobei A ausgewählt wird aus -CH2-Z,
    Figure 00480002
    Y ausgewählt wird aus O, S, NR17 und NOH; Z ausgewählt wird aus OH, SH und NH2; R1 ausgewählt wird aus Wasserstoff und -NHR8; R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff, -OH, -NH2 und -CH2R15; R15 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl und Alkyl, substituiert mit einer Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe; und R17 ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Benzyl.
  21. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend: (a) Umsetzen dieses Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in eine durch CN– austauschbare Gruppe; (b) Umsetzen dieser durch CN– austauschbaren Gruppe mit Zn(CN)2 in der Anwesenheit eines Pd(0)-Katalysators, um ein Nitril zu erhalten; und (c) Hydrolysieren dieses Nitrils zu einem Carboxamid.
  22. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend das Umsetzen dieses Phenols mit Kohlenmonoxid und Ammoniak in der Anwesenheit eines Pd(0)-Katalysators, um ein Benzomorphan oder Morphinancarboxamid zu erhalten.
  23. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Hydroxyamidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend: (a) Umsetzen dieses Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in eine durch CN– austauschbare Gruppe; (b) Umsetzen dieser durch CN– austauschbaren Gruppe mit Zn(CN)2 in der Anwesenheit eines Pd(0)-Katalysators, um ein Nitril zu erhalten; und (c) Umsetzen dieses Nitrils mit Hydroxylamin zur Erzeugung eines Hydroxyamidins.
  24. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Thiocarboxamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend: (a) Umsetzen dieses Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in eine durch CN– austauschbare Gruppe; (b) Umsetzen dieser durch CN– austauschbaren Gruppe mit Zn(CN)2 in der Anwesenheit eines Pd(0)-Katalysators, um ein Nitril zu erhalten; (c) Hydrolysieren dieses Nitrils zu einem Carboxamid; und (d) Umsetzen dieses Carboxamids mit einem pentavalenten Phosphor-Schwefel-Reagenz.
  25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24, wobei dieses Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in eine durch CN– austauschbare Gruppe Trifluormethansulfonsäureanhydrid in der Anwesenheit einer Base ist.
  26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, wobei dieser Pd(0) Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ist.
  27. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend: (a) Umsetzen dieses Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in ein Triflat; (b) Umsetzen dieses Triflats mit Kohlenmonoxid und Ammoniak in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und einem Pd(0)-Katalysator, um ein Carboxamid zu erhalten.
  28. Verfahren zum Konvertieren eines Phenols auf einem Benzomorphan oder Morphinan in ein Carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend: (a) Umsetzen dieses Phenols mit einem Reagenz zum Konvertieren dieses Phenols in ein Triflat; (b) Umsetzen dieses Triflats mit Kohlenmonoxid und Hexamethyldisilazan in der Anwesenheit eines Pd(II)-Salzes und Pd(0)-Katalysators, um einen silylierten Carboxamidvorläufer zu erhalten; und (c) Hydrolysieren dieses silylierten Carboxamidvorläufers, um ein Carboxamid zu erhalten.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei dieser Pd(0)-Katalysator in situ aus Pd(OAc)2 oder PdCl2 und 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen erzeugt wird.
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