BR112015000944A2 - processo para síntese melhorada de opioide - Google Patents

Abstract

processo para sintese melhorada de opioide. compostos e composições para uso como materiais de partida ou materiais intermediários na preparação de opioides, incluindo, por exemplo, base de oximorfona e/ou um sal de oximorfona; processos para preparar esses compostos e composições; usos desses compostos e composições na preparação de apis e formas de dosagem farmacêutica; e usos dos referidos apis e formas de dosagem farmacêutica no tratamento de condições médicas.

Description

8-hidraxmPmoífona lOtexKnrfmuna

... ν·> Χ·>, . •-•J k<.A *..· ^:wloii.6< Lp/ /iiitbdHimdpdd......>1ΒΒΒΒΗβ1βΒ11Ο01 .OOS LZaUts Π-O t;SQUe.t'ia í Πά.Ό 6- âp&nSS ÍS [ÇreÇU tSOX Iméõ XOX.Q pam Primoafana, ele também é frequest eaten te encontrado no sal fie orinor f ena final utilizado nas composiçces farmacêuticas, por exemplo, se; oloridrato de oximorfoca. M razão para insc e que 14^nidroximerfinona pertence a uma classe de compostos ddnlldcmdpst /edmc) netpnast pçfrnãp/ a)aptK®®-^: iiSMBB f unsaturated ketones·}... Esses compostos contêm um componente subeatrutural ío componente de cet-nua u₍ δ-nao saturado) que produz um alerta de reiacionamento da eatrutura~ãtivídad® para get com cidade. Sua presença pode ser inde sujada em uma coispcalção farmacêutica, KL g umas autoridades reguladoras nau 3 pTQV dΓΐ'ί 33'3 COinj3C· S1. 0 1’ 3 £C-3U 3 3 CàÀ <^:ίΣ?<ΐίρ £' C·XiTlci :κΐ£Ρι QG S 3p 6·υ> p3 GGl· uso e venda ac público se a quantidade de ABUKs na composição farmacêutica cu forma de dosagem ozeude a guartic.dsos a s t ab ê 1 e c 1. da p o r e s s a s a u t o.: ida d é s, fδ0ΏSI Kt composições convencíonais de clcrfdrato do óplmurfona ter iam assim de ser submetidas a uma ou mala etapas ggi Lprpdnçpfimeptpe_: s qdnCiPPdlb Lipop /apsmplp,íBéÉ®Oasgadr multiples recristalinações ®tc..) para reduzir a quantidade de 1 ã-hldroaimor f iuena pu sen sa i çl arid ra te nas compos i.ções da

oloritírato	de oxi mor fen a abaixo: do limite: estabelecido pela FIM
ou. outra	au t o ridade reguladora, ante s das sag uámposigoes·

poderem xer incorporada s^ n,a® forms de dosagem farmacêutica e/ou administradas co human©®·, Essa® etapas do processamento

adicionais

aumentam tipicameate on custos de produção das·

forma® de dosagem furmansuvm ca, e rem o potencial para formar novo® compostos e/ou aumentar as quantidade® de certoscompostoo acima dos limite® a stat? elemi des pelas autoridades rega1ador as para a sses c®pos tos,

	Os processos ocavencions1® para preparar
gxipprfbnãi	ou sais de oximorfona, exieedona ou de oripavine
papmppí:;: s®;	fregnen temente não mui: to volumosos e ec ondulou a em

sua etapa de oxidapace on eles são complicades ip or exemple, o O-dcmerilação de oxlcodena; e exigem equipamento éspéclficc.

lifdiii	Ha uma necessidade continua para oocpos.içoe® de
bpltppfcpa:/	e composígoes de sal de oximorfona podem ser

diretamente incorporada® nas formas de dosagem farmacêutica com ou sem os nfeero. redo side de etapas de pr ones same a to adiéioríáls, processes para preparar essas compos lodes, e compostos ou. composIgoes d® partida e intermediários utilizados am e/ou predos ides^: per esses processes .

I GO 11] Também há ura necessidade continua para processos quo perm!tern um aum&nto da eficiência do volume, comp reed dçm çm numero- re due ido de e tap as de processamento· e/ou recusem os^: custos de fatricaçio doo processes para: preparagao' das composiçoes farmacêutica® e formas dê dosagem, contendo opiòi.dn:s._r com comparedo aos graces a os convsnoionsis >.

[9.01.2.] Também há uma necessidade continue. pars processes par® gtegsrar opioides q-n exibem cmá quantidade tèducida de a ebp rods tos n©s intermediários rto proses so (per exemplo., de 8-hidroziozimar fens. no intermedi ar io 14~ hidroxinorfiuonai e/ou no produto ogioide i'inal (por exemplo, dli' t;qc^pq<drosidoprd-ixidiias ^ppi^iqibrddiddB ^iiidtlpdr^tpniSsio,.......

simMio ba idvEMgnd [0Ü13]

A invençáo é d i r e c ion a d a a cempestos é composições para uso c®o materials Cs partida on wt.éri.ais i nt ermadiãriç® na. preparação de oploides· incluindo, por exemplo., base de oximorfona e/sü um sal de cximcrfona;

processos para preparar esses uçmgestos e comporiçoes; usos desses eompostcs © composições na preparação de APIs e formas de dosagem farmaeêutica; e usos dos referidos APIs e formas de dosagem f ama ode r i ca to tratamento: de condições médicas <

[0014] ós óGópostós e compos ições^: da Invenção p emitem, inter afia, para preparação mais eficiente (por exemple., mais eficiente nr volume) e mais barata dos produtos farmacêuticos compreendendo opioldes (por exemplo. sal de

©ximorfona; do que os.

processos convencionais; por example.

porque os compostos s composições da invenção pedem ser incorporados nas forcas de dosages- farmáçeòttea sem etapas de processamento adicionais (por exemplo, sem ser (ré)hidregenádo d/eu (ré) cristalizado antes da lanorporaçõc n.ãs formats de dbeãçéím: :fa:rBe:baatadA3::;v [0015; Km um aspecto. a invenção é dl rateouada a compostos e composições para uso como materiais de partida oú

o composições; é uses a~ss«s compostoa e composições na preparação de forras de aocagem farmartot loa co Pt onde oaimorfota ou um sal de oxmcrfona. Esser compost os, composições, e formás do dosagem nas aplicações preferidas ocsipreender:. o d sâo provarados a partir de um sal de 14feidtorimorfinona ou corpos içõss compreendendo í® saí de 14Úidroximorf in. on a . lt?s podem ser útilirados no tratamento da condições médicas (por exemplo, dor, vicio, tosse, diarréia etc.[.

pppmpipo. isuiiptpi >dp· pdtíppis.pp|ssi if® P|m úteis como mat seriais de partida ou matéria is in'te_:rmediàrios^ na preparação de compos içues farmaçéutiuas e formas de dosa gaia compreendendo base de oxim-orftma e composições farmacêuticas e formas: de dosagem compreendendo um sal de oximotfona (por eramplο, clorldrato de Oxfmorfona}.

[00:17] Em: ® aspecto, á presente invengac·: ê direcionada a ^:um. proçésso pára preparar um composto da fórmula .’,· pu um solvate respectivo? pela oxldaçào de um composto da formula 1 (fsquema 4? :

£ or.ma

prótoi till!!

ia tará-Q isoiadc peart 0¾ di re t a Kieate j para preparar oatrçs iiÍPs< /iÜ/ 01/ piiOiliis liilt <|l/í/

gaita ghfiia

ESÇU Ç

Bs sipimapAO/ /Çpúppótlós < pa/: <^:f BWWlii/ V

1'···;'·;^::·ί>Ví..· pdc rud.liZ..Í í O pUSÍítada/íia CIO C WÇ-O:StG £Ié? tOrstUla ÀA -iquc está presente sp&p a oírtdaçâo docompost© da fórmula v, conforme comparado a um. processo: o o d o o composto da formula I é cxluadu sem envolver o compost.© da formula V, [0037] Uma vas que o composto da fórmula V é: formado, o composto cia fórmula V os solvate respetivo podo ser pruciprtãdo e opciomalmonta isolada. Tip1carneaté, pelo menos álijum composto da fórmula ill r: sal os. aólvato respetivo pormárieos so sobreuadsot.e, Assim, uma separação do composto da fórmula 111 do composta da fórmula V ou solvato respesivo pode ser alcançada pola precis;. tação > O precipitado e ó precipitado isolado opcionalcents, que contém o composto da fórmula V ou o solvato respectivo, podé conter uma rasao inferior do composto dlo /fórmula/ </111 iparac spxs·pepppptPi ®/ fórmulas: /B- spB spu/it/s-a/ /tall©:/ /dm composto da fórmula III para o compos co da fórmula V so li<snr~ mâs , [00 38] Assim, por exemplo, a to reação da urn. sal de 14hidreximorfinoua. ί composto tía formula V) e ο isolumerito do- sal precipitado parecem a vi tat ou redo ir Ci) a formação de Shidrozoozimoifoos durante a cridapa© de oripav.ioa, coxio comparado am process sos que ale envolvem a formação do composto da fórmula V, {iiú u presença de ó-hídrcAÍoximcrfona em rm compos η. çã o ucjtpreendsndo a base de oxi corf ena feita a trave t de ulf )dpmd©i^:tps _ssda/^: /iii®lB/ ......... /a/ /pfluuiid-a/ fdu^K

present® invenção, esse eomposto será designado Coss sulfato dd 14~hidtozimor f 1nona. Por causa de sua compoaição e s t eq u 1onet r i ca , também god e see des X go ade cw b I s ( 14 ~ hidropimorfinonalsulfatP> Os beimps iccn.css:; da fórmula

IX) s.u 1 f a 10 ·( po r e a empl q , a u. If a t o de 14 - h 1 dr ex imor f i n o na 1 ·&

bls Ccopposto da formula If}: sulfato ipur Φχδ,κίρίο, bis (14hidroziaorfingnaJ sulfatei sa© utilizados alternadameute ηο doti.t auto da presente in van çl o.

[ Qfil] Além díssd/ é fornecido tim processo para preparar um composto da fórmula IV ou um sal ou scluato· rpbpeptddsii tdppldda^lden-tps^ cfdfdabeditii-cadepfB·; /AbBitdvel)(r to^ processe compreendendo uma oonversáo de um cumposr.o da fórmula V ou uni sol vaio rsspeatíuo para um composto da fórmula IV eu sal ou selva t O: rs a pout ovo, por exemplo, por Móredenagao do compaatC' da fórmula V ou solvato respect i vo« do referí do

[. OQSê] :Q páOOCSSC GOtSp t SpJUjfe B d O á S &;3p35 d*.^:;

té) foruédlm®π to de uma soluças ou suspensão db composto· que tem a formula V ou um sulvato respectivo; e

Compôsto dá fórmula IV,

reação, por ésfémpTp,. ammo seu sal de sul fata. Em uma et apa subsequente, ele pode sçr convertido: *;: sua base livre a/os convertido em um, sal ou solvate diferar.ua, por ememplo, um sal ou solvate farmadeuticamante aceitável, Ele pode ser isolado a partir da mistura de reação em uma ou mais dessas formas, fGOçd] Em urna aplicação, o composto da fórmula IV está presente, por exemplo, momo seu sal de sulfato na mistura de :reap<sÍO:f pr ^K:dp^:: í-SUlmptp* “B mm:: ^aolvaip::: mpSpetUçVP:: φ0®ί' :ser opcienalmeute isolado a partir da mistura de reação:, por exsmplo^: por precipitação e isolamento subsequente do pre ui pi sedo. :da referida áplicação, o prccesso çode ser rmpr®::Seq:U<a:pt:e<<^: 0:ΡΡΡΡΡΟ<<<<0:0 <rpmosm ·'·::

OpdüBáí;

Pmsiptaçào s Ucpmerife

préPersnólalmeóts sulfáto de oxímorf ona. ou w, solvate respectivo. Ou seja, em ais aspect o preterido desse prece, aso, a Padp :de: (IdóBdPrbddmdridnçnási pi......donVertddP/ ipapsi/i /sudfdpc: Bm oxiourfona (ou usa solvate respectivo? , UP. processo pata P r-aps t ar um s ar dè lx are que· X' é r. r .:.r.-.u oro· a a scare, t. a moem e especificamente considerado tu contexto da presente invenção, (Otd:dt-il B®d· BoHf :pdi®diB......d< iiiiPd(< ^IdPpédiBdáBiB? BB técnica que os termos d-.' ® solvato no presente relatóriõ des cri tive englobam um sal farmaçeuticamunte aceitável e um solvate fa: cm a ceo tie amante^ aceitávelrespscrivaosors. A fermaçár? de um sal çu sole a to farmeoeutioauiente aceitável pôde ser alcançada diretamente 00 pela preparação de· um sal -pg. ãcdvatp farmsceuticamente inaceitável e uma subsequente couve rs do par .a o sal ou ãc-lvato tarmacéut lua men te acsxtável, 'díéêt? jejunvernpp:^: :de:^: -um: /seu: ?®ί :sou:va:tpK :i:a:oiaò:edpi:uaòouuò: :aneipgvé^:.u em outro sal ou solvato farmsceuticamente aceitável também é possível, (QOslç Os processos da presente invenção são adequados para reduzir a quantidade de um composto da 'Mmla II e/ou um composto da fórmula 111 ém um composto da fé mula. IV cu um sal ou solvate respetivo prsparad© diretamente a partir do composto da fórmula V ou através: de .:..” processo utilixando o cempesto dá fórmula V como um .i nrernedlár ln, em comparação aos process os put: utdtdpami /ορρρρρι :ρρόρρορ1ρ: _::dn|prpedllrlpp: 'put part:|dp<_:: ^:1® particular; utilizar os compostos da fórmula V permite a r edução da quant Idade do compost a da fOrmula I I I no compos to da

quando preparado por us p roe e& so cie acordo com a presente inveneâíp pode oopprfâéndêr apenas guantidades iwiw pequenas de

exempla, olorídrato ce oximorfona, ox ?,M solvate respectivo. Em

I Cm..; 1 S :·:ϊ·:·;1·: Γ S ·:·ΟGOpG'Sl ÇGΌ S P^:.í rSiS CG U V. 1C lí G : G <..<.· m?. G ,ρΡ···: : UUc. CG*., medi anta procéssámento adicionai das ? corp os ições farmacêuticas ou fortras cte dosagem conforme descrito: :o técnica anterior, acima da referida quantidade de limiar. Sm unm aplicação preferida, o ecmposto^: da fdrmula IV ou sal mu solvsto faxmaceuticamente aceitável do mesm© e oximõrfona ou um. sal dü sol rato farmacentleamenté acei tável do mesmo .

(0Q811 A presente invenção fornece também composições a formas de dosagem farmacêuticas compreendendo um composta da rôrmula IV ou um sal óu sulvato respective t armosu 11 camanr e aceitável, que é selecionado dó grupo compre© ride ado ou consistindo em omicodona e sais » solvates respectivos farmacsuticamente aceitáveis, earactsrisado pela quantidade do composto: da fórmula III uas composiçócs cu formas de dosagem farmacêuticas ser insuficiente para aumentar a quantidade total :dpi: gomppdvdi íÉÓ: dor®lai ilfl <tBsi ιΟρΟ^ΡΐρβΑΐ adi /formaps mips.....dgpagém:

farmacêuticas, mediante precessarnento adicional das camposigôes farmacêuticas Ou formas de dosagem conforme descrito na técnica anterior, acima da^: quantidade limite do composto da fórmula II. rOOSiJ Λ presente Invenção c direcionada, ainda, a composições e formas de dosagem farmacêuticas formadas como o resultado· da real inação dos: processos da invenção:, bem: como métodos para use dessas composições e formas de dosagem farmacêuticas no tratamento de condições, médioaa. Os produtos imediatos formados gela rualicação dos processos da invenção podem, ser adequados como as próprias: composições· farmacêuticas.

s»; etapas. dé prosessamcnto adiolcnals.

[0:083] Ps oompostcs e as composições de acordo oom a ^0000000 ^00,000030. OdSiipddid^^idd/ ..ΙΟί-Ρό ^ΟΡίΡΡχΡΡν.:

ptf: ;tB:i:i:ida:dP:m,_:: /pgr:; ..ορρρίρ:,;- da·? ::fabf idagdp:; 33:: 3:

fermas tís: dosage; farma.oeuticas compreendendo, pelo axn./, um composto da fôrmulá IV du um sai qü solvate respect i vo fart;acaut;.eameute aceitável, incluindo os oornpossos da fórmula IV que sàc especlí í caméntê Indicados rd presente descrtcão. Essss composições e formas d dosagem formacenticás podem ser utiXitadas para tratar m prevenir ama oa arais das seguintes condições médicas: dor, vício, tosse, constipação., diarréia, insônia associada com dou causada por dor, tease ou vicio, depressão as sos: lads com e/ou resultants de dor, tosse ou vicio., ou uma compinação de duas ou reais das condições anteriores etc. Pm método para tratamento ou prevenção de uma ou mais dessas :d®iiç:3ip:; :pgi:|;<;;adril:w :β; iÇçipçittdt :da::; ;:®r®::1ρ::;;::β· sd:f; ::um::

sal ou soivato raspe vivo a um paciente também é forneoido pela pre sen t ® .1 n venças , [0084] O uso de uma compos.rção ou fôrma, de dosagem farmacêutica de acordo com a presente invenção, oompreendendc, géis lísenoa, am composto o,a fmm.muJ.a IV cu um sar ou s-dvato réspectivo farmscáuticamente atei távol, incluindo os compostos ;:f Otilll;; ::13- 3ϋ:: 31:1:: 3:l-d:i:iÍ:dÍÍ::: ^::β::: piéãinf:g descrição, na fabricação de um medicamento paz a: o tratamento de uma: <οα,,/ραα:s;;:;:-dé:s:aa:s;; ;çendcçdés;;;;méctça<é 1. ãtvss <·ο; ;pã;rt;e; ;οάκ_κρρ3ηΡηρρ<

IsSKÇá®/ [00881 Q sriigo indefinido '‘''..d ou a p re tende signl fi çar imia ou pais espécies designadas pelo tortao que segue o referido· artigo. Por exemplo, n composto da formula 1I duqa.opa</^:>umai^:/oui/<ma:i:U?^: /όηίροηΐηρ,/ΐόο· iigqmppsf p/odq? ·^:·1qrmiiiit· u-i:;.,·· [00.87] Q termo cerca de^fí no contexto do presente pedido significa um valor dentro de 15% (± 151} do valor citado imediatamente após, o termo cerca da, incluindo qualquer valer numérico dentro dessa faixa, o valor igual ao limite superior íóu seja, > 15%) e o valor igual ao limite inferior [ou seja_z 151} dessa faixa. Por example, a expressão cerca de 100 engloba qualquer calor numérico que está entre 85 e 115, rnciuinuo· 8-5 a lis icon a exoeçsu cs ''cerca ce iQdádf que sempre tem um limite superior de 1001}. Em um aspecto preferido·, cerca de significa i 101, ainda mais preferencialmente 1 5%, ainda mais preferencialmsnte i 15 ou metes do que 1 li.

[0080] Um up1oide em seu sentido mais ample engloba todos os compostos norma Içien te design adds com m referido termo nai/ B®tiidd,,, idqlmfhdii iqpigdddd/ >qud iWgddi idrii · agdnihiai i®· receptores opioides a opiclues que agem como antagonista em reenptores upioidãs. Os agonistas parciais e antagonistas parciais também sâo conhecidos e sáo englobados pelo termo opioids'. Os agonistas opisidea inólostg pox ηηο.ηρΊ. o_? oxiindxf ona_? oxioodona, s/or oxi anti gna> na 1 f uraf lavs a sans s

material ca partida em^: estro prçcessõ O:?, presence invenção. Sempra que um processo para· preparar rs çpiclda e mere loa ado aqui, estará claro a partir do: coátexto que o opioide é pddpáraidx^ ΙΕΡ· :/00/ dpdtidd: /itaig //rgdiii/tb/,: :Ο:///Β®®:/ iv/dpibi/dó/V'(/.dope: designar compostos da fóriauila IV a sais o solvatós rèòpúctivas íopcioualmentc farmaeedticamente ãçeitàvçl) .. Um dos objetos da pre/gint:|/ 1/Λΐη/|:®/ (i// /1// /pr/pti/sig/ dpi, /pr/pii/iidi/: dili/ /ΒΙ®ββ(/<^: ddl fim, os compostos da fórmula: IV oç sais ou solvatos respectivos f arma cea ti .ramenta aceitavais que podam servir come APIs (por ezemplo, oximur tona ou um sal respective f ãrmaoeuticámente aceitãvajj _f a sous precursores imediatos (por exemplo, um composto da formula V contendo Id-hidroximorfiaona)· cor isso, :;c contexto da oresente invenção, o termo oóloide também será utxlixado para se referir aos compostos da fórmula IV, enquanto p/·;· (tdtmc;/ -(pidoutscr/ ’ipididef' ta®β?(< (ddra(^:: /(ut/illipadl sdtrf( (sd referir aos compostos da formula V.

quantidade dt composto da fórmula II formasde dosagem: farmaclutlcas poderãoser autoridades reguladoras., tais como a ólimentos s hedicrritentos dos EUA <.F©A.) e em r apr endida a partir da. ultima versão das orientações: da büíl (dr:ientaçoes'^s} ou, se dertoe compostos da fórmula II não: são abordados nas referidas Orientações, a partir da última, versão dae Orientações de 1CH. Par exemplo, pata um cloridrato de oxioodbna AVI a quantidade limite atual dl( Bdi®d( :(Çptl: d: W®( :0/:- H:/ |®:_: /A®®/· /(/ό®/ ,;Ρηρ1®Α/; -:1:0/0-

ou 7 átomos d® carbon®. As - (Ct-Ç?) alquilás d® cadela linear representativa incluem -metiia, *<üá, “C-propi h. ··o-nuti 1® , -n-péntila, -n-boxila_; e “®-heptüs. Uma alquila ramificada p/ipbii'!®®/ /psp íbÍIB- /|®ι scadiia linear^ tais como metí ia._f atila ou prop! ia, eufestitul um ou Í®di< sili idtísslltága<ips <^td£O^:É-í ......BB®/......

dé: cadela linear. Q ftudem total d.á âcçstos de C áfá uma álquila.

de cadeia ramlfi caca é de 3 a 7 dtoo.ox de d< As ~ (C/d3/i;31ddji:lA/3N7/rapsid-i/dlddOi/ddpp|/sl<rdd/td<P|pi ppd|ped/_: <r-xisprt

dl met 11 px Gp i 1 a .< 1,2·· dice t11 prop 1 la, 1 -me Ç11 p érí ti 1 a,

- m i 1 pe n 111 a ., 3 ·; n ti 1 ρ an t i 1 a, 4 - me t 1 ,lpeft t1 La _f 1 - e t i Lbut 1 La _t lb<aÍilhWÍlldi/· <lbbLilldiild,/ ii/aldii®iiiBlildBr^: ·1ρΒ~ dixaetllbuti Lá> 1l-dixáetilbutiia, 2 _f 2~dimetilbútila_f 2 , 3d 1 xe 111 but! 1 a _f 3,3 -dimet iIbut11 a , 1 -:me 111 hex 11 a, 2 -.metí 1 hedl 1 a . 3-meti i t ex 1 ,. a, i -;net ilhepila _r 5-met iIhexi 1 a, _f x—euírsciapernta..l a _f e 1 / S^ctiKiart.i.òpçjxtxia ♦ [301031 ⁰~ (Çg”C-?> alqu.ill aignif ica uma cadeia l inear qo rm.ft'.ocarbcafttc não cíclico reel t iaado eus te/r 2_f 3, 4_r 5 _f ©, cu 7 átomos d® cathafttc As ~ (2;;~C·;: elçailas de cadeia linear rddiddeBddtlda/ xiWdliBl rdtllLdrs /tnft|Bbpiilds>/ ^::rtBÉOtÉld'_f/ ^::Aftn pentila? /hexila > e “a-heptí la, üda aiquila ram! ficada sicniiica que uit tái male çírupos· - IC;—C_:d alqcila de cadeia linear,, tais como met lia, atila ou prop! La_:> sufestituí uo. ou axnbcs os hldrogênios es nd o« cais uxupca -011- do uma alquila de cadeia linear. O nüinero total de átomos de C em uxta alquila •όΡκ j/cãaapla-j /iami/Êaídâesa/í ^:P^:> ^:pei r-tx k/x......íáífepíSdds <3tsi< neòat ;Β;₅|^11Β|/11/||/νΒΑΡ1ΙΒ^|ρΒ|·|χ [tipldidÉiadidaix aOd^l;ddd/r/L^aiidBiipaddi/i ^::·-·· sea-butila, ~iso~butila_f -tarc-butíla, -Χρρ-ρρηΡίΙη, nçopçntila, l--xnetildutila_? l-mati Ibut 11 a _f Ô-mèti Ibut ila, 1,11d ame t i 1 p r op 11 a,. 1,2- d ime t i 1 p r o p i 1 a _f j - r e t i 1 p en t i .1 a₇

[S0ÍOS1 (Cr-Ccdalidtieiiiia significa una cadeia linear on hidronarbuueto nao cíclico ramificado tende 3/ 3, 4 , 5g on 6 àtococ de carbone e incluind© polo senes usa 11cacao duple de l|i......sins scaglia l/inedd:

representation inoiu.ou “uinila, -alila, ~l-bnten.: la, ~/~ butenila, -3-butanila, -1, 3-butadienrLa , -1-pecteni1 a , ~2~ ^diiénddl,,< PdrBidriiiTdo.....-ΑηρΙηΙβίΤΙΐ·, pentadienila, -3,'l-pentádienilá, -1-.uexcnila, -2-hezeriila, -3hexsn.: 1 a, -4-bexoo 1 la, - 5-hexuni la , -1, 3-hexad lord 1 a, -1, ·'·huzadleriila, -1,5- hexadieni1a, -2,4-hexaoleníla, -2,5hoxadianila, -3,5- hexadi eniia , -1, 3, 3-hezatri noils . As -op.C_s i alqusniias ratei f icadas representativas incluam -h;obutilenlia, -.iso-pan 111 en i 1 a, e soul lares .

[00105?] (¾-lip a 1 quvn 11 a slqnifioa utea c.adeia linear phi /hndrbnarhSdpii /hid' tdidiidd dadíf^itcaddt Ltdddds <31/ Éis.....ddi ^::d/ htopos de carbono e incluindo, pelo menos, usa ligação dupla carbcnp-ceroouc·. Ao - {C>-2,_;; elqoeuilas de cadeia linear pqprqsbnidddvp <··< iiaigiifdead<| dpnlpext' npl|?lpç pqg<

hui eni ia, -2 -but uni ia, - 3-but eni lá., - í so-but ilen i la, -1,3 b u t adie ai 1 a, es frei 3 a rs s., [ 0310 B ] - pi ·· C ,ρ a 1 c óx i.'' significa yas cade i a 1.1 n e a r c u hidxocarhoáeto não cdcliuc tardficado tendo u:a ou mais grupos de éter s 1, 3, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Os -íC-v~ òePalcózi.s ramif leaden e de cadeia linear represent st.tos incluem -metizi, -etdzi, -.pstcxipet.1.1 a, -l-ínstozlst r la, -5metoxipentila, 3~etoxibuti 1 a _f (metexlmetoxí \ ::x t lia-, 1 ~ iiitWtbBiiliielBbat® iitirfMebdblrbtfid ii2B/lilBdtBblilB<BU^

2-metalprcpi ia-, 3-- 01_f 1 .< 1--tr metoxipropauu} , {ma l ó x i) t.r irse t o x: i me t i 1 ã - * í 2:, 2 /2 -tr i Me t. o x i e t r; r 1} - < e s i M. i lar.

|BÍlÍi§2f ^’hiiOi-fiibüidibáiiiiriilatt' biO-Olbár hidtocarboneto monócíclico saturado v. erido 3> -', 5, §, oa 7 átomos de carbono.. ~ (Cg—Ccl cicloalguilas representativaa são e i cl ©prop i 1 .a., -tic l obo t i 1 a, -ci o1 open t i 1 á, ~ ci.c 1 o h e x 1.1 a _f íeggp;©:Íp.3;iPb.é'^;Pid:ãíi:s [Oiliõ] ''-[ Cc“O_:) c 1 o 1 on 1 quoní 1 b' significa ,;x :h 1 d r oe a rbono to na o aromático oisl i co tendo pelo menos uma ligação dupla ds ca r bono-- o a rbo no to sistema: oicliec e 3, 4, S,.

6, ou 7 átomos de cai'borio. - fCa^C^rCicloalquenilas rsprçsen tat iva s idclupTi -õiclopxopenilã _f •Cioloboteoi ia, caelppséipeiii Uíãv .....ocpcoiPpedbPiivsXx::: ™^:: o i c 1 ch e x a d I -o i l ã. _f ~ c 1 ol oh ep t e n 11 a,

Bdcdee|idddBBiálií^:: /iiiidiOillilli-s:

Γ 0 δ 111 i C (h á 1 o) j^w s i gu i fica Um grupo me ti 1 a o u d e cada uri dós tuidrogènios do grupo metilà foi substituído com um haà.ogãnio . Os grupos -0 {halo} 3 róprosentàtívos incluem -£31, OClsí -CEr.:_f é -C'b._? e grupos com halogènios mistos com o-01.. 21 <· [281121 -’'Haiogôrio'· ou *~halc^/f significa -F, ^Cl, -Br,

C.·· »,·> .->·.: <í· iliifiil' ilBiálillilii. iliiliiflibi isqliiidildbi rbidu [|Bipo| algal ia rmnc.r orados acima substit-óidot usm .·;:, d.õi.s ou três grupos atile opciona1mente oubatituidos. Sm: uma apllcaçao, o qruoo axalpuila é uma. ~ íCj-Cb alçuila. substituída dors um grupo árr.ia ορόiimenr-e suostnonio. us gropes araiquiaa axe^psares não li:ç.i.t.ao.-:--3 isoloes henoila e ferietila.

[03114] 0 terso ar Ila es sia rsrers-se a uia sistaita de tael arpmdtiço eanociolios -ou bi ci-oil co tenho de seis a quatórré itosos de carbono- {dato o, (Cr<Watila] . Os grupos areia ox espiares não lie tantas inslueit grupes fanila (abreviada c-oino Pt;, oaftila, f enantrila, a nt r atila,

-ρηαρρίύρ?- ^/aç-aieni-ia-, -- íbilib-p Ρόό/κ: :hrrehllhellh-r- -e-- -l/idOibill-lb·-»·: m rm x caça-o, c- grupo ar.í j.a -e-_: ascox P.r00 os x eu 0 ia :r- -lia-cuera-x-i 0Q115j Grupos da pro te çã o dá Cr ou grupos- dá

Prçtaçao do ó.xxgeni-o ..mcauefs· qmpt' gm pode set adequado para proteger o oxigênio dá ton-a.r parse em. ua-a rsação, e qué poda ser reouvido op-ts a reagâo, Exeaxpios de tais grapes

bsnzila:, p-tíótoxibe-nrila (PMB)teio-butíl dloietilailiia ÍTBS], t r i até t i i s i 111 a {Th d } , t ri et i 1 s i 1 i la (TE S; , t r i i sop r dp i 1 s i 1 i 1 a CTlFSd .· tsrd-butilditenilsilila (TBDPS], pence 1 or©ac®tato, tx i f i ao r o a cotado, .10 va 11 n i ia, -1 í; - a o e t li .1-2,1 - d i set i 1 but s :'--1 o iilldeí-,_: /tdíitiaai,- /fidhóitOiiiliit-iilasr: hpplaxap,- /Ohaila-/, pg: í.1 uoreabihtetoxicarboni 1 a (EtiOd-i, ai iloxicrirbonl ia (Álloc: e naft-ila e i-halobenziIa, dentre octrcs, ezer-plos podam ser encontrados e-m Wuts e Greene, Trapos de Proiegdo de Greens: et Sinta-se Orgânica, Kiley-100003010000, 1' Edição Γ200Μ , iuOllEl Grupos d-proteção ou grupos da proteção de.

ni.t rondai o inoiúam uualaaer uru&o- nue pode ser ade-ooado cara

necessariamente úan número inteiro, ms dentro da faixa de 0, 5 a IO, i< E.m determinadas aplicações, o solvate â am hidrato era cue á razão de água por molécula esta dentro da faixa de 1 a 8. Em dPterBidWád/ Bpddçãooéãi, sd< ssdietp/^:;d:idd))))o;iddd^td)s/aB/soui;ssd? Bdild de agua per molécula esta dentro da faixa de 1 a 6^:, ou sega:, um mono a nexahidrato. õm datereinadas aplicações, é um monúhidrato· ou um pouter is rato <

[00113] Qa termed ''procipitando/ precipitar/ preoipitaçãe no. contexto dc presente pedido deve englobar cristalizando/ cristalizar/ oristalisaçào salvo indicação em contrario. Em determinadas aplicações, o precipitado descrito aqui é araorfc·. Em determinadas aplicações . n pre tip it ade é uma. mistura de compor entes amortos e cristalinos» Em determinadas aplicações, o precipitado descrito aqui é cristãlino. Per exemplo, sulfato de 14-éidroxiraotfia on a pode précigitari ed/ sfdtdi ^K)crlptõlixõs· /ddraptd pmi Brççeidp^ dd· presente invenção.

[QGll&j 0 acrônimo ppm significa partes por milhão·.

Para as finalidades, do presente pedido, õs· valores numéricos de quantidade de ppm de ópioides contidos em uma oemposiçao contendo mais de um opioids são dados em relação à quantidade d© opioids P'opioide de referência) oçnstitúiudo a maio:riá_: cos Ipiõidid diliiiil/ ilissditd/ spliiMidildi ^::Édi /IpidilB /dd did sera tipicamente ura compostó. da fôrráula IV ou ura compostc» da t õr mula II (que pode estar presente na composição como uma noroao estrutural dos eomoosros da formula V) . ós valores de ppm pod w sor determinados pela: realização de uma resolução oromatouráfioa da composleão a oâlçnlo subsequentos das quantidades relativas ...ouabsolutas dos componentes de opioid® asm base na area da pios. Para as finalidades da presente .invenção, um método de HPLC ípur exemplo, conforme descrito no üxepplo 1.2 pára oxmor fona e seus pre o a. r soresi pode ser realirado< Os componentes da composição podem ser detestados em certo comprimento de onda ípor exemple·, ç 292 cm para oximorfcna e seus precursores). A razão da area de pico de HALC de certo· componente de opioide para o opioide de referência dev.evrlna o valor do ppm. 0 valor numérico da quantidade do ppm de ua composto de dpioide constituindo a maioria dos opioides na composição fou seja, do opioide de referência, qua pode ser um composto da formula II ou 1 Pr mula IV; pode ser obtido a partir da porcentagem da area do pico désse composto· em relação à soma da área de todos cs picos de opioide..

[QÇliUj Sob as condiçoes oe Hnt-C utxliçadas no ccntextn da presente invenção (por exemplo, as rendições da rPLC conforme descritaa no Exemplo 12 para animarfona ® seus précursores; ©u quáxspaer outras eouoiçôes d® Http a®^: fase reversa), qualquer sal não será determinado sua forma de sal, rss s® uma forma associada. Por exemplo, .¾ porção de opioide de ® corposto da farpalã V ípor exemplo, de sulfato de ;ld(fÍilídr©XiiBçrd^l)gctW.i< ss(era37de)tep;t;add) essquad(taif(lca(ddfz;e8tts(aái(fpro; dissolvida, ou seja, coma composto da fórmula XI {çcr exemplo, 14“llidro^:xtmQttinonaj . Consequent ume o te, a ârea de pxço de HrLC detectavol pot um sal de opioid® da present® invenção sera a área de p i co de iiPLC que é: detectada para a porção de opicd.de coopresi'dida op referido ça,l>_: Po case de urn saa. contar' mars do ppi/ pBrç^:ãp///dds sepf bp®/1®/ Bnlonç: >Β//Ρ®0®/::ι®^: /(i® p/ splps/ds-tB/dtp/ (B: quantidade absoluta/relative do sal am si,- mas de sue porção de cpicide. So em tai sal duas porções de epiride por ânico estão presentes (tai core em um composto da fórmula V o,a ranter i rack? por n ser 2} _; ã área de pico detectada em HPLC 1 devido â presença do; duas porções de opicida contidos no referido sal. Pu caso de um composto da fórmula V em qde n é 3> a área de pico detectada na SFLC é devida à presença das três porções de opioide contidas no referido composto da formula V.

fÇBlill Isso tert a seguinte consequência: conforme definido: acima, o valor numérico de ppm para uni ©pioidé 1 a ratio da área de pico pura o referido çploíde em relação à área :dÍ/sBl®:::s®:/sdpieldi:: /Blfli®elB< s::®/ sdllÕ/:: ÍB :110:0111:0::: Bill® ® referir aes valores numéricos de ppm para uma raaae de um composto da fórmula III para, uíç ecmpost© os tormula Vy ue tatcq a rasao da área de pieo para um ccmpcstcs da fórmula III para a área de pico das porções que tem a formula Ü (que estão contidas no composto da furmula VJ é fornecida. Pm eompústõ da formula V compreende u-veres a unidade estrutçrçl da fórmula II (toil(/dilmlldç; Bail:: -11111- /par 1/11/ sill/ sii: <111111:1-7. /1111(: (1111(1 para um sal de fosfato etc,}. Todds os valores de ppm dad.es na descrição são com base na ratão da área de pico original dá porção de opiuide, sem á:justá-los pela divisão dos mesmos por

[OSlldj A detecção dos copçonéntes de amor-tra pode ser realirada utilizando Um detector de WZVIS# per exemplo·, ®m ta tpptrlOí^ Í| /1®: _::nSl/_::>

rQdllSi Alteriiarivameçtá, a detecção dos cojKponenfees de amostra pode ser realizada utilizando tm espectrfr etro de

um οίηόηί.ηο para um composto rarsaced: icementfe ativo no cor· tex to da presente invenção. Quando um API ê utilixAdú ria preparação de uma c^tòp:Obi.çã'O· ou forme cie dosages farmaoêvtida, o API é d' componente f a rmaccu t i camenta ative da referida composição óu forma de dosagem farmacêutica, As oomposiçócs ss formas de dosagem f á rmacáu t i cas contendo um API godet ser aprovadas por uma agência governamental para venda e use em um paciente (por exemplo, um humano?. Exemplos de APIs descritos no contexto da presente invenção incluem, por exemplo, couros coa tia fórmula IV e sais e ao Iva toe respectivo

[Oüldf í Q termo corgosaçao farmacêutica te contexto· do presente pedido significa ama oempos.i.çào que contêm um API a ê adequado para uso em um paciente¹ ípor exemple, gm humano) . Ele pode ser aprovado per uma agência governamental para venda é uso em um paciente, Exemplos para competições farmacêuticas descritas nd contexto da presente invenção estão dentre as composições contendo ufô compos to da fórmula IV ou um sal ou solváto respectivo farmãeeútíéámente aceitável, pôr exemplo, o x i mo r to na o u c 1 or i d r at ó d e o x.? mo r t o na. As c.empo s 1 ç ò e s farmacèuticus pedam ser composições preparadas de acordo oom a inveuçãn se elas cumprem com os requiai too regulamentares: para composições: f arma cê ut idas contendo o mesmo API.

