ES2226856T3 - Conjugados de fitosterol o fitostanol con acido ascorbico y su utilizacion en el tratamiento y en la prevencion de las enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

Estructura química que comprende fitosterol o fitostanol y ácido ascórbico que tiene la fórmula siguiente: en la que R es una fracción de fitosterol o de fitostanol, R2 es un grupo ácido ascórbico o un grupo de ácido ascórbico protegido y R3 es hidrógeno o cualquier metal, metal alcalinotérreo, o metal alcalino; y todas sus sales.

Description

Conjugados de fitosterol o fitostanol con ácido ascórbico y su utilización en el tratamiento y en la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los fitosteroles y fitostanoles y a su utilización en el tratamiento y en la prevención de las enfermedades cardiovasculares y de otros trastornos.

Antecedentes de la invención

Aunque avances recientes en la ciencia y en la tecnología están ayudando a mejorar la calidad y añadir años a la vida humana, la prevención de la ateroesclerosis, la causa subyacente de las enfermedades cardiovasculares ("CVD"), no se ha considerado suficientemente. La ateroesclerosis constituye un proceso degenerativo que resulta de una interacción de factores heredados (genéticos) ambientales tales como la dieta y el estilo de vida. La investigación hasta la fecha sugiere que el colesterol puede jugar un papel en la ateroesclerosis formando las placas ateroescleróticas en los vasos sanguíneos, bloqueando en última instancia el suministro de sangre al músculo cardíaco o alternativamente al cerebro o a las extremidades, dependiendo de la localización de la placa en el árbol arterial (1,2). Visiones generales han indicado que una reducción del 1% en el colesterol sérico total de una persona, produce una reducción del 2% en el riesgo de un suceso arterial coronario (3). Estadísticamente, una disminución del 10% en el promedio de colesterol sérico (por ejemplo, de 6,0 mmol/L a 5,3 mmol/L) puede dar lugar a la prevención de 100.000 muertes en los Estados Unidos anualmente (4).

Los esteroles son compuestos que se encuentran de modo natural y que realizan muchas funciones celulares críticas. Los fitosteroles tales como el campesterol, el estigmasterol y el beta-sitosterol en las plantas, el ergosterol en los hongos y el colesterol en los animales, constituyen cada uno de ellos componentes primarios de membranas celulares y sub-celulares en sus respectivos tipos celulares. El origen dietético de los fitosteroles en el hombre proviene de los materiales vegetales, es decir, vegetales y aceites vegetales. El contenido diario de fitosterol que se estima en la dieta de tipo occidental convencional, es aproximadamente de 60-80 miligramos en contraste con una dieta vegetariana que proporcionará alrededor de 500 miligramos por día.

Los fitosteroles han recibido una gran cantidad de atención debido a su capacidad para disminuir los niveles de colesterol sérico cuando se proporcionan a diversas especies de mamíferos, incluyendo al hombre. Aunque el mecanismo exacto de la acción continua siendo ampliamente desconocido, la relación entre el colesterol y los fitosteroles se debe aparentemente en parte a las similitudes entre las estructuras químicas respectivas (encontrándose las diferencias en las cadenas laterales de las moléculas). Se asume que los fitosteroles desplazan al colesterol de la fase micelar y por tanto reducen su absorción o posiblemente compiten con los sitios receptor y/o transportadores en el proceso de absorción del colesterol.

Hace unos cuarenta años, Eli Lilly comercializó una preparación de esterol a partir de aceite de tall oil y más tarde de aceite de soja denominada Cytellin^{TM}, que se encontró bajaba el colesterol sérico en un 9% aproximadamente, según un informe (5). Varios investigadores exploraron después los efectos de preparaciones de sitosterol sobre las concentraciones de lipoproteínas y lípidos plasmáticos (6) y los efectos del sitosterol y campesterol de las fuentes de aceite de soja y tall oil sobre colesteroles del suero (7). En la patente US nº de serie 5.770.749 de Kutney et al., se da a conocer una composición de fitosteroles que se encontró muy efectiva en la reducción del colesterol sérico, que comprende no más del 70% en peso de beta-sitosterol, por lo menos el 10% en peso de campesterol y estigmastanol (beta-sitostanol), teniendo en cuenta en esta patente que existe alguna forma de sinergia entre los fitosteroles constituyentes, proporcionando incluso mejores resultados de la disminución del colesterol que los que se habían alcanzado anteriormente.

A pesar de las ventajas de los fitosteroles, obvias y ahora bien apuntadas, no sólo en el tratamiento de CVD y de sus condiciones subyacentes tales como la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis, sino en el tratamiento de otras enfermedades tales como la diabetes de tipo II, la demencia, el cáncer y el envejecimiento, la administración de los fitosteroles y su incorporación en las comidas, especialidades farmacéuticas y otros vehículos de suministro, se ha complicado por el hecho de que son muy hidrofóbicas (es decir, presentan una solubilidad acuosa escasa). Hay estudios que han investigado cómo la forma (por ejemplo cristalina, suspensión, granular) en la que los fitosteroles se dosifican, influye en su capacidad para disminuir los niveles de colesterol sérico. Como los fitosteroles son muy hidrofóbicos, no se disuelven en ningún grado apreciable en la fase micelar en el tracto digestivo y por tanto, no son capaces de bloquear la absorción del colesterol de forma eficiente. Los aceites y grasas son capaces hasta un grado limitado pero no satisfactorio de disolver los fitosteroles libres. Ya que sólo los fitosteroles solubilizados inhiben la absorción del colesterol, deben realizarse adaptaciones.

Las investigaciones previas se focalizaron en la trituración o molienda de los fitosteroles con objeto de potenciar su solubilidad (patentes US nº de serie: 3.881.005 y 4.195.084, ambas de Eli Lilly). Además, los investigadores han considerado la esterificación de los fitosteroles con objeto de potenciar su solubilidad. La patente alemana 2035069 del 28 de enero de 1971 (análoga a la patente US nº 3.751.569), describe la adición de ésteres de ácidos grasos de fitosterol al aceite para cocinar. La esterificación se lleva a cabo entre un esterol libre y un anhídrido de ácido graso, con ácido perclórico como catalizador. El inconveniente significativo para este proceso, junto con otros, es la utilización de catalizadores y reactivos de grado no alimenticio.

La patente US nº de serie 4.588.717 de David E. Mitchell, Medical Research Institute, describe un suplemento vitamínico que comprende un éster de ácido graso de un fitosterol, en el que el éster de ácido graso tiene de 18 a 20 átomos de carbono aproximadamente en la misma cadena de carbono.

La patente US nº de serie 5.502.045 de Raision Tehtaat Oy AB, describe la preparación de una mezcla estérica de ácido graso beta-sitostanol. Aunque esta patente intenta producir un sistema de suministro estable de fitostanol y soluble, existen algunos problemas con la estabilidad a largo plazo de estos productos esterificados de "ácido graso" debido a la última oxidación de la fracción de ácido graso no saturada.

De acuerdo con esto, la provisión de un derivado fitosterol/fitostanol soluble en agua estable, que pudiera administrarse oralmente y que pudiera incorporarse sin ulteriores modificaciones a vehículos de suministro, sería muy deseable y hasta la fecha, no se ha conseguido satisfactoriamente.

