ES2708726T3 - Proceso para la síntesis de morfinanos sustituidos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Proceso para la smtesis de morfinanos sustituidos
Antecedentes de la invencion
Los opiaceos han sido objeto de intensas investigaciones desde que se aislo la morfina en 1805 y se han identificado miles de compuestos que tienen opiaceos o actividad similar a la de los opiaceos. Muchos de los compuestos que interactuan con los receptores opioides, incluyendo aquellos que se usan para producir analgesia (por ejemplo, morfina) y aquellos que se usan para tratar la adiccion a las drogas (por ejemplo, naltrexona y ciclazocina) en seres humanos, tienen una utilidad limitada debido a una pobre biodisponibilidad oral y una velocidad de elimination del cuerpo muy rapida. Esto en muchos casos ha demostrado deberse a la presencia del grupo 8-hidroxilo (OH) de las 2,6-metano-3-benzazocinas, tambien conocidas como benzomorfanos [(por ejemplo, ciclazocina y EKC (etilcetociclazocina)] y el correspondiente grupo 3-OH en los morfinanos (por ejemplo, morfina).
Figure imgf000002_0001
Recientemente, los morfinanos han recibido una atencion renovada para el tratamiento de enfermedades mediadas por opioides, ya que se ha descubierto que la conversion del hidroxilo fenolico C-3 a un resto carboxamida mejora su biodisponibilidad. (Patentes de Estados Unidos n.° 6.784.187; 6.887.998; 7.265.226, 7.057.035; 7.262.298; publication de patente de Estados Unidos n. 20070021457). Sin embargo, los desafios para producir morfinanos sustituidos con carboxamida, en particular en procesos a gran escala, continuan.
Un metodo comun para la smtesis de morfinanos sustituidos con carboxamida implica la conversion de los morfinanos con un grupo C-3-hidroxilo en un grupo triflato, seguido de sustitucion catalizada con paladio del triflato con un grupo cianuro y la conversion del grupo cianuro en un grupo carboxamida. Wentland et al., Selective Protection and Functionalization of Morphine: Synthesis and Opioid Receptor Binding Properties of 3-Amino-3-desoxymorphine Derivatives, J. Med. Chem., 2000, 43 (19), pags. 3558-3565. Sin embargo, el uso de reactivos tales como anhidrido triflico para convertir el hidroxilo en un grupo triflato, a menudo conduce a reacciones secundarias si estan presentes otros grupos funcionales. Dichas reacciones secundarias conducen a rendimientos menores y hacen engorroso el proceso de purification. Ademas, los reactivos mas leves tales como N-fenilbis(trifluorometanosufonimida) no son adecuados para smtesis a gran escala dado que dichos reactivos normalmente son caros y requieren procesamientos laboriosos para eliminar los subproductos que se producen. Como tal, se necesitan metodos nuevos para sintetizar morfinanos sustituidos, en particular morfinanos sustituidos con carboxamida.
Sumario de la invencion
En parte, la invencion proporciona un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000002_0002
La invencion proporciona ademas un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1: hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000003_0001
con 1,2-etanodiol para obtener un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000003_0002
Etapa 2: hacer reaccionar el producto de la etapa 1 con un agente triflante para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000003_0003
y
Etapa 3: hacer reaccionar el producto de la etapa 2 con una fuente de iones de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000004_0001
En una realizacion, el proceso comprende ademas la etapa:
Etapa 4: hidrolizar el producto de la etapa 3 para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000004_0002
En otra realizacion, el proceso comprende ademas la etapa:
Etapa 5: convertir el grupo dioxalano del producto de la etapa 4 en un grupo carbonilo para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000004_0003
En una realizacion preferente, la etapa 5 se lleva a cabo en presencia de un acido de Bronsted o de Lewis. En una realizacion preferente, dicho acido es un acido mineral o un reactivo seleccionado entre trifluorometanosulfonato de indio (III), erbio, triflato, triflato de cerio (III), tetrakis(3,5-trifluorometilfenil)borato de sodio y yodo. En una realizacion preferente, dicho acido es acido clorhidrico.
En una realizacion, el proceso comprende ademas la etapa:
Etapa 6: reducir el producto de la etapa 5, produciendo de este modo un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000005_0001
En una realizacion preferente, la etapa 6 se lleva a cabo en presencia de cinc y cloruro de amonio.
En una realizacion, la etapa 1 se realiza en presencia de un catalizador acido de Bronsted o de Lewis. En una realizacion preferente dicho catalizador se selecciona entre acido p-toluenosulfonico, tribromuro de tetrabutilamonio, tetracloruro de circonio y yodo.
En una realizacion, la etapa 2 se realiza en presencia de un catalizador basico. En una realizacion preferente, el catalizador basico se selecciona entre diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina y 2,6-di-fbutil-4-metilpiridina.
En una realizacion, el agente triflante se selecciona entre 4-nitrofeniltriflato, N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida), anhidrido trifluorometanosulfonico (anMdrido triflico) y cloruro de trifilo. En una realizacion preferente, el agente triflante es anhidrido triflico.
En una realizacion, la fuente de iones de cianuro es cianuro de cinc. En una realizacion, el catalizador de paladio se selecciona entre tetrakis(trifenilfosfina)paladio y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio. En una realizacion preferente, el catalizador de paladio comprende un ligando seleccionado entre 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), trifenilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos).
Descripcion detallada de la invencion
En el presente documento se divulga un proceso multietapa para la smtesis de un compuesto de formula I:
Figure imgf000005_0002
o una de sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables, donde;
Ri se selecciona entre hidrogeno, halogeno, alifatico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.