[ôõltr? Q termo sal no contexto do presente pedido significa ® composto compreendendo, pelo menos, um cátion [nor

os: resultados de cat: Ion a par tlx da protonapto de duds moj uc·..'I a s de 14~:nadro-ximorf.'.nona ο o ..1/. i on e o surrara restItanto. das aplicações· preferidas da presente invenção, am sal que é um composto da fórmula V not a to ana for pa folida. Outro ezsrpio para um sal de acordo oom a pressente invenção é to aa 1 de um composto da fórmula IV ou 'to solvato respectivo, to exemplo para tel sal de to pomposto da fórmula IV è um sal que consiste em duas moléculas de ox too rito· a e uma /molécula de í-pscç, ou sega., que eompreeude dois oãtioms to oxímorfoto por anion to sulfato isulfatc to oximoxfonã). desse sal, o cátlur resulta. da prototopãu de duas mold tu las to. cttoorióta e o toióti P:/ .p::/ UUS tatp: iXpSPlOSUOev::^ SS® ^::θρ^::Χ:Χ:Οθρ:ΟΡ·0::^: ípfStef iXdÇ/S::: '-'S ipXpSenne: SVpnpâO:::,: /001_:: Sãm_: idp/iUm? :PCmp:0:S:t:i3:·:: /dtt., Sppáipiàf:: .tpfma:

sói ida.

[00132] Sempra qua to composto ou formula metoicneda:

aqui contém um átomo ou elemento totrütúrál que poderia net um estereoeentro ;por axamplo, um átomo de carbono quáral ou a estrutura de morfina,' , ele: deve uo.br.ir rudc-s os estereoisômeros possíveis:, tolvo ixidica'pdo em contrario.

[00133] Pára compostos contendo^ a estrutura de morfina,

d] .lêtttoédctof(1:|ρ1όβΒ /latirdl( /da/ BsttdtdiBi/OÉ ilil / totifill mostrada a seguir devo sex preferIdas

dEECRlÇÃd ÜETMlBDE DR IdVENÇdO [00148] 1. Compostos das Formulas I, II, III, IV e V

Í 0014® ] Eo: emutexto da pr ascii be idvcnçdo, o ® compos t os das formulas E_f II, III, IV e V, a sals e selvatos respectIvos, e ads tu ra? de dels or rials de quaisquer dos compostos mencionados acima são. dascritos. Eies podem ser utilí tados· cosno xna te ria 1 s de partida, intermediaries :i; produtos des processos de ácõrdo eçm a presente invenção, ou [por exemplo, compostos da fórmula V ou sol va toa- respectivos) podem ser eles mesmos aplicações da presente invençio. rara ess-rs compostos, o s eg ú 1 ri t e s e ap 11 c a :

[05155] Em todas as fórmuIas, [ 0 0151 ] R¹ é ~ H, ~ < C o- Cj > a 1 q u 11 a, ara 1 q u i 1 a, -(C_:; Ç₆i alôiiení la, -EiRv, - idj-CM cicloalqiiila, - íQ~C-d alquila- [C>~ Cl?) ciclualduila,, ~ fCa-C?) eioloalqueeila, ~ iC_; -C?)siquila- (Gj” Elijicdicilipailiddediliia),; ^-iGRigrprdidiirdglhilqeddiáç, ^:νθ[ρριρΐΐρ,<< mOíBlliBlBliri Oi ina 1 s) ;j, — Svíftl ou om grupo de prçteqãp qa O, [0:0152] R“ é -H, -C® (dm-Cvi alquila, -iC_;rG.rrpmqderiaiaçK: iP^;dnixqv:éití: cclr,^ ou um qrupo dé proteção de d? :tiu/ipd:i iípáçíás: <'ί1’^:: χρι ípbii.ífârj^idiiãddsi me arila, - alqcila e ~ iCi-Cp) adcómi, preferenoialmente é :ldiied:|;)i:i:qgil:as· ps/m|idl:OiPli:tip:dlllid:it:ii:: vliiiil é trimetilsilila ilMS:, terc-outlldimetílsàlila [TÉEMÉ], trieti1s111ia (TESΪ, óu tri1soprépiIsi111a

I 0:0154 ] caria ?í e Indepeucentemae:te salecrcnado Cé ~.H s

-(Ci ~ Cg- i a Wv — pre i e r o .< c x a i me n t s e - die

pode ser 1 {por exemplo, em um mcnohidra-ro.; , mais de 1 (per

f led ilfB: ififi fUmi:i iiáiiãiíf: i®tl iff la: <:dlli: iff M®i if Ills ::if Iff: ipdt i exemplo, 0,5 Coop© em urn hem! hidratei. on 2,5. Por exemplo, 1 molècula de água por molécula de sulfato de 14-“hldrGxim:O.rfíútná é ligado em sulfato de_: la-hidrox:i:mof f íuona racnohidratad© <. O sol valo do composto da fórnxula^: V é, em determinadas aplicaçóes, um hidrato, por exemplo, um memohidrat/u, di 'hidrato, tri~ hidrato, tetrahidrato,· peutahidrato ou he xa hidrato, ou um. hidrato caracterizado pela razão de água por molécula não ser neoáasar i am©πte u.®. uúmero inteiro, ®â§ dentre ça taaxa o® íçs a 10,0,. Em detsxmiríadas aplicações, a solvate do composto da fórmula v é um hidrato em que a ratão de água. por molécula está dentro da faixa de 1 a 3 . Bm determinadas. aplicações, o solvat© do composto da fórmula. V é ma hidrato em que a razão do água por rsoléoul..a esta dentro da faixa sfe 1 a 6, ou sela, u.m xuouo a hexahidrato:. Eis dstarminadas aplicações, o solvato do composto da fçrm.ula V ê um mcnohldr ãto ou um pentahidra to. O mesmo se aplica a outros solvates ac contexto da presente invenção, pox' exemplo, solvates de um congcsto da fórmula IV ou de um sal j;’ 31? C t à. V o íí;:í|51í1:§3! siiit, iffdehdispsi: spifiaii: Hiippaiiiif' Bid.....ipçxlppistpi ida:

Formula v

VõfÍlFOj A presente invenção fornece um procásso para preparar um composto da fórmula V ou um sol va to respectivo: a

çcantúcer', por exemplo, sob condíçaes de reação ácida.

[0 0101] En detcrmlnáílas aplicações da pre sente invenção, a farmação da composta da formula V ©u um salvato respectrv© nesse processo per ui te umá òMidaçâo eficiente de mais volume do compel to da formal a I em comparação a um a processo caracterizado por nenháp· composta dá formula V ser .···. £. .-'X px ....

í. tli.ll âa j Em ca c.srmiuadar apoxcaçoes desse processo, >s fbxmãgíç do composto dá formalá V resulta em rasa razão ixrferior d© campast© da fórmula III pax a o composto da fórmula II no prod a to, conf crise campara©© ã ^;..:n processo cafactcrirado cor nenbujt compos to da fdrsiula v’ ©u ©eivar© respectivo ser formado < [001031 Em. determinadas aplicações desse processo, c referido resultado pode ser alcançado porque a formação do composto da formula V ou um solvate respectiva ter· c ©feito ©ue men©©:::: eompoató: í®í :vufxsura ©-.uri :se<< tidrínaqçgí spúríã^té: -a:

reação de oaidação em comparação a uma reação de exidação onde nenhum composto da formula v ou solvate respectivo é formado. Em outras palavras, a formação do composto da fórmula V permite uma melhoria do perfil do subproduto do produto d© reaçã©, [00114i Sessas aplicações, a reação de oxidação é tipicamente completa ©u parcielmcnte realizada na presença do ÍcÍ|ai[Blilfls>

Btt<.....^ixdbpiós: Üi- fçli idbiipççdp] :spp:fft çed'[ a) diOiilf] ^::df 1 ff(f011010) 7p|:footb?r)i)ididd[ ·ρ11[ Ti[)ç©f [f e préferénúiálíiente cm que X^<: é sulfato. Cutro exemplo para tal aplicação pode ser λ formação de um compost® da formula v, eái que π e 1 e çrçferençlalcçnte em que M d- triflucroacetato. Outro exemplo: para tal aplicação pode ser a fçrmaçãG Pe um composto Ca txa V, em que r é .$ e ρχeteEt®ci.s.lmente em que X'' ç: χ o s x a. to..

t.00196j Em determinadas ap.llcações desse processo, o xeterido resultado pode ser alcançado- porque a iormaçao da ifddísUla·:: ^:lf^: ::pd:: Btf :S:p:l:V:ã:t:G:< f tdpeçt/idd:::: tt:êB·:: ^:“Í< dli'ef/tps dlf: :p:S: compostos da formula III podem ser separados co- composto da formula v ου do selvato respective, per exemplo, per precipitação do composto da formula V cu do solvate respective a partir da mistura de reação, Um exemplo paca tal aplicação pode ser a formação de üsí poziposto da formula V caractorioado por If' ser aulfat®.

[GO 197] Em determinadas aplicações, uma combinação desses efeitos ocorreu is to &, o referido resultado- e al ca cg a do purgue ambos cs menos compostos da. fórmula .11.1 são formados durante a oxidação e porque os referidos oompostos da fõrmula Ill podem ser separados do composto da fórmula V c-u solvat® respectivo, üm exemple para tal aplicação pode ser a formação de um c-Gmpoçto da fórmula V caracter irado por if se.:, sulfato. lõflâS] 1eoferecelülmoate, a formação do composto da fórmula V ou um so ivato respective redes a formação de compos tos g-hidróxi da fórmula. III durante a reação de oxida çã o

oompmsstgs <da>_:: ísfcte®. f β« ?s? s;SPiizgfe©i mespeoeueb:, quaisquer combinações do mead criado.

pode ser rud.i zado pela oxidaçâo de um composto da fórmula I

da presente invenção, em seu praprio direito e es sua função

a invenção) <

composto da formula V;^:, e processos para conversão: adfoieáad do

:| s||:_s /féf:f; :||ι iga ./ΙηρΒρρΐ,:. ftlg /geldd ®a parte, do ácido HçX^?' 3 tipiear&ente adicionada antes do agente de ozidação, ou concopI tantementé cora o agents de ozidaçào. &rs determinadas aplicações, tode o ácido H't.X'·' s

aplicações, © tempo de r-vçàr é de cerca de 30 minutes-, de cerca dá 1 hera, de cerca de 2 her as , de c?rcá de 3 horas, de cerca de 1 horas, de cerca de S horas, de cerca de 6 horas, de aerbe_::See· hs® i®®: s®: shea®· s/das:sgs_: B®® tss®ds/® t·®: /®/^: s® cerca da 10^: horas, de cerca de 11 horas, de cerca de 11 horas, de cerca de 13 horas, de cerca de 14 horas, dd cerca de 15

0:0:,: ÍSjfesíS^K®:: :^:t<és^: scB SshCr/aS:,::: :^:d:és :0®:00:0:::::0^:0:^: SspSS íR®®SjK: sCC:^: sCÇrpa :<Qe heras, de cerca de 19 horas, de cerca de 20 horas, de cerca 21 horas, de cerca de 22 horas, de cerca de 23 heras, ©u de ’crca de 24 roraa,..

[0-0211] Á mistura de teaçães poda ser mantida em ama temperatura de cerca de 0°C a cerca de 10Ο©, de cerca de 1G^CC a cerca de 90®, de coroa de 15® a cerca de ®®, de cerca de 2 0 ³C a cerca dé 70®, de cerca de 20® a cerca de 90 ®(, de cerça:,: çes: dis/Bs é: soerca:· m· sdhs·sdes: set: scerças, ges sdw^: ds: A·· /ριρορ? sue aóssll::;:: sstlh: :::00:0:00::: ^::::dés -dsUsSsts: Ο:, sCsétCS sdSs sSOs: sO:,:: spÚSssdés: sC-OsZOa.::^:®;: stpK-sp, :<©: cerca de 35®» :113111:1( s®/: B:®s (1®®!!,·: S® rata reação cohd'ucida em um reatar de fluxc, a mistura de reaçác pode ser mantida em usa teaipératura come listada na sentença, anteriar, ou pode ser mantida_: em uma temperatera excedei®© alguns dos limites de temper -a tura superiores da su:ss.euça ac terror, por exsmprt, em uma temper atura de cerca d© 40'0 a cerca dá ®®.

rõõi.13] Em de térmita das aplicações, a mistura de reaps o é mantida de cerca da 20® _a Gcrça de 45®, pre fure- tçlalmentç d*s cerca de 2 5^ÜC a cerca de 4Q^a:C. Em deteminades aplicações, a mistura de reação é jrantids cals preferstcialmenfce de eerca de zaÓC a: oerua de rl'X, ainda mais pref erericiaimentd a cerca de sldfBv: /nd iiltll sppetbpldBBt;:

de reaçâõ é mantida $ais prateretciaImente d® cerca de 3G^JC a cerca de isl, mats pxeterçna.>.amçnte de cerca dé m c e ccxoê' da 36“c, ainda mais pxefaxeneialmentç: a cerca de etc. Tipícamsntu, a reação de ©xidaçàa será finalisada após cerca de 2.4 heras çú. ainda menos horas (por exemplo, 16 ou 2t horasj quando essas temperaturas preferida®· são usedas.

[00214j Tipicamente·, a oxidação do composto da formula

X durante a etapa fa, está oner rendo ria presença de um agente de oxidaçao. 0 referido agente de oxidaçâ© ou é adicionado à mistura de reação, on e formada in situ na misture de reação (por exemplo, ácida· perfôrmioa pode ser formado in situ em w mistura de reação oompreeudeudo ácido fármico e peroxide de hidrogênié). ú composto da fórmula í e então oxidado para o BóBpóptp/ i/das /fdimulái /qdi/s /χΒΡρίτΒΙΙί' itt sddldói /^1,0'' a s t 1 ve r pre sets t e * :00215] 0 uompost-O da fórmula I pc*de ser provide para &

etapa {aj er urna solução ou sáspetsáe compreendendo o écraposto da fôrtiula 1 e um sol venta adequado, Óm solvente adequado· pode compreende.::· ou oox^sistix em água; um álcool (per exemplo, metanol, etanol, n-pxopano 1, isopropanol_f: l~butsnal,· 2~butanol_f i t abu te π-a 1, t e· r o - b u t s n a 1, á I c oo 1 t er ç imi 11 a o, 2 ~ e t óx 1 e t tn a 1, dBpitsóliPxstisfÇpáhpi·,; tUl 10Ρ1/0α0:Χ|αρ|111 ptppiátliÇp:: fpp|:

d s te r mi π a da s a p 1 1 cações, o solvente è 2 - L: t í.® -t ume ml Stará de 2-Out anel e água. Em outras: curtas ap li cações, o solvente e .livre eu substaneialmeívte livre: de agua (per exemplo, quando a reação é real irada em clorofórmio usando como agente de o a?;, dação) . Em certas aplicações ureiaritias, o s ο.i vence compreende ou consiste em água.

(uüilf] A ratão dé< ocmposto da fórmula I para ç solvente á selecionada dá modo que o composto da fórmula. I è dissolvida no solvente:, ou seja, de modo que uma suspensão úu preferanala leastu uma solução do composto da formula I seja formada, fe o agente: de oxidaçào contém ou é gerado com um ácido que age como cm solvente (por exemplo, ácido formica) > óu se o ácido H1X'·' age cumá um solvente, o referido ácidc contr.lpui pars a sumidade total da solvente na mistura de reação du é o union solvente na mistura de reação, â rarlo d© composto da fPrrtula I (em mmoli para o solvuute (em si; pose ser definida tome molaridade- pela seguinte formula: molaridadé(mmol do composto da lôrmula Ϊ)/ (mililitros de solventel.

[CP217] Por exemplo, quando 31,7 çsrsols do compost ο I e

23_fβ ml ce água mais ácido formieç: são utilixados, isso resulta •pÇ/:· çma<:: /plpláífíidatlÇ:::: sdeó -l:·:, .H;::: ί(ί©Ρί,ΐ^:::Ι:/::2:ό:/: ífe:íis<_:. <<A:a<.:<p:resent:e^::^:: U/avencãOyí ra: molarIdade do composto dá fórmula I em relação ao solvente é preferennialmente S 0,8, Em determinadas aplicações:, a

dWhlS:// ΡΟ/: f ÕtãOld/: Ü: 0/ ///10:/ ;§/// /00///000^1//0:^1/:8

Quant ο nenes solvente é utilizado. mais as etapas e 1.1 .lentes de volume ta) e {b) podéni ser sé o rendimento do prize asa ρο ream net constante» Assim:, a presente invenção fo c ή ®όΡ um. troces ao que perráçte © uso de menos solvente, que, por su-s /*, pode: reduzir o impacto ambiental e/pu custos de ρ :./ :..l u >../:.·.[00218] Em determinadas: aplicações, ç solvente compreende ou ecasis/s //: água, por exemple, nas aplicações descritas nos Exemplos. A proporção do composto da fórmula I (em imaol) para água tem m.l) rus ditas: ap 11 caçoes è prefárancialmente de cerca de 1:1 a cerca da 5:1, mais preferencialp.ents de cerca de 1.,2:1 a cerca de 3d, rua is orei erencialmçnte de cerca de 1,5:1 a car ca de 3:1, mais prefereneiaImente de cerca de 1,β:1 a carta de 2,4:1, ainda laii: /pdiididid igim|lii/^: /|d /ibidl/'/®': d/ç/Bidd/) B/ ÉltoB Bé) di/l/ilu......Bcr:

eoeraplo, era uma aplicação preferido, de cerca de 1,S ml a oeroa de 2,0· raiz preferenciaImente de cerca de 1,S a cerca de 1,2 ml de água por g de cripavina são usados. Esse cálculo não leva e:n convida ração a água contida em uni dos áçidçs ç/ç outros ò/aagpòtCd/ //ed:/ /pã/rn/lOU pad:/:: pdoixudu/ ./dé/ /nocrogiiiw::):/ UpaqpZ::: :n:ã: //::0^10:,/03:://0::0//::00:/::0:0:0://0/,:::

[00215] Antes da reação de ox inação ser iniciada [por eneiíípld:, pela adição ou geração de w agente de oxidaçáo' , o composto da fórmula I pode estar presente em. qualquer porcentagem da mistura de reaçaç, r,m detexni.inaças s,p.j.açosís, estâ presente em uma quánti.dade de partida de cerca de 1% e.

©xldaçãs é um parãcido. 0 referido peráuido pode ser gerado in Situ as mistura de reação du peroxide de hidrogênio e um ácido ou a partir de ©urra combinação de reageates lévahd© â formação dps: ode çetadiçç pçç :Bbçdçiieç< sa> çartsirs bps <©©:1ι /de: çetççidd.....ç um ácido) ,- ou pode ser adicionada mistura de reação [por exompl©, dCPBK ©u um perácido gêfado v situ, isto é, separadamente da mistura de reação antes de sua adição à ,í§ ÇStU pu<^{: ::}<dp: Eea©á:PC<<< í.d;Ç^{: :}Ç:^:: /ÇetaÇÍÇO:^: PÇO: -ÇÇPãdÇ slli Çg.Çp,: <0 peroxide pode ser adicionado depois d© ácido o./ou em um pH da mistura de reação que e menor de que 71 tOõiii: Em determinadas aplicações, o perãoido pode ser â o i do p e r f o r m i u o, à c i d o p ar s: -1 i c o _f MC P 3 A ,< gero x i m© sio s s u 1 f ato de potássio (que contém. U® grupo peracido), áoido trcfluoro· peraosties, ácido persulfúrico, ou uma combinação de qualquer deis ou mais respectiva. Quando c referido perácaóo é gerado in situ, o ácido de partida correspondente ê ácido formico>· ácido acétioo, ácido 3-ciorobensoico, monossuifato de potássio, ácido t:ri fluo roa òê tico, ácido sulfúricõ, ou uma mistura de qualquer dois ou mais do anterior,

PôDlddl Em determinadas aplicaçoes, o perácido compreende ©u é a o ido per formo©. Quando o ácido perform! c© é gerado .in sita ou ex sita, isso á uma aplicaçã© gerada cío ácido fórmlco e peroxido de hidrogáníc.

f Q^: ΰ 2 í 4 ] Em de t s r má. n a d.a s a p 1 i ca ç o é s, o- p e rá c id© corp reuno© ou. é uma comhináção de ácida per fôrmi ce e áçidó persa 1 fário©- Quando a referida combinaçâ© é gerada ,ln sita ou eç úití.?, oJ.a esmã em ®si ac 1 xcaçãó gereua a partar ç.e. acudo fõxmioõ, ácido ,>ulfúr.i.co e perlxldo de hidrogênio.

[00225] o determinadas aplicáçõòs, c agente de cai da ç ão ©: sr ê gorado ã partir de peroxide de hidrogênio [por exemplo, adaeioaado à mistura de reação et 5_:, 10, 15, 10, 15, <1|[...... ΙΟ·· Bid, 1411s......pil<< sãi|i<_:, ipg, lã|s aaoi^: sãp|dg|çi, ι|ορρρρι|,,<_: i® determ,in.adãs aplicações, 151: de solução aquosa de peróxid© de hidrogênio são adicionados à mistura de reação. Em: determinadas aplicações, no começo da reação, o perõxido de hidrogênio pode compreender cerca de É a 101 da mistura de reação por volume, e, conforme a reação de oxidação acontece, a concentração de peroxide de hidrogênio diminui e pode atê alcançar 0, .

[SQlls] ãln geral, o agente de oxidação, por exemplo, um perâ-cido gerado a partir de um ácido a peroxide de hidrogênio, U:S:t:B:: ,ρ:Χ:Ο:θΡ:η:^:0<Β,:,:<ΟΡ:,: ,uma,:< ,gUUnt:id:adê^: :,:dê^: ,,0:0:0:00:, ,ΡΟ, :,1,,,1:, :,U:: ::00::0:00, ,Ô:0: ^:,0, muda por mol dc composto da formula I. Em determinadas aplicações, de cerca de 1 a cerca de 1 mols do agente de oxmaçciO por i mol oo composto da ioirmuia a sao utiimauçs, rn deteraúnadas aplicações,· cerca de 1, cerca de 1,1, cerca de :X,,,x,,:, OU 1:,ΟΌ O.e ,:r,,g:,, 0,^ G Ca CS .4,,,0:,, :,^:θ:ΡΡ05, O.?. ,0,,:,5:,, g Z CS de ,4,,,0:,. cerca dé 1,1, ou cerca: de 1, 9 mol do agente de oxidação por mol do composto da fórmula 1 são usadss. Em déterminadas aplicações, de cerca de 1 a cerca de 1,6 mói do agente de oxidaçãe pór mol do composto da formula I são uni Usados. Em determinadas aplicações, de cerca de 1 a cerca de 1,4 mol do agente de oxlúação por mol do composto da formula I são uti 1 1 zados. Er:· determIradas apUcacdes, de co re a de 1> 2 a cerna de 1,4 mol do agente de exidação por mol de composto da fórmula 1 são util irados« dm determinadas: aplicações, de cerca de 1,2 a /dared lii 11::1: _:/idl iBbd ®ilfdda_:: ltl:i:: ildiidlBdii// /Mbldii: Id agents de cxldaodc pot mol do composto da formula I são utilizados. Em detersdoadas spitnações, de n e t cá de 1 a cerca de 1,2 5 mol de agente de oxidaeao pur mol do composto da f i r mu 1 a I san u t i1 i z ados, Em de t e rm in a das a p 1 i o an c- e a, de ter c a de 1,01 a curca de 1,15 mol ípor exemplo, 1,35 equivalente molar; do agents de oxidação per rsgl. do composto da formula I ado usadoa. Em aplicações w qua urn perarido é gerado .In οίΡη, a quantidade molar do componente de partida contende o grupo perôxi (por exemplo, peroxlco de hxdrogênio; é considerada para representar a quantidade isolar do perácido resultante: na mistura de reação.

j. Mzz ?'] Naqueias apimaçoes sm qus ç -agente de uz.tdtçãn é um porão ido gerado fn sito de psróxldo de hidrogêniò e / aeido na mistura de reação, prefursneiaImeute de esroa de 1 a cerca de 1,5 mol do pérdxidu de hidrogênio por: mel do oempesto dst? /rormuir:: l::/ pd/g/ /útiiccãdqp::;· /míi::: pdtemmxnaqa/a; /ppcipagóesç:· ua cerca de 1 a cerca de 1,5 mol do peroxido de hidrogênio por moi do tempos t-õ da firmu.la I são u ti 11 nados. EM determi nadas dplidiidilx: :::)id::::::::didc|[ sdi: if i: lis Ppidi ::::111 ::/if ds:::BÍÍ::::, :||:::/ρ:||01:ΐρ:|::_::® hidrogênio por mil do compos te da fórmula 1 são u ti 1 irados. Et: determinadas aplicações, de cerca de 1,2 a cerca de 1,3 mui (pur exemplo, 1,25 equivalente molar/ dop agente de oxidação por mol do compost© da formula I são utili zadoo- Sts detarminados aplicagoea, de cerca de 1 a cerca de 1,25 mol do perdrid© de hidrogênio per mol do composto da formal a I são p:idldd:®dds> Ed:/ .^:ddpprrdB:a:das;^: /:|Η1ΗΐβΒϊ 31:: scd:iia: di/ dd/di// :ã .δ.®® s® < /ίν/οκ-Οκ /jsgls fpof: /erémpap:,/:; /r/scr: /dqpivdrguto:. motor :i: ge percuido de hi droccult pot mol do composto da fórmula I são ,,; sodas .

tuQUtj Em ir':.a apx.içaça© p r e re rada, de oar cat do a a cerca de 1,5 mol do agente de oxldagao per mol do composto da f orPula I s ao util· i aados, e mats pre i ereno1a1mento, espeçialmsnte m· casos onda completa ootiversão ceve ser alcançada dentro de cerca de 24 horas ou menos, de cerca de 1,2 a cerca de 1,5 mol cu de cerca de 1,2 a cerna de 1,4 mel do açietíte de oxid:ação por mol da composto da fórmula I são utilizados. Isso signifies que r.a referida aplicação preferida, quando o.....agente de onidaçao é um perãçidò gerado da sftu de

do compos no dá fórmula I são Uti11nados, e mais .pír.éxíe-nãna.iaíi^ssítíé^í: j.ue/í ./oefea; /çe/· .ipsí a, /·οη<ηοη: /33/ Ig moi. dc perdsido: da hidrogênio: por mol do composto da fórmula 1 aão Utilizados, Em uma aspecto particular dó referido aplicação preferida, de cerca de 1,2 a cerca de: 1,3 mol Ípe3 odemplo, oéroa de 1,25 mol) do puróxido de hldrogênic por mol do compost©: da fórmulã í sã© uti 1 irados. Na referida: aplicação prefer ida, o composto da fêrmulá I é sm 'im aspecto da oripavine ;:ra i n v s c ç 5 ο.

(02291 N a que la s aplicações earaster ia ado pelo agente de ©xidaçao ser um per ácido gerado in situ do paroxido do BiditlBdid::::i:: Bbl ;®i® (::®:: Oifi®B :®; ;pedd®}_H :p:::põidd ^:(pdra> iger q:t ó pstâeido praz crerrai a icontu ora ou compreender ácido formico. Isso também engloba precerans em que o perâcido é gerado a prarai r de raia cerrai ração da ácido fõrm.iòo e áoidõ sul f orletra.. lf:OB2Íãl :®árri;dBiÍB:irapraãm (de: dim; _::açd®:<< :ptn:lm2ddp: ^rpáÓB gerar j;r peráçide ia sita pode ser menor qra, igual a c: excedendo a quantidade molar de composto da fórmula I. Km determinadas aplicações, um ecõess© d© referidé ácido score a quantidade do composto da fórmula I será rail irado. 11;;

determinadas aplicações, o referido ácido é utilitade em excesso sobre a quaritldadç do peróxido (por exemplo, oerexido de hidrogênio) que ú ut11iaado para gerar o poráoido. Em determinadas aplicações, a quantidade do ácido uti1irado para gerar o perecido (por exemplo, de ácido formic©} e de cerca de 3,5 a cerca de 14 equivalentea molares por equivalente molar óra qpdpítsfb; ;®:fρϋΒΐρ/; :1:,: :prp;ferpiP;l:s:iBeptUl::®:^: fCprcp: :de: :;i.....a :;ce;r:da:

;όθ:: :;:;;<s;;_K:e:g:ua;’ça;l:en;t;s;s:: raòoaresç; /mam: ^preferlenemqlridstré/íiqé: :d®:

a cerca de 7 équi valentes: molares, mais pref ra/erra ia inerte de oéroa de 1,5 a cerca de 6 equivalentes molares, mais preferencialmente de cerca de 2 a cerca de S equivalentes molares, ainda mais preferanelaimente de cerca de 2,-S a 4,5equi valentes molares, e ainda mais: prefereno ia Imente de oeroa de 2,5 á 4 equivalentes molares por eqra.vdentu molar do /ÇUmpOÒt Ç:

[00231] Em um aspecto éópeeif ico dã invenção, a quantidade molar do ácido usado para gerar o perácioc ia .sita é ds cerca ds 2, S a corns de 4,5 equivalentes por equi vc 1 ente molar do composto da fórmula 1, o a quantidade molar do pérdzidu ê de cerca de 1 a cerca dst 1,5 :mol, preferoncialmente de cerca de 1,2 a cerca de 1,4 mel, mais prefereneialmejite de ^::UUr_::Ca < :/0:0-: ::1:,::3::7:0::::000:00: _::όθ·: ::1:, :3:: ΡΟ-Ι:: pCC 7®Λ : dp: CPá/ppC/tp:: ::d:d^::: IpCteUc a: I, No referido aspecto, o ácido é preferoncíalmente ácido tõrmieó, e o peroxide é preierenclainente peremido de hidrcgânio.

[00232] Quando um ácido g uti.liuadc· para gerar o agente de oxiGsçlc ao aitu, dois ácidos podem ser utilirades durante us processo englobando: as etapas (a) e (b; : w primeiró ácido (que e utiiiiado: para geras pelo menos urna part® do perácido ln suou pq etapa [ a j } , é um segundo aerdo (que e o á>'?ido ή :·_νΧ da etapa (bi < que, cm determina.das aplicações, também pode gerar uma parte do perácido in situ na etapa (ábi - G segunde ácido pode ser adicionado: antes, simultaneamente: úom, ou. depois da adiçáo mo primeiro ácido. Ete: determinadas aplicações, os ácidos são pré-misturados e a prê-mistura é adicionada à solução ou sus.pe.ns-ãP. õm de terminadas aplicações, ò primeiro ácido e ó segundo ácido: podem, cada um, ser independentemente adicionado todos de uma vet ou cm porções divididas. Em determinadas aplicações, o primeiro ácido é ácido fórmico c o segundo- ácido é ácido suite ricu.

[00233j ó àcidd fi®' da etapa (õ) pode ser adieionado

2é®s ácido O¹¹ poda ~?r gérade in sita na mistura de reação de t® sal eonrsnde um action X^:' .

Í0G234J G ácido poda ser adicionado {ou gerado .ifí situ) antes, durante on depois da reação d® oxidação da etapa {aj, ou em. qualquer cumPiuaçâo dessas pontos do tempo. Pod® ser adiciorado uma ves, em diversos lotes ©u continuámeste durante cé.ttb periodo d® tempo, iode ser adicionado ®m ou durente diversos pontos o o tempo em relação à_; reação de o jí id ação, por exemplo, antes, durente e depois da oxidação, ou antas e durante a rsaçaç de oxidugao·, x.-e ior _; ^:.O:·:.· i on am: [cu gerado.? entes s/m durante a reação de oxidarao, o processo compreendendo etapas (a.) p (fe) ê real!nado como uma reação do tipo one-pot. A referida reação do tipo one-pot pode ser mais eficiente em custo, tempo e/ou volume e podo, portanto, ser preferida. Especialmente preferido ê um processo em que c ámido H'®¹⁵' é édioiônado á (ou gerado e©} mistura de reação antes da reação de oxidação da etapa [a].

[GO235] Em determinadas aplicações, uma porção ou todo c ácido HÍ®~ é adicionado depois d® algum: ou suostancialmente tldíM (:f:((/pdBpÍ:Ít(Í(//dÉ(((:/(fÍ(Í®(Í(isl(Í:^: :(0|1: [Sl:®:......ΙΒΙ®®:*; pt!®.®®®:

aplicações, é adicionado depois de substaneialmente tudo o composto: da formula I ter sido non sumi do, eon a condição de que o ácido Π'/.Χ' não seja ácido ciorídrier nessas aplIcaçoes;, próÊefenoialmenté com ã condição de que o ácido não seja ácido metanossulfcnico, ácido sulfúrico, ácido fusfôrino ou

<00000 íóibíí rÇíjãl:· íStí ίΟ’:0:ΚΌ»3:^:ί Í?Í2^:O^:?· <C<</<'0 '<< x t </? ,ΟΙΙΟΟΟΟ::/<< ^ÍSSèíS;

gr ·@ fgrenciâ laion t ® ffl/s cerca de Q,1 a cerca de o equ avarento .molan, ainda mais prafexenoialmenté cie cerca do C->25i a. cerca de 0,75 aquiwlenta molar, ainda mais preferencíalmente de cerca de 0, 4 a cerca da 0,6 aqui vai elite malar., ainda mais pretçreçiçiaim.st.te de cerca de 0, 4a a cera.a de 0,66 equzva.lente molar ou do cerca. de G,S a cerca de 0,t equivalence molar por equivalents .molar do composto da formula X, Eis determinadas apliuaçnes m que n é 2, o sal ou ácido adicionado na ataca (to , por exemplo, i-úuG.; ç« um áãl reapeexivo, é adicionado em uma quantidade de cerca de 0,5 a. cerca de 6,6, por ezemplo, aqui va .lente molar de cerca de 0,51 a cerca de 0,55 equivalente molar por equivalente molar d® CómpoCtO da fórmula K [00240] Bm determinadar aplicações, a quantidade de t^: fornecida por H ...X na etapa ífe} está em um llqej.ro cxo esse molar em comparação ao composto da fórmula I. Em determinadas aplicações, a quantidade molar de H1X^;'·' presente na etapa (b) está dentro de uma faixa de cerca de l/π í 10% a cerca de 1/n a 2Q1 de equivalentes molares por um equivalente molar do cornosto da fórmula 1.

[ lOilidi iõbs beteiitirOdap: /ρόΙίροαβΒχ/ bf aciBof Bi B[ único ácida utiliçada durante o processo englobando as etapas ta] e Cbj . daquelas aplicações onde um peraoldo é utilizado como a gente de ox ida ca o> o referido ácido fíhX'' é capaz de rumar uai peraç.i. do e serei utri. prado para, gerar o sísrerxdo neráeldo.