El documento WO-A-99/15546 describe ésteres de aminoácidos, de ácidos dicarboxílicos y de hidroxiácidos, de sitosterol o sitostanol. En particular, el foco de aplicación es sobre los ésteres sitosterol y sitostanol del ácido succínico, ácido glutárico, ácido cetoglutárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido 3-R-hidroxibutírico, o aminoácidos capaz de derivarse de proteínas.

Un objetivo de la presente invención consiste en obviar o mitigar las desventajas anteriormente citadas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados que comprenden fitosterol y fitostanol y ácido ascórbico, incluyendo sus sales, y representados por las fórmulas generales:

IR_{2}---

\melm{\delm{\para}{OR ^{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

---OR

en la que R es una fracción de fitosterol o de fitostanol; R_{2} es un grupo de ácido ascórbico o un grupo de ácido ascórbico protegido y R_{3} es hidrógeno o cualquier metal, metal alcalinotérreo, o metal alcalino.

La presente invención comprende también procedimientos para preparar nuevos derivados con las fórmulas anteriormente anotadas.

La presente invención comprende además una composición para el tratamiento o prevención de CVD y de sus condiciones subyacentes, que incluyen la ateroesclerosis, la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertensión, trombosis, y enfermedades relacionadas tales como la diabetes de tipo II, así como otras dolencias que incluyen el daño oxidativo como parte de procesos subyacentes a demencias, enfermedad de Alzheimer, envejecimiento, y cáncer, que comprende uno o más derivados de fitosteroles y/o fitostanoles y ácido ascórbico, que tiene una o más de las fórmulas anteriormente anotadas, y un transportador farmacéuticamente aceptable para ellos.

La presente invención proporciona además alimentos, bebidas y nutriacéuticos suplementados con derivados de fitosteroles y/o de fitostanoles y ácido ascórbico, que tienen una o más de las fórmulas anteriormente anotadas.

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o prevención de CVD y de sus condiciones subyacentes, que incluyen la ateroesclerosis, la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertensión, trombosis, y enfermedades relacionadas tales como la diabetes de tipo II, así como otras dolencias que incluyen el daño oxidativo como parte del proceso patológico subyacente, tal como demencias, envejecimiento, y cáncer, mediante la administración a un animal de derivados de fitosteroles y/o fitostanoles y ácido ascórbico, que tienen una o varias de las fórmulas anteriormente anotadas.

Los derivados del fitosterol/fitostanol/ácido ascórbico y sus sales de la presente invención tienen numerosas ventajas respecto a las composiciones fitosterol/estanol no modificadas, anteriormente conocidas y descritas en la técnica. En particular, se ha encontrado que la solubilidad mejora en las soluciones acuosas tales como el agua, permitiendo por tanto una administración oral por sí conocida, sin ningún otro aumento o modificación. De acuerdo con esto, los derivados de la presente invención pueden prepararse y utilizarse de forma que puedan ser incorporados fácilmente a los alimentos, bebidas, composiciones farmacéuticas y nutriacéticos sin tener en cuenta si estos "vehículos" se basan en el agua. Esta solubilidad aumentada se traduce generalmente en dosificaciones de administración más bajas de los derivados, con objeto de alcanzar el efecto terapéutico deseado.

Una segunda ventaja de los derivados de la presente invención es que puede existir un efecto terapéutico aditivo o sinérgico, ambos para disminuir el colesterol sérico y como anti-oxidantes, entre el componente fitosterol/estanol y el ácido ascórbico. Estos efectos y otras ventajas significativas se describen con más detalle a continuación.

Descripción breve de los dibujos

La presente invención se ilustra mediante los siguientes dibujos no limitativos en los cuales:

La Figura 1 es un esquema que muestra un procedimiento para la preparación de fitostanol-fosfato-ascorbato y su sal sódica;

la Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos del Vitosterol sobre los niveles de colesterol plasmático en ratones apo E-KO alimentados con colesterol;

la Figura 3 es un gráfico que muestra los efectos del Vitosterol sobre los niveles de triglicéridos plasmáticos en ratones apo E-KO alimentados con colesterol;

la Figura 4 es un gráfico que muestra los efectos del Vitosterol sobre el peso corporal del ratón; y

la Figura 5 es un gráfico que muestra los efectos del Vitosterol sobre el porcentaje de lesiones ateroescleróticas en los ratones de ensayo.

Fitosteroles/Fitostanoles

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fitosterol" incluye todos los fitosteroles sin limitación, por ejemplo; sitosterol, campesterol, estigmasterol, brasicasterol, desmosterol, calinosterol, poriferasterol, clionasterol y todas las formas naturales o sintéticas y sus derivados, incluyendo a los isómeros. El término "fitostanol" incluye todos los fitosteroles saturados o hidrogenados y todas las formas naturales o sintetizadas y sus derivados, incluyendo los isómeros. Debe entenderse que las modificaciones para los fitosteroles y los fitostanoles, es decir, la inclusión de cadenas laterales, también pertenecen al marco de la presente invención. Asimismo, debe entenderse que cuando a lo largo de toda la memoria de la patente se duda, el término "fitosterol" abarca tanto los fitosteroles como los fitostanoles, es decir, los términos pueden utilizarse de forma intercambiable si no se especifica lo contrario.

Los fitosteroles y fitostanoles para utilizar en la formación de derivados según la presente invención, pueden lograrse a partir de diversas fuentes naturales. Por ejemplo, pueden obtenerse a partir del procesamiento de aceites vegetales (incluyendo a las plantas acuáticas) tales como el aceite de maíz y otros aceites vegetales, aceite de germen de trigo, extracto de soja, extracto de arroz, salvado de arroz, aceite de semillas de colza, aceite de girasol, aceite de sésamo y aceites de pescado (y de otros orígenes marinos). La presente invención incluye poriferasterol, clionasterol y todas las formas naturales o sinterizadas y sus derivados, incluyendo los isómeros. El término "fitostanol" incluye todos los fitosteroles saturados o hidrogenados y todas las formas naturales o sintetizadas y sus derivados, incluyendo los isómeros. Debe comprenderse que las modificaciones para los fitosteroles y los fitostanoles, es decir, la inclusión de cadenas laterales, también pertenecen al marco de la presente invención. Asimismo, debe entenderse que cuando a lo largo de toda la memoria de la patente se duda, el término "fitosterol" abarca tanto los fitosteroles como los fitostanoles, es decir, los términos pueden utilizarse de forma intercambiable si no se especifica lo contrario.

Los fitosteroles y fitostanoles para utilizar en la formación de derivados según la presente invención, pueden lograrse a partir de diversas fuentes naturales. Por ejemplo, pueden obtenerse a partir del procesamiento de aceites vegetales (incluyendo a las plantas acuáticas) tales como el aceite de maíz y otros aceites vegetales, aceite de germen de trigo, extracto de soja, extracto de arroz, salvado de arroz, aceite de semillas de colza, aceite de girasol, aceite de sésamo y aceites de pescado (y de otros orígenes marinos). La presente invención no se limita a cualquier fuente de fitosteroles. La patente US nº de serie 4.420.427 se refiere a la preparación de esteroles a partir de residuos de aceite vegetal utilizando disolventes tales como el metanol. Alternativamente, los fitosteroles y los fitostanoles pueden obtenerse a partir de jabón o resina oleosa, sub-productos de prácticas forestales tal como se describe en la patente US nº de serie 5.770.749, que se incorpora en la presente memoria como referencia.