Ri puede seleccionarse entre -CH3, -CH2-c-C3H5, -CH2-c-C4H7, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2.
R2 es-CON(R2o)(R2i) o -CSN(R2o)(R2i), donde cada R20 y R21 es independientemente hidrogeno, halogeno, alifatico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R3 y R4 son independientemente H, -OH, -SH, halogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; o R3 y R4 juntos forman un grupo -O- o -S-;
Cada R5, R6, R7 y R8 es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; e y es 0, 1 o 2.
La etapa 1 se refiere a la conversion de un compuesto de formula IA o una de sus sales o hidratos en un compuesto de formula IB o una de sus sales o hidratos:
Figure imgf000006_0001
donde, R1 , R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente;
Cada R11 es independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido o arilo C1-C8 opcionalmente sustituido; y cada m y n es un numero entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
La etapa 2 se refiere a la conversion de un compuesto de formula IB o una de sus sales o hidratos en un compuesto de formula IC o una de sus sales o hidratos:
Figure imgf000006_0002
La etapa 3 se refiere a la conversion de un compuesto de formula IC o una de sus sales o hidratos en un compuesto de formula ID o una de sus sales o hidratos:
Figure imgf000007_0001
La etapa 4 se refiere a la conversion de un compuesto de formula ID o una de sus sales o hidratos en un compuesto de formula IE o una de sus sales o hidratos:
Figure imgf000007_0002
La etapa 5 se refiere a la conversion de un compuesto de formula IE o una de sus sales o hidratos en un compuesto de formula I o una de sus sales o hidratos.
La conversion del oxfgeno fenolico del esqueleto opiaceo a otras funcionalidades, tales como aminas, cetonas, amidas y esteres esta plagada por la alta reactividad del resto de cetona C-6 bajo las reacciones catalizadas por metales de transicion que se usan normalmente para estas transformaciones. Esto conduce a mezclas de reaccion complejas que requieren tecnicas de purificacion laboriosas y tediosas. Estos cambios dan como resultado costes de produccion elevados porque requieren reactivos mas caros, etapas de procesamiento adicionales y tiempos de ciclo mayores dando como resultado rendimientos menores.
Una de las diferencias significativas entre la smtesis mediante el dioxalano y la cetona sin proteger es la forma ffsica de los intermedios. El intermedio triflato es a menudo un aceite como el analogo de la cetona. Por otro lado, los analogos de cetales de formula IC son generalmente solidos. Esto permite que los procedimientos de purificacion y aislamiento intensivo del material en bruto tediosos y lentos se sustituyan mediante la precipitacion del intermedio. Esto reduce los costes de procesamiento y proporciona un intermedio fundamental con mayor pureza. La pureza de este intermedio es un parametro critico para la etapa siguiente y la qrnmica posterior.
Etapa 1: La etapa 1 se refiere a la conversion del grupo carbonilo C-6 a un grupo 1,3 dioxalano. Existe una diversidad de metodos para convertir los carbonilos en dioxalanos. (B. Karimi, B. Golshani, Synthesis, 2002, 784­ 788; H. Firouzabadi, N. Iranpoor, B. Karimi, Synlett, 1999, 321-323; R. Gopinath, Sk. J. Haque, B. K. Patel, J. Org. Chem., 2002, 67, 5842-5845). Los dioxalanos pueden prepararse a partir de compuestos de carbonilo con 1,3-propanodiol o 1,2-etanodiol en presencia de un catalizador acido de Bronsted o de Lewis. Un catalizador preferente se selecciona entre acido p-toluenosulfonico, tribromuro de tetrabutilamonio, tetracloruro de circonio y yodo.
Etapa 2: La etapa 2 se refiere a la conversion del grupo hidroxilo C-3 en un grupo triflato. Puede usarse una diversidad de agentes triflantes para la triflacion del grupo hidroxilo C-3. (Frantz et al., Org. Lett., 2002, 4 (26), pags. 4717-4718). Un agente triflante preferente se selecciona entre 4-nitrofeniltriflato, N-fenil bis(trifluorometanosulfonimida, anhfdrido trifluorometanosulfonico (anhfdrido tnflico) y cloruro de trifilo. El agente triflante puede ser anhidrido triflico. Puede usarse un catalizador basico en la etapa de triflacion. Una base preferente se selecciona entre diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina y 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina.
Etapa 3: La etapa 3 se refiere a la sustitucion del grupo triflato con un grupo nitrilo. Puede usarse un catalizador de paladio (Pd(0)) junto con una fuente de iones cianuro, tal como cianuro de cinc (Zn(CN)2). Un catalizador de Pd(0) preferente para su uso en el desplazamiento con cianuro de cinc se selecciona entre tetraquis(trifenilfosfina)paladio y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(dba)3). Un grupo preferente de ligandos para Pd(0) incluye 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos). En el intercambio directo con monoxido de carbono y amoniaco o un equivalente de amoniaco, el catalizador de Pd(0) preferente se genera in situ a partir de Pd(oAc) o PdCl2 y 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno. Los ligandos de Pd(0) pueden incluir 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), trifenilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo (BINAP) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos).