ítUPEá:Et íEti OurtáBjsitíeitá^S:.......áplleãhõeq/:- íqnt:/Wi Bá-lS::: /ácidos:

adicionais sà© a d 1 c ionades à mistura da reação. daquelas aplicações onde um péráqí® d utilizado coin© ageale de ©redação, pode ser utilizãdp txm. áçidô· para gerar o peréoido cue è diferente do áci-do H’_VÍX^R'u Esse ácido è então uh ácido bdllllfálu_::: /-Ett jíeppiálí' BBBlOBliBti/- ®tv®tr:Ei.....á(çj_adçç:(aqdv>i(©xia:l_at:ppti:s::

Bi-n -ãt-itüídná-dP: _aa₅ -Bidttil: BB? /tpibip: [íai®: i®? _a®lÍB _a|iB|f'^s /e, lp: ãci® pára géra-r o porás ido. Tal ácido adicional pode -ser qua lquer adido restante soltei©nade dos ácidos de fin .idos com© o ácido 1®®' s como o ácido para gerar o perácido na presente descrição, ©u qualquer mistura dós referidos ácidos restantes.

[032431 A quantidade total d© áci.do usado durar·tea as etapas (aj e fb} do processo o importants, porque pede iafluenciar se o oompcst© da fórmula v precipita -ou rã© da mistura de reação durante o processo. Ela também determina a quantidade da bare que será requerida, apís completar a reação se ma. neutra li ração da. mistura dá reação ê desejada-. ã quantidade: total do -ácido inclui o ácido Hj® a, se presente, o ácido usade paia gerar um pe-rácido e qualquer ostro ácid-ú adicionado à mistura de reação durante as etapa-s (a) a (b) . A quantidade total do ácide pode variar de cerca de 0_f W a cerca f-líáí^sê:-' -tquivaxúsnte-si::: símd-l-a-deSí: :dò-: - -aerd:©:-:: ^:::t©:ta:l: --got- -gguavácénte Bqlár.....:do: -dcBsdWd:

í 002441 Em determinadas aplica-çsães., de cerca de 1 a cerca de 12 equivalentes molares d© ácido total gor equivalente melar do qompeçto da f©rr-ula· I são utilizados-. Em deterrinadas

usado pata gerar ó peráclA.' sâd usados, hás carias; aplicações, cie cerca: de 0, 4 a ©area de 0, 6 eç\; i va l er: te rsolar de ácido Η'Ελ^λ

ajuste da camperstura da: soluças e /ou adição to um. antissolvente adequado para a solução, conforme des cr1to em mais totalhe abaixo. Em totormtotoas aplicações, a precipitação é alcançada pala adição de um atoissolvonts adequato. to deteromnadaa: < ííaplíXÇápÕSá®:;/:;:;: lã::: prÇÇapÇtaÇaP::::: :,:0:: <_::a:l<Ç:aPÇã:dã:_:: ,ΡΟΟΌ· d imx π u rç a o da temperatura sc.ai/zo ua temperatura. ;.to reação os reação to oxidação. G ph da mistura to reação nesse etoágic to reação s gexalmente auidico ípor szemolo, ® oh de menos que Oérca do 2:1* Portanto, é inesperado que na presença to Hçdto t precipitação da mistura da reação to composto da formula V ou s.-olváto respeotlvc possa ocorrer, [tolhí] As etapas [aj e (bj_: de reação sãs tipitométoe rua11radas em um solvente. A quãotidato: do referido solvente é descrito acima com relação â molaridade.

[002:5:8] Em determinadas apli caçoes, o agente to:

oziaaçãc é eu compreende ásito perfórmicô gerado, pdx exemple, do purosrdo de hidrógãniò e ácido fur mi co, e o solvente ã água, ^:U:ms^: al/CpÓl/p: /UmS: · I ma/atUra::: :d:S: itó® ZCU: /ma/S:S::/^:/ã:l:C:ÇC'Í::SÇ_:: :::ÇU/: :uma:_:/:: ámçtura: dd//:to:/:|lptol/:/ei/l:gdã/*ç/Í[::ÍÍltod:t/e[,pide: /itottoi/dlli/^toi/ie de tototol e água. 0 sol ve toe pode ser isoprupanol ou uma mistura de isopropançi e água. Õ soltoéte pode ser agua.

íC 0 2 5 9 ] Em deter ri nadas aplicações, ó: ágeute

sulfurito, e c solvetou é àgua, um álcool, uma mistura de dois ou mais álocals, òa uma mistura de um átonel e água. 0 solvents poda: ser mstanel ou uma mistura ds mstaúal e água. 0 solvéáte pode ser iseprepanol ou uma mistura de 1topr©panel e âguá. O: solves.te poda ser agua.

14~hidxoximorf inona da fórmula: V a partir da solução ou suspensão (por exemplo, pelo ajuste da tamperatora da solução e/ou ádlçao da um antissoivente adequado para a solução, Bebi®®:; siBésdBitb; sbxu Oiii:: sbCbdlBes:: Hat (detex®®dá:i:

aplicações, a precipitação é alcançada pela adição de um. antossulvente adequaco. Ers de tu.·.aluadas aplicações < a precipitação o alcançada pela diminuição da tébperatuxa abaixo da temperatura de reação da reação de cxldação.

[OOiãil Ém certas: apli caçoes;, c processo é para preparar lã—bidroximorf ixaona (como ccmposto da formula II) de oripuvina ícomo compos to tia fórmula I) e é reais sado para: (1). ror:*t:S.r r ? socuçao ou w? suspensão cortipre-éncenoP ©xcpavir.a e de cerca de 2, S a cerca de Ó,5^: equivalentes molares: de um primeiro ácido (por exemplo, ácido fõrmieo) por equivalente molar de oripavine,- (ii) adicionar de cerca de Q,5 a cerca de :dj:s§s ·ρριΐΙνη:1:ρτΐρΡ:::: <S;pi:ár:' -ÕP; :Áçido::s: :lpox< epemglpv:: ::ác:i:d:®::

sulfurico; por equivalente molar de orlpavina para a solução ©u a suspensão,; till) ádioionar de cerca de 1,0 a cerca de 1,4 equivalente molar, preferencialrreute de cú-roa de 1,2 >a cerca de 1,4 equivalentes molares, e meia prefexenciaImente de oeroa de 1,2 a entea: de 1,3 equivalente molar de psrózi.do de h.ldrogeníó para a solução ou a suspensão de (ii) , e (ív) preci.pitando ó (por exemple, as justar a teíuperatuxa da solução e/ou adicionar a® ax^t is solvente adequado para á solução, conforme descrito err malo detalhes abaixa): . Em certas aplicações, a precipitação é

para lá-tidroximorf inona,- em qua a inis turn de reação compreende ciais de um ácido .(por exemple, dois ácidos), e compreende menos que cerca de 8 equ1va1entes molares do ácido total por equivalente molar de oripavina (por exemple, de cerca de G, ã a cerca de 7, de cerca de 1 a cerca de S, de cerca da 1,2 a cerca de 4, 5^:, de cerca de 2,5 a cerca do 4,5, ou de cerca de 3 a cerca de 4 equivalentes molares da ácido total por equivalente mo 1 ar de. o r i p a v í u a}.

iuSláS] Em determinadas apl1ctçOes do processo, qrmçaV:Vòa/: e > jpxadádai: i^s a admnlpírçix/imbdiilínpnái: χρρ/? pha/^: ipduúííaP: pu sdspánsapí inántcndo:: /BstijrHí ti®t iácidsi <foiíiiaíCPís <:θ< <_:aciò<p

s..;..turi.co, a mistura cciapreuncumo não mats que cerca cie à.4 equivalent és melares de áoiOc· total por um squi.va lente molar de oripavine (por exemplo, de cerca de Q,5 a cerca de 11, de cerca, de 1 a cerca de 10,5, de cerca de 1,5 a cerca de 5, ou de cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes molares de ácido por um ^qurvaíiíb^tbtsmbi^riKídfâísíorrjláviíneásíi::

[00257] Existem também maneiras alternativas de realicar a etapa '(:&} do que pela adição de H'1.X^:' a mistura de reaçlo. da etapa {Ui do processo, ο ίΓ_:·_;>Γ pede ser gerado pela adição de um sal contendo X'. G referido sal pode car a f (ÓrBlllB:: :::Βο*ί|η7()ΐι1/Ον[25ΐ::,7 igU::,:[:®7í:;p0í::lOll ΐΡΡ:Ρ:Ρ[0:ΡΡ:η:5:5θ:0:Ρ:^: )R:p:f^rláP ser üm nation metálico monovalence óu gol ivalenta;

[0Q2ã:8 j m e n terem indepéndentementú um do outro um uámarc inteiro selecionado ca 1, 2, e 3, contanto cue m sega <

[Odddr] 1 set w número inteiro· selecionado de 0, 1, e ff:· í:dGf:td:ht:dfígilê:í Bs:

fi_: ^::pati®b:......metãlldç >jpcdç idem......fO<::Bãt®ú.....JMaraiirb álealinc, r: cation metálíc©: terroso alcalino du um cation do crape Ill. On cations exemplares s&o Eaf IT, Cel Os sals exemplares são dnHEO._;, MiStf, MM0;< KMCp, uaMPoq, NaplPCd, liffit,......Ilf 11,, If Biff ........illli,_:: [0'0271] Como uma alternativa adicional para adicionar un ácido Hal'·'' na etapa tb;, á etapa (d; podo ser real irada pela adição de um ácido de Lewis para a mistura de reação sm vet dc ácido df EM · Tal ácido de Lewis pode ser cloreto de afúdillf: IMlflmlfE :brdme/toi......dal alúxtidl®/: iflBilI:,: :tfffif:çfetpí_:: :dç

Poro ÍBff , tr if lucre to diet 11 o te.rato de boto (B Eg ^EtçCD , plpr dipisde:' deft dl <f fl lãs f Eel lf 1: Ipt: f ilillili

Γύδ172] à réagão de oxídapão pode ser preparada em qualquer vaso de reação adequado. Em determlnadçn aplicações, o vaso de reação é um. reator de fluxo, Em outran certas agllcaçdes, o vaso de reação não é um reator de fluxo. Em determinadas aplicações, o vaso de reação é um reator de fluxo contínuo. Em outras certas aplicações, o vaso de reação não ê u.r reator de fluxo continuo.

gRBCI PI TB.ÇãQ......E/GS......lEQLãMEXTQ DO GÜMPGSTO......fã

FOR^iILã V

100173] Q corpostc da fórmula V de acordo com a presente invenção ou o so Iva to respeotivo^: pode ser fornecido como um sólido, ou em solução ou suspensão como um resultado dc processo englobando as etapas fa) e fl.·} . Er. determinadas aplicações préfénidas, o processo é realizado sob condições caracteri rodo pole composto cia fórmula V ou u® solvate respectivo ser insolúvel na Ksístúra do reação, Dessas aplicações, o processo pode compreender uma etapa adicleoa1 (a) ds^: preulpitaçço dç eompes to da fórmula V ou o solvato respectivo <?. partir da misturá: de reação.

LdOllãJ Conforme lá aportado na seção Definições, precipitando engloba ’'cristalizando-, salvo indicação ext Çpidiiidds:

[05275] A precipitação: do composto da formula V ou o sõlvátò respectivo é considerado corno surpreendente por causa do pH ácido: da mis terá de reação.

i 0027 5] A precipitação pode começar assít que Hl-.X' est iver presente na mistura de reação (por exemplo, depois da a:dÍ:|ãÓ:s: sdB’ (®’ s’Adlfc: ll'ç®''()(:>:< Bps (pO®:: B®|:Çãf^:: .idBs:: ::1B: B®lnt:|:: posterior. Êm outras palavras, podé oçotrer durante e/eu depois dá reação de oxioaçan.

:f ÓB2B7:::/( ,Α·^ ^ΒΒΒ1Β1ΡΡΡ0Ρ(^: ((dp::’ BiidippS’tp:’’ ’(f p:fBu:l:a(: (W: (Õ:Ç( :p::

aclvato respect Ivo pode ser causada pela presença do aside Ιί^:’_κΧ^:Π” na mistura: de reação. Isso pede ser melno:rád© pela adição de uma quantidade adicional do ácido Η'!)®’ ou o sal çontendo X pára a mistura de reação durante a etapa (fcè .

(00275] Sm deterniinadas aplicações, a precipitação do cempósto da fórmula V gu o· sclvató respective pede sx.à.gír ó resfriamento da mistura do reação efou a adição de um ãiiddiólidifBv

[όΟζ'δΟΪ doando a: tempaxa^tura. ê ujusi.ada pã.rã á temperatura d® precipitação, isso significa que a precipitação bps- ÇpBiiOáfíl......-1B :fÇtPUipõ: sps^: ::p:uç ©Ç BóIBOÍ) sf:f:SppÇ:t(ÍVÇ^:: ,:C:< /ÍIíÍÇiaÇp^ e/ou melhorada pela ajuste da temperature da misttxã de reação para eu além. de uma temperatura na qual é referido Cômpostõ preeioita (''temperatura de precipitação;. 1. temperatura é ajustada pela. ré ali cação da reação na temperatura de precipitação. eu pela diminuição cia temperatura da místurá de reação durãuté a reação ou depois: da canclusça da reação.

í002 Sé] Em de taxed, nadas ã plio ações, a mistura da xeaçlc e^: ajustada a ura-a temperatura: de d 40:°C para Iniciar a preemçdtaçac:,::::: ^:í::p::Uí: mÇg·®:,.:::: -Çl Ρ©ΡΡ©:Χ::®:1·Ρ::Χ:0::: VíPs: :pf eçXpmtaÇdÇ::: p:: Ρ:©:: ::©: 4t“L Em determinadas aplicações, a precipitação é iniciada um uma tamparatura de precipitação de certa de -IO!, de cerca cfe de curou de ”10*0, da cerca de de cerca de S°C, de cerca de 5®!, de cerca dç dl:, de cerca de 15°C,· de cerca de 17^1, de eeroa d.e 10°C, de cerca d'u 21 °C, de cerca de ia'⁵!, de

[002:87] Em determinadas aplicações, a temperatura de precipitação esta em uma faixa de cerca de -2011 a cerca de 'sQ^Ç, preferencialmente de cerca de -Of'C a cerca: de 40 °C, maid pxeieren cia Imente: de cerca de 5^cC a cerca de 3õ^sC, mais prefer eu cíal men te de cerca de ã^C a cerca de 3O'^:'C, ainda mais prefer en cia Imente de cerca de t''õ a cerca de 10^í:c, [õd228] Em déterminádas aplicações,, a temperatura: de precipitáçãa: está feá wa faixa dá cerca de 5”C a cerca de 32'C, preferencf almente de S® a cerca de lêlc, Mais prefexenoialmcnt® de cerca do 8® a cerca de 1.5^:>C.

Ρηκ<.η/Β/^κ:οη<ρθ:ΰ;κ<·0η<^κ:Β:·<^:::ίί< :a/<cerou/^:::ae:/ ./id .é rOOaPD] ;Em determinadas apllcações, um antissolvento é:

usado além de ajustai·? a temper atura para a temper atura de precipitação. Em certas aplicações, por exemplo, guando e composto da fórmula V e sulfate de li-hidroximorfincna., a^: precipitação também ccorre.rã ceo adieiodar cm antissolvente.

[02291] Se um antissolveàte é utilizado pata iniciar a precipitação, a temporalera de precipitação pode “«·?$: em uma n 3 J..X3 iríz^r' CC1Ü3 CtC i® QG i’ Q-3 ρ·^<ϊ^^:ι'·ί®:/ρ CG CerCci GG dGx-iipú G eerca de iO^sC, de curea de 5°C -a cerca de 35*0r de cerca de 5^MC ás /.cerca?:/eé çerçõ: ^de?:/o?^kM?: <<1 idfpes s®/ /ee-rça?

de 8'^:C a com de ISO*.

[00293] Em determinada® aplicações, a. mistura de reação¹ é resfriada a uma taxa coutrolada durante a precipitação. Em determinadas aplicações, a taxa de rés ft lament o é dt cerca de M'1, de cerca de 2^VC, de cerca de 3C, de cerca de 1^!:C, ou de cerca de 5C por nora.

[00293] um fator import, an v.e que í/jifluenciá a precipitação de um composto da fórmula V ou um solvate respectivo em um preceaso de acordo com a presente invenção ρ vi ο st tempera turn da sisor» co réáçaxm 11© ortt ro tutor quo iufluencia a precipitação paxecex ser a quantidade total de ácido ήa mistura de reação. Gutto fator quo influencia a precxpi taçâo pa race set a jfeo 1. a r i. dado da ma 3 curade r uaqac·« A a di ©do· de urn antissolvent® tambem parens set tan fator quo pod® inf 1 'tenttar a precipitação do um. composto da fórmula V cu urn pplBdtpi (feppddtlp'd,:ppif (ppeilplp::,, (1) ;p:içtíipi-'tapãç(^s <ÉB( (idlfacq/ (de 14~hidroxic©:deiu©n®.. treceutemeste, acredi ta-se one a <tecporatuiò:: sde/: çreú.xçíxtòg®:©·: ises /mrievaixa,: /qilatdOs: <02 /guénfíidame total de acid© for diminuída.

[00294] Por isso, sr or process© caractoritad© pel© compost© da fórmula V ou ό solvate respectivo tex precipitado e em que a quantidade total de ácido presente na mistura de reação e de cerna do '.;, t a cerca de 14,0 equivalentes molares da ácido total por equivalence molar do compost© da fórmula. I, a taupe re tun a de pre dpi taçâo pod® acr de 1 4O'^;C (is to e, 48 °C ou me nos ? < Sm um pxçççsso d que a quantidade total de loio© presente na m.istuxa de reap ã© é d® cerca de 1 ac er ca dê 8 equivalentes melares, preferenciaImenté de cereu de 1 a: οβχοη de 5 equivalentes molares de ácido total por equívalente molar do composlo da fórmula 1, s temperatura de precipitação pode estar em uma faixa de cerca de 0^<:C a ©erca de 4 0^:JC, preferencialmente de cerca de ó^ftC a casca de 35¾. ©m um Ώ X? C¹ Cí:: S .SO <: Γύ. CjU 0: <1 Q u; <1 ίB t'. À.O.::: Cl T. G L di .1. G G C .i.úΟ Ώ x~ G S GΏ u- θ :’l G :Ϊ'Ι.L S t.· d X H de reação ê d-u çeroa de 1 a cerca de 4 equivalentes: molares, ore i exercia lisente ü® ©area de 1 a cerca to 3 açu.:, valun tus molares de icidt total per equivalente mu lar do composto da fôròt.lá I, a tempera tura de precipitação podo estar em uma faixa de cerca de 5® a cerca de >2®; prefetehcialmécta de cerca de i® a cerca de ®®, mais prefar ene ia iment e de cerca de :S® a cerca de 15®. Outros exemplos de tais ccrrelações podem ser encontrados na_: seção de Exemplos.

®® §5} Em determinadas aplicações, um. ar t is salvaste é adicionada cara precipitar w composts.· da fórmula V ou um solvate do meco©. Quando um antissçl vento é adiei, or; ado na mistura de reação, elo é adie®nado durante cu depcis da etapa i® e em uma quantidade eficaz; para iniciar e/cu auwniar a precipitaçuc. Sm certas aplicações, adição de um anticsolvente adequado melhora o rendimento da reação. A adição de um a?çtissplvcuáe adequado tarPct: poda aumentar a ruzsuçao co composto da fórmula III nó aobrenadante, um antissolvento adequado pode compreender cu consistir em rc.ru-hutíl mótil éter, dietil éter, hexanu(s), also® rerc-aai 1.1 ço, metanói, çtaupl, isopropanol, i-butancl, heptanes, xilenos, tpluepçe, ateuccaç:/: ?2:ruunacTçjjaç ·<açdrat©<; >BB setwa;,< actr.aclorpawa;no:,<> ;rçVr^<: Biolóicet;®Uá.....;;pletaior®®: :d:i:çl:d<f;aÇtòt:ã;n©7, 71?οΒ®ΒΡό?1;ό1όΡΐΒ31^ό·ο1:ί<^: i-etcaietancl; n-prapanol, l®utanol, terc-butanal, isobutsnol, acerate de isopropila, 1.4~diorana, ®motil•••toirahldr®Urano, ®.r®.ato de isetila, acetato de çerila, cu uma mistura de deis ou ma is de qual quer u.m dos anterlores. Sulf ato dé 14hídroximorfinona tem. sclutilidade muito baixa/nenhuma nessas sc Ivan too a temper atura ambiente, lis al.coóis: e éteres listados

adicinuadq para precipitar um composto da fórmula d su ura selvaio de nosso ss que Pi na porção da. fórmula II â ~K per :ddÍ®Ip/,::: llxfátÇ}:}®/ lBç/l:lQrÕxamÇ:f:ff:np:Íã:l:Ç:|/:/aP^ ΡΡ1:Ιίό:Ρό//df/f Qdf tB:,: (Sü2:98) Quando :o. i&ristal de- semente ê adielonadú, o referida cristal da semente é um cristal do composto da formule V ou um sçlvátQ respective:. Esc·© cristal óe semente pode agir ccmo núcleo «e cri stall zaçãõ sá a solução do compost o cio formula V resultante da etapa (d) for metaestàvel. Ele pede ser feito metrestavel pela concentração da mistura de reação.

Fôúlãú] Em determinadas aplicações, o precipitado poda ser isolado da tais tuna de reação te tap a de isolamento (d) } > /UÍlÚdottl: /.sa, peuuruda::: :/0:ίρρθ: ^:/d:ê:/ :ΖηθύθΡΡηνό ::,.0:1:,/ :Ç:

precipitado pede ser separado dc? s obre nadaste em qualquer maneira: convencional, por exemplo, por f 1 lt ração, centrifugaçao, decantação ou. qualquer outro método convenciona1 para separar uma fase sólida de uma .fase liquida. Era determinadas aplicações, a razão dos compostas dã fórmula III (por exemplo, de 8 -hidroxio ninar fona) us sua forma de base tiv/re ou ./.xgaoo: em uri sat ou soivato} para aqueie na ÍOrúiuoa .ri (que podo ser ligado no composto da fórmula V; no precipitado é menor do que a razão dos compostos da fórmula III (par exemplo, Ce E“Kidroxioximo^;r:fona) para a quel.es da fórmula II no sobranadente.

(GúSclJ nos nasos: onde o composto da fórmula ¥ ou solusto respaotivo não_: é precipitado, ele pade ser isolado pela concentração da mistura de reação, por exemplo, por secageit, des til ação a vá duo, secagem per aturaização gu liufilihapie.

EBdCESdAdSNTQ AaiCIQNAL SO C0MEG3TQ.....SB EQRMÜLÃ y Qi d SCBW.Q beeiectivc [00302] Era determinadas apl icaçoes, s ptscípitádo, conteúdo o composto da fórmula V ?r o solvoto respectivo, pode s é r a d in a ρ r one s i a da»_: [003031 Era determinadas aplicações, o precipitado isolado contendo o composto da fórmula V ou o solvate respect i vo é t ra tado cora ama subs tância que con ve rt O: uma por ção orá todo eu suhstancialmeúte^: todo o composto da fórmula III contido ira referido precipitado era ura composto da fórmula II, um sal de um composto da fórmula IX [por exemple, no composta dot ifõeill/ 'Bl/t..... 'bit......pil> /pgrapqsfil que/ ιΐόΐόι.....idrali tcgnyqriiqg ny corpos to da formula II durante processamento adicidua l da [00334] Em determinadas aplicações, o precipitado iselado côntáudô ú composto da fórmula V óu o solvato respectivo e hid to pecado·» Ger aimed te, a ui c. roge nação é Ο ΟΓ1Ο u d· .1 C<3. ciOO CO ΠCl 1 ÇÓG S C 53 0 ΤΠΟΠΟ S Cl VS S tCCCi?·· CHiO β S condições· de nicirc^en^çg-ç desonitaç abaixo pare a preparação de u® compos to da fórmula IV ou um sal ou sc-lvat o respect ivo . Por exemplo, menos ácido pode ser exigido para a hldrogonsção do composto da formula V ou o solvate respectivo.

[ÒÜ335] Em determinadas aplicações, o precipitado isolada c©ntendo o composto dá formula V ou ç solvate respectivo e aquecido para ainda reduzir a quantidade de um

Cbmppgtg: idai ifipfmulia·......1:1:11 .όρΐ.......Ba·!··· iiBblBafB irBBpiPiiivó: ü ;'.: oupo s XÇdO .

[00306] Bm determinadas aplinações, o precipitado llsgla·®:< ,ρρΰίρρρ®l Β:, ,ρρρρρίΐΐρ,,ρρΐ, if PlráBlBlIsp·: ipUl:· >ÇpBpaldOi lirelSpeOltllVig: pode ser ia vario com e/c-u iré-l cristalizado em um solvents orgânico ou solvente a.quçso no qual um compost©· da. formula III ou um sal ou sol va to respectivo ê mais solúvel do que ocortposto^: da formula V ou solvato respectivo é/ou o composto da fórmula II corresoundsnits^:, a lavátism é/ou (reieristalisáçãç pode· ainda redo sir a quant idade de um composto da fórmula III rtdii íp;xe?sx::pa^::ead·©;··· <asgBa;do:i< :,cpiitenup, ,ό·· composto·:. :,qa:, ,1·ό1 muiu 1 ipui sol. varo respectivo. A lavagem e/ou a ire)cristalização pode ser realizada mais de uma vez, ou elaa também podem ser combinadas sequencialme tia, i|i||Í|ll t © S M S ] Em determina da s: a pi 1 c aç o a s, o p r e c 1 p v t a d c isoiado conténdo o composto da fórmula V ou solvate respectivo é lavado: oom e/ou: é (reicrlstalinado: em um soivents contendo os consistindo em um éter, uma ociosa, um estar, um álcool, água., um ai. can o iopcionalmeute halsgenado 5, um solvente aromático ·] οροί anal meu te halogeuadd) em quaisquer misturas d© mesmo, ό solvente pode: conter: qu consistir em um ou mais dos seguintes solventes·:: me tanol, etanol, isopropanol, l-butanol, 2~butanol, isoçutapei, te,c-buzanol, acetone, tetraidrofursne, acetato de atila, heptane, metil éter de t arc -but ila, 1, Iz-diclorostanc, L· Ο X òè S1*Αχ· / :ώ.·1* -sJ 1< L Γ1 Oã * c!. ( y < j· vi Λ '-· C-Ό .......C. C· Λ. X Jk -L Ο >>vi.X >ν· Xcíi -b. ό X ITLX O^:y>

nilcut, e água.

Γόόίΰό] Em determinadas aplicações, g precipitada isóládo contendo d composto da forms la V ou solvate respective· ê lavado e/ou (re 1 cristalizado am urn reverte onus1stindo em urn éssr, um álocol, água, clorofórmio, ou qualquer mistura do mesmo, Em detormluadas: aplimagoes, o referido solvente poda ser metanol, etanol, a-propanol, isopropanol., I-feutanol, 2-PutanoJ , 1 s ofeu t áno 1, term -tu. t an o i, a o e t ona., t a t r a id r o f u r a a o, clorofórmio, ou uma mistura de água com qualquer dos

:.à r n <;

i lavado: e/ou (rei cristalizada com um solvers te que ê met 1.1 éter de terc-butila, tetraldrofutano, metanol, etanol, acetona, imp propanol, 2-butanol, ou uma mistura de metanol: água,· THitágua, acetone:água, isopropanclrâgua, í-butannl:água, ou etanol:agua. Em determinadas aplicações, o precipitado isolado contendo o composto da fórmula V ou solvato respectivo á lavado e/ou (re)cristallcadó com um solvente que é me ti1 éter de ferohutila, tetraidrofurano, metanol, uma mistura de 2butanol : ·água ,· ou uma mistura de metanol: água .

[QOll ] Em det-eimi nadas: aplicações, pre f erencialmente em que o composto da fórmula V é sulfate de 14-nidroximorfinená e o Góisposto da fórmula III é t-hídróxioximer f ona, o precipitado isolado contendo o composta da fórmula V ou sol va. to respectivo é lavado com e/ou < re i cristalizado em uma mistura de i C : 10 me tan e 1: a g u a ; mistura de S Q : 2 0 trig t ano 1 : a gu a ,· '70:30 met anol ; aqua eu mistura de €0;-<0 metanol; água. am determinadas aplioáçõss, o precipitadcj isolado contendo o ecmpomto da BOtBilis: _a/õU; _ai:|ipqtg< //ipipici/liõ/:: /p/.....Ippaqp/,: _a/|oB^::: :BÍcu:

{r © j cri s t a i i z s oo cs ursa rs i s tu r a eis t012 0 © u / o:: 3 0 is® t a η o i t a g u a. t-filoroxlczimorfoua M soe espécies proton adas gipidnisppildan/t^past: zg:: 7®:1:S:^: /igluBel: /nepsag/: M/ig/tpg u/t: ido/: :quq /pó: sulfato de 14 - hid ruz 1,aor f i nona e, portanto, é dá tendido que um composto- da fórmula III pôde ser removido do composto da formula V isolada ou solvate respectivo pela lavagem e/ou stré:;:C;r:ia:t:a:lq:t:á:çõ:ò_a;:

[.00312.} Em determinadas apl inações, prof erencia imente m que: o composto: da fórmula V é sulfato de 14~hidro^:xiisotf in ona e ç; compos to da fórmula III é 8-hidrox i^ozimcrf ona f o precipitado isolado contendo u composto da fórmula V on solvate respectivo e lavado com e/ou [re)cristalliado em uma mistura de 92 :10 utauol: âgya:, mistura de BOníló etanel: áqua ou mistura de ::I:v::i:::3:tí/:^: /e:t/ái:d:l/:í:i:gu/á::/<:a /::®p///:<dei:dpm:inaf(á:S:/ :/apl::Í/C:á:p:Í:©|://:/: /d//////pi/i/Ç/i/p/it/a/gp: isolado contendo o compôste da fôrmala V ou solvato respectivo e lavado com s/ou (re) cristal isadm um mistuxá de 9Q:l_:0 etarol/ágna. S~hidrox_:iox:imçrfcna fs suas sspèc/i.és proton arias correspondentes) e mais solúvel nessas misturas do que no sulfato de: 14-tidrcxioxirorfinoná portanto, é entendido que nm óumpostu da fórmula III pode ser removido d©_: composto da fórmula V isolado ou sol va to respectivo pela lava/gsm u/ou (re i sr is/talióagão .

[ 90313 j Era determinadas ap lie ações, prsf ersncialmsrite em que o campesto· da formula V' ê sulfato de Is-diidroximorfipoua. e o composto· da formula: III é tdd.urcxluximur idea > o precipitado isolado contando o ocmpostu da fórmula V ou solvate respective é lavado cor c/cu (re)crista:! it ado no teuraidrofurano ou em uma mistura de 90:10 tatraldrofurancu agoa. araidroxioximorfoca (e suas espécies preteuadaa correspondentes) c malt: solúvel nessas misturas do que no sulfato· de 1-1-hidroxim:finona e, portanto, é entendido que um composto da fórmula IÍI pode ser removido dó composto da fórmula V isolado ou solvata respectivo pela lavagem e/ou i r a) c r i s t a 11 s a ç ã o.

[ 00314 ] Em determinadas aplicações, pr s1 ar encia imence em que n composto da fórmula V e sulfato do 14~did.ronimorfirraua e 0 corpesto da fórmula Ill e S-liidroxioxímorf cia, ó^: precipitado isolado contendo o composto da fórmula V du selvato respective s lavado com e/ou (re)cristalioado em uma mistura de if -lw de isopropanol: água, mistura: ra 8Qf2O de iscpropanolrégua ou misfura de 70:30 de 1 sopropaucl:água. Em deterraluadád aplicações, o precipitado isolado contendo o çomposttí da fórmula V ©u_: solvato respectivo é lavado: coa: e/ou ire)cristalitado em uma mistura de 90:10 de isõpropáecl:agua. 8 ™hidroui©ximorfona (e suas espécies protonadas cor respondent es) à- mais solúvel nessas misturas dc^: que ao sulfáto de 1 ó-hidroííioximdrfinçna a, portento, é entendido que um composto da fórmula III pode ser removido^ do comoósto da fórmula: V isolado on so1vat© respectivo pels 1 avagar e/ou rr.) ©ri stall za çáó .

[00313] Eis determ.inádá.s aplicações, preferéncialmonte

GteK/sclue?::::©: CUbpOUt:©::: d ::£:©:£:milla? /V: <Ó::::::SUl:f U:t.Ó:: /àe: //Idr^na/drupamõ:©:·!:!:.:©:©:©:©.: e o coitpostõ da fò-imula 11X ê S-bidfusioximorf ©çá, o precipitado isolado contondo o oompcst© da fórmula V ou sclvato do<: mesmo i:©:: /cavad©:: íçdsr. /erou...../^r é/Igri/stúoiua::©:©:: Kém/iíilmásííiKísdPf·<1: :®

91:10 de 2-butanol:. água, mistura de 80:21 de 2-bútanol:águá, mistura dó '/Q;30 de 2-~hutanol: agaa, mistura de 60:40 do 2butanol: água, ou mistura de ii/: 10 de l-úctauol: água . Em certas: aplicações, o precipitado isolado contendo o composto da fórmula V ou sclvato d© mesmo e lavado com e/ou [ raj uristal irado em uma mistura de 20:10 de 2~butan©l:água. 8Hidroxioximótfona (e sua espécie· protônadá correspondentej e mais solúvel nessas misturas d© gu© no sulfato de 14~ hidroximçrfinona e portanto, asssmc-so que um composv.n da fórmula III pode ser removido: a partir do composto da fórmula V ísclade otr sol va to do mesmo pela lavagem e,^z©u :,i S··· •‘C -r -Ϊ b S'- 3, Ί^:: ·ί ·— -X .·> ^;ί<

\ À*. /**. .*b *t· -U. d* ¹ '9* [00 3:1 n ] Em de t e rri 1 nada s ap 11 c ações, pre f a r en ©_: i a 1 men t e:

em que & ©empo stά da fõrimxla V é sulfato de ll-hidrQximorf iuuna s o compost©: 777 formula XII é 0~úir:vcxioximz>rfons, o preuipitad© isolado contendo o uempesto da fórmula V ou solvat© do mesmò é lavado com e/ou (rejcristalizado em uma mistura de 10:39 de acetonafágua ou mistura da 80:20 de acatona:água. 8úidrO:X.iox:imorfona fe sua espécie nrctonadá corréspóndsuta) :é mais solúvel nessas misturas do que sulfate de 14bidroxiuorf1 nono o, portanto, considera-se nus t® osuposto da fórmula III poda ser removido do ooçposto da fórmula V Isolado

fosforaso «PClp, tricloreto cie fosforila ÚFQCia, cloreto ttoiiiia {GOCl;·}, cloreto dç sul rum á [fCcClj:, ou ακίίρ sob UQndiçcas adequadas paira efetuar ã conversão de lot composto da fpfmttlá, rfiipdvpiiv Ba.l teisgtdffftiii <H ippédpiitpÇ: [pdf:®: [ppf:' sfilmi β COnrQOÂ?· V. O dà T. Q 1'Tü’m .·. 3. ia iif ufff ir B-i :pr Bolai t-após: tdntbhddi itt aPhpBdtti Bdi <f Of mui® B bu solvato rpspectivo também pode sei; tratado com ut agente de otldação, por exemplo, permanganate de potássio [KMnCg) , doido de orteio iVI> (QrOa) , bPF-Cl, (Clip MIC 1 _f od similar, sob condiç o os adáquadas para: efetuar a ooidação de qualquer composto da formula III ou sal respective, se presente.

[003211 Em determinadas aplicações., a quantidade de qualquer composto da fórmula III óu sál respectivo èm um produto can tendo o composto dã formula V ou solveto respectivo preparado por ura prateas o oompreendeado a etapa de precipitação e isolamento do composto da fórmula V r® solvate respectivo c on forme descrita aqui é mener que a quantidade correspondente da composto da fórmula III ou sal respectivo em um produto contendo o composto da fórmula II correspondente preparado por U,m processo que não inçlui a ror/naçâo u rsolamoto da uiu composto da fórmula V ou solvato respectivo.

róóiifl Em determinadas aplicações, a razão do composto

Pai: ::ifditltlá::: [1::1::1:: [pífrB: ídprí®:p:S[tdg :<pá [fΡΟαΡί:® tf inpi [SióbapbiaÕd/htib:: depois da precipitação do composto da fórmula V ou solvate respectivo e maior que a raizão do compos to da formula III para o commasto dá fórmula V no precipitado,

sopropauo i Ou 5-but ano L. Preiereócxalmçúte, ::/ Peras: ot a á cerca de 4 xal de autlssolve·® e per 1 g de composta da fórmula I si ο adicionados .