En una forma preferida de realización, el derivado de la presente invención se forma con beta-sitosterol, campestanol, sitostanol y campesterol sintetizados o derivados naturalmente, y cada uno de estos derivados así formados puede entonces mezclarse anteriormente a su suministro, en una composición en diversas proporciones. En otra forma de realización preferida, el derivado de la presente invención se forma con sitostanol sintetizado o derivado naturalmente, o con campestanol sintetizado o derivado naturalmente, o sus mezclas.

R2

R2 es un grupo de ácido ascórbico o un grupo de ácido ascórbico protegido. Lo que se obtiene dentro del alcance de la presente invención, es la creación de una nueva estructura o compuesto en el que una fracción de fitosterol o fitostanol está unida químicamente al ácido ascórbico. La unión beneficia y potencia ambas partes de esta nueva estructura. La fracción de fitosterol, poco soluble al principio, se convierte, como parte del nuevo derivado, en mucho más fácilmente soluble en medios acuosos y no acuosos tales como aceites y grasas. De acuerdo con esto, la administración del fitosterol se convierte en posible sin ninguna potenciación ulterior para modificar su suministro.

Durante muchos años, se ha reconocido que el ácido L-ascórbico (habitualmente conocido como vitamina C) constituye una parte de la nutrición humana equilibrada y actúa como un antioxidante fisiológico. Sin embargo, el ácido ascórbico es la vitamina menos estable con la que se trabaja, ya que reacciona de forma extremadamente fácil con el oxígeno atmosférico, dando lugar al ácido dehidroascórbico que ulterior y fácilmente se descompone en compuestos que carecen de la eficacia de la vitamina C. Se cree que la nueva estructura de la presente invención "protege" al ácido ascórbico de dicha descomposición. Además, se cree que los efectos anti-oxidantes y otros efectos terapéuticos del ácido ascórbico se potencian de una forma aditiva o sinérgica como un compuesto unitario, formado con fitosterol o fitostanol. Estas ventajas no se han apreciado o explorado hasta la fecha.

Formación de derivados a) Formación del éster

Existen muchos procedimientos por los que pueden formarse nuevas estructuras que comprenden fitosteroles y/o fitostanoles y ácido ascórbico. En general, el fitosterol o estanol seleccionado (o halofosfato, halocarbonato o sus derivados de halooxalato) y el ácido ascórbico, se mezclan conjuntamente bajo condiciones de reacción para permitir la condensación de la fracción "ácida" con el "alcohol" (fitosterol). Estas condiciones son las mismas que las utilizadas en otras reacciones de escenificación habituales tales como el procedimiento de esterificación de Fisher, en el que se deja que reaccionen directamente el componente ácido y el componente alcohólico en presencia de un catalizador ácido apropiado, tal como el ácido mineral, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico. Los disolventes orgánicos que se emplean generalmente en dichas reacciones de esterificación son éteres tales como el éter dietílico, tetrahidrofurano, o benceno, tolueno o disolventes aromáticos similares, variando las temperaturas entre las ambientales y las altas temperaturas, dependiendo de la reactividad de los reaccionantes que van a llevar a cabo la reacción.

En una forma de realización preferida, el procedimiento para formar el derivado del éster comprende "la protección" de los grupos hidroxílicos del ácido ascórbico o de sus derivados, como ésteres (por ejemplo, ésteres acetato) o éteres (por ejemplo, éteres metílicos), condensando entonces el ácido ascórbico protegido con el halofosfato, halocarbonato o halo oxalato bajo condiciones de elección apropiadas. En general, dichas reacciones de condensación se realizan en un disolvente orgánico tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, o benceno, tolueno o disolventes aromáticos similares. Dependiendo de la naturaleza y reactividad de los reacionantes, las temperaturas de reacción pueden variar entre las bajas (-15ºC ) y las elevadas.

La Figura 1 es un esquema que muestra la formación del ácido ascórbico "protegido" (etapa a), la formación del derivado intermediario clorofosfato/estanol (etapa b), y la reacción de condensación (etapas c ó d alternativamente), dando lugar a uno de los nuevos derivados de la presente invención basado en la fórmula I: fitostanol-fosfato-ascorbato (anotado como estructura 6).

Más detalladamente, el procedimiento que se muestra en la Figura 1 es como se describe a continuación: el ácido ascórbico es protegido inicialmente de la descomposición por la formación del ácido 5,6-isopropilideno-ascórbico (estructura 2). Esto puede conseguirse mezclando acetona con ácido ascórbico en un catalizador ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico bajo condiciones reactivas apropiadas (se refiere al Ejemplo 1 siguiente). El clorofosfato de fitostanol (estructura 4) se prepara formando una solución de fitostanol en tolueno y piridina (aunque otras bases nitrogenadas tales como las aminas alifáticas y aromáticas pueden utilizarse alternativamente) y tratando esta solución con un derivado fosfórico tal como el oxicloruro de fósforo. El residuo así formado después de filtración y concentración del licor madre es el clorofosfato de fitostanol (estructura 4). Este último se mezcla entonces con ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico y, después de añadir un alcohol apropiado tal como etanol y HCl (etapa d), se concentra. Alternativamente, puede añadirse piridina/THF (etapa c) y concentrarse el producto. Después del lavado final y tinción (etapa e), el producto nuevo resultante de ambas etapas c ó d es fitostanol-fosfato-ascorbato (estructura 6).

En otra forma preferida del procedimiento de la presente invención, el ácido ascórbico se protege en los sitios hidroxilos no como ácido 5,6-isopropilideno-ascórbico, sino como ésteres (por ejemplo como acetatos, fosfatos y similares...). Estos últimos pueden entonces condensarse con fitosteroles o fitostanoles, derivatizados según se describió anteriormente, utilizando procedimientos conocidos de esterificación para producir, en último término, las estructuras de la presente invención. La formación de mono y difosfatos del ácido ascórbico se describe ampliamente en la técnica. Por ejemplo, la patente US nº de serie 4.939.128 de Kato et al., cuyo contenido se incorpora a la presente memoria como referencia, se refiere a la formación de ésteres del ácido fosfórico del ácido ascórbico. De forma similar, la patente US nº de serie 4.999.437 de Dobler et al., cuyo contenido se incorpora también completamente a la presente memoria como referencia, describe la preparación del ácido ascórbico 2-fosfato. En Dobler et al, la reacción nuclear del ácido ascórbico fosforilizante o de los derivados del ácido ascórbico con POCl3 en presencia de aminas terciarias (descritas en la solicitud alemana abierta al público DOS 2.719.303) se mejora añadiendo a la solución reactiva un compuesto de magnesio, preferentemente en solución acuosa de un compuesto de magnesio. Cualquiera de estos derivados conocidos del ácido ascórbico pueden utilizarse como integrantes del alcance de la presente invención.

b) Formación de sales

La presente invención abarca no sólo las estructuras parentales que comprenden fitosteroles o fitostanoles y ácido ascórbico (por ejemplo, aquellas estructuras preferidas que se muestran como estructuras 5 y 6 en la Figura 1), sino también sus sales. Estas sales son incluso más solubles en agua que los correspondientes compuestos parentales y por tanto, su eficacia y evaluación tanto in vivo como in vitro mejora mucho.