Etapa 4: La etapa 4 se refiere a la conversion del grupo nitrilo C-3 en grupo carboxamida mediante hidrolisis. La hidrolisis del grupo nitrilo puede realizarse tanto en condiciones basicas como acidas. Puede usarse una mezcla de t-butanol e hidroxido de potasio. Etapa opcional 4E: La etapa 4E se refiere a la conversion de la carboxamida C-3 en un grupo tiocarboxamida. Los reactivos azufre-fosforo pentavalente preferentes para convertir las carboxamidas en tiocarboxamidas son el reactivo de Lawesson y pentasulfuro de fosforo. (Patente de Estados Unidos n.° 6.784.187).
Etapa 5: En la etapa 5, el grupo dioxalano se convierte en un grupo carbonilo. El dioxalano puede convertirse en cetona usando un acido mineral tal como acido clorhidrico, opcionalmente en un disolvente seleccionado entre tolueno, benceno y xileno. Otros agentes preferentes para convertir el dioxalano en grupo carbonilo incluyen trifluorometanosulfonato de indio (III), triflato de erbio, triflato de cerio (III), tetrakis(3,5-trifluorometilfenil)borato de sodio y yodo. (B. T. Gregg, et. al., J. Org. Chem., 2007, 72, 5890-5893; R. Dalpozzo, et. al., Synthesis, 2004, 496-498; R. Dalpozzo, et. al., J. Org. Chem., 2002, 67, 9093-9095).
Una comparacion entre el metodo del dioxalano divulgado en el presente documento y el metodo en el que el resto de cetona se lleva a traves de las etapas 1-5 sin protection, indica que el metodo del dioxalano proporciona mejoras significativas tanto en el rendimiento como en la pureza.
Metodo A:
Figure imgf000008_0001
Metodo B:
Figure imgf000009_0001
La tabla A (a continuation) muestra que en la conversion de la naltrexona en naltrexona sustituida con carboxamida, el rendimiento y la pureza se mejoran significativamente en el metodo B.
Tabla A:
Figure imgf000009_0003
Tambien se divulgan en el presente documento compuestos de formula IIB o una de sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables y sus smtesis.
Figure imgf000009_0002
Donde Ri , R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 , y, m y n son como se han definido anteriormente;
R30 se selecciona entre hidrogeno, halogeno, -OR20, -S R20, -NR20R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OR20, -C(O)R20, -C(O)N R20R21, acilo, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, alquiltio sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, alifatico, alifatico sustituido, arilo o arilo sustituido; Cada R11 es independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido o arilo C1-C8 opcionalmente sustituido. R30 puede seleccionarse entre -OR20 y -SR20. Tambien se divulga en el presente documento la smtesis de un compuesto de formula IIB que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula IIA:
Figure imgf000010_0001
con un diol de formula
Figure imgf000010_0002
La smtesis anterior se refiere a la conversion del grupo carbonilo C-6 en un grupo 1,3 dioxalano. Existe una diversidad de metodos para convertir los carbonilos en dioxalanos. (B. Karimi, B. Golshani, Synthesis, 2002, 784­ 788; H. Firouzabadi, N. Iranpoor, B. Karimi, Synlett, 1999, 321-323; R. Gopinath, Sk. J. Haque, B. K. Patel, J. Org. Chem., 2002, 67, 5842-5845). Los dioxalanos pueden prepararse a partir de compuestos de carbonilo con 1,3-propanodiol o 1,2-etanodiol en presencia de un catalizador acido de Bronsted o de Lewis. Un catalizador preferente se selecciona entre acido p-toluenosulfonico, tribromuro de tetrabutilamonio, tetracloruro de circonio y yodo.
R1 puede seleccionarse entre -CH3, -CH2-c-C3H5 , -CH2-c-C4H7, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2.
El compuesto de formula IIB puede ser
Figure imgf000010_0003
El compuesto de formula IIA puede ser
Figure imgf000010_0004
El grupo R30 de un compuesto de formula IIB puede convertirse en un grupo hidroxilo. El grupo R30 puede ser -OMe y dicho eter de metilo puede convertirse en un grupo hidroxilo mediante desmetilacion. La desmetilacion puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto de formula IIB con BCb , BBr3, SnO2, aniones alquiltiolato, trialquilsililhaluros, aniones dialilfosfuro u organomidos alcalinos tales como NaN(SiMe3) y LiN(i-Pr)2, La conversion del grupo R30 de un compuesto de formula IIB en un compuesto de formula IB. El compuesto de formula IB ademas puede hacerse reaccionar con un agente triflante para dar un compuesto de formula IC como se ha analizado con anterioridad. Tambien se divulga en el presente documento la smtesis de un compuesto de formula ID haciendo reaccionar un compuesto de formula IC como se ha analizado previamente. Tambien se divulga la smtesis de compuestos de formula IE y formula I mediante hidrolisis de un compuesto de formula ID. R30 puede ser -OMe. Ri puede seleccionarse entre -CH3, -CH2-c-C3H5, -CH2-c-C4H7, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3-)2. Tambien se divulga en el presente documento un proceso para la smtesis de un compuesto de formula IIIA:
Figure imgf000011_0001
Que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula IIIB con un acido, preferentemente un acido organico;
Figure imgf000011_0002
Donde R21 es un alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
El acido organico puede ser acido formico. La reaccion puede producirse en presencia de peroxido de hidrogeno. El compuesto de formula IIIB puede ser tebama y dicho compuesto de formula IIIA puede ser 14-hidroxicodeinona. En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para hidrogenar un compuesto de formula IIIA para dar un compuesto de formula IIIC:
Figure imgf000012_0001
La hidrogenacion puede ser en presencia de Pd/C. El compuesto de formula IIIA puede ser 14-hidroxicodeinona y dicho compuesto de formula IIIC puede ser oxicodona.