::101:3:3::5:1: :::guá:ddÕ::::[óh7iatoçÕs:td: ::df/: 1 erddia:: B/ <s::ul:fm: da:/ dd:-:

h 1 druzitorf^:inoua, e o^: composta da fórmula 1 è preferencialmenté cripáviná, o processo é pref eredeia Imente real irado por: [1) forxtaçâo de ema solução ou uma suspensão pela mistura de oripávina, de cerca de 1,5 a cerca de 2,0 ml de água por g de or 1 pavios, e de cerca de 2,5 a coroa. de 4,5 equi vai entea molares: de ácido formica· por equivalente molar de oripavina, ill] adiçao: de aerca de u, 3 a cerca de 3,t equivalente molar de ácido sulfórioc por equivalente molar de uripaviua para a solução ou a suspensão, (ill) adição de cerca de 1,0 a cerca de 1,4 equivalente: molar, pre feren cia liso ate de cera a· de 1,2 a cerca de 1,4 aqui va lentes molares, mais prefs rosei al’rente de cerca de 1,2 a cerca de 1,3 éqúivalente molar do peroxide· do P.idrQgènxo pars, a 8q.lupa.o ou a suspensão oe t-ii; , rnaúdanco então a mistura a uma temperatura de carta de 3S^S'C a cerca dé 38preferencialmente de turca dc 32°C a cerca de 3 6'Ί, mais: pxs.terenoialiuento de cerca se dt<°C, ate a convexsso ser concluída, e (ivl precipitução do sulfato d·::· 14hidroximorfintua da solução ou suspensão resultante. Λ etapa (iv) pode ser real irada pela adição de um anti a solvent o adequado para a solução, conforme descrito em detalhes acima, Um ãntissolvente preferido pode ser: um élcooi, em particular, isoorocanol cu 2-butanol. PreferenoiaImente, de cerca de 2 a

[60328] ©: produte do processo é e composto da formula

V qu niH solvate respectivo am sue- fòrxaa dissolvida [nâo precipe.tads ] :,; solida [prenípitádá (per czeivplo., c r i st a 11 z a d a.) i., e op o 1 o n a ima π t a a 1 nd a p r o c e s s a da .

[6032 8} 0 produte de precess© pede coater urn covostu da formula ill ou sal respectivo um siabprodute da reapsc de oxxeacao, conforme ilustrado no seguinte Esquema de reação T6:

l/ld

con forme def/.rd.©a no pa rag rate anterior). el® está presente er η”- carts quantidade qua dev®: sar espccificada a seguir.

/{BiBlKj: Bi Bi composto da Sktsls III co sal ou solvate respectivo que ®stâ presente: no produto do processo é menor qua a quantidade do composto da formula III ©u sal ou solvate respectivo quo ossa presente es um produto do mesmo processo realirado na ausência do Soldo H'lX^rt' · [SC33S] Em dete/rminadas aplicações, o produto do proses so contendo o composto da. fórmula. V ou urn. solvate rdSpdrqdVil:......PPPt®/: /pT®:/ ::®/©ρΡΐΒβ®: /da, IptOd/lá/: Ilm /p:U: :/u:S:: ::::S:al pa sol veto da mesma que é menor que a qua n t idade do composto da fórmula 11/1 ©u sal ©u solvat© respectivo qúo estaria presents lUll? :011:/ :/:dq, ::ρ:ηθ:Ο:0:3:Ορ·::< :ptBt®ndq<< :©:: <©C:mp©:S:l:p:::: /pa:: :: :101010::10:,: /7::4, correspondents on sal ou solvate respectivo preparado pelo ppppé/Síd:©/: :ή:®: ^:: :00:/ :áq:ldp:/:/P/:BO: ::/< :

(ÔÜ3-.36 í Sm determinadas aplicações, o composto da fórmula V ou solvato respective e precipitado durante o

(9ò3q·? ] Sffi: determinadas aplicações, a quantidade do composto da fórmula ill ©u sal ©u solvate respectivo no produto d© processo çcntóudo. o composto da fcrmui a V ou scivato respectivo é / .:.,.: qu® cerca de 2503 ppnç mono?/ que cerca d®

q#3333f Em determinadas aplicações, a quail t.idade do ccmpostc: da fórmula IIX ou sal ou selvato respectivo no produto do processo contendo o céísposid da fórmula V -cu selvato respectivo é mened que cerca de 13QS ppm, menor que cerca de '?M ppm, menor que cerca de 530 P3ⁿ> - men cs que cs nua de 350 ppB: /dó/ igcppqdili: /dl/_: fciilillt i^^s bio /tliliOiti/Hp/: /111110) Β:|:

•á O$: o.i cg ds HPLC j .

ΓΟΟ333] Em determinadas aplicações, á guantádace de caçposto da formula III çu sai ou solvate respectivo no produto do processo- contendo o rompeste da fórmula V ou soávato respectivo é menor que cerca de Iff ppm, menor que cerca de 275 ppm, menor que cerca de 250 ppttq menor que cerca de 225 ppm, menor que cerca de 200 ppm, menor que cerca de 175 ppm, monor que cerca ds 150 ppm, ou menos que cerca de: 125 ppm de composto da fórmula Ã? ou so Iva to respectivo (razão da área de- pico de hplõ; ,

Γ0033Ω] Em. de téfmi nadas aplicações, a quantidade do composto da formula. III ou sal cu solvate respectivo no produto do: processo contendo o composto da fórmula v ou so Iva to respeç ti ve é menor que tares de ISO pp® menor que: cerca de 1Q ppm, menor quo cerca do 30 ppm, menor que cerca do 70 ΡΡ® menor que cerca de 55 ρρη, .menor que cerca de 50 ppm, menor que :£le:t:Ca: i:® /If):_: 0®:,/: :::p®p:3r ^qUpjímSfCa:: /dp:^: PP/lppmp:::: /OU:: (p®:® / /p®:: /pdrPá:

de 20 ppm cd©· ©cmpost© da fórmula V ©u sc Iva. to respectivo’ [razão da área de pic© de HPLCj .

[003411 Em determinadas? aplicações, a quant idade do composto da fórmula III on sal ©u sGlvato respectivo no produto do p rones so con tendo o composto da fórmula V on solve·:.© respeetiv© © menor que ©eroa de Id ppm, mo nor que cerna de 3 ppm:, menor qua ceres. de ©ppm, men or gun cerca de 4 ppm, ©u menor que cerça de 2 ppm do compost© da fórmula V ou solvato respective: (ranão da tree de pi co de HPLC) ..

[003421 Em determinadas aplicações,. a quantidade do compost© da fórmula III ou. sal ©u soIvato respectivo m produto do process© couv.eudo o compost© da formula V ou solver.© respectivo é menor qua cerca de 1 ppm, menor: que cerca de 3,8ppm, meucf quo certs de Ο,ηρρ®, menor que ©area de 0,4ρρ®, menor quo ©area de 0,.3 ρρ®, menor que: cerca de 7,2 ppm, ou menor que cerca de 0, 1 ppm do campostc da fórmula V cu solvat© respectivo (por exemplo, a quantidade de 8:~hidr©xiexi®or fona e de cerca de 0,05 ppm a cerca de Q,?ppm do sulfato de 14hidroximorfinona1 (ratá© da área da pico de HELCl.

Íüv343] A quantidade do^: composto da fórmula III ©u sal ou solvate respectivo· no produto do próceásc contendo o composto da fórmula V cu solvat© respectivo pode ter u® limite inf©ripr: <dp< cpf©a( <®c ©pit ’dg: ^pa::/ (fórmula? ’ll' cd solvate respectivo [ratác da área de pic© de HPLCj:. 0 limits inferior também pode ser cerca de S(, 05 ppm, cerca de: 0,1 ppm, cerca de 0,3 ppm, cerca de 0,5 ppm, oeroa de u,7pp®, cerca de 1 pço>, cerca dê 1,5 ppm, cerca de 1 ppm, or cerca de 3 ppr. Her exemplo, a quantidade do corposte da formula III cu sal cr solvate respective fit coçpustu da formula. V on sal on solvate respectivo pode variar de cerca de 0, 0.5 ppm a 1 ppm em utaa ceria aplicação, a de cerca de 1 ppm a curca de 10 ppm em outra certa aplicação.

[00347] G produto do processa contendo o ccppeste da fórmula V eu solvate respectivo, cm determinadas aplicações, ©empreende de cerca de 0,01 ppm a cerca de 2500 PPM de cerca de 0,05 a eerud de 2250 PPM de cerca de 0,1 ppm a cerca de 2000 ppm, de cerca da 0,3 a ear co de 17 50 PPM d® cerca de 0,5 ppr a cerca de 1500 ppm, ou de cerca de 1 ppm a ocrea du 1250: ppm de compos to da fórmula III ou urn sal on selvato respective em relação ao composto da fórmula V çtaaãc da área de pi co de xl .L> >»:

[00:345] G produto du processo cent undo o compos to da fórmula V nu solvate respective, tr determinadas aplicações, ccmpreeude de cerca de 0, 05 ppm a cetca de 1000 per, de cerca de 0,1 ppm a cotea de 000 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca de

700 ppm, de cerca de 0,2 ppm a cerca de 500 ppM 0® cérca de 0,5: p'piii <; t'eroa de 500 ppm ou c.e cares ue u, 5 ppm. a usrea cis

400 ppm do oompusto da formula III cu sal ou solvate respective em relação au cumpcst’O da fórmula Vi.

[003461 5 produto de processo contendo u composto da fórmula V ou solvate respective, em determinadas aplicações, compreende de cerca de 6,05 ppm a cerca de 350 ppm de cerca de

117/260

Ο, I ppm a cerca de 3·ο ppm, be cerca de 0,2 ppm a cerca de 27 o ppap de carcá de: 0,3 ppm a cerea de 250 ppm, de cerca de 0,4ppm a ceres de 225 opt, on de ecrca de 0,5 ppm a cerca de 200 ppm ©p/ ^eOpdsdd eld......PdrWrlp: :idd() ::d:s::: _:((sdl< (®d(: ::(2:0:1::2110::: irpspppB/iipd::::: Am:

relação ao composto V.

[00347] Em certas aplicações, o produto do process© ppdodhdp: (C:: )):ddmppp(e:d::::::di(:; (fhr rill:d( 2 ((/p:© (dplpid:©: (®((Be|me( (:nfc: :(ρ©η1® )d<:(Çp2Odd'ld::'(:Éd( )i©:i®dd(: 11(1:^( [00340] Em determinadas aplicações, o produto do process© ©enteud© © composto da formula V compreotde e Eo estereoisomsrd, ο Bp est er eotsditero, ou cmá mistura dssses dels ostmreoisome res de urn eomposto da forituia III, has referidas aplica pões, c os. teroo) some to menos 3 c s/ou menos 8f pose ester presente do que cm urn predate d© processo que foi formado na ausência dõ ácido Η⁺ _Ώχ^κ< Em uma aplicaçdò, ó çempesto· da fcrtiuia: V ê (lidridropimorfipona)sal (per exemplo, sulfate de 14-h id real mor f í nona) , e o composto da fdrmulá III pode ser δη idr ez.?. ç z lmor f ©Ώ a t en d© OS t er e o co u f ig© r açâ © S o s / ou 3 2 [00342] Come já indiçadç na Seção II, Em determinadas¹ aplicações do processo de oafdaçãõ àe acordo ©cm a presente invenção:, o referido resultado pede ser alcançada porque a formação do composta da formula V cu um selvato respectivo tem o a felt o que monos composto 8~Mdrdzi da formula III e formado duranté: a reação de ©aidaçãò ext comparação a uma reação de oxldação onde nenhum oompost© da fórmula V ou solvate respect i vo ê formado. Em outras palavras, a formação: d©

CpPpCStO: /SpáilmOlé ^: U® XClXO/íi íÚÇ/ /MÇff ^:1?1? ^:Ç:Ç<

subproduto do predate dé reação. Um exemple para tal aplicaçao podo: ser á^: formação de um- ecmpesto da formula V es que η 1 2 e pt éidrMtblal®d®: /®l Ϊ·|ΡΜ :xl s/Slllfatd:i /:® t/f ps BBo®/lB^: spdii/:^:ll/T apllcagaç pode ser a formação de um composto da formula V em <que:> iff ?é< :1/ p:i?priei:òr'encqma.memte::mm? /quõ Ε1<^: <é<< Pmmtaugrpacptatp:,:

ΓίΜίνΠΊ 'Em '-:J ·.·; Cét-t-áa· ^; da p:.;;:<?SSO d® <. -· «X ... mz ., iJ., - ^.Α.ΛΛ Χ.< K.· SAJ./..,...·..·.., .yKZk.x.V .\.,.,._v N. .. X.· \.- v >-. X. V -.< -Xoxi Pagão g® acgrdo cs® a presente x nvénçã©, o rexerido resultado pode ser alcançado porque a formação da formula V ou t® ao Iva to respectivo tem. o efeito que os compostos da fórmula III podem ser separados do composto da firm®].® V ou o: sol vatu respectivo, por exemplo, cor precipitação do composto da formula V ou o sol vats /respective a partir da mistura de /reação:,:,-!.!m:,?é χηύρνοκ /ipdimai: /tax iíápiru/çÁçamsspdq®^:: ser ja< > fόΧΜίραΟκ :Ρί1 <up çqmpddfep: ^:::áãui ?rormui:a:K:<É <smi /gmes pc^: .çjíuspm^ atcx*:: ip-m/i/'MXdmiplps/i/ipq/rl/s ^::tais aplicação pode ser o uso dos a.utisçolventes descritos na Seção II.

[UtídSlj Em determinadas aplicações, um a combinação desses efeitos ocórre. Isto é, õ referido reaulta é alcançado purgue ambos mecos compostos da fórmula III são formados durar-te a oxidarão e porque os referidos óamposrtos da fórmula III pode-m sei separados do composto da formula V ou solvato ç/id/p|p/td/bó<:<> /00/ /iiibdli/? iiil ill :/l|iibd|id: ?pidd /m/l /1/ /1 Õidl:|ãp de um compos do da formula V em que P e suixatõ, preferénciaimanta em combinação com cm dos antisaolventes descri.tos na Seção II.

[00355] Φ corpoato da formula V ou solvat© respect1vo ocmpxee·®© uma ou mala moléculas protonadas da fórmula II e polo sEfics um ânion X^a. O ânlun pode ser um ânion orgânico w inorgânico. O^: ânion pode ser ono- ou poli va ler; te (por exemplo, divalente ou t ri va lente] < Em sua forma sólida, os^: componentes BB; :®®ddtd_a ídá:- ifõ®Old: df ddt;|:íl<_: .....etc ::dgát5ErdddB|:

estequiométrloas. Entrçrantol outras razões moleculares também podam estar presentes em micro- ou macxoestruturas dó sal, dependendo, por exemplo, do tipo do ânlon e valentia do mesmo, o sul van te (qu.é tamfcém grude fíirmár parte do sal] e o gH ·γγν, ).'< r-, Γ 41 [00356] Em deternmnadas aplicações, ó referido composto

PB: :fpm®lp:: ^::B^: pp: ©plpp/t-p;:: ::re:SpéptdW:: W:: f ppnéppdd- <esl: -ppp: (f prmp: isuxâua, tOnida,· ..qpq, Em Poterminadas agpLi.capdes·, e s-ua οοχΐκ® [SO 35 7] Q referido coopcsto da fórmula V mu solvate ;··.>/;;· 32; vc pois w obtenível creçesso doserit0 tis. seção XI. dessas aplicaeòes, e .produto de processe pode ter ás propriedades tmmp descrito nã seção HI.

[00358] C referido composto da fórmula v ou solvate respectivo e uma. aplicação da presents invenção, por direito próprio e em sua função^ come um. material de partida ou como intermediário para a si n tesa dos cor post cs da fórmula IV ou sais (farmaceutIcamente aceitável) ou soivatus do musmo. Uma composição compreendendo o referido produto da formula v ou sol vaco respectivo, conforme ©estrito em mais detalhes ua loção

V~p,: lampert: :<ρ< rísl lagalpaplOí·: das: ;urnaénté< >1 avencao^^/per d:iré:ipq^: p r õ p r m, k®: : um rançam·: κθρϊρόγ< mm/i^macemlar;: sdé?: par px£Ía_: ^:s®t intexmedlàrΙα para a síntese dos compostos da fótitula IV ou sais çilroacaoticamente aceitável) ou solvates do mesmo.

[08358] Eín détermlnadas aplicações., X'* é SOZ ou trif luproacetato e é prolercoc.i aléénte SóVl [ 88361 j Era determinadas aplicações, o corípcsto da formula V 1 fornecido como seu solvato. 0 referido seIvato podo ser qualquer produto da assoetação de um coraposto da fórmula V coo uma molécula de solvente< 1 razão molar daÇsj molécula(s) de solvente por ápléeula da fórmula V pode variar. A ratão mdidi^K:idd sfdieifa sp|i|íi:cóhpdafdfdii₅< ΐΒ^ιιΐοίνΐι«i· Bid®) siefi )i ípoi) exemplo, em um raonohidratc) , mais de 1 (por exemplo, 2·.,·· 3, ê, 5 ou δ et ura pçli-hidrato}, ou menos de 1 (por exemplo, em ura hemi-BiidratO; . A ratão molar não precisar ser uma razão de número .inteiro, ela temiam podo ser, por exemplo, 0,S Borno era um hemi-'hidrato) ou 2,5. Por exemplo, 1 molécula de agua por molécula de sulfato de 14-~hidreximòrfincná é ligada era sulfato de ló-hidroxytwrfinona mosohidratado. O solvate do composto: da fórmula V é, em determinadas aplicações, ym ti d mo, ροχ e x smp 1 o., um mor; oh id r a t o, dl - ti 1 d: r a to _f t r 1 -h 1 d r at o, t é t r e h i d r a t , pentah/idratç: ou hexahidrató, ou ura hidrato em que a razão de água por molécula nãõ é necessariaraenté um: número luteiro, más dentro da faixa de 0,5 a 10,0. Era deterrai nadas apltrações, o sol va to do Composto da formula P e um hidrato et que a ratão de água por molécula está dentro da faixa de 1 a 8. Era determinadas aplicações_f o sdlvato d© compostcs da: fórmula V é W hidrato em que a razão ae água por molêGul_:a está darrtio da faixa de 1 a 6, isto é, ura. mono- a hezadidrato. Em determinadas aplicações, d selva to do composto da fórmula V^: Ó um m on oh 1 cr a to ou um pentahldrato.

[0:0352] Eííi de te trai nadas aplicações:, R é ~H e/ou: 31 é CH,. Em outras palavras, nessas: aplicações, O composto da fórraula V é: ura sal de 14--óidroxicodeznona ou solve co irappeetepp:/: íÇíVPUíbdíl:/ /mm:· /det ecmmt/gaÇ: _: :Bí·/ :/:0:: /rli:*// ::ü: /CPCráS:· palavras, nessas aplicações, d corápoeto da fórmula V pode ser u:m sal dç 14--hldrox 1 ~·ζζ;-ο./finrána ou solváto respectivo.

formula V não é tri flat o dê Il-b ld.roximorf iòcnà _f cloreto de 14hidroximorfinona , ou per© leram de 14~h.;.droximor f i nona .

( 0 0 3 0 71 Em dot e rm 1 n ad as a p .11 ©a ç õ e s _t rs o compos t o da fórmula V, © Sulca X^K~ nl© é S03 quando, í 0 0 3 f>S ] R' Ô “Η θ (GOSfô] 3/ 4 se leal ©nado d® -11, -Cfíç, oí.o.::. omlmenm a^iqdlia.: 7ô.:jít^:Se<l íS:atíUraíiags: ..e< <taaquxuaK/vçgrççi/ pelo manos, um; grupo cicloalquila.

[003'70] Q compost© dá fórmula V ôú sol vat©. respect; 1 vo pode ser usado como um intermediário ©u manorial de partida paro preparar ©atro ©piolde ou sal ou smivat© respectivo, e para preparar m API que ó üm opioide ou um sal ou solvato f arma©eu ti ©entente acet tá ve 1 respectivo, e/ou urna composição farmacçuts ca ou forma de dpsaged ©entendo tal API>

(0 ‘ i 3' ’ i ] As o ómpo © 1 ç õ es f ar ma o ê u 11 ca s e t o roa s. >dé dosagem produzida >a partir do referido composto· da fórmula V ou solvató^: r©p:pd©tiv©_:i profexencralmemte, context menod POítposto da fórmula III o/ou fórmula II do que as composições fama©eusluas preparadas através de um intermediário diferente, Isto é, sm o composto, da fórmula V.

[GO372] Q© compostos e composições que podem ser preparados do composto da formula V ou uxt solvate respecorv© será o descritos tias seções subsequentes.

([(iMli:]:; (ΙΒβΐ:: sBÍp|Í|igÍÍ:|: :;ΟΟΡρ10:|1Βό031;;: ;Ó::: ;ãólpÍÍtB:: :3|:

[ 0 337-1 j A presente invenção aluda fornece uma composição comprpendendo um çomppçto da fórmula V ©u um solvat© respectivo .

de 4 ρρχρ menor qua cerca de 2 ppm, menor quo cerca de .1 ppm, menor que corm de 0,5 ppm, menor que or rex de 0,6 ppm, menor que der© a de '0,4. ppm, menor que cerca de 0,3 ppr> menor crcerea da 0,2 ppm:, pé merer qus ear co de.....0/,1 ppm do sulf at a de

14-h^:idnoximõrf inona cszsc da area de plco de HFLCJ . Em eertas aplicações, c sulfato· de ll’-hidroximcrfincna rãç cur-tém 8:ilidi/©á:ip:x:imc:ixcnát<_:

:.00380] Em de term nadas aplicações, a quantidade de composto da fórmula III cu sal cm solvate respective na composição tea um. limite inferior de cerca de 0,05 ppm do composto dá fórmula V du selvato respective i .ratio da área de pice de HPT.-C; » Em determinadas aplicações, d limite inferior é cerca de 0,1 ppm, cerca de 0,3 ppm, cerca de 0,5 ppm, cerca de O.lppm, cerca de 1 ppm, cerca oe 1,5 ppm, cerca de 2 ppm, ou. cerca de 3 ppnu Per exemple, a quantidade do composto da ®Mila/ /11/1/ s/çu/ :S1_: /eu/ /®ivitíis :padpedtdpd/ /nd: ::dõmgõdi:çiõ: /pede: variar de eerca de 0,05 ppm a 1 ppm em certa aplicação, e de cerca de 1 ppm a cerca de 10 pgm em outra certa ap 11 cagam [00390] /1 compos içãc, m determinadas aplicações, compxeen.de de cerca de 0,01 gpm a cerca de 2500 gpm, dé cerca de 0^:, G'5 a cerca de 2250 ppm, de oeroa do 0, 1 ρρ® a cerca de 2000 ppm, de cerca de 0,3 a cerca de 1750 ppm, de cerca de 0,5 ppm a eeres de 1500 PP®, cu de cerca de 1 ppm. a cerca de 1250 ppm do composto da .formula III ou um sal. ou selvato réspactív© era relação· ao compos to da fórmula V (razão da área de pico de [ 0 Ο 391 ] A comp© si ç 1©, em det e r m i n ada s a pl i c a ç de s ,_f compreende de cerca de 0:,05 ppm. a ©área da 1000 pprr, de cures de 0,1 ppm a cerca de 900 ppm, da cerca de 0,1 ppm: a cerca de :1101 ::pp®_: //di/ /Bif fp/lt :/ppB /is /©if 11::/::/11/: 1:0:01 :/b|®:_:: :®:: ^::Ρ:|®11 (01:: 0,3 ppm a cerca de 500 ppm, ou de cerca de 0,3 ppm a cerca de 400 ppm do composto da firmtila III ou sal cu solvate respective em. relação ao compost© da for®la V.

100392] A composição, em detezmiaadaa aplicações, compreende do cerca de 0,:03 ppm a cere a de 350 Pl® de cerca de 0,1 gpm a cerca de 300 ppm, de ©er©a de 0,2 ppm a cerca de 275 ppm, de cerca de 0,3 ppm a cerca de 2 5.0 ppm, de ©erea de 0,4ppm a cerca de 223 ppm, ou de cerca de 0,5 ppm a cerea de 20Θ ppm. co composto da formula. Ill co sal ou solvate respective cm relação a© compost.© V.

coBípxeendsr © composta· da formula III come (1} 8d isdrero, (ii) 33 isomer©: on (iiic ura combi naça o da 8o e. :11 isomer©, lias: referidas aplicações, c complete da formula II (ροο asta coctido no composto da formula V) pede ser lã-hidrcxímorfinona, e o composto da formula III p-ode: ser δ® idroxlozimorf ora. das referidas apli cações, o compos to da. formula V pod© ser sulfate di:::: ::1:4:41111 :d|:im:erf(ίρ®:|( :::1/: /©/ :/|οβ1(|11:/::/1|}^:/:::Ιbiidla: (111::: /(ppdd:: 1:11:: id bi OX $ ΟΧ.ΐΓΒϋ$/L v_:.

intermediário·' du material da part.; da para prepara.: outro opioid® -ou. sal ou selva to respentfve, e para preparar urn API que é tin oploide ou urn sal ou solveto famaouvt icamente aceitável respectivo, d/óu. uma ©imptisiçã© farmacêutica ou forma Bii/ilOdaPOli/pfrit® ......Iffr ft®311] As compostsees farmacêuticas e fo cos d®.

desagem orodorida a a partir da referida composição dpdpf eePdddBg: ,0/ ί®:/ if ptdçla/ sB dpi: ilplpatP/::: dpbppdf lip·:,::

prefsrencialment®, .çpntem mséòs compos to da f órmula II I e/ou fórmula II do quo as cemposições farmaç:ê:utiças^: preparadas, atreves de um intermediário· diferente, [00396] C^:s cotte os toe e Composições que podem ser preparados a partir da coxaposiçã® comp recede nd© <n compesto da formula V m. urn solvato respective serão doseritem nas seçôea ddBsequpnrdp::,:

[00397] V. Provesses para Prep a ração doa Gc>mpcato® da

Formula IV ou Sals ffarmaceutioemeufce aceitável) ©u sol.varus de ίΓ:β 31ϊ·G ã presente invenção al n da fern e oe

UV:

processo para preparar um composto da fórmula IV ou um sal (QpciouaImente farmaceu t i camente aceitável1 ©:U:

sol vat©^: respective- a partir de um composto que tem fórmula ^:B /PU:: Bin seivato respectiv© conforme representado no Esquema I? a seguir:

Μ ;V

Es que,;';.: 17 (00399] o processo, compreendendo κ etapas de:

(e) fornecimento de uma solução ou auspcnslo coxapre end ends o composto da formula V ou Urn sc Iva to respective conforme definido acima; e ti: redução do composto da formula V para P pddgoido; ΟΙ) 1ό®11ρ:ί gvigg: xurra xiii gif |ρ11|ΐρ< g gdg|pgiggi> 11;: gge Pt, U, λ e .u szio dsfirxidos coma Persia.

7QQ4OO] Em determInadas apIinações, a solução ou suspensão compreendendo o compostra da fórmula V co o solvato respect a vo é toriuéciça :: a etapa i.ej pels, rualozagao cias etapas (•a) a ltd do precesse descrito na segara 11, ccanas (a) a (ci do preces so descrito na seção^: 11, ou etapas (a): a (dj do prOoesso descrito na seção 11. Otsanoo as etapas (ηΐ a (o<;^: sao realiradas, m composts da formula V ou solvate respective isolado na etapa (d;^: é dissolvido ou suspense para fornecer a solução ou suspensão do referido composto na etapa (e) .

(00401] Era determinadas aplicações, a solução ou dlipi|s:dõs ::pdpõ:ri|:|iiidii> :pi de|ppifg) :d|t tf^::1 ·· _::p|f dpleitg respectiyo é a composição descrita na Oeção IV-®

hidrogenaçáo pode hidrogeuagao w H, ou hidrogáná^:pad de transferência. I'ipicamente, a xidrcgenagdo é realizada nu presença de um catalisador i= hidrogeuaçào.

BíWl rpidldiv Be, Billiliidili,: ,ΒΡΙΒΡΙΧΒ .Biliilel no Esquema 11:

Wfefó <fe uedroawõfíona

U H* í' PdíC ' HCOp

HgCOS H_SP

2> NHsOa

'4- hsJrmàOOrtsrstirni

á-hWc<:«£»; ids? fona

'bWíWOXWftíW

Esquema 11

[Q0BQ4] 0 Esquema It leva em consider a pão que 8-

hidroxioximorfona {ou, em geral, um composto 8-~hidrõxi da

fórmula 11 ou um sal respectivo pode estar presente no

material de partida além do sulfato de l,l>hidroxlmorfinoua fou

qualquer outro çompó.sto da fórmula 1) ♦ 0 referido composto 8-

hidrõxí pode transferir durante a reação de redução. Ou, conforme discutido acima com; respeito à téçniea anterior, sé a redução for real irada sub condições ácidas, o referido congosto /fen/i/dxçxi/::: //pppe/: r/dr/ /ρ/ΰηβΡ f :ldd// pa/r pipl/< /du:< ::edgpi/e/tdme:n/t:a:://:p:d:rd/: /p: Bómpbitp/ _a/liBiidt/OÍ:/_: /pp:t/ié:d|:b:ãdgn/t:e: /:|:|/ ^K:fprBpii/; :1:1:/ /111: :|/sqg|gã/ 18: li-hidroximorfinona; durante^; a reação de redução. Assim, o /ç:oitp©:st/d::r'dã::/ dpr®Íl:s7il: _:a|dd/ /riqipga:: Í:Í:1::: IddBiíObll®BlillBãz B d: /s/dp/postç/ :d|/ :fófiWl/a:/: /i/l/I// :/(η:Ρ:/:< Bsquema/ tl/E/t p/rhi:d:ipp:ic:p:ip:c/rf Pilã:I: pode estar presente no produto de reação q>e contém o composto dã//: :/:Íirmdl:i//: /H: sfrç: /E :igu:®ã:: :l:f/:/// ::/:/dx:i:mçf fdnã/l.....çdmc/::: //p/rpdutd: PB reação principal.

[92405] Uma reação de hidrogenação exemplar adicional é deçoie iÉBí

::100/4:00:3/ ®: :BãO-®a:: /1:5:0,: /cpmo:::: '/ο: /E/sgdema::: /10:t:<< llti /em:

consideração a presença de S-hidtoriõXimPrfona e as consequências ca referida presença. Des voando dp Esquema 11, <a reação no Esquema ISA ⁿ-o exige a etapa (2), isto s, a adição de uma base como M/UOU depois da reação de redução. Assim, os produtos da reação de redução podem estar presentes em sua forma pro tonada ou coam um sal ou sol veto respect i vo. Em uma aplicação da presente: invenção, o campo st/c da formula IV

ί0040I] cotwreeudondo as etspas de:

;ej fornecimento da uma solução ou suspensão dó. compósto tendo a fórmula V oc um selva to respectivo; e

- f Ϊ redução d-o^: oompcstc dá fórmula V para o sal ®_a<Ó®®StÓ_a B|_a®|Í_a:Bl|f sfg| il®lÍW|ÍÍl_a: _:dhssp:|Í;<sdb::ídB?:^ -io tiiiiiii ill com H'B®, if®43ill hBtádhOB® B 3 i<^: (Bfg_{a a}qt'”:t _ag_a tn_a -dip] :fi ® ppísp ®oB®- :ό:ΐρ0Ρ®όΒ|όΙό1® fOOãlQJ A prcoeote invenção também fornece um processo em que um composto da formula- II ó convertido- em um sai dó composto da fórmula IV com. H®f® por exemplo para um sai de sulfato do fórmula IV. Essa conversão é^: alcançada pela redução do pomposto da fórmula II na presença do ácido f®®'. C ácido pode ser^: add cintado antes eu sáuran.te a reação de redução.

:Ónb:iOd|:Iiiejtte_af_a mt BliÉól 11ÍF l®il®ól_a Blió? óeB· depois da reação de redução a fim de aumentar a precipitação. Q sal resultante do- composto da fórítula IV com pode ser ppeacnã-lmab/tó:- -ieólmdd:: spui smi:st:ur'á_a: spet: ireaçãPi- iptsxi: -Βχρόρίό: (pep precipitação e subsequente isolamento do_: precipitada. Na referida aplicação, o processo pode ser representado pelo secuinte usouuma de reação;

Opçíànat

Sa! de Í-ÍV) &j^: tte ÇV;

[00411] o processo compreendando as etapas de

Ce) foruncimento de dma solução ou suspensão do composto rondo a formula II ou urn solvate respectIvo; ή [f] réduçâó co composto da formula II na presença de urn soldo H'_s® para o sal do composts da iormula IV num HIX; e opnionalmente [00412] ® isolamento do sal do compos to da fórmula IV oom f,r_; [QÜ313] ua s:actoricadc.· par R% If, X^; e n são definidos como anima, o x'^: é pfefereucialmente SO/. Essa redução é real),rada usando a base: livre. II. A referida base pode ser fornecida pelo sou isolamento como ou te read, lá roo de m compôs toda fórmula V. Além disso, o- sal do composto da formula IV preparado pelo referido processo ó proferenuiàlmante sulfate de oximorfuna ou um solvate respectivo, Isto é, em um. aspecto preferido desse processo, a base de 14®idrc®mcrf inona é convertida para sclfaro ds çximórfona [ou um solvato respective) . ® processo para preparar um sal de IV em que ® é trillucrcanetate é também especificamente considerado no contesto da presente invenção.

/[/uiild/l: )bp/ ^/®11®Β®/ -dác ,/®ép®:té< )®:®:®dp>-/ /e considerado^ .pmecapobar: <<é: <<ρορίηρ: :p<< -ccmpus/to:^ <<da<< fpç-iuúrd? díVí seu sal com a partir de uma solução contendo o composto· da fórmula IV nomó material de partida.

[004151 A precipitação ® o: isolamento do sal do composto da fórmula IV com ®®'' podem resultar em um efeito de purificação asicioral, já que o sal de prscipitad© pode ccriier pen©® ©çmpcct© da terrain IXI e/cu da terrala XI d© see o licor mãe .

cerca de 4 horas, cis ceres os 2 her as a cerca de & boras, de euros de 3 hoc a a a cerca de € horas·. Em determinadas' aplicações, a reação de hs.drogenação é exeoueada de cerca de 1 : : í..:'. :.i >3: CO.: / .ϊ :d^:& 4 8 δ9:Γθ:8 4 [03421] Em determinadas aplicações, a reação de hidrogenaçâ/o: é exocut ad a per cerca de 10 minutos, cerca de 15 Bíidieli<: (idi®......(de/ Bf (( /iillioii, ((/0(0(1(221 ρ|//(/((2(5κ::Β(ί(|Ι(51|/,: :i(e(r(d|( /de/ /|i(( minutes, ceroa de 3. hora, cerca de 1.5 horas, oarca cis 2 horas, ceres de 2,3: horas, cerca de 3 horas, cerca, de 3,5 horas, cerea de ?! horas, cerca de 4,5 coras, cerca de .5: horas., cerca de 5,5 horas, ou cáréa de 5 horas.

í 034 23: Eis de tereinadas anòi caches, a reação do hidrogéração é executada per cerca Ps S horas, cerca de.12 horas, cerca d(s lê heras, cerca de 20 horas, on d arc a de24 liOItlS <

í 00 423] Eís determinadas aplicações, © compostoda t ©Γόη .ia .1V ou seu sai. ou s-Qiv-atQ resultante: ue n.i. o roge naçao cará ''precipitado e cpcicndlmente isedado da reação. A referida precipitação pode ocorrer d entro de cerca dè 30 ininutos, cerca de I hora, cerca de 1,5 horas, cerca de Ξ horas, csroa ds 2,5 horas, cerca dé 3 horaá, cerca de 3,5 horas, cerca de 4 horac, cerca de 4,5 horas, cerca de 5 horas, cerca de 5,5 horas, ou cerca cs 6 (horas depois do começo da reação. Ela também pede ocorrer dentro de ujn período de tempo mais longo, iacluindo dentro do tempo de reação ccmpleto. Ela também pode, alternativa ou adíeionalmente ocorrer durante o período

i sopropa rial, indolina, ciclohexeno·, borohidreto de sódio, t.elrahidroquino] ina, 2,5~d i h .· dr ofu r eno, ácido foe fox: i co, di .ionite de sódio, © combinações do mesmo, também podam ser óte.is. õm determinadas aplicações, o reagents de transf er®c® de hi drug®!© é uma dihidxop® Idina, po.· exempt o, conforme descrito: era fang, J®. et al., Angew. Chen. Int. Ed. (2054) f 3 : ® E0~ 0(5® .

:/00428 j A hroiregenapac pode ser te®a pcio método desbontinuo aü u umá carrente fluindo cou® nuameune.

::(:0:0:4:2:5:(::: :ΕΪΟ ::id,^t.:émtÇl:á:á:da:Si^:: ’apameaçpas::,:: :S:: :::0:0:00:0:0::0:00:00:0::: ^:::é:

feita por um: método descent®©©. Em um tiétpdg descontínua exemplar, um cata 1 issuer (por exemplo, paládio em oar®no) é carregado em um reator descontínuo. Uma solução cu suspensão do compost© da fórmula V cu do solvate respective> è adicionada. Se necessário, água dei©nirada e ãoid© também sã© adicionados ao reator descontínuo, é reator descantinu© é então vedado e hidrogenado íper exemplo,: em ® paia (413,00 k®i, © 4®C ou 55 °C) pata um periodo de tempo sufi clear fê para completar a. bidrogenaçâo (por exemple, por 14 horas) .: φ :cat:al.rsaoor é então (rgmgvádótpor: fifi^agg©::,::

{0043(1] 0 ©empo®© resultante da fórmula IV ou s a l ©u.

solvat© respectivo’ pode então ser ’preaipitad©, por exemplo, pela adição do hidróxido· do amõnio. Alternar ivamehte, uma prócípitáçã© pode ser a] rançada pela: adição de um ant is solvente Ρρ:®·: :p::: ?:f ί/ΐρρ®:©:,:, :©:ί1’:, spe:®::: ::pr®:a:rã®:p::: _s®::: :®Β:: ΧΡί®:® supersáturadá da qual © composto resultante da formula IV ©u

.1 V 3 Q Q S .8v;C-SQO8 ♦ [00431] Em determihadás aplicações, ® reação hidroganáção ê cu:nd:ut.ida em uma oorretite fluindo ccntituamente:.. Üma reação em uma ourrtotc fluindo dontinuamdnte dos reageutes permite o transporte da matéria pata dentro ou fórá da: mistura de reação coufórfôé a reação está ocorrendo. Executar a reação em utia torrente fluindo eontinuamenté permita, por exemple, melhor controle cobre as condiçees de reação (incluindo, por exemplo_t tempo, temperatura, equivalentes dos reagentus, pressão, temperatura,· tempo de exposição: dos reagent es para os catalisadores·, pH, etc.), e isolamento e/on remoção do produto tende a fórmula IV da mistura de reação como esta sendo formado e/ou antes de qualquer composto indesejado: ser formado. Em determinadas aplicações, o composto da fórmula IV e removido da mistura de reação come: está sendo ftomada.