La formación de las sales de los derivados de la presente invención puede ser llevada a cabo fácilmente mediante tratamiento del compuesto parental con una serie de bases (por ejemplo, metóxido sódico u otros alcóxidos metálicos), para producir las correspondientes sales metálicas alcalinas. Otras sales metálicas de calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc, y similares, pueden generarse mediante reacción parental con alcóxidos metálicos apropiados. Con respecto a la fórmula I, R3 representa hidrógeno (compuesto parental) o cualquier metal, metal alcalinotérreo o metal alcalino (la sal).

c) Reducción mediante procedimientos químicos y catalíticos (hidrogenación)

Opcionalmente, los derivados del fitosterol de la presente invención o sus fracciones constituyentes (bien el fitosterol o el ácido ascórbico) antes o después de la formación del derivado, pueden ser hidrogenados o saturados. La hidrogenación de los sistemas de anillo heterocíclico a los análogos parcial o completamente reducidos, constituye un procedimiento bien conocido. Por ejemplo, la reducción catalítica y/o química del anillo del ácido ascórbico al análogo dihidro correspondiente, se realiza fácilmente bajo una atmósfera de hidrógeno y un catalizador metálico tal como platino, paladio o niquel Raney. En general, esta reducción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como etanol, acetato de etilo o medios similares y bajo presión atmosférica o a una presión baja (3-5 psi) a temperatura ambiente o a temperaturas ligeramente elevadas.

Las reducciones químicas de dichos sistemas implican la reducción con una familia de reactivos "hidruro" tales como borohidruro sódico, hidruro alumínico de litio y sus análogos. Estas reducciones se llevan a cabo generalmente en un medio inerte anhidro que implica éter etílico, tetrahidrofurano, dioxano, o benceno, tolueno o disolventes aromáticos similares en un recinto para someter las temperaturas a reflujo.

Similares procedimientos químicos o catalíticos pueden aplicarse a la totalidad de los análogos de fitosterol de la presente invención. De acuerdo con esto, la presente invención incluye dentro de su alcance todos los derivados total o parcialmente reducidos en los que el anillo del ácido ascórbico está parcial o completamente reducido y/o en el que la fracción de fitosterol está completa o parcialmente hidrogenada.

Derivados

La presente invención comprende todos los derivados que incluyen fitosterol y/o fitostanol y ácido ascórbico, incluyendo sus sales, representadas por las fórmulas generales:

R_{2}---

\melm{\delm{\para}{OR _{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

---OR

en la que R es una fracción de fitosterol o fitostanol; R2 se deriva del ácido ascórbico y R3 es hidrógeno o cualquier metal, metal alcalinotérreo, o metal alcalino. Muy preferentemente, la presente invención comprende todos los halofosfatos, halocarbonatos y haloxalatos/fitostanol/ascorbato derivados, tal como se muestra en la Figura 1 como estructuras 6 y 7. Debe entenderse claramente, sin embargo, que estas estructuras son sólo una selección de los muchos nuevos derivados que se contienen en el ámbito de la fórmula I. También debe entenderse que aunque las sales sódicas se muestran en la estructura 7, otras sales se incluyen dentro del alcance de la invención, tal como se ha descrito anteriormente.

Combinación de derivados con inhibidores de la HMG-coenzima A reductasa

En otra forma de realización, los derivados de la presente invención pueden combinarse, antes de la administración, con uno o más agentes o compuestos que inhiben la síntesis del colesterol. Estos compuestos incluyen, pero no se limitan, a los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La combinación de estos compuestos que limitan la síntesis del colesterol y los derivados fitosterol de la presente invención es sinérgica e inicia y perpetúa ambos efectos "sistémicos o entéricos" y "extrínsecos".

Aunque el mecanismo de acción de los derivados de la presente invención no se conoce con exactitud, se cree que los niveles de colesterol disminuyen mediante un procedimiento denominado "desviación biliar", el desemparejamiento de la comunicación entre los enterocitos biliares y los hepatocitos. La producción de colesterol entérico puede aumentar, pero el colesterol es liberado en la bilis y no se reabsorbe a través de los enterocitos. Cualquier compuesto que limite la síntesis de colesterol actuará de acuerdo con estos derivados, pues el mecanismo del primero es la disminución de la síntesis del colesterol entérico y de la secreción del colesterol biliar. Como la síntesis del colesterol disminuye, la proporción intestinal fitosterol/colesterol aumenta, lo que disminuye la absorción del colesterol y aumenta el transporte del fitosterol a través del mecanismo de lanzadera enterocítica. El hallazgo de este co-efecto sinérgico entre los derivados del fitosterol de la presente invención y los compuestos que limitan la síntesis del colesterol tales como las estatinas, es críticamente importante, pues la dosificación de estos últimos compuestos puede reducirse significativamente cuando se administra conjuntamente con los derivados descritos en la presente memoria. Se ha descubierto recientemente que existen algunos efectos secundarios críticos de las estatinas como la Lovastatina, de forma que la reducción de la dosis permitida por la sinergia con los derivados descritos en la presente memoria, es particularmente urgente. Ejemplos de otras estatinas con las que el derivado de la presente invención puede combinarse, incluyen: atorvastatin (Lipitor^{TM}), superstatin, simvastatin (Zocor^{TM}) y pravastatin (Pravachol^{TM}).

Ventajas potenciales de los nuevos análogos de fitosterol

Los nuevos derivados de la presente invención, en los que el ácido ascórbico está unido a la fracción del fitosterol, permiten muchas ventajas terapéuticas y dietéticas cuando se comparan con la utilización de los fitosterol/fitostanoles sin dicha unión. Ante todo, la solubilidad de los derivados está muy aumentada, tanto en las soluciones acuosas como en los medios no acuosos tales como aceites y grasas. Con esta solubilidad mayor, pueden reducirse las dosis terapéuticas y las dietéticas efectivas y, de forma concomitante, los costes. En segundo lugar, es muy probable que exista incluso un efecto sinérgico o aditivo entre la fracción de fitosterol y el ácido ascórbico, cuando se reúnen en una estructura, tratando o evitando no sólo la enfermedad vascular y sus condiciones subyacentes, incluyendo la ateroesclerosis y la hiperlipidemia, sino también las enfermedades que presentan daño oxidativo en su patología, tales como cáncer, envejecimiento, demencia y el Alzheimer. En tercer lugar, la formación de estos derivados permite que se lleve a cabo el potencial completo del ácido ascórbico mientras se elimina la descomposición. En cuarto lugar, estos derivados son termoestables (estables a la oxidación e hidrólisis), lo que es esencial para ulterior procesamiento en, por ejemplo, procesadores alimentarios y dispositivos de moldeo por inyección.