Tambien se divulga en el presente documento un proceso para la smtesis de un compuesto de formula IVB, que comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de formula IVA:
Figure imgf000012_0002
con un agente triflante para dar un compuesto de formula IVB:
Figure imgf000012_0003
Tambien se divulga en el presente documento otro metodo que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula IVB con un cianuro para producir un compuesto de formula IVC:
Figure imgf000013_0001
El compuesto de formula IVC opcionalmente puede hacerse reaccionar con un acido para dar un compuesto de formula IVD:
Figure imgf000013_0002
El compuesto de IVD puede hidrogenarse para dar un compuesto de formula IVE:
Figure imgf000013_0003
El compuesto de formula IVE puede hacerse reaccionar con un compuesto de formula:
Figure imgf000013_0004
para dar un compuesto de formula ID.
El compuesto de formula IVA puede ser oripavina. R2 puede ser -CONH2.
Definiciones
A continuacion se enumeran las definiciones de diversos terminos usados para describir la presente invencion. Estas definiciones se aplican a los terminos segun se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limiten de otro modo en casos espedficos, tanto individualmente o como parte de un grupo mas grande.
La expresion "grupo alifatico" o "alifatico" se refiere a un resto no aromatico que puede estar saturado (por ejemplo, enlace simple) o contener una o mas unidades de insaturacion, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifatico puede ser de cadena lineal, ramificado o dclico, contiene carbono, hidrogeno u, opcionalmente, uno o mas heteroatomos y puede estar sustituido o sin sustituir. Ademas de grupos de hidrocarburos alifaticos, los grupos alifaticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Tales grupos alifaticos pueden estar sustituidos adicionalmente. Se entiende que los grupos alifaticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido y cicloalquilo sustituido o sin sustituir, como se describe en el presente documento.
El termino "acilo" se refiere a un carbonilo sustituido con hidrogeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoflo (C1-C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, capndlo, tbutilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterodclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroflo (por ejemplo, benzoflo) y heteroandlo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Ademas, el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y porcion heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas. Cuando se indica como que esta "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes (normalmente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes enumerados mas adelante en la definicion para "sustituido" o la porcion alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista de sustituyentes preferentes y mas preferentes, respectivamente.
El termino "alquilo" pretende incluir los radicales/grupos de hidrocarburos alifaticos saturados sustituidos o sin sustituir, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el numero especificado de carbonos. Los grupos alquilo preferentes comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C1-C24"), preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C8-C24"), preferentemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C9-C24"). Otros grupos alquilo preferentes comprenden aproximadamente de 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono ("C1-C8") tal como aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C1-C6") o tal como aproximadamente de 1 a aproximadamente 3 atomos de carbono ("C1-C3"). Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
El termino "alquenilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferentemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono ("C2-C24"), preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C8-C24") y preferentemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C9-C24"). Otros radicales alquenilo preferentes son radicales "alquenilo inferiores" que tienen de dos a aproximadamente diez atomos de carbono ("C2-C10") tales como etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los radicales alquenilo inferiores preferentes incluyen de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C2-C6"). Las expresiones "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "E" y "Z".
El termino "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono. Dichos radicales contienen preferentemente de aproximadamente dos a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono ("C2-C24"), preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C7-C24"), preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C8-C24") y preferentemente de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 atomos de carbono ("C9-C24"). Otros radicales alquinilo preferentes son radicales "alquinilo inferiores" que tienen de dos a aproximadamente diez atomos de carbono tales como propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1 -pentinilo. Los radicales alquinilo inferiores preferentes incluyen de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono ("C2-C6").
El termino "cicloalquilo" se refiere a radicales carbodclicos saturados que tiene de tres a aproximadamente doce atomos de carbono ("C3-C12"). El termino "cicloalquilo" abarca radicales carbod clicos saturados que tienen de tres a aproximadamente doce atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a radicales carbodclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce atomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo que son radicales carbodclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden estar conjugados o no) pueden llamarse "cicloalquildienilo". Los radicales cicloalquenilo mas preferentes son radicales "cicloalquenilo inferiores" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El termino "alquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturada de cadena lineal o ramificada que tiene el numero especificado de atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, butileno, 3-metilpentileno y 5-etil-hexileno.
El termino "alquenileno", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo divalente derivado de un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-1-ileno y similares.
El termino "alquinileno", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo divalente derivado de un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene el numero especificado de atomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, propinileno, 1-butinileno, 2-metil-3-hexinileno y similares.
El termino "alcoxi" se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados, teniendo cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales alcoxi mas preferentes son los radicales "alcoxi inferiores" que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono y mas preferentemente que tienen de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ferc-butoxi.
El termino "alcoxialquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen uno o mas radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.
El termino "arilo", solo o en combinacion, significa un sistema aromatico carbodclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que dichos anillos pueden estar unidos entre sf de manera pendiente o pueden estar condensados. El termino "arilo" abarca radicales aromaticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
Los terminos "heterociclilo", "heterociclo", "heterodclico" o "heterociclo" se refieren a radicales con forma de anillo que contienen heteroatomos saturados, parcialmente insaturados o insaturados, que tambien pueden llamarse "heterociclilo", "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo" correspondientemente, donde los heteroatomos pueden seleccionarse entre nitrogeno, azufre y oxfgeno. Los ejemplos de radicales de heterociclilo saturado incluyen un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonodclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclilo pueden incluir un nitrogeno pentavalente, tal como en los radicales tetrazolio y piridinio. El termino "heterociclo" tambien abarca radicales donde los radicales heterociclilo estan condensados con radicales arilo o cicloalquilo. Los ejemplos de tales radicales bidclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares.