[00412] Em determinadas aplicações, conduzir a reação em uma corrente fluindo continuamente permite conduzir a reação em uma temperatura que excede o ponto de ebulição do solvente, porque á pressão pçde ser mantida com segurança.

[00433] Em determinadas aplicações, conduzir a redução em uma çorrente fluindo eontinua.mante aumenta: o rendimento da reação, aumenta a eficiência do volume, da reação e/cu diminui o número e_: as quantidades dos subprodutos formados durante a reação de redução, conforme o compost o da. fórmula IV e removido antes de reagir com a/on ssr degradado pelos t&agestes .f b.i 3 t‘. 4¾ >t. β S

EB, apli®:gBO:::s ^::B ,cpmpgg:tg,> ga fórmula V ou selvato respectivo s dissolvido em um advento adequado antes e/ou durante á reação de líidtcgemaçáQ, Em solvent® adequado pede incluir ou consistir -em, per exemplo, metanol, tetraldrofuran.©, isopropan©!, acetone, ctamcl, 1~ meter: 1 ~S“pr©pa.n©l, 2^e toxietanol, álcool c erc-ami1i co, isohutanol, O-metil-tetraidrofurano, n-pteparel, l-lbutánòl , 2butanol, icrc-bntcnvl,- ace co to de isopropila, e di tot 11 eno glieol) ou wa mistura: de água tom qualquer w dos anteriores. Em determinadas: aplicações:, ó sclvanté adequado inclui ou consist® aid metancl, tetlaldrof urano, 1 sopropanol, acocona, etanol, l-metóxi” 2 -“propanol, 2 ~s toxiet auol, álcool tore-amiiiacctí /αο,Μκηιια^,καηνΙηνρίκ-αΡ, agua, ,αρη<_: quáaqnér^: ,ηχΐ: ίΡΜ®::: ,abteri:drò®:,:_::: OÚ consiste em água, [00435] Em: det é rm i nada s a:p 1 i ca p© es em que pre:fere:noi :a Imente o çempeate da fórmula III ê uma 3~ hid ton 1 ©ximor fona e © composto da fórmula IV é oxiTaorf^:ona:, e ηοΙνΡηη®:: qdmquád©,: es ^:,cmu: :esisa-: ,çe:< ,,οΐίη,Εό, de ,:ρονάρόο:ΐΒρρη:,:: mistura da €.0:40 de mauo.1: ãgua, mistura de ⁷1:11 de metanol :aqua, mistura dá 80:20 de metanol: ágtul, mistura de 30:10 de rsetanel légua, mistura úe lOOrO de metanol: água, mistura de 50:50 de etancl:àqua, mistura de 50:40 de etanol:água, mistura de 70:30 de etahollégua, mistura de 00:20 ds mtauol: éoua, mistura cie 50 :10 de etauol: água, mistura de

106:0 da etanalrégua, mistura: de 90:10 de tetraidrcfureno:aqua, mistura do 10:0 tQ de t etraidxáfor ano: água, mistura de 9Q:10^: de /i/snptpta/nuOi/fa/gdai:: ::bli:d:t:u:r:a:::: -dê íddt ::ádO<sOÍíi:adtd,^: ::®il:: :®B: ::::91::11::6:::: Má: ::á:dátõ:úíã:i:â<qiiáa:_:: dB: l/ill 1 111 iff ·1<· dllla:®:: /dp/i/lne: ::a Masi:

da oxlmorfona e, portanto, pode permanecer na. solução enquanto a base livre de oxiniorfona pede sex precipetads pela adição de uma base no final da nldroç&naçàc.

i'Q043d] Em determinadaú aplicações, o solvente adequado dedçrpt:::!®::::·:®!:: /egnsa/ste] :®B:::iWa:::imi:O::tI-itd· lie::: iialtitdlll: :se::iá:g:u-a:s^::· [00437] Em determinadas aplicaçõss, o solvente adequado eomprsende ou consists sm uma mistura rs I-me tox1-2-propanol e Ü:'Ú 3 [004 30] Em determinadas aplaoaçóos, c- solvents: adequada é uma mistura de 1-mataxi-2-propanol e água, ert qua a ratio de volume desses do is componentes e preferencia ímenté: de 40:60 a 50:10 l-metôxi-2-prcpanol: ague, par exempla 06:: 56 pu 60 :26. Pref erenctslmen te, a mis turn eontém mais l-Kietóxi-E-pxopauol do que água. Mnasas misturas, o sal do composto da lOrrmia IV com 21”' vantaj usamente precipita durante ou depois da reação de reiullg::.:/ [00439] cm determinadas aplicações, o solvente adequado:

compreende au ocos is te em água.

[Q0440] _:Em dé term! na das a:pli caçoes, o solvente pode acntex uma quantidade afloat da ácido para solubilixar o dodplstB: ::1:6: ^K:fqxmuld:· /:1::: /pl sdpldãtõ:: /teilectdBds /η/ /parΜ /rlduplq/ /a·

π ί © 1©.© ο u a rm tar a p © a© ip i t a ç à ο © r i s t a li 2 a tic ,

pre ui pi taça o^: do sal dá o composto da fórmula. IV ou a solvete do referido cal está em umé razâó de cerca de -l-S'^-C a ©arca de 22°C, çroísrencíaImenté dá cerca de —Sc'c’ a çerça d® içiç, mais prefercncialm-cntr de cerca de ~S^VC a ©arca de 5°C.

i t 0 ^;i 4 8 ] Eu do t u r ra ca s aç-J .'caçoas . um anur sso.avente é usado além de ajustar a temperatura pars a temperatura de precipitação. Em determinedas aplicações, por exemplo, quando^: o compost®· da formula; IV é sulfato de eximorfon® ou u®. solve to respectivo, a precipitação também. ocorrerá sem adi© lunar um antissolvente.

[Ü0449] Em -det-ermíné-dás a pi-i inações-, a precipitação é alcançada pela a/diçã© de \'.\u base organ ica cu inorgânica adequada até um pn adequado ser almoçado. õm pH adequado pôde ser um pH de 1 3, 1 4, í 5, 1 S, cu 1 7. Uma base adequada pode compreender ou: consistir um NaOlf, KóH, daCCn, rico,, daHÓCç, KHCQ-j, HCSgMa, CHsCCPNa, NEij, NspOH cu quaisquer misturas dos mesmos.

100410] Em detérminadas aplicações, o cumpcato da fórmula IV é precipitado coma seu sal ou um solvate do m&sits.ü, fio referido: sal, c âáion é prçferancialmeúfcé o mesmo 11 como no composto V do material de partida. Essa precipitação pode ser alcançada pala adição de um antissolverte em uma solução do composto da fórmula IV © seu cent tal on, st pela preparação de uma solução outer saturada (por ózémplo, pelo resfriamento: od concent ração de uma mistura dc reação; a partir da qual © sal rééul canto do composto- da fórmula IV ou sol vai o do mesmo é precipitadc, por exemplo:, por resfriamento além .da temperatura de precipitação: ou pela adição de um cristal, de semente, Os rxirgiters: m^rpoaP^irçqòdsKssiapsKsunòa:©: < :opçi:ó:úa:imén:fe®::: :l:aess? sss®:®®? Pm uxr aspecto, essa precipitação pode ser alcançada pelá adição no uma: ou mais· de acetone, 1 -moto >u.-l-propanol, e tarc-rutil ter.il éter pura uma mistura de reação. Em uma aplicação específica, terc-butíi met 11 éter é adicionado a uma: mistura de reação que já pode compreender água (que pode ser o único sclvwte » mistura de reação; , Eit? um aspecto, essa precipitação pode ser alcançada pelo Uso de uma mistura de água e um antíssolwúte, em particular uma mistura de água e tercbutil metil éter cu uma mistura da agua, tetraidrofurano, e tero-Putil metil éter. A retcrida mistura pode estar presente corto solvente de reação durante a reação dé redução, ou pode substituir 0 solventa de reação aços conclusão da reação de redução, Á mistura também pode ser preparada pala adição de antisaciveste apés conclusão da reação.

Outros anti tool vent es adequados podem ser os an t issol vestes descritos na seção II, e çs_: ant issol ventos descritos nos 5 é t. Isto e, um antistolvente adequado: pode compreender ou corisistif bit Biili......lipf · idi?; (iiidipltiiiç¹ 111::11:1::1:, (íÍIÍç )b|:i:ã|d(ti::lu_: lliiil terc-arri lien, metanol, etárol, u-ptopsuol, isopropadol, 1~ butanol, i-putançi, terc-butanol, isóbutanul, heptanes, xilenos, tolueno, acetena, l-hutanona, acetato de etila, ã ce ta t o dé i sop r bp i lã >. t e t r a i d r d fu rã no , 2 - me 111 t et r a i d to f u r ano, 1,1 - die lores taco, c 1 oro f 6 rm i o, cli c 1 cr ore t ano, l-metóxi-i-prapanol, S-etcxíetsnal, 1,4-dioxan©:, forrai at© de me tlla,· ace tat© de metila, du uma mistura de dais au ma is de qualquer era das an t er i er as. Qs si coais e- éteres listadas são ©s

ΓίΤ'^ t² Si V 1 OO S λ 0 Γ: t*. i. S 5iQ 1 νβ Γι t.·^ T:13 1. S υΤΘ Ιϊβ £\Í G è fidbdbfóil maBl)|tii)e)rsçs [OraOlJ 0 precipitado resultante pode então ser isolada,: raraavendo-b assim dó licor mãe e vantajo-samente ainda purificando o sal da· ©empasto da fórmula III sfora II que permanece no lioór mãe.

[00452] Preteren©1aImente, o composto resultonre da fórmula: IV, saí ou so:l.vato respectivo ©empreende quantidades inferiores de um composto da fórmula III e/ou fórmral.a II (ou sai ou sulvato respectivo] com© comparado a© composto da fórmula IV feito par um processo que não envolve © usa do um composto da fórmula V cara© um material de partida ora material i n termed if r ί ο...

[0:04 5 3¹1 Os compostos da fórmula IV e pompa si goes compreendendo ©s reterrdós compostas da tó.tòu.iá IV que podem ser preparados^ através do processo da presente iroreuçã© sa© de® uri to®, par e.xemplo, na Seção VII abaixo. As quant idades dç$ compostos da- fórmula III e II que podem estar presentes nas compos: ições ©empreendenda os compostos da fórmula IV sio dÓCCidtp:©:]: SÓÓÇãp: (VW 1:( pÕdldp:::.:: fit: :(0:0Ρ:0:ρί[ί:ΡΡ0:0Ρ: :ÍaÍdldãfόβ:,:' esses compostas da formula IV ©ç composições compreendendo os oampastos da fórmula IV são q produto d© processa descrito na presente seção ©u na subsequente Seção VI cií V

15C/26Q (a) αχí dar α campos to: da fórmula X;

(b) .Bl clara;· ura ácido Η)ΒΧ^ΓΛ'' à mistura ds reação antes, durante e/ou depots da reação de ©xidaçâo;

(<.:) ©ociunalmiante urecicitar o c: chocs to da fórmula Ó ou um so Bato respectiva;

(di opcionalmente isolar o composta da fórmula B/^yfdPiBÈiddb/ldd/ ISplpBtp/: IpéSpéÓvipÕ;:

B; opalcoalmenté fornecer uma solução ou suspensão tio compacts: da fórmula V ©a solvate respectivo; e [fj reducir o composto da fórmula d ou solvate respectivo no composto da fórmula IV ou um sal ôá se Iva to respective,

Caracter irado por do B, X^a s n são definidos :dpmõ:: sap/imát.....

[00461] Era determinadas aplicações, o composto da fórmula: V ou solvate respective é precipitado e/ou isolado nas •stapas ici a; ou i.d, armes da redução através das etapas ie) s:

f00:462] Em determinadas aplicações:, o referido processa conterá uma etapa adicional, chamada :1Ρ'1: lipaBahdpl/ip: :/Õp:mpp:S::tp:::::::::dá::: ::1001103):, dB'/pppbi: ::Sp:d

conterá uma etapa: adiaicnal, chamada a liberação da_: composto da fórmula XI com© uma base do composta da fórmula v antes da etapa de redução if] · dessas aplicações, © composto: da fórmula

II ém sua forma de base livre é suoscquon·: ement é reduxide nâ etapa (f) em vez do composto· ca fórmula V.

(Qt4úfj Em determinadas aplicações, a etapa (fj do processo· resulta em um sal ou solvato farmacéuticamente aceitável do composto da fórmula IV. Em determinadas aplicações, a etapa (f) do processo resulta não apenas ém tal sal ou solveto farmaoeutlcaménte aceitável do composto da fórmula IV, mas a composição resultante completa pede ser usada como composição farmaeéutiça sem exigir processamento adicional (por exemplo, purificação;. Em particular, pode ser usado sem uma hidrogenação adicional para remover os subprodutos, por exemplo·, compostos; da fórmula II. Por exemplo, c processo pode resultar em uma composição de sal de oximorfona que è adequada para incorporação em uma forma de dosagem, a composição de sal de nximorfoóa sendo dinetamente preparada a partir do produto de redução da etapa (f) por uma conversão que não inclui urna etapa de hidrogenaçâo além/adiciunal .· [00460] Em determinadas aplicações, o sal ou solvate do composto da fórmula IV que resulta da etapa (f) não é um sal ou sol vaco ia r ma é eu ti ca me n t e a o e 11 á ve I.

[004 tf j Em determinadas: aplicações, o çompesto dá fórmula IV ou sal ou solvate respectivo resultante de etapa (f) pode s_:er convertido & u.m sal ou so Iva to farm a cent leaner, te aceitável respect1vo em uma etapa adicional no final do processo. Os métodos para tal conversão são conhecidos na técnica (por exemplo, troca de ânionj.

[004894 Em: determinadas aplicações, a quantidade do ccmposto da fórmula IXI ou sal ou selva to; respective na ecmpusicOo é menor que no.roa de 1000 ppm·, menor que cerca de 750 ppm, menor que cerca de IOS ppm, ou rarer qsé Ocrea de 401 ppm. dm camp os to da fórmula IV on sal ou solvate respectivo [f arad da area de pice de ®;.v , [00410] Em determinadas aplicações, a quantidace de composto da fórmula III cu sal ou solvate respective na

[004911 Em determinadas aplicações, a quantidade do composto da fórmula III ou sal ou sclvato respective no composição é menor que cerca de 100 çpm, menor que coroa de 90 ppm,. menor que cerca de 80· pgm, menor que cerca de 7 0: pp/m, menor que cerca de 60 ppm, menor que eerda de SO: ppm, .menor que cerca de 40 ppm, menor que cerca de 30 ppm, ou menor que cerca de 20 tips? do compos to da fórmula IV ou s al ou selva to respectivo (raiao da área de pico de HPLC:.

[00491] Em determinadas aplicações, a quantidade co composto da fórmula III ou sal ou s o l va t O respectivo ná composição é: menor qué cerca de 1/0 Ppm? menor que cerca de § ppm, írtrnsr quo cerca de Ιρρη, menor que cerca do 4ppm, cu

IΟ Ο 4 ? a ] Em de tç Bai nada s aplicações, o cempastO: da fórmula IV é oxlmorfona ou um sal w sólvatò dá mesma, e a quantidade de g-Pidroxloximo-rfo/ua. ou sal ou aolvato do vesto na câmposição é menor que cerea de 300 ppm, menor que cerca de 1'1 ppm, manor que coroa de 250 ppm, menor que cerca de 225 ppm, menor que cerca de 20Ό ppm, menor qáé cerca de 175 pum, menor que cerca de 150 ppm, menor que cerca de 125 ppm, menor que cerca de 100/ ppm, menor que cerca de 80 ppm, menor que cerca ce 60 ppm, menor que cerca de 10 ppm, mánor que cerca ds 33 PPM ou menor que oeroa de 20 ppm da oxi mor fona í raça o da. área de pico de HrLÇ), Em certaa aplicações, ale é menor que cerca de 10 ppm, menor que cerca de 8 ppm, menor que cerca de 0 ppm, menor quo cerca de 7 ppm:, menor que cerca de 2 ppm, menor que cerca d® 1 ppm, menor que cerca de 0,8 ppm, menor que cerca de 0_; á ppm, menor qua cerca de 2,4 ppm, menor que cerca, de 0,3 ppm, menor que cerca de 0,2^: ppm,· eu menor que cerca de 0,1 ppm da ozlmor fona [razão da. área, de pico de HPLÇ ; . Em çertas: aplicações, a oximorfena náo contém 6-b.xd cozioximorfona .

L 304971 Em de rs minadas aplicações, o composto da áprmula::: aV? 'é:^:: Oprceqóna:: Kpíl /Ρρζ :_:S:aa; ::Ρ:Ρ:::_: K/sappeap:::: mM/Spé/ÇíÉÇVÇ;^:: Ο:/ :a:< quantidade de l-hldrexioxlcodoua eu sal oú sclvato respective na camposição é /menor que cerca de 2500 ppm, menor que cerca dé 2250 Ppm, menor que cerca de 2000 ppm, menor que cerca d® 1750 PPM: //me/á/a/i/:// ///que:// //deppa//,:/do/::://l/5i/i/: ///ppp:,/- ri/e:ni:r/:7///qp/e/////:ee/fq/ã//// ide//// /:/:1:/2/5//8// //ρ/ρρ/χ/ merer que cerca de 1030 ppm, menor qcie cerca de 780 ppm, nie/nar qué cerca de 500 ppm, menor' que: cerca de 403 ppm, menor que cerca de 30 0 ppm, ou se&sr que cerca de 203 ppm da ©xieo®na ί Γ 3. lúciO Ci ct ct X' &iS Cl& p ICO do .HP CC / _5: [034:03] Em dotormlnadas apl icações, a compósiçâo © omp re©:·;®® car c a de 0,05 ppm a cerca d & 2 50 0 ppm, ® car e a de 0_:, 05: a cerca ® 2253 ppm, ® cerca de 0,1 ppm a cerca de 2030 ppm, de ceres de 0,3 a cerca de 175-0: ppm, de ©area de 0,5 p® (:p::::® :f:®: :dé) (I©:·®:: :®Β,:: :(®:I®] leepPdl:®::: (I: (ppm: (Si :® :p®(:::::® (i]® ®: ppm d© compost© da fórmula IIX ou urn sal ou solve-® respectivo cm relaça© a© compost© da formula eV ou sac ou solvate respective· : razão da área de pice de HPLC) .

[00:49'5] Em determinadas aplicações, s. composição compreende de cerca de 3,05 gpm a cerca de 1000 ppm, de cerca de 0,1 ppm a cerca ® 800 ppm, de cerca de 0,1 ppm: a ©area de 700 ppm., de cerca de 0(, 2 ppm a cerca de 600 ppm, de cerca de :0:,(:2:: (P®: 7(((®:f® (_: (®( :®:f( 1:®®:: (®: (dB (0®®(::(®:: :::|:f5:((pp:m(: (S, 1:0®pd( (®: 4 00' p'pm do composto da fdrmmla III ou sal sa solvate respeetlv© sm: .r. s^; r a ç <'.: u ao composto da ro.rmu:i a rV ou :::<::, ©u selva to [00500] Em determinadas apli©aqõss_:, a d.õmpos.i®ó sempre on® de cerca ® 0,05 ppm a cerca de 350 ppm, de cerca de :0::,::0:: ::^::::ppm:< :0:::: 'WPCa::: ¢0½¾. ,ΙύΡκ,'ΡΡΡ:/:: ^ΟΟκκΙΟΟΧ:©©::· ΡΟΙ: ,ν,κΐ:' íppíái: iB jCppt-W:: :W:< :2:::,::ρ: ppm, d© cerca de 0., 3 ppm a cerca de 250 ppm, de cerca de 0, ippra a cerca de 225 ppm, ou do cerca de 0,5 ppm a cerca ® 200 ppm do comp os to da fórmula III ou sal ©u: solvate respective em relação ao compost© IV -;::. sal ©u solvate respect ivo.

[ 00:501] Em de terminadas: aplicações:, a compcsiçã© [ν05Ο2] caracter i rad© por e I<^: serem definidos como.

Oõ/</dõmmbdtd /Eórriuia::::

([middle: Ode ppíssal: did: :MWt|: reqpédtlvds [00.504} A quantidade do ©ceposto que tem a fórmula II eu sal ou solvato respectivo em relação ã quantidade de compost© que tem a fórmula iv cu sai ou solvato. respéçtivõ. na compos içác pode, Em os te minadas aplicações,, ser menor que cerca de 5 00 ppm., menor que cerca de 250 ppm, menor que: cerca de 2 Ou ppm, menor que cetca de I0^:0 ppm, menor: que cerca de 50 ppm ou menor que cerca: de 4 0 ppm [razáu da área de pico de E?IC·. Em determinadas aplicações, ela pode ser menor que cerca de 30 ppm, menor que cerca de 25· ppm, menor que cerca de 20 ppm, menor que cerca: de 15 ppm, menor que cerca de 10 ppm, menor:: :q:dq:::::qerBá::, .dê:: ::5:: :pptu:< ®: merdf:<:[ρρ:ρ::,ρβοΒ ::dq::::(::2(l:i:::::::::ppiii::: (trárap: da área: de pico de OPOC; . Em determinadás a:pli©açde.s, ela pode ser menor que cerca do 1 ppm, menor que cerca de Q,5ppm, menor que cerca de 0,6ppm, menor que cerca de 0,Oppm, menor que cerca de 0,4ppm, merer que ©érca do 0,2 ppm., ou menor que cerca de (1,1 ppm íráaao da área de pico de HELC) . Êrn de terminadas aplicações, a uoxnposiçâò não contêm u oorftpósto da fórmula II..

K/vú/sfiví /E®: /detíãrmà/hsdas::::: /dPirioáçpgs:^:: <©/ guat/tuddme:: sdo:

Pdf/poetd/ Ba/< //for®:®:/ /:ri: :®// all/ Ui ρρ/ίνηΐ:©/: fegpwciie/: >1: :OÓpdÍl:Çló/< /:1:10, /»:/ 1/ÍltÍf:l/<: ·1:ηΙ tf :1:0Ι/<^: ::01/ sfliCã/ slf/:::: /|::ρ1ί/:::: (pppi: QI composto da fórmula IV ou sal r; sólvato respectivo (razão da área de pico do iKCj .· Em. der.-/::/1 nadas aplrcações, o limite inferior é seres de Q,1 ppm, cerca do 3,3: ppm, cerca de 0,5 pp/c, cerca de G, 7ppm, cerca de 1 pnm, coroa de 1,5 por:, cerca de 2 rpm, gu cerca d® 3 ppnu Por exumplq, a quantidade: do d^s G f GG Q F Q íi<s Fó l â T X G V S G 1 GU ScVl V<$ GÇ> £GS'GG C G i VO GG3 composição pode variar de cerca de 0,05 ppm a 1 ppm em certa aplicaçãó, e de cerca de I pum a cerca de 10 ppm em outra determinada aplicação.

[0:050 6] A composição:, em de terminadas aplicações, compreende de cerca de 0,05 ppm a cerca de 500 ppm, ds cercada

0,05 ppm a cerca de 2 50 ppm. de cerca de u/,05 ppm a cercade

200 up:··, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 100 ppm,, de çercáde

0,05 par a cerca de 50 ppm, de cerca de 0, 05. ppm a cerca de2 5 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ρρ®, de cerca de 0,05 ppm a cures de 5 Ppm, cu de cerca de 0,05 ppm a cerca de 1 ppm du compnste da fórmula II os sal nu selva to respectivo em reXaçãc ao compost o Iv ou sal ou: selva to respectivo.

[00507] Sim determinadas aplicações em que o composto dês formula IV é oximorfoua oü um sal ou selvato dc xmasme e em que o compor to da fórmula XI é 14~hidrpKixs:orf inona ou um sal ou solvato do mesmo, a quantidade do composto que tsm a fórmula II

referido: camposto que tem a fórmula III e ®hidxominuxoximuxfana ou um sal ou solvate respectivo,e o referido camposco qua tem a fórraela II à^:14Bldrdx a:nbd ©BiBof :f Indira::: /at© >pB:<::::s:al:> (per_:: sdlvatd::: iref pedti β:®

1(1:0::51:1::1 Bit:.....dOliiilBii sjapiiípipilíi só: (χΙΒΒίβΒ ίΡόΒβΒΒΐ dói fdiigxdlB: aBl ·Β:( inálítfpBqOÍ :©:u:( (am( íial sióix BÕ:lBlÍf(: BBiBõíB-BB:

.raferrou compustç que tem a tormuia Irl e d—nadrumiaitrexuna^ u e: referida carpas to que tem a formula II e 17 ~ © ir I ©prop 11 tí m t.;. 1 -1 4 t i d r © x 1 ©o r mo r f reuna

refer ido uampaste que^: tem a foMla III e 17-cíolopropilmetèl8,lá-dihidroxi-ll-metil-núrmuxfinata, e α referida aompaota que tom a f © v mu 1 a II é 17 - © i α 1 up tog i 1 met 11— 14 - h i d r o x 1 ~ 17 ~ me tildo rmorfi ©ouá.

iClfllj Em dete rmmadés apllaaçaés, a eomposicic· ©•©lítpreeriOendO: o composto ua formará 1V ou © sai çapoucivalmeiite f armaesiit ioamente aceitável) ou solvato respectivo adioioiialmente: compreende um ©empasto da. fórmula XI e um compost© da fórmula III. Ext determinadas aplicações, a auupôsiçâu: ©ompraénda uma quant Idade ©emblem da de ©empasto da fórmula II α o composta da fórmula III que è- menor que ©arca de 3000 ppm, menor que ©eroa de 2 7ó0 P©^:'t men ar que ©erca de 2S0b pptit, ®nqx :(Budí:Bbf:a^:af Bei:ft pbm© 1st(nbfit gdex <fafde^: xdB^: mend-l ^:Β1·Β ^κΒόβΒ> bps Β1ΒΒ)^Κ)®Β©<_: Β110ό·^: BB:f ( Bdf :ρρ©< ΒΒ^: ΒΒΒΒΐ χΒ®, Βό menor que aérea da 1250 em relação â. quantidade do o empo suo u©

X GX Xxlci > X 3 X ã O d.q di ·5ίΐ pXCO di n t*’ liC-<

É.IT1 Q<·' t'. X- I'X'iX XiBClXB Xp X X CGÇ GGS > '/-SX QtlXG u XC.Xs GG eGxtbiPada do compos co da formula II e III na composição é menor qug/ /neffa/ /de// :1515:/ /ppM/ i®K :/:qu/Ç////:q:e:t:g::i/ //0:0/17:1::0/ //ppM// ,ΐ/ηΒΟΟίί::/: I® cerca de SOO ppm., menor que cerca de 40 ό ppm, men o r gas cere/a. de 300 ppm , du· menor que- c e re a de 27 S ppm ® relação à quantidade do campaste· da fórmula IV [racão da área de pica de HPLC; .

(00:515] Ear de terminadas aplicações, uma quant idade cea/uiuada do composto da fórmula XI e III na composição e menor que cerca de 250 ppm., menôr quú cerca da 225 PPM menor que cerca de 200 gpm, menor que cerca de 175 ppm, menor gue cerca de 15ó ppm, ou menor que cerca de 125 ppm em relaçào à grantIdade do composto da fórmula IV (ratão da área da pi.ee de lliil/u [00515] Eu determinadas aplicaçõuu, a quantidade coiaóíuada do ucmpcstu· da fórmula XI e III na composigao ó menor qué esrea de 100 ppm, menor que cerca de 17 ppm, menor que cerca, de SO ppm, menor guá cerca de 7 0 ppm, menor que cerca de 00 pp/s, menor gus cerca da 50 PPM menor que cerca de 40 gpm, menor que cerca do 30 ppm, ou menor que cerca de 20 ppm em relaçàc à quantidade do composto da fórmula IV iratio da área me pipe de ríff-Ol <

[50517] Em. do terminada s apliçaçôea, ã quantidade combinada do eumpc/snç da fórmula II e XII na composição ê menor que cerca de 10 ppm, menor: que cerca de δρρη, menor que cerca

área de pico de: HPÉCj .

área de pico de HPLC®

e/eu menos que cerca de 1000 ppm._; men.cs que cerca de 750 PP® menos que cerca de 500 ppm, meeçs qne cerca de 300 PP® menos.

166/166 gue eerca de 206 ppm, .&«. úesss que cerca de 100 ppm de urn composto da formula: XII ou um sal ou selvato respectivo.

[O'0..51:2'] Em detor mir· arias ap'i.i seções, a composição compreende: menos que cerca de 106 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca: de 25 ppm, menos que coroa de 20 ppm, menos que cerca de 15 ppm, ou menos que cerca de 10 opm de um composto da fórmula. II cu um sal ou solvãto respectivo, e/cu menos que cerca de 300 ppm, menos que cerca de 200 ppm, menos que cerca de 100: ppm, menos que cercá dá 50 ppm, menos que çereá da 2:5 ppm, ou menos que cerca de 10 ppm de um composto d:a f:er:muBa::::/:l:ll::)<:p::ii:s® :r:e:s:pe:u::t:l::vci.

ppm, menos que cerca de 15 ppm, menos que ear o a de 1.0 ppm., den cs: que cerca de 5 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm dá um composta da fórmula II ou um sal oü solvate respectivo, e/ou manos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerna de 25 ppm, menos que cerca de 16 ppm, ou cenas que cerca de 5 ppm de um. composto da fórmula III ou um saí óij s o1va t o r espe c t i vo.

[[::0:0:5::21:1 Bit/ BdiiliidaB/ai::: [Ιρίόοίβΐΐύ::; /a:::.....:i:iip:ó:si:|i:i:

compreende menos que cerca de 10^; ppm, menos que cerna dé 5 ppm, mesos^: que cerca de 4:ppm, menos, que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, menos que cerca de 1 ppm, ou menos que cerçá de 0,5 ppm de üm composto da fórmula II Ou um s:ãl ou so iva to tespentivo, e/ou menos que cerca: ue 10 ppm, menos que cerca de ppm, menus quo ceroa: da 3 ppm, mends qua eerca de 2 ρρηι, penes qua care a de 1 ppm, ss meson quo cerca de 2,5 ppm de urn composto da formula III ou am sal an solvate respect Ivo.

130523] Em determinadas aplidaçôes, o composta da

hid.rox ioz 1 matoons ou .:/. sa 1 ou sol va.to do mesou., e /ou 1111 14 ~ hidrcximorfinona ou urn sal mi solvate do mesne, em: que a quantidade do S-hidroxiuximdrfQtia è manor que cerca de 300 ppm, menor que cerca de 275 ppm, menor que cerca de 230 ppm, menor que cerca de 22o ppm, menor que cotou de 200 ppm, .menor que cerea de 175 ppm, menor que cerca de 150 ppm, menor que cerca, de 12 5 ppm, menor que cerca de 105 ppm, menu.:/ que cerca de 80 ppm, menor que cerca de to gpm, menor que cerca de 4 0 ppm, menor que cerca de 3:9 ppm:, menor que cerca de 2 0 ppm, menor que cerca de 10: ppm, menor que cerca de 8 ppm, menor que cerça de 5 ppm, menor que cerca de 4 ppm, menor que cerca de 2 ppm., menor :0:0:0/: /aérea: < /dez u, /ppm:,:: /memoir//quex/ndc/pa:: /qu: /0::,:,8/: /ppm:,, menor^: ,:que< curou de 2,4 ppm, menor que cerca: de 0,4 ppm, menér que cerca de 0,3 ppm, .menqr que oerca de 0,2 ppm, s« menor que cerca de 0,1 ppm da oximorfona (rstoo da area d® pico de H2LC; por exemplo, de caros de 0,2 ppm a cerca de 50 ppm. da oximorfona; , ® a quantidade da 14~h:idromimorfincha é menor que cerca do 2 00 ppm:, menor que^: cerca de: 175 ppm, menor que oerca de 150 ppm, meu arque cerca dê- 125 ppm, menor que cerca de 100 ppm, menor que cerca de 39 ppm, menor que coroa de 60 ppm, menor que cerca de «0 ppm, wnar que cerca de 30 ppm, menor que cerca de 2 0 ppm, ou menor que cerca de 10 ppu, ou menor que cerca de 5 ppm do ©cmpesto^: da fórmula IV irásão da: área de pi&a de HF1C-; per sxeupl.o, de cerca de 0,1 ppm a cerca de 15 ppm, can de- cerca de 0® ppm a- cerca de 2 ppm da oxluorlona; , Em certas ap 1 icaçoes, © composto da formula XV e base livre de oximerfo-na.

[00526] Em determinadas aplicações,- o c empes to da fórmula IV na corpos.i ção é um sal de oximerfo-na, e a composição adiolonalmente compreende (ij 8--hidroxioxim:©rfona ou um sal o?.; -solvate d© mesmo, e/ou /ií) lá~hidroximo-f finena ou um sal ou solvat© cio mesmo, sm que a quanomade cia. S—hidroxaocci-mortons é merlOr que éercá de 120 ppm, menor que cerca de 8-0 ppm, menor: que cerca de 60 pgm, menor que cerca de 40 ppm, menor que ceréa: de .30 corn, menor que cerca de 2Ό por, menor que cerca de 10 ::ppmg-^: mói::]-:®:©::_: d®®::: -::®:: í5:::::p:pm:<--- :® :]-i:®-®i:: --que]: -:® ® ãi: ide:: ::2:::1:013:: -qo sál de oximorfona. irar® da área de pic© de HPLC; por exemplo, de cerca de 8,1 ppm a cerca de 9 ppr· do sal de oximorf:ons.) , e a quantidade de li-bidxox-imorfíno-na ê me-n©r que· cerca de 5:8 Ppm, menor que cerca do 25 ppm, me-no-r que cerca de 10 ppm, menor que cerca de 5 ppm, ou menor que cerca: de 2 ppm do sal de -©-i-rms-rfona-- -t-rs-o-âo-- -qa_a- -a-rqa-- -de-- -pu-q©:- --qe- χ®»©,-:»: -Em:- -qerta-s apl inações, o sal de ©oimort-ona e ©loridrato de- ©x rmer feria .

100527] Em determinadas aplicações, o composto da formula:::: ΐν::::ηΒ? idõtipõ-sifça-o: i:©]:.....d;cimo:r:f:qna:-::::::õ::u::::::m^ do:

:-:·:·:-::- e a composição pose apenas não conter 8~ hidroxlcalmorfona e/ou 14~hidroáim©rflucra conforme descrito

qua nt Ία© de co não mais que cerca ds ÉQOÓ ppm, mais proférentiálmente rdo mais que cerca de 1000 ppm da oximorfona n>u sal da mesma. O ói~oximqrfol, se presente, está preferenciaImente presente em uma quantidade de são mais que cerca de 2000 ppm, mais preferenoialment® não mais que cerca de 1000 ppm da oxímor.fona ou sal da mesma. Á 1Q-hidroxíoximórfona, se presente, está preferenciaImeute: preset:te em uma quantidade de não mais que cerca de 2000 ppm, mais pre fu rena ia Isente não mais que cerca de 1000 ppm_f mais prefereneialmsnte: não mais que cerca de 1000 ppm da oximor farsa ou sal da mesma. A ba. dr amo r fona, se preseure, está pr ufereacl almen te presente em: uma quantidade de: não mais que cerca de 20Q0 pçm, mais pteferãncialmeute não mais que cerca de 1500 ppm, mais preferenciaImente nao mais que cerea de 1000 ppm da oximorfona sPUííí :dá:^: fméBmá::*?

(00029 j As: composições çompreundarido um composto da fórmula IV ou sál ou solvat© respectivió, ou compreendendo uma mistura, ou combinação do r>oferidd composto da fórmula IV ou sal ou sol veto respectivo com outro upicmde, ou compra eride ndé uma mistura ou combinação de dois_: ou mais dos referidos compostos dá fórmula IV ©u saiu ou sol va tos do mesmo tamòúm são considerados: como aplicações da presente invenção. Tais compos içõea podem ser ccmpõsiçõeõ farmacêuticas ou formas: de dosagem como: descrito abaixo. Por exemplo,, tal composição pode ser uma composição farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo: uma mistura qu combinação de cx lcemorfc.ua e naloxona, ara que ambos des referidos compostos ©ú ura dos referidos ©ampastos: é composto da formula IV ou um sal {f amaceutioamente aceitável) ou solvate respective.