Sistemas de suministro

Aunque en el alcance de la presente invención se considera totalmente que los derivados pueden administrarse a los animales, en particular, directamente al hombre y sin cualquier modificación posterior, es posible que sean necesarias otras etapas para potenciar el suministro y asegurar incluso la distribución a través de los alimentos, bebidas, composiciones farmacéuticas, nutraceúticos y similares, a los que se añaden. Debe comprenderse, sin embargo, que estas etapas son puramente opcionales. Dicha potenciación puede alcanzarse mediante diversos medios apropiados tales como, por ejemplo, la solubilización o dispersión de los derivados para formar emulsiones, soluciones y dispersiones o sistemas de auto-emulsificación; liofilización, secado mediante pulverización, precipitación controlada, o una combinación suya; formación de dispersiones sólidas, suspensiones, sistemas lipídicos hidratados; formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas; y utilización de hidrotopos y formulaciones con ácidos biliares y sus derivados.

Cada una de las técnicas que pueden utilizarse según la presente invención se describen a continuación.

Emulsiones

Las emulsiones son dispersiones coloidales o finamente divididas que comprenden dos fases no miscibles, por ejemplo, aceite y agua, una de las cuales (la fase interna) se dispersa como gotitas dentro de la otra (fase externa o discontinua). Así, una emulsión de aceite en agua consiste en aceite como fase interna, y agua como fase externa o discontinua, siendo la opuesta la emulsión de agua en aceite. Puede formarse una amplia variedad de sistemas emulsificados que comprenden derivados fitosteroles o fitoestanoles que incluyen emulsiones estándar, microemulsiones y aquéllos sistemas que se auto-emulsifican (se produce la emulsificación al exponerse a fluidos agitados como los gástricos o los intestinales).

Generalmente, las emulsiones pueden incluir fases de aceite y agua, emulsificantes, estabilizadores de la emulsión y opcionalmente, conservantes, agentes aromáticos, adaptadores de pH y tampones, agentes quelantes, agentes antiespuma, adaptadores de la tonicidad y anti-oxidantes. Los emulsificantes apropiados (en los que los números entre paréntesis se refieren a los valores HLB preferidos) incluyen: surfactantes aniónicos tales como sulfatos de éter alcohólico, alquil sulfatos (30-40), jabones (12-20) y sulfosuccinatos; surfactantes catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario; surfactantes zuiteriónicos tales como derivados de la alquil betaína; surfactantes anfotéricos tales como sulfatos grasos amínicos, derivados digrasos de trietanolamina alquílica (16-17); y surfactantes no iónicos tales como los derivados éter poliglicólicos de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, ácidos grasos saturados y alquilfenoles, aductos polietilenoxi solubles en agua sobre polipropilen glicol y alquil polipropilen glicol, polietoxietanoles nonilfenólicos, éteres poliglicólicos del aceite de castor, aductos polipropilen/óxido de polietileno, tributilfenoxi-polietoxietanol, polietilen glicol, octilfenoxi-polietoxietanol, alcoholes de lanolina, alquil fenoles polioxietilados (POE) (12-13), amidas grasas POE, éteres alcólicos grasos POE, aminas grasas POE, ésteres grasos POE, poloxámeros (7-19), monoéteres POE glicol (13-16), polisorbatos (17-19) y ésteres de sorbitano (2-9). Esta lista no pretende ser limitativa, pues otros emulsificantes son igualmente apropiados.

Los estabilizantes apropiados para emulsión incluyen, pero no se limitan a coloides liofílicos tales como polisacáridos, acacia, agar, ácido algínico, carragenina, goma guar, goma karaya, tragacanto, goma de xantano; anfotéricos (por ejemplo, gelatina) y polímeros sintéticos y semisintéticos (por ejemplo, resinas de carbomero, éteres y ésteres de celulosa, quitina carboximetil, polietilen glicol-n (polímero de óxido de etileno H (OCH2CH2)_{n}OH); sólidos finalmente divididos incluyendo arcillas (por ejemplo, atapulgita, bentonita, hectorita, caolín, silicato alumínico de magnesio y montmorillonita), óxidos e hidróxidos de celulosa microcristalina (por ejemplo, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y sílice); y promotores cibotácticos/gelificantes (incluyendo aminoácidos, péptidos, lecitín proteínas y otros fosfolípidos y poloxámeros).

Los anti-oxidantes apropiados para utilizar en la formación de emulsiones, incluyen: agentes quelantes tales como ácido cítrico, EDTA, fenilalanina, ácido fosfórico, ácido tartárico y triptófano; compuestos oxidados preferentemente, tales como ácido ascórbico, bisulfito sódico y sulfito sódico; finalizadores de cadena solubles en agua, tales como tioles y finalizadores de cadena solubles en lípidos, tales como alquilgalatos, palmitato de ascorbilo, t-butil hidroquinona, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, hidroquinona, ácido nordihidroguaiarético y alfa-tocoferol. Conservantes apropiados, agentes de ajuste del pH, y tampones, agentes quelantes, agentes osmóticos, colores y agentes aromáticos se consideran a continuación bajo el epígrafe "Suspensiones", pero son igualmente aplicables respecto a la formación de emulsiones.

La preparación general de emulsiones se realiza de la forma siguiente: las dos fases (aceite y agua) se calientan separadamente hasta una temperatura apropiada, la misma en ambos casos, generalmente 5-10ºC por encima de la temperatura de fusión de los ingredientes con la temperatura de fusión más elevada en el caso de un aceite sólido o semi-sólido, o en el de una fase oleosa líquida, con una temperatura apropiada determinada mediante la experimentación de rutina. Los componentes solubles en agua se disuelven en la fase acuosa (agua) y los componentes solubles en aceite se disuelven en la fase oleosa. Para crear una emulsión de aceite en agua, la fase oleosa se mezcla vigorosamente con la fase acuosa para crear una dispersión apropiada, dejando que el producto se enfríe a una velocidad controlada con agitación. Se forma una emulsión de agua en aceite de forma opuesta, es decir, la fase acuosa se añade a la fase oleosa. Cuando los coloides hidrofílicos constituyen parte de un sistema como estabilizadores de la emulsión, puede utilizarse una técnica de inversión fásica por la que el coloide se mezcla con la fase oleosa más que con la fase acuosa, antes de la adición a la fase acuosa. Utilizando cualquier derivado del fitostanol o fitosterol, se prefiere añadir estos a la fase oleosa antes de calentar.

Las microemulsiones, caracterizadas por un tamaño de partícula de por lo menos un orden de magnitud más pequeño (10-100 nm) que las emulsiones estándar y que se definen como "un sistema de agua, aceite y anfífilo que es un líquido único ópticamente isotrópico y termodinámicamente estable" (8), pueden también formarse comprendiendo los derivados de fitosterol o fitostanol. En una forma de realización preferida, la microemulsión comprende un surfactante o mezcla surfactante, un co-surfactante (habitualmente un alcohol de cadena corta), los derivados de fitosterol o fitostanol seleccionados, agua y opcionalmente, otros aditivos.