El termino "heteroarilo" se refiere a radicales heterociclilo aromaticos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 atomos de nitrogeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 atomos de nitrogeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un atomo de oxfgeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un atomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonodclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares.
El termino "heterocicloalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con heterociclo. Los radicales heterocicloalquilo mas preferentes son los radicales "heterocicloalquilo inferiores" que tienen de uno a seis atomos de carbono en el radical heterociclo.
El termino "alquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez atomos de carbono unidos a un atomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio preferentes tienen radicales alquilo de uno a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales alquiltio mas preferentes tienen radicales alquilo que son radicales "alquiltio inferiores" que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferentes son radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferiores de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquitio inferiores incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.
Los terminos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El termino "ariloxi" se refiere a radicales arilo unidos mediante un atomo de oxfgeno a otros radicales.
Los terminos "aralcoxi" o "arilalcoxi" se refieren a radicales aralquilo unidos mediante un atomo de oxfgeno a otros radicales.
El termino "aminoalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales aminoalquilo preferentes tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente veinticuatro atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales aminoalquilo mas preferentes son "aminoalquilo inferiores" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferentes son radicales aminoalquilo que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a ocho atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares.
El termino "alquilamino" representa grupos amino que estan sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferentes tienen radicales alquilo que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente veinte atomos de carbono o, preferentemente, de uno a aproximadamente doce atomos de carbono. Los radicales alquilamino mas preferentes son "alquilamino inferiores" que tienen radicales alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono. Los mas preferentes son radicales alquilamino que tienen radicales alquilo inferiores que tienen de uno a aproximadamente ocho atomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser N-alquilamino monosustituido o N,N-alquilamino disustituido, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares.
El termino "sustituido" se refiere a la sustitucion de uno o mas radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado que incluye, pero no se limita a: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, acido carboxflico, acido sulfonico, sulfonilo, acido fosfonico, arilo, heteroarilo, heterodclico y alifatico. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
Por simplicidad, los restos qmmicos que se definen y a los que se hace referencia a lo largo del documento pueden ser restos qmmicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o restos multivalentes en las circunstancias estructurales adecuadas, claras para los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un resto "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-) o, en otros casos, un resto enlazador bivalente puede ser "alquilo," en cuyo caso los expertos en la tecnica entenderan que el alquilo sea un radical divalente (por ejemplo -CH2-CH2-), que es equivalente al termino "alquileno". De manera similar, en circunstancias en las que se requieren restos divalentes y se indican como que son "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterodclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifatico" o "cicloalquilo", los expertos en la tecnica comprenderan que los terminos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterodclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifatico" o "cicloalquilo" se refieren al resto divalente correspondiente.
Los terminos "halogeno" o "halo", como se usan en el presente documento, se refieren a un atomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo y yodo.
La frase "volumen irnnimo agitable" se refiere a una solucion o lodo que puede agitarse con un agitador o con una paleta o con un dispositivo agitador que aun tiene cierta cantidad de disolvente en la mezcla junto con un soluto. En general, dicha solucion/lodo resulta de la evaporacion/reduccion de un disolvente en una solucion en la que la reduccion del disolvente no ha eliminado completamente el disolvente, pero deja la mezcla en un estado reducido donde la mezcla aun puede agitarse usando un metodo convencional.
Los sustituyentes indicados como unidos mediante puntos de union variables pueden estar unidos a cualquier posicion disponible en la estructura de anillo.
Ejemplo:
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Se cargo un reactor en atmosfera inerte con tolueno (70 l), naltrexona (7000 g), etilenglicol (31,6 kg), seguido de p-TsOH (4096 g). Mientras se agitaba, la mezcla de reaccion se calento a de 108 a 110 °C y se agito durante 3 a 18 horas. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio a 18-20 °C. Se separaron las capas y la capa inferior se transfirio a un recipiente limpio. Se anadio agua purificada (125 l, 18 vol.) y se enfrio a de 5 a 8 °C. Se ajusto el pH a 9-10 anadiendo carbonato sodico solido (Na2CO3) (2500 g). La suspension se agito a temperatura ambiente durante un mmimo de 45 minutos y se aislaron los solidos precipitados. Los precipitados se lavaron con agua purificada y se secaron al vado a 30-35 °C para dar el compuesto 1 (7561 g, 95 % de rendimiento).
RMN H1 (400 MHz, D6-DMSO): 8,78 (1H, s a), 6,41 (1H, d, 8,0 Hz); 6,30 (1H, d, 8,0 Hz); 4,80 (1H, s a); 4,22 (1H, s); 3,96-3,90 (1H, m); 3,83-3,76 (1H, m); 3,68-3,56 (2H, m); 2,90-2,79 (2H, m), 2,49-2,31 (2H, m); 2,35-2,15 (2H, m); 2,10-1,82 (3H, m); 1,35-1,25 (3H, m); 1,11 - 1,05 (1H, s); 0,75-0,65 (1H, m); 0,40-0,30 (2H, m); 0,05- (-)0,05 (2H, m).