:11)3311))): :1111):/::: ............. /:d:ôxi:o:s:Í:d::........da): ::)fái®33/ Í3) :3:/ )33::

composição compreendendo ó composto dá fórmula IV )B:31) vIIIB. Vso em um Medicament© {00532) A presente invenção ainda fornece q uso de um compasta da fórmula IV ou um sal Ou salvai© farmaceuti.cameuta aceitável respectivo corno Ail de um media ament: Q ..

)[ 005331 Farm esse uso,- c composto da fórmula IV ou o sal ou solvate farmaceuticamente aceitável respectiva pode ser & composto coma descrito na Seção Vii·.

ííUWdíâ/)::: /ΒηΖίϊί. :©/ ÇCmpCStU/ íÇtá:/ &?Ο®Ιί S V<^:: 00:/ ,0?

sal ©u solvatç farmaceutiçamente aceitável respectivo pode ser usada na forma da composiçãa corno descrito na Seção VII-A.

[03535} data esse esc, o· composto da fórmula IV ou ç s a 1 ou s α 1 va t © i a mansa t 1 c amen t e a c e i t á ve 1 r e s? p e c t I vo pad e s e r usado em uma forma de dosagem cora© descrita na: Seção rX^:, [00535] dara esse uso, © medicament© pode ser para tratar uma condição raédioa selecionada do grupo eonsIstind© era dor, vicio, tosse, constipação,: diarréia, insônia associada com e/ou causada por dor, toss©: ©u vicia, depressão associada com e/ou resultante de dor, tosse ©u vicio, ou ume combina©s© de duas ©u mais das condições mencionadas acima. Em particular, a referida conOiçã© poda ser dor.

[00537] A presente invenção também f orme ca um método:

:/Í:(ópcab:h/a:l:®:it/a/ ifd^rmã/Cellt/iCamédt/é:: /acp/ita/®l/l /dn// spl®:®;

respeoti/ve, e a compósiç® corapreendeudo o referido açmposto de acordo cum a presente invenção, também pode ser n sacks corno soque·:

[tia 44] ÉS determinadas aplicações, ó compos vo da forma® IV çu sal iopcionálmente farraaceuticamsrme aceitável) í0pí:/íSpBi»iãf:©vgréspéíPt:mvB>:...../:0:0.:,:/0:: /cot/.ρρο/ίρορ:::: ççmpmeemderitíC/ p / /r Prerruc:

composto, è asado como um intermediario ou mater/iai c.e partida pâl ·& p 1' CpG £'£ 1' O CGK^OSW IV GiTi SUíl £ O XXíVX £ X VX G GG. pG £·£ jOX'GpG £G Xi outro sal ou so® a® do referido composto: da fórmula IV, por exor.pl o. para preparar um (outr® sal ou selva® farmausuticamente aceitável do referido composto da fórmula: ?.·,', for exemplo, quando o cor®:® da formula IV é ozlmorfona, ele bode ser usado para preparar o çloridra® dé ex imp r fona» Por exemplo, quando o composto da fórmula IV é fornecido come sulfato de oximorfona, ele pode ser usado para preparar @ nloridrato de ozimorfona ou para preparar ox®or®na em sua forma livre. Os processos para preparar ά ròf/érido outro su.1 oú solvatç: que envolve um processo ou composto comp descrito aoima na descrição detalhada também são aplicações da presente IbBidBil:·.....

k®543j Em determinádas aplicações, o composto da formula iv om {opciunaimehte farmãceu/tíuaméute aceitável) sal ou solvato do mesmo, ou a composição compreendendo © referido composta, é usado como um intermediar® ou material de partida: cara ureoarar outra omioide ou um sal ou selva® farmecuticamente aceitável de mesmo ou uma pró-droga ® mesmo, e/ou pern preparar am medicamento contende a composto da f'.A ί^ΛΓΓ<' < I Q IV QU LirCi Q I QU $OÍV^tO Γ 1 C3iT:QUt ξ? γϊ Ο-Θ 1 Γ. cl χ^Λθ 1 mesmor: ρ:ρ ^pçnppndp: iputrç:: :çpmpadé:: ρρ? ?nm? spaa: ?ρΐ.η r/ççvarp:: farmaceaticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, coando o composto da fórmula IV é oximerfona, ale pode ser usado como paterpáf: tipo .(pirtapá? spapa? ’ρρρρρχρο; :p®ppd®a>? :pair®ga,._: no r o x imo r f o na, na 11 r ex on a, τχ a 1t r e nona de me t.i1 a, na Ima fina ·,. ou nal fura fina. Prseessos para preparar ©s outros refer idos o pi o ides que envolvem: um process o ou compesta confer me descrito acima na descrição detalhada. também são aplicações dá presente [00546] IX. Formas de dosagem [00547] As formas de dosagem de acordo cem a presente ií::U:Ve:n:Ç|:p: ’(rC|ippe®®B( (®:_ή: [ÕU? vdõPo (ÇpBpÕSiipijS;’ :||:::: <:gp®PSlg®Õ:

descritas acima: e um cu mais excipientes farmáceuticamente aceitáveis:. As formas de dosagem podem ou não ser reais tentes <xO •ri.OU cO «

Γ 00548] Aguei® compostas, composições, sais au selvatos: de acordõ cem: a presente invenção- que tão cu contêm principio ativo farmacêutico, ém particular os opioidss e oompastas da fórmula IV que sãs· desoritce na Sáçãç VII, as sais farmaceuticamente aceitáveis e salvares dos mesmos (por exemplo, bximorfona e sais farmaceutteamente aceitáveis e solvatos dos mesmos;, e as composições que são descritos na Seçáo vii® que contêm um camposrv da fórmula IV cu um çal çu solvatG farmaecuticomente aceitável respective, pedem ser cmgre and idos em urna forma de dosagesi farma.csutiea ou mádaiéáman:tiiíÁj í í/Gummgs: ííg^jws®? rentes/ m çam/tar: idos/:. momposteas. sais cu sm votes de acordo gp.m a: presente invenção também podam sem /cçmpxdaòdàdOsS; re íMáí; ::i:drmaíí >de /dosagem/: irarmaeèettua: mmedicamentc, Ar> gro-dregas dos up i oi des descritos aqui também gude ser compreendidas em uma forma de dosagem farmacêutica úu medíoamente. Tais formas da dosagem e medicamentos também são uma aplicação da ‘presente invenção.

[ 00549] Além do refer ido printipio ativo farmacêutico, as. teio.ridas tomas qõ dosagem çomgremidém um ou malt: excipientee fama cent icámente aceitáveis.

presente invenção ou um sal ou. solvate f armaceuticaménte aceitável respectivo, e iil] um ou mais excipientes raxmaceuuxçamsnue< laçei/taversi,/ /gar/tacuear/t /uma: inarmacev/cica: formá de dosagem da presente invenção pode compreender (1) ) oximor f ona ou um sal ou sol vam de &%. imor f w, noróximorf ona ou um sal ou salvam de nomxlmmfma, nalfurafma ou um sal çá sg|pã/tp] ide: <Bã:lfpi:|fápát< Ipãltriáblli:: <:ÓB :ρ| /ill :O|::: ládU/vá/tt/: /de: naltrexone, c.eti Ina Itrexona eu um sal ou solvate de m.etilnsltrexona, naloxone ou Um sal ou solvate de naloxona, nalmefeno ou urn sa l ou solvato de na lmé f eno, iodm can fume descrito a/çima, e fli] am r... ma is exo igi entes farms ce ut ice meat e aceitáveis.

[OèStlJ Em determinadas: aplicações, a iorma c? a ©sag em c empreende ox.imor f ona ou um sal ou so Iva to faisâce-r. ícasente a-ósitável d® mesmo, Roroximorfona ou um sal ou solvato t/armaémUít/aCamdnU:®;:? /a<U:e:rtaV®:l:: ií® /meam:©::, < _::ua;lá:Urat:Í:na::< /ό©/: ©ΕΙ, ::00/:.:, -pU: sol vaco farmaceuticamenté aceitável do mesmo, naltrexone ou um sal ou solvate farmadeutioamente aceitável do mesmo, met 1 loa 1t ruxoua ou um sal ou sólvato farmáceuticarseute aceitável ao mesmo, naloxooa çu um sal et solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo:, ou nalmefen© ou um sal ou solvatu farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os réleridos: compostos tèm as propriedades conform:® descrito na Seção VII _f o/ou estão contidos em uma composição conforme descrito tá. Seção VII-A, o/ou foram preparados de acordo com um r> rocas sc da oresente imvuoçáo.

[09552j Em dutermlnauas aplicações, a forma de dosagem compreetsde oximorfona ©u um sal ©u solvato f a rmaoeu ti cares ure aceitável d© mesmo, em que os referidos oompestee tèis as propriedades conforme descrito ua Seção VII, e/su está© cot ti dos em uma corp o si çã© conforme descrito na Seção V1;'~A, ç/ou foram preparados d.e acordo com sim ©recesso da presente invenção. Em uma aplicação, o sal de oximorfona ê cloriõráto: de dálisdrlilái:· /[Pvd/lS::;/: /Em? /©Crta/S/: 7θρ::Ι::Ι:©0::ρ©:®:0:,:/ //ãz //ΟΟ, /CUSaçeS:

compreende uma combinação de dois ©u mais dos ingredientes farmacêuticos ativos listados nos quatro parágrafos anteriores, em que pelo menos um dos referidos agentes tem as proprvsdádes

iUmrrj rm apireações, ucs compssiçac farmacêutica ©a forma de dosagem., oemprecndendo, pelo menos, uma ou. urna combinação do principio arivn farmacêuticos: de acordo com a presente invenção adieionalmente compreendé um composta da formula II e/ou w composto da fórmula III,

Eft Bê:tê>rm:iiS:dBd: abó/l/çaíçêeísi; luxta, /cpmppp/iiçic: farmacêutica: ou forma de dosagem compreende, pelo menos.,. um.a ou uma combinação do principio ativo farmacêuticos de acordo oom a presente invenção, e adie fans.Imente compreende um composta da fórmula II e/ou um composto da fórmula III, êm quê: uma .quitxt/idãds::: ÇtWbi'/tf /pddçlbStp ] tlf: Ifhtpila: 1:1: gp IbomppS/t/U/: Ba formula XII é menor que cerca de 1000 ppm, menór que cerca de 2750 ppm, menor que cerca de 2500 ppm, menor que cerca de 2250 ppm, menor que cerca de 20 Oi ppm, manor que cerca de 1750 ppm, menor que cerca de 150v ppm, ou menor que cerca de 1250 em f êldçil:..!:.. :quali:ii|:dê:^::::.l:ó: WfãnbiidtJ: «g·:: :Ía:rmaO:êuÍ:Í:dóU::; pQOtbij m aetemrsadas aplicações,- urna quantidade:

combinada, do composto da fórmula II e III na corpos! çao farmacêutica ou forma de dosagem é menor que cerca de 1050 ppm, menor que cerca de 750 ppm, menor que cerca de 50Q ppm, menor que cerca de. /00 ppm, menor que cerca de 500 ppm, ou menor que cerca de 275 ppm em relação à quantidade do priucipiú ativo :¾ Ά •riq < âqq: Ί*. '*£*·: x\ [00552] O.n determi nadas aplicações, uma quantidade combinada do composto da fórmula II e III na compos.;, ção farmacêutica ou forma de dosagem e menor que cerca de 25 0 ppm, menor que cerca da 22 5 ppm, menor quo cerca de 200 ppm, menor que cerca de 175 pgm, menor que cerca de 150 ppm, ou menor que cerca de 1.25 ppm em rélapão à quantidade dm principle ative farmacêutico.

(035597 Em. determinadas. aplicações, uma quaur. icmdu combinada do composto da fórmula XI e III na. composição fármacêutióú ou forma de. dosagem ê menor que cerca de 105 ppm, menor que: cerca de 90 ρρη, menor que cerca de 20 ppm, menor que corns. de 70 ppm, menor que cerca de 60 ppm, menor que cerca de 5 0 ppm, menor que cerca de 4u ppm, sm®t que cerca· de: 3:0 ppm, ou menor que cerca_: de 20 ppm em relação ã quantidade do p r in c ip.ió a t i vo f arma: cê u t 1 c ç.

[00550] Em determinadas aplicações, uma quantidade çpOlãBiii: idp,· lipmppeip:· ida· BlBOlãz :11:: B? -Ill (11:: (çoBgeqiçio farmacêutica ou forma de dosagem ê menor que cerca de 10 ppw menor que cerca de Sppm, menor que cerca de uppm. menor que cerca de 4ppm._# ou menor que cerca dé :2 ppm em relação â quantidade do principio at ivo rarmacêut.i oo.

::::((00:0::0::1::17 Em:, ::Be:têrBinã:d:a:a:: (apldÇãqBes:::,,: mmãu iguasitii-daqe çqmèruama:··: ,®, ::çqm:g:C:S:tc, Ba:, çormula:::: ·1::η:: ·:ό, χ:Ι:·ι inq: .çomççslçaç farmacêutica ou forma de dosagem e menor que cerca de 1 ppm, menor que sérca de i3,Sppm·, menor que cerca de 0, όρρτπ, merer que cerca de 0,4ppm, menor que cerca de 0,3 ppm, menor que cerca dê 0,2 ppm, ou menor que cerca de 0,1 ppm em relação à quantidade do principio ativo· farmacêutico;.

de té rm1nada s ap1iaaç õ e s, a c ompos iç âo farmacêut loa ©u forma de dosagem não contêm o composto fórmula II ο III.

ü.lgpaç recur que ceres ds 0,2 ops, ou manor qua ceres de 0,1 ppm-i reÉfcu®? a-ree- -pa: κg:c©e:<:::ae--:nt:tul--:::,::

lidB:56::5::I:: [Erq --detêisií Badge, aplqtaçõap:,,: ^K®d[ ΒρρρόΒίρΰρ farmacêutica ,cu fem de dosagem, ccmpreendend©, pel© avenos, urn ou uma combinação dos principles atives farmacêuticos de acordo com a presente invenção: compreende ©.ecos que cerca de 220 ppm, menos que cétca d© ISO o cr, memos que cerca de 10-0 ppm, ou re-.c; que cerca ue SO ppm de um composto d-a formula II ou um sal ©:u selva to respect 1 vc, e/o-u momos que cerca dê 1000 ppm, mecos que cerca de 750 ppm, momos -qu-e- cerca do SOO ppm, menos que cerca de 3-00 ppm, menos: que cerca de- 200^: ppm,. ou menos que cerca d® 100 ppm de um compos to da formula ill. ©u um dal ©u s o 1 va t d r u s p s c t .·. v© .

[00565] Em determinadas splicações, uma compos-içãc farmacêutiçs ou forma de dosagem, çcmpreendend©, pelo memos, um -ou uma combinação dos princípios ativos farmacêutico® d® acordo com a presente invenção compreende memos que cerca de luO ppm, meu cs qu® cerca d® 50 ppm, menos que cerca de 25 pp-st, menos que cèrça de 20 ppm, menos que cerca de 15 ppm,, ou menos- que cerca de 10 sss de um ccmido-sr® dá fÔ:nmu.l.a II ©u tm sal eü uclvatcK . 4·. .<

respective,- e/cu menos que cerca de ΕΟΘ ppm, menos- q-us cerca de 200 ppm, menos que cerca de 100 ppm, tenos que Cerca de 50 Ppm, menos que oerdá do 25- pprf, cu menos que cerca de 10 ppm de um composto da fórmula XXI cu um: sal ©u selva to respect 1 ve,

- 00 5 6-7'1 Em -0:-:terminadas ad-licações, uma ccnpcslção farmacêutica ou forma de dc sag-em, cumpre endend©, pelo mcucs, um au uma combinação dos princípios ativos farmacêuticas da acordo o ora a presente invenção compreende menos qoe cerca de 25 ppm, ue^; cerca de 20 ppm, menos çje cerca de 15 PÓ®, menos que

[005 58 j Em- deter minadas aplicações, cita composição farmacêutica ou forma de dosagem, úumpreéndendó, péló menus, üm ou uma combinação dos princípios ativos farmaceutices de acordo com a presente invenção compreende menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que ceraa de Ippm, menos que cerca de 3) ppm, menos que cerca de 2 ppm, menos que cerca de 1 ppm, ou .menor que cerca de 0,5 ppm de um composto da fórmula 11 ©U um sal ou solvate respectivo, s/ou menos que cerca de 10 ppm, manca que cerca de 5 ρρπρ menos que cerca de 3 ppm, que oêroa de 2 ppm, menos que cerca da 1 ppm, ©u manos que cerca de S, S ppm de um composto da formula XXl ou um. sal ou so1Vato reapectivo, [005591 Em determinadas aplicações, a fôrma de dosagem compreende como uma oximorfona de Aül ou um sal on solvate f armaàeuticamente aceitável da mesma:, n cr animar fada ou um sal ou solvate farmáceutiCámente éueitávei do mesmo, nalfuraflua ou w sal cu eclvato fãrmaceíuticamente aceitável d© mesmo,

[ 15576] Era determinadas: aplicações da presente uvenção, urn material hidrofçbioo é usado para revest ir grânulos: farmacêuticos inertes, tais cerno grânulos nu pariel 1Β/1Θ, e uma pluralidade: dos granules so lidos resaltantes de liberação prolongada pode, portanto, ser colocada em uma òâpsúla ue gelatina em uma quantidade suficiente para fornecer :umâ:::: íídopB: iBlot: ::de:_:: tirxexaçaO;:' ippplpngada:::. ήρ:: ,tempos:tçap:: farmacêutica epinlde quando ingerida u em contato com ura fluido ambiental, por exemplo, vision gástrico ou meios: de dissolução.

[80577j âs formulações de granule de liberação prolongada da. presents· invenção liberam lentamén.te o ativo dá presente invenção, per exemple, quando ingerido a exposto aós fluidos gástricos e então para os 5.1 sides intestinais.

[005781 0 perfil de .liberação prolongada: tias formulações da invenção pode ser alterado,: por exemplo, pela variação da quá.nti.dáde^: de sourseravestincuto com o material hidrofçbico, alterando a maneira na qual um clast.liicante é adicionado at material hidrofòbiço, pela variação da quantidade de plant1fina nte relativo ao material hidrcfóbico, pela inclusão de iugredisntes ou éxcipientes adicionais, pela a it ereção do método de fabricação,, etc.

[00579] d perfil de diasplução do produtò final também pude ser modificado, por exemplo, pelo aumento: ou diminuição da e s o e s s u ra do r e v e s t irae n t o r e t a r da n t e.

[SSSW] OS; es fa ro3.de s eu grânulos revestidos com o[s} agente(s) da presente invenção são preparados, per exemplo, pals dissóluçãé dás- m^õsipgs farmacéuticas· em agua e estão pu:Ide-t:i<sdpap··: aist :sdBig®? o ^adti(:ssüb:sv:raripç.....(pop pxdiddi :,gBaPUlbP nu parlei 18720, usando uma inserção de burster, Opdonalmente, Os ingred.isdes adicionais pedem ser adiei orados antes de revestir os: grânulos a fim de auxiliar a .ligação composições farmacêuticas nos grânulos, e/ou para colorir a soluçar?, etc. Por exemplo, um produto que inclui hi.droxipropi.Imetiloslulcse, etc, c® ou sem o dl o rente ?oor exemplo, Opsdrym, comerei aims n te disponível de Cclorcou, Inc, ;· pode ser adieionado â solução a a solução misturada (por exemplo:, por cerca de 1 hot a} antes da aplicação do mesmo nos grânulos, ΰ substrato revestido resultante, nesse exemple os grânul.os, pede então ser opetonalmente sorterrow ido com um aqenté de barréj.ra, para papaiar? :i)(:ii) :ηΐ1βί:Ρ|:: ?®? :iAiidtdieat:ç; (Aidrdfibd®: dsd? (laiiiigac prolongada. Um exemplo de um agente dé Parreira adequado é um que cémpreende hídronipropilmeoil cela lese. Entretanto, qualquer formado?:' tíe fi.íme cpnhédido na técnica pace ser usado. Ê preferi.d.ç que o agente de harreira uâo afete a taxa de dissolução do produto final.

(00581] Os gtãnulos podem: então ser sebrerrevestidos com. uma dispensão egnosa do material hi Prof ôbico. A dispersão aquas a do material hi dr o fob ice pref er end al mente ainda inclui :.:::.- guan 11cade efioan do pl as*, .lid. nun te, por exemplo, citrato de trietila. As dispersões aquosas pré-formuladas de stilcelulose.

fti/n/ci/é®m// /çbmo:: //ierSdoiesi/ //de/ /porg/s// ./podem// i®/? Mfdd/n/ip/c/s/· go i:Mçà;noüs, e incluem materiais quo podem ser dissel vidos, satraidos ou llxiviados de revestimento· em uit ambiente de use. is formadores de poro podem compreender urn op ma i s materials bidrefi.licos, cals come nidroxipropilmetilcelnlose.

[OOOré] Os revestimentos de liberação prolongada da presente invenção também podem incluir agentes Pé promoção dé erosão táfs como amido e gomas.

[905:97] Os revestimantos de liberação prolongada da presente invenção também podam incluir materiais úteis para farei' lamina mlçroporosa na ambiente de uso, tal como paliearboçatõS: compreendido de poliésteres 1 insures de ácido carbônico no qual os grupos carbonato reaparecem na cadela GO.1 1 niG .ΓΧ C3 ......

[OQSM] 0 agente de modificação de liberação também pode compreender u.m pellmero semi permeável. [00589] Em determinados aplicações preferidas, o agente de^: modificação de liberação ê selecionado de hcdroxipropilmétiXoeialose/ lactose, sstearatos de metal, e misturas de quaisquer dos mencionados acima.

[00590] Gs revestimentos de liberação prolongada da o ré sen te invenção também podem incluir um meio de sairía compreendendo, pelo menos, uma passagem, orifício ou similar. A passagem pode ser formada pçr tais métodos como aqueles divulgados nas Patentes dorte-Amerícanas n^s 3.845.770; /3:/./0/1/1/./3/:9/91/:: /:/:4/:,///3:0:/3//:i///0:/S/4//;:........... :4///////0:0/É//;:3/v/:S////í:::::

FGRMdüAÇpüS OE MATRIZ [00 501] Em ôtttras aplicações da presente 1 n vença o, formulação so liberação prolongada é àlcánçada através da matrls da liberação prolongada tendo opOlonslmente um revestimento de liberação prolongada conforme estacalecIdo aqui. Gs materiais adequados para inclusão na metric de liberação prolongada podem depender do método usado para formar a má tfis.

[00502j Por exemplo, uma matraz, além das composições farmacçutieas descritas aqui, pode incluir materiais hi dr o fill cos: e/cu bidrofObicos, tais como gomas, ate res de celulose,: rasinas acrílicas, materiais derivados de proteins; a lists não pretende ser exclusiva, o qualquer material hicrofoblcu ou material hldrofílico farmaceuticamentá aceitável que é capas de prsporcionar liberação prolongada daísj compos 1çào( des) farmacêutica(s) e que derrete (ou amolece na medida necessária para ser extrudadcj pode ser usado de acordo tbps/h: ΡΡΟ®/® / :::1)1000:0:00::,::

[00503:]: a forma de dosagem oral pods conter entre 11 e

101 (urn peso) de um ou mais material {is) hldrof liico (s) ou :bf idrpf lobicbds::} /,,:

/[/yilP/SÇiç, .O/ .maeer.iaa: zh ear of dpmço/:: :/ê:^í: /pref ersnqtmimente:

selsçipnado do grupe consistindo am aIquilceluloses, polímeros :ό< .copoiamcrds: idh/ .ã/ca/d:®::: _Kaçr/i:ü/i:cd: /e/: ://métãb:X)t::a/l:c©::;/í: /qpfiéie/laç®:)::: zeina, died de rícino hídrosenado, óleo vegetal hidrogenado, ou mi st ura s do s me smos > Em dei a r minada s a pl i cações pre: feridas da presente invençá©, o material hidrçfcb ic© é um gclimero acrílico farmaceutioamenc© agnitável, incluindo, entre ©urros, •©ppoilmtf ©:©::: rnii: :ác:ii:l:i©:p:: /BiliB......B iá:ei:db:::tá(d:t:ãci:illÇ:dl:.....t:Pit:a:©fd:l:ã:t:©:

dp: /®tilde:: dlptlllit:©:!:: :11: :1111111:11:11:: ::01: :::11:1::111:,:

de srcxietl lá, me tear ila to de ©ianoétila, cepolimer·© de mt. a cr.·. late de a;rin©alguiia, pdli(ácido a©ri11 co :, poli (ácido metaerilicoj , copolimero de alquilamina de ácido swtaori lie©, poll:meti'.’..:'i.1 a to do meti.raj > pc·.·..·, (acxdo da met a ori 1.1 co j (an idrido J, got irseta or 11 a to, po 1iacri lam Ida, pel 1 (aniemo de to.:do me/·nor.: izoc:© , e ©©polímeros oie metacrilat© de gllead lia. Em outras aplicações, o material hidrefobico é selecionado dos materiais tais coam i: ler ozialqullculu loans tais ©cm© bidroxaprepi imetiloelulOSP a mmsturas:: der::· ^mencionamos:: mpmmaíi :s®®sés: :.r,a t a ria..:. s, rs acrílicos., por czemplo, Eadrsgs tel nSPCg ©s s·. taras dç çeluidsç, pit: 1:Χ1Ρ:|:1:Ρ:>: :_:l:Í:dridi:aÍ:qU:Íd:Cp:luldld:S:: Is :·©Ρ:ΧΐΡ:Χ11:1ρΡ:ί:11ΐ:1:ύ:11:01Β: são proferidos.

: 086.93.J Os rçateriáis hidro-fôbicos preferidos são insoiüveis cm áçjua oom tendencies hidrof ilicas e/'ou hidrof©bicas mais ©u menos pror st idas. Preferencial mente. os material© hidrofotioGS: dté-is na invenção tem um pent© fusão de cerca de 40^a C a cerca de 201'’c, preferencialrtente de ©er©a de 45^s c a cerca de 9ô^c C> Especi.fi ©amenta, u material hidrofôbic©: pede compreender ceraa naturais ou sintáticas, àlccoiS: granes (tais como laurila, mi ris t i la, estearila, çetila .:,·.; © refer nu c 1 a 1 mure á 1 cool caro© s t ea r i 11 co) , á c .1 d © s q r a z .: s ,

eáBeãfoldbd/ /5:/ /mãtpidálã: midtbfbbicdn:.....n/· :::n:i:drp:f::íl:i:çb:u:

tendo es truturas de nidrocarboneto. As cerás: adequatlás / //: definido· ®i Fette, Selfen, Ans trlchm.ittel 75, 135 /1/9745 e :l:io:l:úáíi,_a< /p:d:rr:7ad:e:mpi:õ::/:< /0551: /05 /álidiha::,, :55:f:á:<< /dd, /:g:l:ibc/_ía :0554/: ::5:5 rícino s cera dc carnaúba.

longa (CscGsm aspen iaòmente: 0/.vC«·, hidrccsrboneto substitu ídc ou não substituído, tais corno ácidos graxos, álc/cois graxos, esteres de glicerilá de ácidos granes, óleos mineral e vegetal e caras natural e sintética·* úidrocarbonetus que tem um ponto dé tusso entrg 15° C e 9C^,!C são preferidos. Dos materiais de hidrocarbonetn de cadeia longa, os álcools graxas (alifâticosj: são preferidas., Em de terei nadas aplicações. A forma de dos agem oral pode conter atè 50% de: gc.Lo monos um: hidrooarítoneto de c a d e1a 1ong a.

[ 50517 J Em determinadas aplicações,, uma ce.mbinaçÒ.Q de dois ou mais materiai/s hidrofcbicos é incluída ua/s termal açõesde matrix. Se urn material hidrofóbico adicional esta inclnldó, é preferencialmente snlecicnado: das ceias natural e sintética, ácidos graxos, álcools graxos/, e misturas dos cosmos. Exemplos Incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estear!llún. A lista: não pretende s.er exclusiva.

ialgwilenaglxeol preftrencÁ.altez ft const/tui entre 2 02 e 502

[066021 Ourra mat xis adequada de 1, íheraçi©· prolongada ©empreendería zo aIgulicelulose {expo© lalmfent® etil ©elulose} ·, um àicmó.1 aliiátx©©: tis a Bs e_f ©puionalmente, um polia Iqu iienoglf©o 1.

[00603] Em outra aplicação proferida, a matrix inclui :umar BpmõíBaçãai: ,faamapeutieámént:B ;açeitÉVãi íde: Bplps smipppi /dpi©: ma teríai s hidrof©bicos,.

[00664] Albm dos ingredientes acima, uma matriz de liôersção prolongada çsmbem pude conter quantidades adequadas dé ©utros materiais, por exemple·, dlluenteé, lubrificarmos, aglatimantes, auxiliares de granu laça©, ©clorantes, aromatxxaétss e glxdantes· quo sào convencionara na émea farmacêutica, ,ΡΕιΒΑΙ illjf >

[00605] A fim de facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral de liberação prolongada solida, de acordo ©cm essa inuençã,©, qualquer método de preparação de uma iormulaçã© de matrix conhecida d© técnico no assunto pode ser usado, ãor exemplo, incoxporáçaò na matrix podé ser efetuada, por mxk·, :por<<_: íssá:,: sr-ídumaçadí ,οοο, •ígÇanSíXÇ®:, içompreendéndo:,::: ,ροχ©: m?en:O:S;a <uma> tiercriaIqulioululose solúvel em água, e um opioid© de acordo com a presente invenção; (h) mistura da hldrorial.qu.llcelulose contendo granules ©om, pelo menos, um álcool ailfátic© Cu-C® e [o,;· opcionalitente, ©oniprimir e formar os grânulos:, ãreferenoialmenté, os grânulos são formados pela granulação union dos grânulos de rddroxialqniloe1 close num agua.

:/11 ::0/:1//:04 /ipll/i/f//::: ,::10:///:/:1/:1110:1::,:::, //:

agente de e spot ©ui raça ©·, junte com © ativo pode ser esf eroni za.do pars formar asteroids®. A celulose micrccristalina /:::: :®: //:///::04: :/β: ,::®/:ΐ://ο/:1:ρ/:ρ:8:ο::< :ppef/:ri:d4i:,<· l®:: sbe/dlode:

micracr istal ina adequada é, par example, © material vendido /0//: ,/νίο/Ι, ::/:1:1 1:|1::: a:////:/: 4:/::3/:1::,::: ::|//ρ/η//η1ρ/:1::.::: ://::: 7//|:

aplicações, além do principio ativo e agente da esferonizaçào, os esferoides também podem conter um agutinante. Os aglutinantes adequados, tais como baixa viscosidade, polímeros solúveis em água, ser/ο bem aonhecido^s dos técnicos na técnica farmacêutica. Entretanto, h 1droxialquiIcélulóse: inferior solúvel em água., tal como hidroxipropilcelulose, ê preferida.

Adí ei ona Imente (ou alternativamênte}, os es fero: ides podem center um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copcl ímero acrílico, tal como um copòl ime.ro de ////ο: /ίο/://::!::!jiiodradd :i::l:i:f :ç:^: ::β:: /:/:11/,:: ::/:/:: :/:/1:1::: sç/l/ulqs/: >: ::/m4: /:/:1/:

aplicações, © r&vestimunto de. lít-eraçlo pro X on qada. ger almon te incluirá um material hidrofõbiçò tal como (ad uma cera, quer sozinha ou em mistura com um álcool graze; ou (bi goma-laca ou z e 1 n a...

////.//...//...//I/////...//....///// [Qõíúc] As mat rises ds llbéráção prolongada também podem ser preparadas através de técnicas de grarailaçâo de fusão e extrusâo: de fusão, de raiments, as técnicas de granulaçao da fus/o envolvem fundir um material hidrdfdbioo normaImente sólida, por exemplo·, uma cera, e incorporar uma draga em pós

Be. Pára obter uma forma de dosagem de liberação prolcngada,pode ser necessário incorporar uma substância hidrofobica adiciona L, exemplo, etilcelulose cu um polímero acrílico Insolúvel em água. dentro do material hídrofóbico de cera fundida. Exemplos de formulãóbes: de liberação prólonguda preparadas através de Bem. ca s de granuiação de fusã:© sáo encontrados: na Patente EorteBmericana n 4.861. BB fSO608] 0 material úldroBbie© adicional pode compreender uma -o·.· anais substancias t erraoplástieas tipo cera insolúveis em água possivelmente misturadas ocm uma ou méis substâncias tgrmopláéticas tipo cera, sendo menos nidrefônicas do que as referidas uma ou mals substâncias termoplásticas tipo cata insolúveis em agua. A fim dc alcançar liberação constante, as substâncias tipo: cera individuais na formulação devem ser subatanCiaimeet® nãc degradaveis e insolúveis em. fluidos dâlbrbliltéO^ idoieté:: .:10::::: :ΪΒ3:^{: ::}0Ο^: ^líbéiÓÓãÇi síBlClálB:? BS: substâncias temoplásticas tipo cera insolúveis em águas úteis podem ser aquelas com uma solubil idade em. água que è menor coque cerca de 1..:5,000 ip/p) . Para os propósitos da presente invenção, uma suesçaneu a tipo r a e de tinida com© qualquer mater ial que é normalmente sói Bs à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão d® cerca de IB a BBC.

][ÍÍ0ÍÍ:^:3]::_: :1:3ρρΡ011η1Ρ0:. :::10ίρ|:,:. /Λ®) /dá liberação prolonúáda também pode conter quantidades adequadás de outros materials, por exemplo, d 11 u entes, lubrif leant és:, a q 1 u t i na.u t e s, au:x 1. l i a r e s d®: g r an u 1 a ç ã o, co 1 o r a n ias, f la vor xas-Utes <:: a q u n : e si On des® remonto que .são commnc.··. max s na té en leia iaxmoeutmo. As quantidades destes- matar luas adicionais- serão suficientes para prover o efeito desejado àifdtlatlliãlidiiUiii: -®iseiji:adãs:iiiii [0'361-1'} Alé-m dos mgrediehtus acima, urna marrar de liberação prolongada que incorpora multiparticulados extrudadoa p©ifiíí [ifiuisiiiõii iiiipodPiiiiiii ii©dnf éif: idiaiinitilBliieisii' >:®e®agdipii ípie-· >:p|ttidisii matsriais, por exemplo,- diluent©® 1 abririconics, áglútinantes, auxiliãrés dé granu-laç-ãa, ©clorsntes, flavorizántes e agentes de des-liaamento que são convemionais na técnica farmaoéuti&a em quantidades de ate c-erca de ®; do par ti-çu lado, se desejado..

160:611] Exemplos específicos de veículos ® exoiplentes fárma-ceatioamenté aceitáveis que podem ser usados para formular as formas da dosagem oral sã© descritos em Handbook of iPbiãiitlaiidiéilftiiiiiS:: i:EÍie:ifiiiei|itsi:,ii_{a a}33®iÍÍBiiii :lbiit®i3iilii3ii ( 13 8 6: , m®VÍVAHTIGliLAdOÉ DE ÉXTRUSBO W. FUSÃO i::[iif®li]::: -_:i® iipfipppiirliiipii^iida: ilmaii: (1®itillpi _:i®tpUiiippft iiiifUt|i©:

adequada, de acorde com a- presente invenção, pode, por -exemplo, inu-luir as etapas de misturar © API oom, pel o menos, um material hidrp:fbb-iàio a prefarencialmante o material h 1 dr of obico adiei oral para obter urn-a mistura homogênea. Λ -mistura hemogenea é a- seguir aquecida mó uma temperatura suficiente para pel© meáõc amaciar a mistura suficientámente para extruder a mesma. A- mistura homogênea resultante é a seguir extrodada para formar ©s filamontcs. O extrudado ê preferencfalmente resfriado e cortado em mui t;·. pa rti çu. lados por quaisqúár meles conhecidos na téonioa. Os filamentos são res fr.fados e cortados em ,mul tlpartículados . Os muitipart.i.culadcs sàe a seguir divididos em doses unitárias. 0 extrusado tem preferen.©ialmen u; m diâmetro de cétoa de Cg 1 a cerca de 5 mm a provê liberação prolongada do API por um periodo de tempo de cerca de 8 a ouros BS, /podas •f^gtiplos :?um< .poemasso: ^:?©pc:xcnaa: /para<< /as //p/répéd/á.çBPíí: de es truss des por fusão da presente invenção inclui, a medição direta em uma extrusora d® um. material hidrofóbice, o API ©pmrde e nm aglutruántò opcionál; ηρθ'όο·ΐ/Γ£ΐ·θ'Π:1ο oa axxstnix'ii homogênea; entxusÁo da mistura homogênea para, dessa forma, formar filaaientos? resfriamento dos filamentos contendo a mistura hoaogênes; corte dos filamentos em partículas tendo um tamanho de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; e divisão dãs referidas partículas em doses uritárias. Neste aspecto da invenção:, um procedimento de fan ri ©ague re 1st iva man te continuo é realitbdó.