Este sistema posee varias ventajas como sistema de suministro para los derivados de la presente invención. En primer lugar, las microemulsiones tienden a crearse espontáneamente, es decir, sin el grado de mezclado vigoroso que es necesario para formar emulsiones estándar. Desde una perspectiva comercial, esto simplifica el proceso de fabricación. En segundo lugar, las microemulsiones pueden esterilizarse utilizando técnicas de microfiltración sin romper la microestructura debido al pequeño diámetro de las microgotitas. En tercer lugar, las microemulsiones son muy estables termodinámicamente. En cuarto lugar, las microemulsiones poseen una potencia solubilizadora alta que es particularmente importante, pues pueden potenciar ulteriormente la solubilización de los derivados.

Los surfactantes o mezclas surfactantes que son apropiados para utilizar en la formación de las microemulsiones pueden ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos o no iónicos y poseen valores HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) del orden de 1-20, más preferentemente del orden 2-6 y 8-17. Agentes especialmente preferidos son los surfactantes no iónicos, seleccionados del grupo formado por los derivados del éter poliglicol de los alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, los derivados éter poliglicólicos de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, ácidos grasos saturados y alquilfenoles, aductos polietilenoxi solubles en agua sobre polipropilen glicol y alquil polipropilen glicol, polietoxietanoles nonilfenólicos, éteres poliglicólicos del aceite de castor, aductos polipropilen/óxido de polietileno, tributilfenoxi-polietoxietanol, polietilen glicol, octilfenoxi-polietoxietanol, alcoholes de lanolina, alquil fenoles polioxietilados (POE) (12-13), amidas grasas POE, éteres alcólicos grasos POE, aminas grasas POE, ésteres grasos POE, poloxámeros (7-19), monoéteres POE glicol (13-16), polisorbatos (17-19) y ésteres de sorbitano (2-9).

Existen varios procedimientos conocidos y utilizados por los expertos en la materia, para la obtención de emulsiones. En un procedimiento preferido para formar las microemulsiones de la presente invención, un surfactante, un co-surfactante y un derivado de fitosterol o fitostanol (predisueltos en una proporción apropiada de un aceite apropiado), se mezclan y se titulan entonces con agua hasta que se obtiene un sistema de la transparencia deseada.

En otra forma de realización preferida, la formación de microemulsiones puede obtenerse mezclando los derivados del fitosterol o del fitostanol con agentes hidrotrópicos y surfactantes de grado alimenticio (referencia a 9).

Soluciones y dispersiones

Los derivados del fitosterol o del fitostanol pueden disolverse o dispersarse en un vehículo oleoso apropiado, con o sin excipientes adicionales, y utilizarse en esta forma, por ejemplo, en el empleo alimentario general, en el hilvanado de la carne y el pescado, y para incorporarlos en la alimentación animal.

Agentes solubilizantes apropiados incluyen todos los aceites de grado alimentario tales como aceites de plantas, aceites marinos (tal como el aceite de pescado) y los aceites vegetales, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, tocoferoles y similares y sus mezclas.

Sistemas de auto-emulsificación

Los derivados de fitosterol o fitostanol pueden mezclarse con excipientes apropiados, por ejemplo, surfactantes, estabilizantes de emulsión (descritos anteriormente) y similares, calentarse (si es necesario) y enfriarse para formar un producto semi-sólido capaz de formar una emulsión espontánea al contacto con el medio acuoso. Este producto semi-sólido puede utilizarse en otras numerosas formas tales como material de relleno en las cápsulas de gelatina de dos piezas, duras o blandas, o puede adaptarse para emplearlo en otros sistemas de suministro.

Dispersiones de sólidos

Un medio alternativo para aumentar posteriormente la solubilidad/dispersabilidad de los derivados según la presente invención implica la utilización de sistemas de dispersión de sólidos. Estas dispersiones pueden incluir soluciones moleculares (eutécticas), dispersiones físicas o una combinación de ambas.

Por ejemplo, las dispersiones sólidas pueden prepararse típicamente utilizando polímeros solubles en agua como transportadores. Sin limitación, estos transportadores pueden incluir, solos o en combinación: polietilenglicoles de grado sólido (PEG's), con o sin la adición de PEG's de grado líquido; polivinilpirrolidonas o sus co-polímeros con acetato de vinilo y ésteres y éteres de celulosa. Otros excipientes, tales como miembros adicionales de la familia glicol, por ejemplo, propilen glicol, polioles, por ejemplo, glicerol, etc, pueden también incluirse en las dispersiones.

Las dispersiones sólidas pueden prepararse de varias maneras que resultan habituales para los expertos en la materia. Estas incluyen, sin limitación, los procedimientos siguientes:

(a) fundir los ingredientes, seguido por enfriamiento controlado para permitir la solidificación y subsiguiente trituración mecánica con objeto de producir un polvo apropiado. Alternativamente, la dispersión derretida (fundida) puede pulverizarse en una corriente de aire enfriado en un secador de pulverización, para formar partículas sólidas, o hacerlo pasar a través de un alargador y de un dispositivo de formación de esferas para dar lugar a masas sólidas de un tamaño controlado de partícula. En otra alternativa, con la dispersión fundida se rellenan directamente cápsulas de dos piezas de gelatina dura;

(b) disolver los ingredientes en un sistema disolvente apropiado (orgánico, orgánico mezclado, orgánico-acuoso) y eliminar entonces los disolventes, por ejemplo, evaporando a presión atmosférica o al vacío, secando por rociado, liofilización y similares; o, en una variación de lo anteriormente mencionado, y

(c) disolver los ingredientes en un sistema disolvente apropiado, precipitándolos subsiguientemente a partir de la solución, utilizando un disolvente no miscible en el que los ingredientes no tienen o tienen poca solubilidad, filtrando éstos, eliminando el disolvente, secando y opcionalmente triturando para proporcionar una forma de polvo apropiada.

Suspensiones

Las suspensiones, que pueden utilizarse para aumentar la solubilidad y o/la dispersabilidad de los derivados, comprenden un sólido, quizás finamente dividido, una fase interna dispersa en un aceite o la fase externa acuosa (el transportador). Además, la fase interna sólida puede añadirse a una emulsión, tal como se describe anteriormente durante su formación, para producir un sistema de suministro que tiene propiedades comunes tanto a las suspensiones como a las emulsiones.

Numerosos excipientes, que se utilizan habitualmente en la técnica, pueden ser apropiados para producir una suspensión dentro del alcance de la presente invención. Típicamente, una suspensión comprende un transportador acuoso u oleoso, la fase interna dispersa (suspendida), agentes de dispersión y/o agentes de humedecimiento (surfactantes), agentes/tampones de ajuste del pH, agentes quelantes, antioxidantes, agentes para ajustar la fuerza iónica (agentes osmóticos), colores, aromas, sustancias para estabilizar la suspensión y aumentar la viscosidad (agentes de suspensión) y conservantes.

Transportadores apropiados incluyen, pero no se limitan a: agua, aceites, alcoholes, polioles, otros compuestos comestibles o de grado alimentario en los que la composición en fitosterol es parcialmente o no soluble y sus mezclas. Agentes apropiados de dispersión incluyen, pero no se limitan a: lecitina, fosfolípidos, surfactantes no iónicos tales como polisorbato 65, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 40, poloxámero 235, polisorbato 20 y poloxámero 188; surfactantes aniónicos tales como sulfato lauril sódico y docusato sódico; ácidos grasos, sales de ácidos grasos, otros ésteres de ácidos grasos, y sus mezclas.