Figure imgf000017_0002
Se cargo un reactor en atmosfera inerte con diclorometano (DCM; 36 l) y el compuesto 1 (7200 g). La reaccion se enfrio por debajo de -15 °C, se anadio lentamente diisopropiletilamina (DEPEA; 3621 g) al reactor, seguida de anlddrido trifluorometanosulfonico (Tf2O; 5692 g). La mezcla de reaccion se mantuvo entre -15 °C y 0 °C con agitacion constante durante un mmimo de 15 minutos. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, el reactor se cargo con solucion al 20 % de cloruro de amonio (43 l, 6 vol.) y metil ferc-butil eter (MTBE; 90 l). La mezcla de reaccion se agito durante un mmimo de 15 minutos y despues se separaron las capas. La capa organica se lavo con solucion al 20 % de cloruro de amonio (43 l, 6 vol.), seguido de agua (43 l, 6 vol.) y despues salmuera (58 l, 8 vol.). La capa organica se trato con sulfato de magnesio y carbon vegetal. La solucion se filtro y se concentro al vado hasta un volumen mmimo agitable. Se realizo una coevaporacion con MTBE (30 l) seguida de dos con heptanos (2 x 30 l). La suspension se enfrio hasta menos de 10 °C y se aislo el compuesto 9 en forma de un solido. Los solidos se lavaron con heptanos (10 l, 2 vol.)y se secaron al vado a 30-35 °C para dar el compuesto 9 (8878 g, 88 % de rendimiento).
RMN H1 (400 MHz, D6-DMSO): 6,98 (1H, d, 8,4 Hz); 6,65 (1H, d, 8,4 Hz); 4,54 (1H, s); 3,92-3,86 (1H, m); 3,70-3,52 (4H, m); 2,97-2,91 (2H, m), 2,54-2,10 (3H, m); 1,96-1,86 (1H, m); 1,82-1,74 (1H, m); 1,36-1,20 (3H, m); 1,09 - 0,97 (1H, s); 0,74-0,68 (1H, m); 0,40-0,30 (2H, m); 0,04- (-)0,03 (2H, m).
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En atmosfera inerte, se cargo un reactor con N,N-dimetil formamida (DMF; 48,5 l), compuesto 9 (8800 g), Pd(OAc)2 (191 g) seguido de 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno (DPPF; 943 g). La mezcla de reaccion se calento lentamente hasta aproximadamente 65 °C. Despues de que los contenidos alcanzaran 65 °C, se anadio cianuro de cinc (1198 g). La reaccion se calento a 80 °C y se agito durante un mmimo de 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, los contenidos del reactor se enfriaron hasta menos de 5 °C. El reactor de cargo con agua purificada (230 l, 30 vol.) seguido de la adicion controlada de amoniaco acuoso (15,5 l) para ajustar el pH a de 10,5 a 11. La suspension se calento a > 15 °C y se aislaron los solidos. Los solidos aislados se lavaron con agua (3 x 35 l), seguida de heptanos (2 x 12 l). Los solidos se secaron en un horno a 30-35 °C hasta que se alcanzo un peso constante. Los solidos en bruto se suspendieron en etanol. La suspension se calienta a 65 °C. Despues la suspension se enfna por debajo de 20 °C. Los solidos se afslan por filtracion y se lavan con etanol (3 x 0,5 vol. de solidos aislados). Secar los solidos en un horno al vado y secar a 30-35 °C, se alcanza un peso constante para proporcionar el compuesto 15 (8878 g, 88 % de rendimiento).
Analisis elemental: C - 69,34 %, H - 6,55 %, N - 7,08 % (Esperado: 70,03, 6,64, 7,10).
RMN H1 (400 MHz, CDCla): 7,24 (1H, d, 8 Hz), 6,72 (1H, d, 8 Hz); 5,01 (1H, s); 4,72 (1H, s); 4,23-4,18 (1H, m); 4,00­ 3,88 (2H, m); 3,81-3,77 (1H, m); 3,13 (1H, d, 5,4 Hz), 3,14-3,05 (2H, m); 2,70-2,60 (2H, m); 2,4-2,2 (4H, m); 2,02 (1H, dt, 11,6, 3,3 Hz); 1,63-1,35 (4H, m); 0,9-0,8 (1H, m); 0,55 (2H, d, 7,5 Hz); 0,13 (2H, d, 7,5 Hz).
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Se cargo un recipiente de reaccion en atmosfera inerte con t-butanol (60 l), cloruro sodico (12 kg) y el compuesto 15 (6000 g). Se anadio hidroxido potasico (KOH; 2986 g) y la mezcla de reaccion se calento a 8 °C. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio a de 20 °C a 30 °C. Se le anadio 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF; 72 L, 12 vol.) a la mezcla de reaccion. El reactor se cargo con solucion de salmuera al 15 % (60 l) y se agito durante un mmimo de 20 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 2-Me-THF (30 l, 5 vol.). Las capas organicas se combinaron y se lavaron tres veces con solucion de salmuera al 15 % (48 l, 8 vol.). La capa organica se trato con sulfato de magnesio seguido de carbon vegetal. La solucion se filtro y se concentro al vado hasta un volumen mmimo agitable. Se realizaron dos coevaporaciones con MTBE (2 x 24 l) seguidas por dos con heptanos (2 x 24 l). La suspension resultante se enfrio por debajo de 10 °C. La suspension se filtro y se lavo con heptanos (12 l, 2 vol.). Los productos solidos se secaron en un horno de vado a 30-35 °C para dar el compuesto 22 (5050 g, 82 % de rendimiento).