íâOslâJ 0 diâmetro da abertura ou porta de salda da extrusora também pôde ser ajustado: para variar a espessura dos filamentos ext rodados, Além nisso, a porta de saída da: éxtrusora nâc precisa ser redunda; ela pode ser oblonga, retangular, etc. Os filamentos cie saída podem ser redunido® a partícuias usando um cortador de fio quente, guilhotina, eto.

ou pelotes: dependendo co orifício de saida da estruscra. Para diz (pddpõilBõdi: (dai (pfdiddle (addddpdbai (dd^:: spdildss hslsf gma/id j: <dd( éíUÍ tlpartxculado extrudado por fusão a multipartiewlado eat fadado pox fusão e 'iparti Xalas extruledas por fusão devem se referir a uma pluralidade unidades, prefareucia1pente dentro de uma: faixa: de tamanho e/ou formato similar e contendo um ou mais agentes atives e um ou meie uxoipiunses, preferênciaImente incluindo um material hidxufóbíco como descrito aqui, ã esse resoeito, os muití©articulados extrudados oor fusão serão de: uma faixa de cerca de Q, 1 a cerca de. 12 w de comprimento e têm um diâmetro: de cerca de 8,1 a ©exca da: 5 m. Em adição, deve-se

-uv.snher que os multipartisolados extrudados por fusão podem ser de qualquer format,© geométrico dentro desta faixa de tamanho. Al ternatiearneste, o extxusado podo ser simplesmente cortado em cçmpriraentos desejados e dividido em doses unitárias do agente terepentleaveste ativo sem: a necessidade de uma etapa 0.6 (JS s 6IOn.lí;âÇ«O í [00616] Em uma aplicação preferida, as formas: de dosagem oral sdo preparadas paxa incluir uma quantidade eficaz de multipartienlados éxtrudados por fusão dentro de soa cápsula, for exemplo, uma pluralidade dos muitipartitulados extrudados por fusão pode ser colocada em uma cápsula de gélatina em uma quantidade suficiente para prover uma dose de -XUpemaOap:::: (ipXCCangad:®::: :p:f 1:00:0:, --gUanpC:: Ipqéimdá::::: iP?: iÇqntet:0:1:0:::: -pOC:© flpidc:((ga:ilrl(c©(<

[806171 Em outra aplicação preferida, uma quantidade:

adequada do mult Apart, inalado axtrusado a comp risa, ci a em urn comprimido oral usando equipamento de furmaçãó do corner cm Idos nonvencienol usando técnicas padrão. As técnicas e composições para a fabrícação da ocrap rim ido s (cosiprimi dos n moidados ):, cápsulas (de gelatina dura a mold} e pílulas; também são descritas em Remington's Pharmaueutics Sciences, {Arthur (Isol, Bdatdii:::,,· ^iflliiãi::·:·,··

Wdslãi Ainda em outra aniiáaçãn preferida, o entrosado· pode ser moldado em compr isd.dos como apresentado na Ra tente norte-americana No». 4»957.681 (Klimesoh, et. al. , descrita em detains adicional acima.

f 08619] Opõionalmsntò, os: sistemas ou comprimidos de multipartieniade extrudado por fusão de liberação prolungada podem ser rsvestid.es ou a cápsula d.® gelatina contundo os muitiparticalados pode ser ainda revestida com um revestimento ^:U:d::: :1:0:0:0:0:0:0:0::0: zpírpmprigddã. ·: raU:·:·: COmp:: sÇO ·: ΟΟνΟΟίΡΡΟΡΙ:©®::: dC‘ < llUperaeSp: prolongada descritos acima. Tais revestimontoc incluem preférúnciaimente uma quantidade suficiente de material hidrofdbico para obter um nível de ganho: de peso: de cerca de '2 a cerca de 3Θ por cente, embora o subrerrevastimento possa ser mãitor^:^^dependenuo::: ·ι®ι ·:rada, ide·:·:·: :lÍ:b:era:çào·:·: de,sep.,;cia , ••ídentre:·· ípuuras:·:

: 0.062Q] és forras de dosagem unit árias éxtrudadas por fusão da: presente invenção: poder ainda incluir combinações de partículas extrudadas por fusão anr.es de serem eucápsuladas. Além, disso, as formas ·.;·:: dosagem unitafias também podem incluir uma quantidadé de um agente de liberação imediata para a pronta liberação. 0 agente de liberação imediata pode ser inçorporãdò,

muitlparticulades depois da preparação das formas de dosages, (por exemplo, revestimento de liberação prolongada ou com base ná matriz}. As formas de dosagem unitáriãs da presente invenção também podem conter uma combinação de contas dé liberação prolongada e multipartículados de matriz para alcançar um efei to dose jado.

L06611] As formulações de liberação prolongada da presente invenção preferencialmente liberam léntamente o agente [a] , por exemplo, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos e a seguir a fluidos intestinais. © perfil de liberação prolongada, da.s formulações extrudadas por fusão da xnVQQÇUG p-OGG c£'I' pOX GX-êQpp G /i? Vàilând.O 5 L X<ÍGQQ de retardante, isto e, material hidrofébico, variando a gauntadámPísjdç? pum at. apart e <pm relaçao:: pp??_:ϊ3Ρ:temal pela inclüsão de ingredientes ou excipientes adiciónais,

T..G .Γ HOQ O Q GGt'. G-pQ CÍG Γ β Q Γ À C 3 Ç:^ O / [00622] Em outras aplicações da invenção, o material extrudadç por fusão e preparado sem a inclusão dó APT, que pode ser adicionãdo posteriormente ac extrusado. Tais formulaçbea: terAtl :pipiç®®(te] rs?:? tapl’iltea: Bp®pr®dp'’ .(dum? ?d( :p®efpap] ?de( matriz extrudada e a seguir a mistura seria colocada em comprimidos a fim da prover uma tormulaçãò da liberação lenta·

ingrediente: ativo nan áreas desejadas do trato gástrointestinai (G1 | gastro-,íateai., por exemplo, o estômago ou intestino delgado, tal que: um perfil de absorção ê fornecido que é capas /de: ::p:rogef? pé(l/o(( ((deiids// /Ç® (ea?: (de? ((dl/is? :(® (r ®/ ^H(?e(( (/pr:®ρ(ο(Ρη?ο;1Ρ:ΐΒen:t(e/ cerca dé doce horas até cerca de vinte e quatro horas do efeito :terapé:u:c/.t:co// /tias/ /comb:/ //ena/igé/sa/a/iç :a/< //tím:/ /pacren/t/e/,./: //Quálimp::: /um revestimento: 1ndspencenre de pH é desejado, o revestimento é projetado para alcançar otfma liberação independente das mudanças de pH no fluido ambientai, por exemplo, o trate ®. Também é possivcl formular composições que liberem uma porção dá dose em uma área desejada do trato Cl, por exemplo, o és/tòmagó e a liberação do restante da dose um outra área do trato Gl, por exemplo, o intestino delgado.

[006241 As formulações, de acordo com a invenção, que ut 11iaam os revestirnentos dependentes de pH para obter formulações: também podem conferir um efeito de ação repetida pelo que a droga e revestida sobre o revestimento entéríco e é liberado no estômago, enquanto o restante, sendo protegido pelo ::f:s:ve(:s(t::ip:e:n::tp(:: /®:t::é::r?ie:dj/ //el (llbdfadp:· ::::::ad:i:0:i(o:h:a::l:me:n:t::e: ::((0:0:/ ((/bra/tb:

gastraintestinaí. Os revestimentos quo são dependentes de ph e podem ser tisadtós de acordo com a presente invenção inc 1 nem goma lata, ftalato acetato de celulose [CAP i oo.ZIulose aoorste phfâalatej, acetato ftalato do poliviolia iFvAP......[ polyvinyl acetate psrésJais; , ftalato de hidroxipropilmetiice1ulose e copolímeros de ester de ácido mstscrilicc, reina e os similares.

í00S25: Em determinadas aplicações preferidas, o substrato (por ezemglo, parties1a de matris da esfera de núcleo do comprimido] santendo o API é revestido com um material hidmfdbico selecionado dé [i) uma aIquilcelulose; (li) um polímero acrílicé; ou üiii mi aturas do mesmo. O revestimento pede ser aplicado na forme de ursa, solução, ou dispersão orgânica oú aquosa, (1 revestimento pode ser aplicado para obter um ganho da peso de cerca de 2 a cerca de 25% do substrato a fim de obter um perfil de liberação prolongada desejado. Os :000001:.:100:0:1::00: .: :Ç:S:d:00:00:0:::. /í®.: ..ΒΟ 0^0:0 SÔeS/ 3 U i.i O S S S S S O dOSCÓi: t Pã/p' por exemplo, em detalhe nas Patentes: no ric-ame r i canas m (ί: 5 % 2Í <?' t? » g 3 s [00826] Outros exemplos de formulações: e revestimentos de libenação prolongada os: quais podem ser usados de acorde oum a presente invenção incluem aqueles descritos nas Patentes nor to-ame rioa nas n° 5.324.351; 5.355.117, e 5,172.71:2.

POlÍMEsOC DE jiLOdlLCELdLOdE [00527] Os materials s polímeros oelulósioos, incluindo alquiloeluloses, proveem materiais hidrõfõbieqs bem adequados a© rev es ti mW das: mferes, de acordo coa: a invenção. Simplesmente por mel© de exemplo:, pm polímero alguilcélulcsí©© preferido é eollcelulose, embora © versado na técnica aprecie que ©atros polímeros de celulose e/ou alquilcalulose possam ser proutamente empregados, de forma unlca ou em. qualquer combinação, como rodo ou parte de um revestimento hldrofcbico de acard© com a invenção.

[.SS128], Sm outras aplicações preferidas da presente invenção, o material hidrcfócim, compreendendo o revestleanto de IfperaçaO' prolongada, é nm polímero atril í o© f urmãcsuticamente aceitável, incluindo entre outros cmfcmo de ácido acrílico e ácido met a cri 11 co, cop©límeros de metacr 11 a to de: met lia, meta©ri la tos do etoxie Lila, met acrílat o de cianoetilã, pois [ácido acrílicc), poli (acido meta©rí lio©} copeiimeros de ácido motacrílico alquilamida, políimetacrilat© de metlla j , polimetacrilat©:, copolimero de_: poli (meteorilató de metil}:, p© 1 iaer ilamlda, cópolimér© de metacrílatd de aminoalquila, poli (ácido anidrido met acrílico) e copo). ímeros de metacrilato de glioidila.

[00:629] Em determinadas aplicações prefer loas, © pollmem auxilie© é ©ctípreendído de um ou mais copçlim:eros de x:iet:ã:d:fl:lá/t:d::::dá::_s:tmênlcá:: ::©©: ::o:©p:©:I:ime:fid:: ::dé:tmet:ã:c:r:i:l:ã/t:©©rdã::_sá:Bçá:ib: sto bem-eonhecidos na técnica e sã© descritos em PF XVII com© ©©polímeros completamente pollméri rados de és Leres de ácido acrílio© e meta©rílíco com um baixo teor de grupos amõni© qgiiafhãfipt:;

(OÔOvj A fim de obter um perfil de dissolução desejável, pode ser necóssário 1 ncorporer deis ©u mais ©fapfa;IáinodfaíSl/tÍfa:smédfa>dre:dfaít©: :is/<®mfandfa7tfafafad:©7tprfapiipdádes/ díaíoaa: divergent®©, tais cem© diferentes faeces melares dos grupos :ámsn:a:©ííííqna:US;XIhá:E::l:fa::: /para:: :©S<'^: s&Sífa&réíSíK; táét:l< :/:á©:f U/l/lfaeS: < ítg<u;i, [QO&áll determinados: polímeros do tip© êster de ácido meta©ri lie© são úteis para a preparaçã© de nevestlmentos dependentes de pd os_: quais podem ser asados de a cor d o com a presente invenção, Por exemple:, há uma família de ©©polímeros sintetirados de me tacr i lato de dietiláminoíétila e outros ésteres metacrílicos neutros, também centscidos como copolicor o de sold© metacri1íco ou met a©rilatos pólimerisos, comercialmente disponíveis: como Eudragit® de Evonik. Existem: vários tipos diferentes: do Eudragit®. For exemplo, õndragit® E Ο:/: sfafa:, sfafadOld· s®·; ii:::: :t|®®ÍÍ ^:®:: IXUiád:: :®t®faÍ/lÍC©:::: ·®Ρ: in turns soe e dissolve em meio- ácido. EudragiW E é M copo lí mero de ácido mstacr 11 í©o que rso intumésce em cerca de gH<5,7 e é solúvel em ©arca do pü>f. EudraqitA E roo intumes-ce em ©erea de pXêi 5 e é solúvel em cerca de ρΗ>7. Eudragít® Hl». e Eudragit® ES sã© intumescíveis em água e a quantidade d.e água absorvida por estes polímeros é dependente oo pH, entretanto, fontas d® dosagem revestidas com Eudragit® M. e RS são independentes de pf.I/U/VÚda::® ,ρΣίϊί; /detfarmtnadab zapüicagõas:: /prerercuas:·;,::: ^:::::Ο<

revestímens© aoriliac ©©morecade uma mistura de duas resinas de laca áe aerllico, çoxneroialxasnte disponí.veis dc Evonik, sob as mareas comerciais Eudragi® PioGi? e Eudraglt® RE30E, ráspãcti vamen®. Eudragit® ELI® e Eudragit® RS3ED sâo g:®gl:®®pg, ;®s datbd ep) ;ad®ai®d:· spz :®fxp®): )®( (B®:®: teor de grupos um®® quaternário, a ratão molar ® grupos araçin.x.O para é.çterés WS) açri.i.i,uos> neutros resranrés sentío 1:20 eo Eudragi® 3L3 0D s 1:40 em Eu drag it® ®3®, Q peso moleeular médio é cerca de 150.000. As code sign ações Ri, (alta permea® 1 idade) e PS (baixa permeabilidade) se referem às propriedades de permea®!ida® deates agentes. As misturás de Eudragi® RI /RO são insolúveis em agua e era fluidos digestivos:. Entretanto, os revest inswos forrados das mesmas Mo i n turno sei. ve is s permeáveis em soluções aqtiosas e fluidos digestivos.

[00033] A.s dispersões de Eudragit® RL/RS podem ser misturadaá guntáa em· qualquerratão desejada a fim de enter por ui cirno uma formulação de liberação prolongada tendo um perfil dós ::dl::S::Sp:l:UÇa:O::: ^ΡΡΡϊΙί^ΐνΡΐίί::? :11:0:::^:: :f pimupaçoeS:: .dê:;: :1:1:0:000::00:0: ,ρρΡοΡηρΟΡΟ: desejáveis podem ser obtidas, por exemplo:, de um revestimento retardaute derivado de ISOl de Eudragi® RL_f 501 de Eudragit® Ri· e 5® de Eudragit® RO e 10% de Eudragi® RL e SOA do Eudragit® ®. Certamente, um versa® na técnica reçonhe&erá que d®iiii 1®iimpfõii :®iiidliii dlilimi:)®diii? Ιϋ·: 7®m®ir (fails) (diidj:::: por exemplo. Eudràgit® n, _::ll(AO:Í:Í)EfÍlE:fEE(( í 00634] Ext aplicações ca presente invenção onde^: o tévestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hldrcf óbloc., a inclusão de uma quantidade eficaz de um plustlficante na dispersão aqqnsa de material hidrofóblco melhárarâ ainda as propriedades físicas no roves Pimento de liberação prolongada. Por exemplo, visto gxe sell-celulose tem uma temperatura oe transição vítrea relativamente alta e não forma filmes flexiveis sob condigoes normais de revestimento, é preferível incorporar um plastifleant® em um revestimento de etilcelulos® contendo revestimento de liberação prolongada antes de usar o mesmo dómo um material dé revestimento. Biiaibdiím,:......a? quant/ldide? :/de ^pliptif it|tt/i <ΐ1ρΐ||1ΐ, l®/ 1® solução de revestimento è baseada na concentração do formador de filme, por ezemplo, mais frequentemente d® cerca de 1 a cerca da S3 por sento do formador de filme. Ã contentração do plant x.r .1cante, entretanto, pode apenas ser apr opt' tadam®nce ditliMiii®d://dipdip/v<desM //10111®. i® revestimouto particular e metedo de aplicação, [00335] Exemplos de piastiffcantes adequados para etilcelulose incluem plastificantes insolúveis e®. ãguã, tais çome sebacatu de dibutilá, ftalato de dletila, extrato de trietlla, citrate de tríbutila, á tríacetiria, embers seja pdssiveã que outros plast if icantes insolúveis em água (tais 1ÍÍÈ OidpglIdifiBSi íáldíidl®ii /áitatd?ftãlltB,?: (ildi: idi: rícino, etc. [ pedem ser usados. Citrato de t.rietxia é um pias ti fi, cante espeei.almente preferido para as dispersões aquosas de etil celuluse da presente invenção.

[®€®j uxor®,os de plant ifícante s adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluam, mas não são limitados a ésteres da ácido cítrico tais como citrato de tríetila ME XVI, nitrato de tríbutila, Italatc de diottil a, possivelmente, 1, ®px®il.enoglico® Outros plastificastes que provaram ser adequados para a intensificação da elasticidade dos filmes formados de filmes atrilitcs tais como soluções de laca Eudragit® Rl/RS incluem poliétilenc glicois, propileno glicol, ftalató de dietila, oleo de rícino· e triacstína. Citrato de trietíla é um plastífícanté espeoialmente preterido para as dispersões aquoaas de etil celulose da presente invenção:.

[0Gê37] Verificou-se ainda que a adição de uma pequena quantidade de talco redux a tend® oi a da dispersão aquosa para

aderir duracts polimento.	o: process ament o e atua como um EOÔ® DE DOSAGEM OSMÓTiCA DE	agente do 1IBERAÇAõ
®®0®A:®. : f :: de acordo cem á.	As formas: de dosagem de liberação. presente invenção, também podem ser	prolongada, preparadas

como formulações de dosagem oamotina. As fôrmas de dosagem osmótioas in® nem prefereneialmente um núcleo de ti camadas compreendendo uma camada de droga (por exemplo, contendo oximorfona m um sal ou um so Iva to respective como descrito acima) e uma camada de distribuição: ou de pressão, em que o núolem de bicam a d a a á circundado por urna parede semi per mea ve .1

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e. optionalmente, tende, pele menos, m passagem fpmc.-nela.

i00 039] & expressão pás:sa-gem·', oonform-e utilizada. para

©. propô-sit© da presente descrição, inclui abertura, orifício, furo-, poro, ei omen to poresd através de qual um A. PI (pôr azamplo, clçrid.rato de ouimctfona; podo ser bombeado, difuso ou migrar através de uma fibra,- tubo capilar, revestimento poroso, insert© poroso, membro midroporoso oç cor-ipos i gào porosa. A pass agem também pode incluir um c crop o a to quo erode ou é li.xivi.ado da parede no ambiente do fluido de uso para produzir pelo menos toa passagem. Os compostos representativos para a formação de urna passagem inoluem ácido- poli (gliooliooi erc-divel ou ácido poli(lãctioo) na parede; um filamento gelatinoso; um pc-li {vinil álcool ) removível com. água : compostos 1i xiviávels tais tomo pplissacãrídeds de formação de poro removíveis com fluidé, ácidos, saís ou éxido-s. Uma passagem pede ser formada paia lizlviaçao de um composto da parede, tal comb sorbitol, secaruse, l-act-o-se, maltose ou frutose para formar uma passagem da poro dimsns.tonal de liberação prolongada. A forma de dosagem pode ser fabricada com uma ou mais passagens um relação espaçada em uma ou mais superficies da forma de dosagem. Urna passagem e equipamente para a formação de uma passagem sã© descritos nas batentes horte'··amer icanas n° 3.843. ?7ô; 3 .316.819; 4.063.064 e 4.638.861. Ãs passagens eo:mpreendendo: dimensões de liberação prolongada dimensioaadas, moldadas- e adaptadas como um pote de liberação formado pala 11zivaaçâo •a/guma::·· /:p/aX/áí,/ /pX/CVer/ ®fe /p©X^:Ó<a ^:<CÇa· /rríapXUíÇad/ /044/ ^:sÚBas M®/ /de·: liberação prolongada saó descritos nas Patentes norteamex i ç a n a s n ® 4....3 0 0.0 ííE c 4.2 8 5.9/8 '?'..fQOiiii Em dsterxsinadas aplicações, a camada tia droga também pode compreender, pelo menos, m polímero r-idrcgel.. O polímero hidrogei pode ter ® peso moleoalar médio dentre cerca de 500 e cerca de ri 00: LO 011’0 ₄ Exemplos· de polímeros h/i0..togel incluem,: mas não sâo limitades a, um polímero d:s maltodext:riria, cpmpxeendendc uma. formula (Cçii_:S0₅)_íi;H₂O, em que n é '3 a. 7.500 e o polímero de ma1codextrina compreende um peso molecPlar médio numérico de 500: a 1.250.000; m poli (alquileno oxido) representado por, por exemplo, um poli(etileno óxido) e um poli (propileno oxide) tendo uni peso molecular médio- ponderai de 50.000 a 7 3-0.0:00 e mais especificemente representado per um poli (étileno oxido·) de pele menos Um dentre os pesos mp:l:eçp:l:ãi:és/::: (medies·:: /ponderai::s/: (de/: /:1ΰ:0/ΐ:0:ΟΒ:,:_:: mo/d/s/OBO·:,::: ííOíísMB /tni 400.000:; uma carboxialqullcelulcse alcalina, em que c a 1 call é sódio ou potássio, a alquila é metila, etíla, propila cu butila de peso molecular medio pòridera/1 de 10.000 -a 175.000; e um copolímero da ácido etOeuo aoriliçg, iuclulndo ácido metaeríllco e etacrilíc© de peso mc/lemular médio numérico cte 10.000 a 500.000.

(00041 · Es· de t e,r://1.nada a ap 1 i caçoe s da pxe s ent e invenção, a camada de distribuição ou pressão compreende um psxnépol ímero. Exemplos do csnopollmeru incluem, mas nào são limitados a, um membro selecionado do grupo· con si.st indo· em um oxido de políalquileno é uma carboxislquilcelulose. ό oxido de polia 1guilenó possui um peso molecular médio ponderai da 1. OffQ .GOO a 1Õ.QQ 0,00 o. O Ôzido do pel ia l.gçi lent· pode ser um membro selecionado do grupe consistindo ém oxido de polimerileno/ oxido de polietileno, óxido¹ de polipropi lano, óxído de pol ie cí lano tendo um peed molecular míldio de 1.001).000/ óxído de polistílénó oOsiptééndendp peso molecular médio 5.000.000, polietileno oxido compreendendo um peso molecular médio de 7.000:,000, oxido da polimec.i 1 ano rétinalado possuindo¹ um peso molecular médio de 1.000.000 e 6x1.cio de polípropilono de peso molecular médio de 1,200.000. O 1)11:0:016:1:10:1:1::: )12)η1Ρ21)η)1)Ρρ1|)Ο)||:11)θ1|:) (t)íbÍgp( ^ClMiiilii?¹ ΒΡίΙηη: selediouado do grupo consistindo em carbcziaigui1oe1close alcalina, carbox iiost 1 les lu i ose de sódio, carboximetilcelulose de potássio, carboxietilooiulose de sódio, narboximetileelulcse de lírio, coróoxi eiilcelulose de sódio, ca r bo X i si qu í 1 h í d r o z i a 1 qu i 1 cs 1 u 1 os e, ca r b oxime¹1 i 1 ni d r o x í e t í 1 cal u lesa, carbox ler i Ihidrozàe t i 1 ce 1 close e ear box imetí Ihidroníp ropi load u lose, Os osmop© lime roa usados para a camada de deslocamento exibem um gradiente de pressão hllónlbl::¹ atlaiei·:: (dai::: ))báBédé )S:éllpé:tíSb:á:Éé:l:).: ()0:1¹ ::):ρ)6ηϊ1ρ:0:1:)ίηο:ί:ρ1::: absorvem fluido na forma de doságém., dessa turma, intômeseendo e expandindo: como um nidrogei osmótioo (também uunheuido como Csmogal))))):,...... )pelp):: iqué:) ^:i::él:é)S)::: :)00:000:1:00:16, ))))0):: (0:0:1)0)0)1:11:0), ::))0:ί)ίν)0):

f armaoeuticQ (pot exemplo, cloridrato de oximorfona:) da forma dc dosagem oerótica.

[06642] A camada de pressão tandem pode irmlulr um Cü mais compostos csmoricameute eficaoes também coube©idos como asmagentes s como solutes· asmaticsmeate eficazes. Eles absorvem BimifiOidd; BBBsoIlêmpólu*: ΒόϊίίΒβΐόΐιΒΒΟΒ® BI:

forma de dosagem e contribuem para a ui cética da distribuição da cama da de ces loca isento. Exampxus cs compostos osmocç oament e a fives compreendem um membro selecionado: do grupe canais tludo: em sais osmdtícos: e carbçidratos osmóticcs-, Exemplos do osmagentes específicos incluem, más na© sao limitados a cloreto de sadio, clareta de potássio, sulfata de magnésio, fosfato de lltld, cloreto de lltio, fosfato de sódio, sulfata de potássio, sulfato de sadia, fosfato de potassic, g1lease, frutos© e [00643] A camada de pressão pads incluir, opcionaImehte, uma hidroxiprápilalquiicelulose que possui um pesa molecular médio numérico de 9.600 a 459,000, A hídxoxípropilalquáIcelulose é representada par um membra selecionada do grupa consistindo em hidrdxipfapilmetilceiulos®, hl 0 r ó x i ρ x opi 1 e 111ce1u1ase, h id ron ipr op í1 i s opropi1 ce1ul©sé, hidroxíprop!Ibutiiaeluiose e ciarox1proolIponu11 co 1 cioso.

[ 90644] A camada de pressão, opcieualmeute, pode compreender um colorante ou corante uão tóxico. Exemplas de colar antes ou corantes incluem, mas não são limitadas a, Food abii dfrpgi Bi®fipimsBBH::· íBfBff®i iBBfii© iit® (eompí /ti boiaiité:: atui FOsC do. 1, corante vermelha FDiC Fu. 4, oxido fêrrlcó ®iiBlBB:,:, léXlidÓ·:: if:é-ff(idol :B®ÍÍÍtl::: ιίόΟΒ®Bsl:< Bíés Blf ΧΡίό:,:::: Ól BB:

fumo e .índigo.

ióQêdij A camada de pressão também pode cempfearder, opcionaIraente, W ãntioxidánte para inibir a oxidaçâo de i a g red lentes. Al. guns ex emp 1 o o d e a: n t .1 oxidant es inol u em, nas n ã o^: :sep< camxtaaon: ,^:ag^:< /um·:·. ímembrp/í Sigaeelcznadõ:/:: çe/: > grappi em.

ácido ascórbico, palmitate de asoorbi lá, hidróxiani sol. but 1lade, uma mistura: de 2 e 3 terc-butll-f-hidroxianisoi:, hidzoxltélúeáò burilado, isoascurbat© de sódio:, ácido dlhidruguaréticô, sórbato de potássio, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, ácido sòrbico, ascorbato de potássio, vitamina E, 4-cloro—2, t-di-i/urc butllfenol, <>:···tocoferol e : :</ :u<< 1 / a.. ..

P r V p À- -À > ; <·.!. .1 <a t V <

[0Qé46j Em determinadas aplicações alternativas, a forma de dosagem compreende um. núcleo bomog/êneo compreendendo um principio ativo farmacêutico :por exemplo, cleridrato de ozimorfona), um polímero farmacéuticamente aceitável (por exemple? oxido de polia ti lano), upcionalmente um. desintegrante (por exemplo? polivinilpí rrolidoma)., opcionalmente: ura intensificador de absorçao (por exemplo, um ácido graxa, um tensoativo, um agente de quelagã.e, um sal de bile, etc.) . b núcleo nomogêneo e circundado por uma parede semiperméãvél tendo uma passagem (como definida acima) para a liberação do çpioide API.

Γΰθ347] Em determinadas aplicações, a parede semipe rmeáve 1 compreende um membro selecionado· do grupo consistindo em M polímero de datar celulose, um pólimerp de

do 9,200^: a 2:30,000, [00350} Em determinadas aplicações, a fôrma, de dosagem

C.-Q.U:p.l SGH Ct G ciyil ,kΧΧΟ.Γ.11' 1 Ccl.o. t.G > GuG DOQG SG X‘ USGGQ <1® ,ΓΒΙΠ Γ.G S

ΓΙ .....

{OOBMJ Antes da absorção, a droga dove estar em solução. No case· dos supositorios, a. solução deve sar precedida pela disaolação da base do supositdrio, ou a fusão da base e subsequente divisão da droga a partir da base do supositOrio no fluido ratal. A absorção da droga no error pode str alterada pela base do suposi ter io. Assim, a base do supositbrio particular a ser usada er conjunto dé uma droga particular deve ser escolhida dando coneideração às propriedades fisicas da droga. Per exebplo, as drogas solúveis ae lipid® não dividirá© pro® amante no fluido ratal, mas as drogas que sã© apenas ligeiramente solúveis ® base dc lipidio de dividirão prantamenre nç rsuroo ratal.

[Of653] Dentre os diferentes fatores que afetam o tempo de dissolução (ou taxa de liberação) das drogar são a área de superf í o is ou substância da droga, apresentada para o meio de bblvedtn: s/d|:< /qisdqldfáps:/ O·· /dBi ib:/ Β1·ί1ΟΙ0·ΐ ¥/ /dmilbálÉdádB/: (dp substância no meio solvente espeoi fico, a as forças do acionamento da concentração de saturação dos materiais d:lbsp:lb:idbst::hb::/m:ã:id: ϊ|ριρορορ. dPfdlfdPtd>< ::ps:_:ifa:tbre|' /dup: <áf:stád a absorção das drogas dos snposãtõfios administrados realmente incluem veicula supasitâria, pH do lacei de absorção, pKa da droga, grau de içnisaçãç, grau de ioninação e so 1 ub111dade da lipldio, /i/UOQt :4/:1 :A: : ífôâK:? :/:0:0/^:: : S/àpOSamr:0:0/ eSCO/liixdã/ :::0:0::0:0:0::1:0::: Str compatível cem o ativo da. presente Inseucão. Ale® disso, á base do supeaitario a preferenaiaImente não tônica e na o irritante :pã:f:ã: /mBxÒfdnaP::/®::: /®C:p,·:: ::0:0:00:®Ρ:^: /:p:U/ dlpppl:®::: :dp:S/ /fÇ:®0:0©:: :tPtp:iS::,::: e é estável durante o armãzeuaawnto, [00635: Em determinadas áplicações preferidas da presente invenção para drogas soluveist em água e insolúveis em água, a base da supositòria compreende uma cera de ácido graxa selecionada do grupa consistindo em mono·-, dl· e trig 11 ser idees de ácldoá graxas saturadas, naturais do compelmente de cadeia

Cl, a /1:/[GO056] Na preparagde doa saposit crios da presente invenção, outros esciplentes podem ser usados. Por exemple, a cera pode ser usada pata farmer o formato adequada para a/dmmnssUraçsa/ p/craves/ /na:/ /vça/ re/tau:,:: /nane/ /ersiema:: /tamoõm/ /pane:

ser usado sets. cera. mas com a adição de diluent® preenchido ss ma cápsula ue gelatina para administração¹ ratal e oral.

saturados da cadela de 12 a 18 átomos de car bone vendidos sob p nome comercial Hovata®¹ (tipos 11 < AB, 1.11, BE# BBC# E, BCE, C, D e 111: _f fabrieado per Ben Bel, e^: mtepsoB (tipos H5, Hid, Hid, HI 'M, Hl Ed, Hid, H32, H35, H39, HO, W25, B31, W3 5, I'll, 155, S5B, 3 7 5, E7E e £83;, fabricado por By ©am i t ΒΙΟΙ::.:

[QB658] Outras bases de snposi team© forrrmcauti earnests aceitáveis podem ser substituídas em todo ou em. parte para os mono·-, di~ e^: triglicerídeos: mencionadoa acima, H quant idade da. base ao euposr torro ê determinaria pelo tamanho (reto e, peso real; da forma de dosagem, a^: quantidade da base (por exemplo, aIginato) e o roga usada. Geralmente, a quantidade da base dc sopositor 1© é de cerca de 2ó por cento a cerca de 90 por cento do peso total do supositõrio. Bref e receia Imente, a quantidade da base do súpositSriO n© supositór.io e d.e certa de 65 por cento a cerca de 83 por cento, do peso total do aupocitórío» [00.659] Os exemplos a seguir pretendem ilustrar, mas em nenhuma htaneira limitar a presente invenção·:.

ÍQQ66Q] Exemplo· Comparativo 1: Breparação de oximorfona de acordo com o Exemplo 2 de W0 23351130.553

/(TB/./ /Bi aiPia//: ?il/i</ //oitdd:: /dil/tf aq|^:f_:: lavada ©om água (3 ® 15 mid , e sacada ém um forno a vácuo a 8 0 °C por 16^: horas para rendar 2,04 g do sólido.

../[íUueíZíéqííí à/pv/ < Anál/i/se/ //dp/ /ssIí^eb? /:pé:i®//: /mstop©:// /pé/ ://[ii::.a,/: /©p

Exempl© .12 óss/tro/u t;ru rash© da área do pico de HffC de orimOrfona t li-hidroximórf inona ; E-hldroxiesixaorf ona de íl^:5ÇííB®^:3</ípíh®^:: ίθγΐ8ίδί5:ί /n^: Bdú/fiBi:/ Α/κόοοΡ/ /©:é/ /ou/imordwrsa:// /©empreendeu/

90,03% da composição [com case na pórcentagem da área de HPLC;,14hidrasimorrinona ©empreendeu 117 ppm da composição (©om base na porcentagem da área de HFhC), e 8-hidroxíeximorrmna /compresnoeU/: /10.0/^/ /ppm// //da// /cOmçO/sa/gstc/// < ΙόοΡ/ /Bã/SB/ /na/ //ρορρηύηηρ/0Ρ/^: /da/ /a/rea/ /àe< /iiO/nu/l:/, /Cl/ //©roma/tugrama/^: /au:t/oda:me'ns/aa:na/d/C/////e/ //O/S:/ //r/S/Sti/StsuçS/ de pico dessa análise são descritos na .figura: 1.

[00077] Cerca de 14,5 equi va. lentes molares do ácido total por aqui va lente molar de o ripa vi na foram usados r.esse exemplo [13,7 equivalentes molares de HCtfeH, 0,81 equivalentes molares tíe: HsOO^} . A rasao molar da ácido sulfuric© para ácido fcrmxoc r.ox c-erca de a; 18,9 . IlenAuma precipitação roí ooservaca até a etapa 11,

reação.

[00684] 5. A. rosçào foi agitada (300 rpm) a 2ó°E por 1:6 horas, até a oripavina ter siso consumida da acordo com a dhaBaBPiiddiiliPPB 111:,, (03686) 6. 0,36 g de 5% de paládio em ouúmno foi cárrégado· na mis tora de reação, e a mistura foi agitada a 20^ü;C

0'.,' í ? :?Ú’ ; :.' .1 .» U ί. .í Λ ,Ϊ Ο .ί ÍU.i ,8,0 S: í. , 6 G , 4 Π,ίΟ.,5.: :,..:0-1:

adicionada à mia tara· de ruaçâo, e a mistura de reação foi aquecida a 45 *C e agitada a 451 por 2 horas.

::8:ç^: A aiiátPria:- :fp:i, ,ΑΟηρΒΙό: oa Bi:: ·:6:ι1 te, /aglthda: ,ai SO °C por mais 8 horas.

[00688] 9. A reação foi então resfriada a 20 ^<;1 ® agitada a 20^eC por a horas. Nenhuma precipitação sólida foi o os ervaca na s s a t ecuera tu ra.

[00688] 10. A mistura de reação foi filtrada através de um plugus ce uelít®.

[00600] 11. 01 filtrado· foi oaslfiçado a ph ~ 9,25 com hidróxido de amOuío concentrado, e a composição precipitada foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora.

vácuo a 8G°C por 16 horas para rendar 1,33 g dá precipitado.

[00602] 18, Análise dc precipitado pelo método de H51.C do Exemple 12 mostrou uma razão da área de pico de HFfC de :dx5B;órf:ónái:í;i:4Ph:i:d>fdxilOi:fi>hÓná,f:8hh:id:ru:Xiid:xlmç:f:fphã: sde:

13,006,304:2,145:46,937. Em óutras pálavra?s, a. base de oxi mar fans coxspr ecnd.su 94,046 da composição (com base na porcentagem da ar ea de 5013) , 14-hidroximorfinona uoxrprecndeu 134 ppm da composição foom base ma percentagem da área de HPLC;, -e l-hldrozsoxj.morfooa ccmpraender 337 7 ppm da composição (com base r.a porcentagem da área da :13 LX . 0 cromatograma autodímenslónadc e resultados de pic® desma análise sio descritos na figura 3.

[06633] Cerca de- 14,7 equivalentes molares do ácido total, por aqui valente molar de oripavina foram usados nesse exemple. A ratão molar de ácido sulrúrino para ácido foxmicô rei cerca de 1x17,2. Ée-nhuma precipitaçãc foi observada ate a etapa 11.