Agentes/tampones para el ajuste del pH incluyen el ácido cítrico y sus sales, el ácido tartárico y sus sales, el ácido fosfórico y sus sales, ácido acético y sus sales, ácido clorhídrico, hidróxido sódico y bicarbonato sódico. Agentes quelantes apropiados incluyen edetatos (disódico, calcio disódico y similares), ácido cítrico y ácido tartárico. Antioxidantes apropiados incluyen ácido ascórbico y sus sales, palmitato de ascorbilo, tocoferoles (especialmente alfa-tocoferol), hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, bisulfito sódico y metabisulfito. Agentes osmóticos apropiados incluyen electrólitos monovalentes, divalentes y trivalentes, monosacáridos y disacáridos. Conservantes apropiados incluyen parabenos (Me, Et, Pr, Bu y sus mezclas), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina y feniletanol. Colores y aromas pueden añadirse como se desee y pueden seleccionarse a partir de todas las variedades sintéticas, naturales e idénticas a la naturaleza.

Sistemas de lípidos hidratados

En otra forma de realización de la presente invención, la solubilidad/dispersabilidad de los derivados de la presente invención puede aumentarse ulteriormente mediante la formación de sistemas fosfolípidos tales como liposomas y otras fases lipídicas hidratadas, mediante inclusión física. Esta inclusión se refiere al atrapamiento de moléculas sin formar un enlace covalente y se utiliza ampliamente para mejorar la solubilidad y subsiguiente disolución de ingredientes activos.

Los sistemas lipídicos hidratados, incluyendo a los liposomas, pueden prepararse utilizando lípidos y distintas mezclas lipídicas, incluyendo fosfolípidos tales como fosfatidilcolina (lecitina), fosfodiglicéridos y esfingolípidos, glucolípidos y similares. Los lípidos pueden utilizarse preferentemente en combinación con sustancias que portan cargas tales como fosfolípidos que transportan cargas, ácidos grasos, y sus sales potásicas y sódicas, con objeto de estabilizar los sistemas lipídicos resultantes. Un procedimiento típico para formar liposomas se lleva a cabo de la manera siguiente:

1) dispersión del lípido o lípidos y de los fitosteroles o fitostanoles o sus mezclas y del componente tocotrienol en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclometano, éter, etanol u otros alcoholes, o una combinación suya). Un tipo cargado puede añadirse para reducir la subsiguiente agregación durante la formación del liposoma. Los antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo, alfa-tocoferol, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol) pueden también añadirse para proteger cualquier lípido insaturado, si se encuentra presente;

2) filtración de la mezcla para eliminar los componentes insolubles menos importantes;

3) eliminación de disolventes bajo condiciones (presión, temperatura), para asegurar que no tenga lugar la separación fásica de los componentes;

4) hidratación de la mezcla lipídica "seca" mediante exposición a un medio acuoso que contiene solutos disueltos, incluyendo sales tampón, agentes quelantes, crioprotectores y similares; y

5) reducción del tamaño de las partículas liposómicas y modificación del estado laminar mediante técnicas apropiadas tales como homogeneización, extrusión, etc....

Cualquier procedimiento para generar y cargar lípidos hidratados con ingredientes activos, conocido por los expertos en la materia, puede utilizarse dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, procedimientos apropiados para la preparación de liposomas se describen en las referencias 10 y 11, las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia. Variaciones en estos procedimientos se describen en la patente US nº de serie 5.096.629, que se incorpora también en la presente memoria como referencia.

La patente US nº de serie 4.508.703 (que también se incorpora en la presente memoria como referencia), describe un procedimiento para la preparación de liposomas disolviendo el constituyente lipídico anfifílico y el constituyente hidrofóbico para formar una solución y por tanto, atomizar la solución en un flujo gaseoso para producir una mezcla pulverulenta.

Complejos de ciclodextrina

Las ciclodextrinas constituyen un tipo de moléculas oligosacáridas cíclicas que comprenden sub-unidades de glucopiranosa y poseen una configuración espacial cilíndrica toroidal. Miembros habitualmente disponibles de este grupo comprenden moléculas que contienen seis (alfa-ciclodextrina), siete (beta-ciclodextrina) y ocho (gamma-ciclodextrina) moléculas de glucopiranosa, con los grupos hidroxílicos polares (hidrofílicos) orientados hacia el exterior de la estructura y los carbones estructurales apolares (lipofílicos) y los oxígenos etéricos tapizando la cavidad interior del toroide. Esta cavidad es capaz de acomodar (albergar) la fracción lipofílica de un ingrediente activo (la molécula huésped, aquí el derivado de la presente invención), mediante unión de forma no covalente para formar un complejo de inclusión.

Los sustituyentes hidroxílicos externos de la molécula de ciclodextrina pueden ser modificados para formar derivados que exhiben una mejora de la solubilidad en medios acuosos, junto con otras potenciaciones deseadas, tal como la reducción de la toxicidad, etc. Ejemplos de dichos derivados son: derivados alquilados tales como la 2,6-dimetil-beta-ciclodextrina; derivados hidroxialquilados tales como la hidroxipropil-beta-ciclodxextina; derivados ramificados tales como la diglucosil-beta-ciclodextrina; derivados sulfoalquilos, tales como la sulfobutiléter-beta-ciclodextrina; y derivados carboximetilados tales como la carboximetil-beta-ciclodextrina. Otros tipos de modificaciones químicas, conocidas por los expertos en la materia, se incluyen también en el alcance de la presente invención.

El complejo ciclodextrínico confiere a menudo propiedades de mejora en la solubilidad, dispersabilidad, estabilidad (química, física y microbiológica), biodisponibilidad y toxicidad reducida sobre la molécula huésped (aquí, el derivado de la presente invención).

En la técnica, existen diversas formas conocidas para producir un complejo ciclodextrínico. Los complejos pueden producirse, por ejemplo, utilizando los procedimientos básicos siguientes: agitando uno o más derivados en una solución acuosa o acuosa-orgánica mezclada de ciclodextrina, con o sin calentamiento; amasando, formando una lechada o mezclando la ciclodextrina y la presente composición en un dispositivo apropiado, añadiendo una cantidad apropiada de líquido acuoso, orgánico o acuoso-orgánico mezclado, con o sin calentamiento; o mediante mezcla física de la ciclodextrina y la composición de la presente invención utilizando un dispositivo mezclador apropiado. El aislamiento del complejo de inclusión así formado puede alcanzarse mediante co-precipitación, filtración y secado; extrusión/esferonización y secado; subdivisión de la masa húmeda y secado; secado mediante pulverización; liofilización o mediante otras técnicas apropiadas, dependiendo del procedimiento utilizado para formar el complejo de ciclodextrina. Puede utilizarse una etapa opcional posterior de trituración mecánica del complejo sólido aislado.

Estos complejos de ciclodextrina potencian ulteriormente la solubilidad y la tasa de disolución y el aumento de la estabilidad de los derivados. Para revisar la formación del complejo de ciclodextrina, hágase, por favor, referencia a 12.