RMN H1 (400 MHz, D6-DMSO): 7,55 (1H, d, 8 Hz), 7,47 (1H, s); 7,01 (1H, s); 6,76 (1H, d, 8 Hz); 4,99 (1H, dd, 13,5, 5,8); 3,80 (1H, dd, 13,7, 7); 3,72-3,66 (2H, m); 3,09-3,04 (2H, m); 2,68-2,56 (2H, m); 2,40-2,20 (3H, m), 2,10-2,00 (1H, m); 1,96-1,84 (1H, m); 1,50-1,34 (3H, m); 1,24-1,18 (1H, m); 0,9-0,8 (1H, m); 0,52-0,42 (2H, m); 0,17-0,07 (2H, m).
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Se cargo un recipiente de reaccion en atmosfera inerte con agua desionizada por osmosis inversa (75 l) y acido clorlddrico, ACS calidad del 37 % (8 l). Los contenidos se enfriaron y se anadieron el compuesto 22 (5000 g) y tolueno (50 l). La mezcla bifasica se calento a 80 °C. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio a de 15 °C a 20 °C. Las capas se separaron y se le anadio diclorometano (DMC; 25 l) a la capa acuosa y la mezcla se agito durante un mmimo de 15 minutos. Separar las capas y filtrar la mezcla acuosa en un recipiente limpio y enfriar el filtrado a 0 °C. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a de 9 a 10 cargando el recipiente de reaccion con amoniaco acuoso. La suspension resultante se agito por debajo de 20 °C durante un mmimo de 45 minutos. Los solidos se aislaron por filtracion y se lavaron con agua (4 x 15 l). Los solidos se secaron en un horno al vado a 30-35 °C para proporcionar el compuesto A (3592 g, 80 % de rendimiento).
RMN H1 (400 MHz, Da-DMSO): 7,66 (1H, s); 7,56 (1H, d, 7,8 Hz), 7,11 (1H, s); 6,85 (1H, d, 8,2 Hz); 5,26 (1H, s a); 5,16 (1H, s); 3,19 (1H, d, 6,4 Hz); 3,14 (1H, s); 3,09 (1H, s); 3,03-2,94 (1H, m); 2,70-2,61 (2H, m), 2,51-2,33 (3H, m); 2,15-2,11 (1H, m); 1,96-1,88 (1H, m); 1,85-1,78 (1H, m); 1,47-1,32 (2H, m); 0,94-0,84 (1H, m); 0,54-0,44 (2H, m); 0,18-0,08 (2H, m).
Figure imgf000019_0002
En la patente de Estados Unidos n.° 7.262.298, que se adopta como se describe a continuacion, se divulga un metodo para convertir el compuesto A en el compuesto B.
Se cargo un recipiente de reaccion en atmosfera inerte con etanol de prueba 200 (52,5 l) y el compuesto A (3500 g). Se anadieron cloruro de amonio (NH4Cl, 1776 g) y cinc en polvo, < 10 micrometres (2234 g) y la mezcla de reaccion se calento a 60-63 °C. Tras la finalizacion de la reaccion, segun se determino por HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio a de 18 °C a 22 °C, se filtro y se concentre al vado hasta un volumen mmimo agitable. Dos coevaporaciones con 2-Me-THF (2 x 15 l) hasta un volumen mmimo agitable. La mezcla de reaccion se enfrio a de 15 °C a 18 °C y se anadio 2-Me-THF seguido de amoniaco acuoso para ajustar el pH de la mezcla de reaccion a 9,0-10,0. Se cargo el reactor con agua (60 l) y MTBE (7 l). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 2-Me-THF (15 l, 4,5 vol.) / MTBE (3,5 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion de salmuera (35 l, 10 vol.). La capa organica se seco con sulfato de magnesio, seguido de la adicion de carbon vegetal. La solucion se filtro y se trato con gel de sflice 3-mercaptopropilo (Si-tiol). Eliminar los solidos y concentrar el filtrado al vado hasta un volumen mmimo agitable. Se realizaron dos coevaporaciones con MTBE (4 vol.) seguidas de dos coevaporaciones con heptanos (4 vol.) hasta un volumen mmimo agitable. La mezcla de reaccion se enfrio a 15­ 18 °C y se cargo con heptanos (7 l). La suspension se enfrio a < 10 °C y se agito durante un mmimo de 1,5 horas. La suspension se filtro, se lavo con heptanos y se seco en un horno de vado a 30-35 °C para dar el compuesto B (3090 g, 90 % de rendimiento). Analisis elemental: C - 68,35 %, H - 7,06 %, N - 7,47 % (Teona: 68,09, 7,07, 7,56) RMN H1 (400 MHz, CDCla): 13,2 (1H, s); 7,12 (1H, d, 8,2 Hz), 6,50 (1H, d, 9 Hz); 6,10 (2H, s a); 4,70 (1H, s); 4,05 (1H, d, 11,3 Hz); 3,12 (1H, d, 6,3 Hz); 3,00-2,95 (2H, m); 2,90-2,77 (2H, m), 2,67-2,62 (1H, m); 2,36 (2H, d, 6,4 Hz); 2,2-1,8 (5H, m); 1,75-1,68 (1H, m); 0,9-0,8 (1H, m); 0,58-0,51 (2H, m); 0,15-0,10 (2H, m).