[00694] Exemplo 3: Preparação de 14~:hidrcximcrf inona de or ipavína sem ácido sulfurí.co

orípavinã

ÇfipãBlná:

(99,90 q, [OOcáfd:] «X-®

Áii^lódg:,,,

V'·' X

J s OH

X' 8: há; oxéxímor fbns iXmlç::]::::: (foi:

carregada como uma pasta fluida em águá deiced zada :(:::1::6::0(: ::mE(]:

em um vaso revestido de 5OS mL.

[00636] 2. A pasta fluida foi agitada (250 rpm) em temperatura ambiente de reação (aproximadamente 25^!'C) <

([(|:Í:60:7(:]:^:/ (3(:.:(::: (Áçfdp:::: (|:0χί41ρ|(: :::ξ:(1:0:θ:(::::Βχ:: :::(:2:3:3(2: (-tipple:,: :::3-3:3::)::: fdi:

-adicionado á mistura em uma porção. Qs sólidos disselve.ram

Completemente após adição, e uma ligeira reação emotêrmiça foi observada [aumento da temperatura para aprdximadársente M”C). A soluças foi então deixada resfriar ã temperatura ambiente ?apxοχ1madanente 2 3 * Ci.

f 06693] 4. Einquauto^: mantêm a temperatura em aproximadamente· 23 peroxide de hr dregful o [31,2 ml, 363: mmols, 3 51, M ^::: 11,86) foi adicionadó à solução era uma taxa ::dbn:t)r:d:l:adêl^:ldé/ ^/li/^fbli/milfmiid^dt:©))^ :/::3/:33:( /eduiyaii®^ [06699] 5. Depois da adlçla ser coucluiua, a solução fõi deixada agitar por mais 30 minuto® á temperatura ambiente.

[00700] 6. A solução foi então aquecida a 4 0 ^SC e mantida nessa temperature: por cetcã de_: 3,3 horas, e amostrada por ixifd paxá uancsçsao da reaçao.

f00701] 7t Depois de aproximadamente 3,5 horas de agitação a «8^&C, a solução fed resfriada a 10^c'C durante 35 : is .x i À íà B L·’ s? ♦ (Ô0'7 32] S. ã solução foi mantida a 10 ®C por aproximãdemente 16 horas, e analisada por HELC. dma amostra mostrou obter 97,04% Bom base na porcentagem da área de HPEC)

>rbaça© > /me / .para/ prema:©.:,::: .segura©/ /ppia/· ;s&is^O/ . ipreparaça tio Exemglo 3:.

[00705] 2. Agua duionlsaaa (100 ml<> e soldo fdrmico (100: ml, 8O> 2332 mmols} foram a diol orados na solução de X G GÇ3G '-Sfu uGi3 pGIÇô.G <

[00707] 3«. O vasa fax vedacto a hidrog^naxiG err- £0 psi.i.a [413, 29 kPa}, 5 5''2, pur 3 horas a ID minutos.

[0070:8] 4. A. solução foi ventilada. a purgada com niriógêòi© 3 vszfes.· [00700] 3. Uma amostra da solução foi analisada por ü PUC p ar-a írdri c I u são dá r éa: ç 1 α.

[00710] 0. Q paládio em carbono foi removido da solução por filtraçã© através :d© 2 camadas de papal filtro e o filtrado foi armazenado em um refrigerados em aproximadamente S^aC durante a noite.

[ 0071 (J 7. G filtrado foi transferido para um vaso revestido resfriado, de IE (0-5°C} .

[00712] ú. SOI de hidróxido de scdiç foram sdioionsdos sa solução resfriada em uma taxa dá modo: que. a temperatura da solução não excedeu 20*2, atê jga pH final em uma faixa de 9, 0 a Ó,2 5 s e r a1oançado.

[00717] 1. ôripavíáà MMç 101 mmols- foi carregada como ema masca fluida em água deioaiaada (âS-mL] em um vasa· revestido de 300 mf, agitada por suspensão e equipada com uma sonda de temperatura e um funil dè adição.

[0071$] 2. A temperatura de .revestimento: para e vaso foi ajustada a. MM':. e a pasta fluida foi agitada, a 500 rpm, /19:0:71:11: .....Mc/idd/ /fprtd/çg/ iBfBfç- BBQ: :áBBli:)::: fól:

adicionado w v&só. CM solides disselvéram rapidamente na solução após adição do ãcido feçmico:. Durante a edição de ácido fôrmíco, a temperatura da mistura de reação aumentou cara 30M. •:^:t<0:U:/<M^:U:: 2 d/®/ < 00.000 S /©. f ΰ X' Λ O O t i 1· , 3 ΛΟ SO J. S -^: , .:./,.:.

adicionado à solução, e a solução fói agitada a ffó rpm.

[00721] 5. Depois da temperatura do solução ter resfriado abaixo de 2:530,. perdei do de, hidrogênio (lG,2SmL, 119 mmols) foi. adieionado à reação através da adição de funil em uma táxa de 0, 17mL/minntg. 1. Depois da adição de perôxido de hidrogênio ser concluída, mais Smf de agua deioníseda foram adicionados: à reação através da funil de adição, e a solução de reação foi deixada agitar [52C rpm) a 22'M, e o progresso da reação foi moní tora d o por HMri. Depois de agitar por 2 0 horas, aproximadamente 15 a 2Oi dá orípãvina ainda catava presente aa mistura de reação,: com basé na 1 de área de RPLD.

j]iOflin: Mi: _:M/ /píptpfã:_::iB: :fêãçip:, :fpl_: Mdiepída: /a: 1303tf se:

mais 1,5x01 [17 mmolsó de peroxide de hidrogênio foi adicionado .1. íx t'l x^.-<‘Í<.-· ΐϋϊίί '-J: 1Γ:ti ' χίO 1. ti O OtJ .Γ. <‘l Cj :x JC:0Ϊ1 1. 1 fpí·:·: B-f.B 1 Víí X Uí :‘â Ο íx 'Μ O .x .1. V' .1 11 ti

compos iç® dos cristais amarelos isolados inicialmente, exceto quo ela coat ira® 2D51 pp® cot base na porcentagem da área de H?L® de E-tidroxioximorfosa.

[00733'1 Cerca de 7,4 eqs evaluates mol ares do ácido total ecr equivalente molar de orioavlna furam usadaa nesse

(0G735j 1. Sulfato de 14-hidroximorfintua ill, Sag, 17,2 imtols (calculado sem água de crista 11 sãeãoij (isto é, sólido® do primeiro isGlaraentc do Exemplo 5 (cristais amarélós} ) _f agua deionlrada(lidou; e metanol (48mL( foram: carregados em um frasco de 25ómL equipado com uma barra de agitação .magnética, ó maioria dos: sólidos não dissolve na solução à temperatura arolente.

[00736] 2. Ácido formigo (1,50^1, 4G mmolsϊ foi adicionado á mistura, e a mistura fçi agitada vigorosamente a 22°C. Apóu 3'0' minutos de agitação a ll'-C, uma: porção ampla dó material adiido permaneceu insolúvel.

agitação magnética. do recipiente foram, carregados ra do pAladld::: sémiedaif hipp::::: ,ι 7ιθ:|1|}: siae< crpalpied®::: sf bis :si;la®>_K [00738 j 4 . Ά mistura foi agitada a 750 rpm e aquecida a

3®G. Á mistura foi hi droge nada a 60 ps ia [413,6S kka) por 6 horas.

1007 39.1 3. :Á reaçso fui rara. liada, purgada com η 11 r o g e n i o, veh 111 ada e hid rug amada a 50 ps ia [417,69 k 9 a j por maio 3 horas.

[ 00:740 7 6. A reação foi ventilada, purgada com mitrogênio a resfriada a 2 ira durante B horas.

[30741] 7. .ã rnlatura de reação foi filtrada através de :fauítri::' Bel.ipapBl:: spa:®:: té:®:ver ^::g: (paia®©:: :pm: (par®®......::e: spç ::fligra®:

:f 1:1: ::|®dii|:::: :® :f:á:s a®d:i|:|: ::dê::_: IHi·:, 77^: ·::|:1::s® :_s ::s:dl® ac: :::f ei:: ίΐχΐρ:, :::B análise pelo método de Hr® do Exemplo 12 mostrou que a amustra continha base livre de cxímorfona era 7 2 ppm de 3hidróxioximorfoaa (cora: base na percentagem da área ® W® em relação à case livra de eximorf ona) e 62 ppm ® 14hidreximorffauna (com ran na porcanragem da área de HELC, [00742] 8. uurante agitação a 2:00 rpm, a solução foi

Oasiriçadá pela adição de 7mL de 201 de hidrexide de a.®ni© ma solução do filtrado; os sólidos precipitaram para fora da solução durante a adição de hidróxido de amônio é o pH final da mistura foi de 9,36. Qs sClidos foram: isoladas, secados à temperatura ambiente sob vácuo e amostra®?! pelo método de HPfG

1'? ppm de bi-nidrosmcr fincna [com base m poroentagem. da Stea

ΙΙ-:]®®:.:-

ppm da S-hidroxlcxímcrfOna s 41 ppm de 14® idroximorfInona, ®m pHi inpii:X(e:tgdp:,::ddi:i:_:::uiBC; ::11:.]

exemplo 5, 1st© é, durante a oxidaçü©. b rasao molar do ácido

236/260 so

JÇS< (2.98

H;0_;; 0 .55 βφ HÔÕp Ο3.ΐ W ί Η,5(χ {5 55 «d

SUtila Ό XmSòáiòòSriÇU

·!; idrcxioxima rfcf® [06747] ã-ulfato de 1.4-Hldruzincrfinure foi preparado sôtno segue:

[067 48] 1. ®mim recipienta de reação de lOGml, equipado cam uma sonda de temperatura, agitador scopenso e condensador de reflux», oripavine (3,02g, 10,2^: mmols) fol oar regada como uma pasta fluidá em água dei on ixada (Omid ,· [00749] 2. A mistura dé reação foi agitada a 360 rpm, ao manter uu temperatúra interna de 20®.

[00750] 3. Ha reação, foram a d.içiorados 881 de ácido fdrmioo (8mD, 139,9 mmols), e: os: sol idos prontaménte dissolveram na solução. Durante a adição, de ácido formico, a temperatura da mistura de reação aumentou para 3’O^C.

[067Õ1] 4« Depois da temperatura da solução ter resfriado pata 20®G, 351 do peroxim de hidrogênio (1,0:3 mt, 15,8 mmols): e ácido sulfúricô (0, 45 mõ, 8, IS mmols) foram a d i o i o na d o s à r e a ç ã o, [00753] .5. A reação: foi agitada (300 rpm) a 20® por 16 horas.

1,581 C275 ppm de 8-hio.t:cxxoximorions, cam. base na porcei'c. agem da área de 13® , com base no método de EPEC do Exempla 12. Q cramatdg/raf u autodi/mens1orado da amostra é deserito na figura [0/07 80] ter co de 14,5 equivalentes molares do ácxòo total por equivalente molar de uripavira foram usados nesse exemplo. A rasão molar do aside sul fur loo para ácido tnrmco foi cerca de 1:17,1. A precipitação foi observada na etapa 8, [90781] Exemplo 8: Preparação de sul fato de 1<Í~ hidróximórf illona [00782] Sulfato da ll-hidromimorf inona foi preparado c/omo segue:

[00703] 1. Em um redipiente revestido de lOOmL equipado com uma sonda de temperatura, agitador suspense e um funil de adição, cripavin/a (20,Og, 87,4 mmols) foi carregada comó uma pasta fluida em agua deionisada (30 ml).

[00734] 2. A temperatura de revestimente para c reuxgtenne: /foi:_: //ã-pds/t/aá/ãí: η/?/ :2(lr/t·// e? /<pa/s<ca/<: <flulm/a: a/o-r/: ^/aqrfeadas :a< .òíltz [00785] 3. SM. de: ácido formica (10 mõ, 232 mmols/) foram adicionados na mistura de reaçac. bs sol idos pirontamen/te uisspIvera®, ria solugáu/ depois dessa suxçãc* E/urante a adiçao do ácido fcrmxoo, a temperatura da mistura do reação aumentou a 30M[00788] 3. ácido salfáricç [2,0ml, 38 mmcls; foi adicionado 1 solução, e a solução foi agitada a 300 rpm.

finos e analisados pola método· de ®fd do Exemplo 1® A anal;

most roa uma razão da Area de ÚELC de 1-A·· hidr oximorf -inona :

A1 dr ox f ox im o rio n a de 8, B'? 3, u 4 2 : 623. Em outras p a i a vr as, composiqáo compreender 87,83% de lá-hidraximorfinana (com Base na percentages. da area de HPtC) e 7B ppm de S-hidroxioximorf ona (com base na._: porcentagem da área de HFLC) . O- eternatôgrafo

{86776] Cerca de 4,66 equivalentes molares do ácido total por equivalente molar de eripavina foram usados nesse exemple·.' A rszào molar de ácido selfbrito para ácido térmico foi ceres de 1:6.4. Erucipitaçãó rei observada na etapa 9.

[36777] Conforme comparado ao exemplo anterior (Exemplo

7[, menos árido total (ácido térmico mais ácido sulfuriccd foi úasdo (4,66 eqa iva lentes vs. 14,5 equivalentes}, mais ácido sulfórico por aoido formica foi usado ílrê.á vs, 1:17.15 e as condições: da presente reação resultou em wa melhor rendimento (73,21 vs . 67% de sulfato de 14 —hiproxerrorfmona] .

[66778] Exemplo 9: Preparação de sulfato de 14~ h 1 d r ox i m o r f 1 n ou a

t-tsilraxióximaííQSá

10077 9] s-rifar r- d® 14Hidrozimorrino-is foi preparado ccsu segue.

[00780] 1< Ek< um frasca de re-aca-ç de 8imL e:guipada_: com ama sauda da temperatura e agitador magnérfeo/ ©r ipa-vi na (ΙΟ,Οο, 33,7 toneis} f©í dissolvida « água dcioniaad-a (30m:L) e idgiiapid:©: ifgrmíggr fΒ^:ρθαΐι,· Bmulf :lri:

[00701] 2.. A solução foi agitada (600 rpm) a 22BC por [00782] 3. Ácido aulfúriç-o (.0,..93 mil, 17 mmols ] f oi adicionado· na mistura de reação, é a solução foi agitada: a δδΟ rpm. Papais da temperatura dá. solução- ter resfriado abaixo de 25^SC, 357 de p-erú-xid© de hidrogênio í3-,28ml_1; 37,3 mmols[ foram auiciscados à reação em uma porção.

:[ó0783] 4. Depois da adição de peroxide ter conç-luido, mais- Iml de água deienizada foi adiei orado à reação. A solução de reação foi deixada agitar (600 rpm) a 22*C pçr 60 miriutõs, [0Õ7 84] 5, .¾ reação fo-i eutão a-queOlda a 35 ^aC durante 20 ml. riu tos e mantida a 3Q ^cC, duraotê agi taça:© a 6 00 rpm [007857 1, Ο© sólidos ecus?® rem a precipitar para fora _::£ra<< S *7? : J Ϊ? t. O gr x' G <r '. p ;. t'. -:¾. Ç .-ar-rai-imi?::

:|0® Bdl:: C::t: _aA: ::ml:sÓUtíá::: ®::: -tdáigad::: ::f p:!:: scptac::: rpgBfPlPdB ^:rd [30:787] 3. A suspensão resultante foi tratada com 20 mt de metanol e a suspensâç foi agitada. a 22 óC por 5 minuto:® [06783] 9. Os sólidos foram filtrados sob vácuo usando um funil -Je Boehner filtro de papel Whatman nó l_f é ds^: sólidos [f]Cr:am]]i:l:a]pad:ó::S]_: ]e]tm?_: ::met:a:np:l]] :](ί2ΰ::1:0Ρό]Ι::::<::::

_a[:]0O7r§:p:Í:]:: -l]®:©:;: OS]: ;_aSÓl:iqóg:: f όΡΟ® ]0Ρ:00:0©:0] _aSd:Ór WBCUp? th0:::::1 Utíf 1] de bucnoer por 30 minutos, antes de serem transferidos em um forno de séóagem e secados sob vácuo a li® por 18 horas, ][]6:6:7:iOil]] ?fl<:,: ?:B,róSgi i 1:1:,-0¾ ]:®t©l:S:- :f :00:|:©Ο:1:η®:: rSem: -:0®Β-: j®:

:Cff:Ütá:ÍÍ:d^^ 0:8]:, :3:1:: :®®:[ :::f :ΡΡ:ί^1:ΡόΡ::0ίΡ1: ^K]id|:: :3:6::1:2:100: riidS:: ::1:4:0:

iiidtóaimóiifibgna:: :fbrast: -lidlidpa- ::p:®o: ^KciIctal-i: -[iamigid-lbrbiainc:©: finos, A análise pele método de 3P1C do Exemplo 12 mostrou uma ratão de área de HELG de l®hidroxim.Qrf inona : Shidrosioximo-rfona de 8,743,438 t 835, Em outras palavras, a mistura continha 10:1 ppm de t-hidroxioximorf©na... G eromatógrafo autçdi mens lo nado- e resultados de pico dessa análise sao descritos: na figures. 8<

[00721]: Cerca de 3 aqui va lentes molares da ácido total por equivalente molar de oripavine foram usados nesse exemplo. A Γ3.Ζ.8Ο molar de mtm suitàrtoo g-ara st.c.iOo form.rco toa. cérrsa ds:: iitóiv:- -Bi::sprgdipíitiáipãg:: :fpi:.- gbserdada: ilia:- letapg:- li:-.:--

: Oai: /pau ϋ ibõráü,.

[00790] 5 . A. reação foi vat liada, purgada

[00807] 13. Isolado: 4,58g (15,2 mmols, 755 ds rendimento} de oximgrtone (bass' como uú pô cristalino branee como analisado pelo rad todo de H5M; do Exemplo 12. A rarao da area de Hl? EC de ox Imo r fou a :: 14“hi:drcximgrf iron a : 8hidroxioximcarfona fqi. 30,612,808 : 231 (0 pprò : 9, 518 (240 ppm} .. Em outras palavras, a composição continha 98, 541 de baas da oximerfona, 6 ppm de 14 -hidroximbi· fincna., e 24S ppm de 8·· hidr©xi©ximgrfona> com base na porcentadem da area de :HPt,C-i A oroma:tãg^:rafo^: autedimensionadb e resultados de pi co dessa análise são descritos na figura 7..

[00803} Acima de tudo, cerca de 3,64 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar de ©ripavina foram usados nos Exemplos: S e 10.

[OiExemplo II: Còmparação de diferentes quantidades de ácido fortiico para facer sul fat© de 14hidr ©x imo r f i ηon a, [OASIS] Cinco experimentos foram conduridos nos quais ©ripavina foi convertida em base^: livre de cxlmcrfona., através de um intermediàri© de sal de ll-hidroximorfincná, As reações envolvidas nessa conversão são déavtltss no Esquema 21:

<>x.i te! :í!

ees/-t(? 0-3.8 »/, :í83f,&Ç:............

H_sS í;·. C «te 3Ò ·.;·

Safeis de I^Ww^tírSnona· ííraeKftétíísrh úóiaüa'!

i; (Sõ ps®) óu<:

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syò ·;ίά .;>: <40:''ÇvSh8aS: <<

Zí Si-íxílíS

Esquema 21 ([IBIlll: (desses::: (5: :g|3fil3Ígg......(B ::®õp:t:eúg:d::/: /d®/ :SCÍ3® farmico durante a etapa do uzi.daçàc Çprimeira etapa no Esquema 21.) varie:; do 1,0 a 3,0 equivalentes por oripávina [1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 equivalentesi. Aeido sulfurtoo foi mantido constante ® 0,51 equivalente:. Os procedimentos experimentais du Exemple 9 [condições de oxiiaçãe: o isolamento do sulfatou) e Exemplo 10 (condições de hidrogenaplio., usando 1,1 eq em ver de 2,13 sq de ãcido fórmico, vide Esquema 2:1) foram aplicados.

[0Ό812] As composições resultants foram analleadas pelo mètoda de HPLC do Exemplo 12. Os resultados sçao mostrados na W®®:: /1::..

[/Mill:!.

Paantiqa:dei::çe(g:ç®ρο://·:;::t): :K:: :S::5rç::i::g:s/s:uQ:xa.n:5:e:/:::oxi:ua:cio/: /:	•//iiEiatoi:).:©:::::: í. car fona	/[i/i/s/i/id/s/çlip/iir/finosas:	ΡΧΙΟρΟο::
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sstandp presence sis. nma. quant ide de de· 1.2 Fpm e a 14hidrczimorfinçna em w quantidade de 132 ppm pôde resultar, quando submetida ac· tratamento cem st ido clorídrico coa formo descrito no presente exemplo, em uma composição compreendendo ólorídrato de oximorfona e 14-hidrcximcrfinona ou um sal do mesmo. a 14-hidrçximnrf:incna estando presente em uma quantidade de 9d ppm.

[0:084 6/ Exemplo 14:: Preparaçâò de sulfato de pximorfona [03447] Em um recipiente de hidrogénaçãò de 000 mt eρη^-ί-ρχάο·: mx ·:·:·:·:ηύό.·:· m i z gu··:· a g í... a ç ao .oa g — u t r ο,.,, :S:ul<xa._::uó· os

carbono (0,121 g/ foram carregados. Os sólidos pároiálmente dissolveram na solução. O sulfato de 14-hidroximorfinona, tinha uma pureza de 33,422 e continha: 70 0 ppm de g-hídrcx.icximcrfQhã., com base: na: porcentagem da área de hELÍl usando o método de HPLC do Exemplo 12.

[00848] 2, d recipiente foi selado, agitado a 750 rpm e [0084 9] 3. A mistura foi então hidrogenada a 60. paia [413,89 r pa) por 0: h eras .

[OOSSOj 4. A reação fui ventilada, purgeda com nitrogênio e resfriada a 22 M durante 8 horas.

[00851] 5. A mistura de reação foi filtrada através do filtro de papel para remover c paládio em: carbono. P paládio em carbono filtrado· foi enxaguado com deionlxada água (SOmlj e a

base na i da área de HPLC] .

/1:,/ /g: /f i/li/fd®/: /ópmb:l:i:ã:d:c:/: /éi: /pbluçãp/:/de/: /uppag:® foram transferidos par a.... um/ re© 1p 1 s n to r e ve s t1 do e q u 1 pa do com urn agitador suspenso e sos da de temperatura:.

[00853/] 7. A solução foi agitada a 105 tpm e resfriada da temperatura embiant/ã. a 0^aC< Depois da solução ter resfriado aba iso de 5®., oa sólidos precipitaram para fura da solução. A mistura foi deixada agitar [100 rpm? a 0 ^ÜC durante a noite.

[0:08:54] §. A suspensão foi adicionado tetraidrofúranc [45rnt) s os sólidos dissolveram na solução.

[05553] 3. A solução: foi tratada com terc-butll met 11.

éter (:125rat) e ainda resfriada a -5 “C. Ds sólidos precipita ram para fora da solução abaiáo de 0®C. A suspensão foi agitada a -

[00857] 15 . Os só.·.idos foram, secados sob vâòuç no funil de Buchner por 1 hora, antes de serem, transferidos para um forno de secagem e secados sob vácuo em um peso constante.

[00850] 13 . Isulád©:: 6,58 g 09, 58 mmola , de rendimento) de sulfato de oximorfona como ura pó cristalfn© branco. Analise de HBL·© foi roa 1:1 ©.ada usado o método dé HPLÇ do

interna de 35® per 48 ferae..

Í09375] 5- Fará a mistura aquecida foi adicionado 2butanol (36 mid e a agitação continuou por 30 fen. A paste: fluida resultante foi .resfriada a 4^VC e descansou nessa temperatura por 2 horas.

(8087 6] 6. F;7tração, lavagem com agua : 2-butanol (1 í

2, 12 mid e em toda a secagem in vacua proporeionou sulfato· de 2.4-fed r eximo ri ano na {3,34 g, 14,3 mmols (calculado sem água de cristalização} 85,41 de rendimènto). Nenhuma oripavine ou 8~ hidroxloxímorfona foi detectáwl por HPtfe (00877 ] Cerna de 3,5 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar de oripavine foram usados nesse exemplo. A ratão molar de ácido sulfdrioo para a ©id© formic© foi çeroa de 1:6.

[00878] desse exemplo, 0,5 equivalente de feS® foi usado, domo no Exemplo 15 (onde 0,5 5 equivalente de HgS® foi usado), comparado aos exemplos anteriores (Exemplos 7 e u), menos ácido total (ácido fõrmic© maia_: ácido sulfúriuc) foi usado {3,5 equivalentes vs. 14,5 equivalentes^ e 4,66 equivalentes), mais ácido sulfúrioo por ácido fdrmice foi usado (1:5 vs. 1:17,1 e 1:6,4), e ás condições da presente reação resultaram em melhor rendimento (8:5,-45 vs. 67% e 1^?3,2% dé tua: :00::0:0:: /©e:: /raniltcr pxiriqrf nncnag·:::::,·::

[0087 9] Exemplo 17: Br epa ração de .sulfato de 14h i d roxiaor finona

àWrWwmontns

BiifdtB pe; IB®®, /fdi: (Bddpiradd usando duas quantidades diferentes de água como segue;

[00881] 1. Em um fraseo mnltigargalos equipado c?r urna barra de agitação magnética e sonda de temperatura, óripávina (idii®:,:®:: 131:,® ítBildi· dói: ® |á®:: if BB 1® mi, raspeotivámenté) c 882 de doido fórmico (2,38 mb, 101 mm®is) .. ?· soluça® resul tante: fci agirada á temperatura ambiente i|b|l itpblçs [008821 2. Ácido sulfúrioo uonnentrad© (962, 1,62 mi,

OdÇb 3BB1B11 (foi,· :dsií::e:í:®:U:adò:^:: (edãl imlbtuçái (agditadB: tai ((rgmopgxi .BB

Winubbsi...... ibepdis: da® sidlçdl..............abidii ilulflpidbi:......)|i itididra aquetidà para mais de 30®, então resfriada novamente, [OOB83] .3. Quando a temperatura da solução havia caldo abaixo de 25®, peroxide de hidrogênio [352 em peso em HB, 3,:62 mL, 42 mmols) foi abieionado e a solução agita da a S05 rpm oor 30 minutos 1 temperatura ambiente, [00S84] 4. Λ mistura foi então agitada Π50 rpm) à temperatura interna de 35°C por 4 8 hortis.

5. Para a mistura aquecida foi adicionado butanol [36® Io e a agitação cuntinucu por 3G nd π. A pauta fluida resultante foi resfriada a VC e descansou nessa temperatura por 2 horao.

[308661 6. Eiltraçao, Bvszer com agua : 2-butanol (1 1

12 mE) e em toda a secagem In vacuo proporcionou sulfato: de .ll-hidroximorfiupna (9,00 g, 14,21 mmols: (caluniado sem agua de cristalização] 61,21 de rendimento por 16 nil de água; 10,14 g, 14, u 6 mmg si (calc u 1 ado· sem. água: de c ri stalls ação) 83,2ã de r&ndimeuto por 20ml de âguãj.» Nenhuma oripavina ou 6hidrexíoximorfona fui deteciável por HF1G, [00867] Esse Exemplo mostra as mesmas vantagens conform®· a pun t ado no Exemplo 16. O ém disso, ele mostra que além dé 1,8 ml de água por g de oripavina conforma usado no· Exemplo 15, 1,6 e 1/9 ml de água por g de orípavíná lambem pode vantajosemente sem usada.

[>36888] Exemplo lãs Preparação de sulfato de 16h1d roximorfinona

mhj{írò»ondâí'feíiS [00889] Sulfato de 14 ~ H i drox i mo r f i non a foi p ropa nado como segue:

1. Em um frasco muitigarça 1 os: equip·®© com uma

foi. agitada i50Ç( rpm) à têmperatara ambiente.

Bç/íãoiuçao: /ag/r tama/ /ppm; /.©u/;/m/lauics/ /at ^:tgmp;er at/ura// apcíxéiípé/i:

hid.r® 1 ©>:imorf©pa foi detect.aval por H 1.1..1.

anteriores [Exempt©s 7 e 8) , ácido total (aciso_: formic:© ma is âcid© self ária©) foi asado 13,53 equivalentes vs, 1,4,5 equivalentes e 4,33 equivalentes; > ©ais ácido sulfuric© par £ GG iui GQ <jmGi£ç/ uSGjC· £::£:<*0G:£:<-:£:^:: />£<££/ 0Gto0G02/:0:-^L0: 2:^0 0^]^0:^</'<:^··:.^;':·:/0 ^:0®·0^: :///£ condições dá presente reação resultaram em melhor rendiment© (32, S3 va. 673 e 7 3,3% de sul tato de 14~hídroximorfinona).

[00897] do relatório descritivõ anterior, a invenção toa ©escrita cosí reter ene.ra as aplicações exeszpiares: específicas e exemplos das mesmas. Entretanto:, estará evident a que várias modificações e mudanças podem ser feitas a elas sem se afastar da espírito mais amplo è escopo da invenção canfarde ©stabeleoid© nas reivindicações que seguem. 0 relatori© descritivo e desenhos devem estar c on sequent ementa relacionadás. em uma maneira ilustrativa em ves de um sentido restritivo.

Claims (19)

1. Processo para preparar um composto da fórmula V ou um solvato respectivo

(V) a partir de um composto da fórmula I ou um sal ou solvato respectivo, o processo compreendendo:

(a) oxidação do composto da fórmula I;

(b) adição de um ácido H⁺nXⁿ~ à mistura de reação antes, durante e/ou depois da reação de oxidação, onde o ácido H⁺nXⁿ~ é adicionado em uma quantidade de cerca de 0.51 a 0.55 equivalentes molares do composta da fórmula I;

(c) precipitação do composto da fórmula V; e (d) isolação do precipitado da mistura de reação, caracterizado por,

R¹ ser -H, - (C;—C7) alquila, aralquila, - (C2C6) alquenila, -SiR³3, - (C3-C7) cicloalquila, - (X-C7) alquila(C3-C7) cicloalquila, - (C3-C7) cicloalquenila, - (C1-C7) alquila(C3-C7) cicloalquenila, -CR⁴ ₂-O- (C₂-C₆) alquila, -C(halo)₃,

2/8 c

CH₂(halo), -CH (halo) ₂,-SO₂R , ou um grupo de proteção de 0;

R² é -H, -CH₃, - (C₂-C₇) alquila, - (C₂C₄) alquenila, benzila, - (C₄-C₇) alquila-(C₃-C₇) cicloalquila,

CN, ou um grupo N-proteção;

cada R³ ser independentemente selecionado de arila, - (C₄-C₆) alquila e - (C₄-C₆) alcóxi;

cada R⁴ ser independentemente selecionado de -H e - (C₄-C₆) alquila;

R⁵ ser - (C₆-C₁₄) arila ou - (C₄-C₆) alquila;

Xⁿ~ ser SO₄ ²~ n ser 2; e

H⁺nXⁿ ser H2SO₄.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, © caracterizado por R ser -CH₃, ou -H.

3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R¹ ser -H.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo composto da fórmula I ser

3/8 ou um solvato respectivo.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela mistura de reação ser mantida a uma temperatura de cerca de 30 °C a cerca de 38°C, preferencialmente de cerca de 32°C a cerca de 36°C, mais preferencialmente de cerca de 35°C durante a reação de oxidação.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pela precipitação ser iniciada e/ou melhorada pela adição de um antissolvente, preferencialmente um antissolvente selecionado do grupo consistindo em terc-butil metil éter, dietil éter, hexano(s), álcool terc-amílico, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, heptanos, xilenos, tolueno, acetona, 2-butanona, acetato de etila, tetraidrofurano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, diclorometano, l-metóxi-2-propanol, 2-etoxietanol, npropanol, 1-butanol, terc-butanol, isobutanol, acetato de isopropila, 1,4-dioxano, 2-metil-tetraidrofurano, formiato de metila, acetato de metila, e quaisquer misturas de dois ou mais dos anteriores, mais preferencialmente selecionado do grupo consistindo em metanol, isopropanol, 2-butanol, tercbutil metil éter, tetraidrofurano e quaisquer misturas respectivas, ainda mais preferencialmente selecionado do grupo consistindo em isopropanol, 2-butanol e quaisquer misturas respectivas.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela oxidação na etapa (a) ser realizada na presença de um agente de oxidação,

4/8 onde o agente de oxidação compreende ou é, pelo menos, um perácido.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por, pelo menos, um perácido ser gerado in situ na mistura de reação da etapa (a) de peróxido de hidrogênio e, pelo menos, um ácido.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por, pelo menos, um perácido ser ácido perfórmico, que é gerado in situ na etapa (a) a partir de peróxido de hidrogênio e ácido fórmico, ou pelo menos, um perácido ser uma combinação de ácido perfórmico e ácido persulfúrico, que é gerado in situ na etapa (a) a partir de peróxido de hidrogênio, ácido sulfúrico e ácido fórmico.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizado pela quantidade total de ácido na mistura de reação, incluindo o ácido H⁺ _nXⁿ~ e, pelo menos, um ácido utilizado para gerar o perácido, ser de cerca de 0,6 a cerca de 14,0 equivalentes molares do ácido total por equivalente molar do composto da fórmula I, preferencialmente, ser de cerca de 1 a cerca de 8 equivalentes molares do ácido total por equivalente molar do composto da fórmula I.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela quantidade total de ácido ser (i) de cerca de 1,5 a cerca de 4,5 equivalentes molares do ácido total por equivalente molar do composto da fórmula I, ou (ii) ser de cerca de 2,5 a cerca de 5,5, preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes molares o ácido total

5/8 por equivalente molar do composto da fórmula I.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, caracterizado pela quantidade molar do ácido utilizado para gerar o perácido ser de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 equivalentes molares por equivalente molar do composto da fórmula I, e o ácido utilizado para gerar o perácido ser ácido fórmico e o ácido H⁺ _nXⁿ~ ser ácido sulfúrico.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela temperatura de precipitação estar em uma faixa de cerca de 5°C a cerca de 22°C, e a quantidade total de ácido presente na mistura de reação é de cerca de 1 a cerca de 7 equivalentes molares, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes molares de ácido total por equivalente molar do composto da fórmula I.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo composto da fórmula (I) ser oripavina ou um sal ou solvato respectivo, o agente de oxidação compreender ou ser ácido perfórmico formado de peróxido de hidrogênio e ácido fórmico, o ácido H⁺ _nXⁿ~ na etapa (b) ser ácido sulfúrico que é adicionado à mistura de reação e o composto da fórmula V ser sulfato de 14-hidroximorfinona ou um solvato respectivo.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por ser realizado pela:

(i) formação de uma solução ou uma suspensão, compreendendo o composto da fórmula I, de cerca de 1,5 a

6/8 cerca de 2,0 ml de água por g de composto da fórmula I e de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 equivalentes molares de ácido fórmico por equivalente molar do composto da fórmula I, (ii) adição de cerca de 0,51 a cerca de 0,55 equivalentes molares de ácido sulfúrico por equivalente molar do composto da fórmula I para a solução ou a suspensão, (iii) adição de cerca de 1,0 a cerca de 1,4 equivalentes molares, preferencialmente de cerca de 1,2 a cerca de 1,4 equivalentes molares, mais preferencialmente de cerca de 1,2 a cerca de 1,3 equivalentes molares de peróxido de hidrogênio para a solução ou a suspensão a partir de (ii), incubando, então, a mistura em uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 38°C, preferencialmente de cerca de 32°C a cerca de 36°C, mais preferencialmente de cerca de 35°C, até a conversão estar completa, e (iv) precipitação do composto da fórmula V a partir da solução ou suspensão resultante, preferencialmente pela adição de um antissolvente para a solução.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo antissolvente ser um álcool ou um éter, preferencialmente metanol, isopropanol, 2-butanol, terc-butil metil éter e/ou tetraidrofurano, mais preferencialmente isopropanol ou 2-butanol.

17. Processo para preparar o composto da fórmula IV ou um sal ou solvato respectivo de um composto tendo a fórmula V ou um solvato respectivo

7/8

o processo compreendendo as etapas de:

(a) a (d) preparação e isolação do composto da fórmula V de acordo com o processo de uma das reivindicações de 1 a 16;

(e) fornecimento de uma solução ou suspensão do composto tendo a fórmula V ou um solvato respectivo isolado na etapa (d); e (f) redução do composto da fórmula V para o composto da formula IV, caracterizado por R , R , X e n serem definidos como em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 .

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo composto da fórmula IV ser preparado na forma de seu sal

L- -in

Ί 2 ϊί — em que R , R , X e n são definidos como em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou um solvato respectivo.

19. Processo de acordo com a reivindicação 17

8/8 ou 18, caracterizado pelo composto da fórmula (I) ser oripavina ou um sal ou solvato respectivo, o agente de oxidação compreender ou ser ácido perfórmico formado in situ de peróxido de hidrogênio e ácido fórmico, o ácido H⁺ _nXⁿ~ na etapa (b) ser ácido sulfúrico que é adicionado à mistura de reação, o composto tendo a fórmula V ser sulfato de 14-hidroximorfinona ou um solvato respectivo, e o composto da fórmula IV ser oximorfona ou um sal ou solvato respectivo.