Aunque la presente invencion se ha mostrado y se ha descrito particularmente haciendo referencia a las realizaciones preferentes de la misma, los expertos en la materia entenderan que pueden realizarse diversos cambios en la forma y los detalles sin desviarse del alcance de la invencion englobada en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000020_0001
2. Un proceso que comprende las etapas:
Etapa 1: hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000020_0002
con 1,2-etanodiol para obtener un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000020_0003
Etapa 2: hacer reaccionar el producto de la etapa 1 con un agente triflante para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000021_0001
y
Etapa 3: hacer reaccionar el producto de la etapa 2 con una fuente de iones de cianuro en presencia de un catalizador de paladio, para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000021_0002
3. El proceso de la reivindicacion 2, que comprende ademas la etapa:
Etapa 4: hidrolizar el producto de la etapa 3 para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000021_0003
4. El proceso de la reivindicacion 3, que comprende ademas la etapa:
Etapa 5: convertir el grupo dioxalano del producto de la etapa 4 en un grupo carbonilo para producir un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000022_0001
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que se realiza la etapa 5 en presencia de un acido Bronsted o Lewis.
6. El proceso de la reivindicacion 5, en el que dicho acido es un acido mineral o un reactivo seleccionado entre trifluorometanosulfonato de indio (III), erbio, triflato, triflato de cerio (III), tetrakis(3,5-trifluorometilfenil)borato de sodio y yodo.
7. El proceso de la reivindicacion 5 o 6, en el que dicho acido es acido clorhfdrico.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, que comprende ademas la etapa:
Etapa 6: reducir el producto de la etapa 5, produciendo de este modo un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000022_0002
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la etapa 6 se lleva a cabo en presencia de cloruro de amonio y cinc.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en el que se realiza la etapa 1 en presencia de un catalizador acido de Bronsted o Lewis.
11. El proceso de la reivindicacion 10, en el que dicho catalizador se selecciona entre acido p-toluenosulfonico, tribromuro de tetrabutilamonio, tetracloruro de circonio y yodo.
12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en el que la etapa 2 se realiza en presencia de un catalizador basico.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el catalizador basico se selecciona entre diisopropiletilamina, piridina, W,W-dimetilaminopiridina, trietilamina y 2,6-di-f-butil-4-metilpiridina.
14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-13, en el que el agente triflante se selecciona entre 4-nitrofeniltriflato, W-fenil bis(trifluorometanosulfonimida), anhfdrido trifluorometanosulfonico (anhfdrido tnflico) y cloruro de trifilo.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que el agente triflante es anhfdrido tnflico.
16. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en el que la fuente de iones cianuro es cianuro de cinc.
17. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-16, en el que el catalizador de paladio se selecciona entre tetrakis(trifenilfosfina)paladio y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio.
18. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-17, en el que el catalizador de paladio comprende un ligando seleccionado entre 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (Dp Pp ), trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ600379A (en) 2009-12-04 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
CA2807965C (en) 2010-08-23 2016-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EA029925B1 (ru) 2012-07-16 2018-05-31 Родс Текнолоджис Способ усовершенствованного синтеза опиоидов
BR112015000944A2 (pt) 2012-07-16 2019-10-15 Rhodes Tech processo para síntese melhorada de opioide
ES2653265T3 (es) 2012-12-28 2018-02-06 Purdue Pharma Lp Morfinanos sustituidos y el uso de éstos
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
EP3004115B1 (en) 2013-05-24 2019-03-06 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
US9656961B2 (en) 2013-05-24 2017-05-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
WO2015099863A1 (en) * 2013-12-27 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof
AU2015207733A1 (en) * 2014-01-15 2016-07-14 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
CN106029669B (zh) 2014-01-15 2018-04-13 罗德科技公司 改进的羟二氢吗啡酮合成的方法
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
US11247999B1 (en) 2021-07-02 2022-02-15 Joseph DeGraw Facile conversion of morphine to normorphine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB981046A (en) 1962-07-02 1965-01-20 British Drug Houses Ltd Hexahydro-4ah-8,9c-iminoethano phenanthro-[4,5-b,c,d]-furan derivatives
BE634402A (fr) * 1962-07-02 1964-01-02 British Drug Houses Ltd Dérivés de l'hydrophénanthrène et leurs procédés de préparation
DE2538075A1 (de) * 1975-08-27 1977-03-17 Boehringer Sohn Ingelheim N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4161597A (en) * 1976-12-20 1979-07-17 Research Corporation N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives
GB9616253D0 (en) * 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
EP1353909B1 (en) 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
DE10229842A1 (de) * 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
AU2003281060A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Rensselaer Polytechnic Institute Process for conversion of phenols to carboxamides via the succinimide esters
KR101115841B1 (ko) 2004-11-05 2012-03-09 렌슬러 폴리테크닉 인스티튜트 4-하이드록시벤조모르판
US7557119B2 (en) 2005-07-21 2009-07-07 Rensselaer Polytechnic Institute Large substituent, non-phenolic opioids
RU2009112685A (ru) * 2006-09-20 2010-10-27 Маллинкродт Инк. (Us) Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений
DK2073636T3 (da) * 2006-10-17 2012-11-19 Penick Corp Fremgangsmåde til fremstilling af oxymorphon
WO2008070462A2 (en) * 2006-11-22 2008-06-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs
US9040726B2 (en) * 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
US8431591B2 (en) * 2007-07-12 2013-04-30 The Mclean Hospital Corporation R(−)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof
ES2586245T3 (es) * 2007-08-09 2016-10-13 Rensselaer Polytechnic Institute Carboxamidas cuaternarias opioides

Also Published As

Publication number Publication date
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JP2013533876A (ja) 2013-08-29

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