Formación del complejo con sales biliares

Los ácidos biliares, sus sales y derivados conjugados, formulados apropiadamente, pueden utilizarse para solubilizar los derivados de la presente invención, mejorando de este modo las características de solubilidad y dispersión de estas composiciones. Ejemplos de ácidos biliares apropiados incluyen: ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico, y ácido litocólico. Ejemplos de sales biliares apropiadas incluyen: colato sódico, desoxicolato sódico y sus otras formas salinas. Ejemplos de ácidos biliares conjugados apropiados incluyen: ácido glucoquenodesoxicólico; ácido glucólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico y sus sales.

Un sistema apropiado para potenciar posteriormente la solubilidad del derivado de la presente invención consta de uno o más derivados más uno o más ácidos biliares, sales o ácidos biliares conjugados. Para obtener formulaciones con una capacidad adicional de solubilización pueden añadirse otros materiales. Estos materiales incluyen pero no se limitan a fosfolípidos, glucolípidos y monoglicéridos. Estos ingredientes pueden formularse en la fase sólida o utilizando disolventes apropiados o vehículos transportadores, con aislamiento apropiado y, opcionalmente, reducción del tamaño de partícula utilizando técnicas descritas anteriormente.

Ya que los ácidos biliares y sus derivados tienen un sabor desagradable y pueden ser irritantes para las membranas mucosas del estómago y de las regiones superiores del tracto gastrointestinal, puede aplicarse un revestimiento entérico apropiado a las partículas de formulación sólida, utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los revestimientos entéricos típicos incluyen, entre otros: ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato polivinilacetato, polímeros de acrilato y sus derivados (por ejemplo, miembros apropiados de la serie Eudragit^{TM}), etilcelulosa o sus combinaciones. Pueden añadirse excipientes adicionales a la formulación de revestimiento para modificar la funcionalidad de la membrana o para ayudar en el proceso de revestimiento (por ejemplo, surfactantes, plastificadores, agentes de canalización, modificadores de la permeabilidad y similares). Los vehículos de la formulación de revestimiento pueden comprender sistemas acuosos u orgánicos, o mezclas de ambos.

Formación de complejos hidrotrópicos

A los compuestos que son capaces de abrir la estructura acuosa asociada con las moléculas hidrofóbicas (lipofílicas) y otras, se les denomina hidrotropos. Estos compuestos pueden utilizarse para potenciar posteriormente la solubilidad acuosa de los derivados, Ejemplos de hidrotopos incluyen, entre otros, benzoato sódico, hidroxibenzoatos de sodio, salicilato sódico, nicotinamida, nicotinato sódico, gentisato sódico, ácido gentísico etanolamida, toluato sódico, aminobenzoatos sódicos, antranilato sódico, butilmonoglucolsulfato sódico, resorcinol y similares.

La formación del complejo, que no es covalente por naturaleza, puede obtenerse mezclando uno o más derivados y el hidrotopo o sus mezclas en un vehículo líquido apropiado, que puede ser acuoso, orgánico o una combinación de ambos. Pueden añadirse excipientes adicionales tales como surfactantes, polioles, disacáridos, etc, para facilitar la formación del complejo o para ayudar en la dispersabilidad. El complejo resultante se aísla como un polvo seco mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica (co-precipitación y secado, evaporación del vehículo líquido, secado mediante rociado, liofilización, etc). El tamaño de partícula puede reducirse mediante cualquier técnica estándar tal como las descritas anteriormente en la presente memoria, si se desea. El complejo hidrotópico resultante puede utilizarse sin ulterior modificación, o puede componerse en otras diversas formulaciones o vehículos, si es necesario.

Procedimientos de utilización

Los derivados de la presente invención pueden administrarse a animales, en particular al hombre, directamente y sin modificación ulterior, o pueden tratarse para potenciar posteriormente la solubilidad y/o la dispersabilidad de la composición, tal como se ha descrito antes detalladamente. Alternativamente, y opcionalmente a la vez con cualquiera de estos procedimientos que potencian la solubilidad y/o la dispersabilidad, los derivados pueden incorporarse a varios vehículos tal como se describe a continuación con objeto de tratar y/o prevenir CVD, sus condiciones subyacentes, tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, arteriosclerosis, hipertensión, trombosis, enfermedades relacionadas tal como la diabetes de tipo II, así como otras enfermedades que incluyen daño oxidativo como parte del proceso patológico subyacente tal como demencia, envejecimiento y cáncer. En poblaciones que se consideran de "alto riesgo" para CVD o cualquiera de los trastornos relacionados con la oxidación, se considera que los derivados de la presente invención se utilicen en programas primarios, secundarios y terciarios de tratamiento.

Sin limitar la generalidad de lo anteriormente mencionado, los derivados de la presente invención pueden mezclarse con varios transportadores o adyuvantes para ayudar en la administración directa o en la incorporación de la composición a los alimentos, bebidas, nutracéuticos o productos farmacéuticos. Con objeto de apreciar los diversos posibles vehículos de suministro de los derivados, se proporciona la lista siguiente. Las dosis de los derivados variarán dependiendo de, entre otros factores, el modo de suministro, el tamaño y circunstancias del paciente, el resultado a alcanzar, así como otros factores conocidos por los expertos en la materia de los aditivos alimentarios y de los agentes medicinales. Generalmente, sin embargo, se prefiere que los derivados de la presente invención se administren al hombre en una forma que comprenda hasta 6 gramos de fitosteroles y/o fitostanoles por día. También se reconocerá que la provisión de dosis diarias mucho más grandes de los derivados no es peligrosa para el huésped animal, pues el exceso atravesará simplemente los canales normales de excreción.

1) Formas de dosificación farmacéutica

Se considera dentro del alcance de la presente invención que los derivados de la presente invención pueden incorporarse a varias preparaciones farmacéuticas convencionales y formas de dosificación tales como comprimidos (planos y revestidos) para utilización sólo oral, bucal o lingual, cápsulas (duras y blandas, de gelatina, con o sin revestimientos adicionales), polvos, gránulos (que incluyen gránulos efervescentes), píldoras, microsólidos, soluciones (tales como micelares, jarabes, elíxires y gotas), tabletas, pastillas, ampollas, emulsiones, microemulsiones, pomadas, cremas, supositorios, geles, parches transdérmicos y formas de dosificación modificadas de liberación con excipientes habituales y/o diluyentes y estabilizantes.

Los derivados de la presente invención, adaptados a la forma de dosificación apropiada como se ha descrito anteriormente, pueden administrarse a animales, incluyendo al hombre, oralmente, mediante inyección (intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente, intradérmicamente o intramuscularmente), tópicamente o de otras formas. Aunque el mecanismo exacto de acción no está claro, los derivados de la presente invención, administrados intravenosamente, disminuyen el colesterol sérico. Se cree que ciertos productos basados en el fitosterol pueden tener, además del papel como inhibidores de la absorción del colesterol en el intestino, un efecto sistémico sobre la homeostasis colesterolémica a través de la síntesis de los ácidos biliares, de la excreción del colesterol biliar y enterocítico, de la excreción de los ácidos biliares y de los cambios en la cinética enzimática y del transporte del colesterol entre varios compartimientos en el interior del organismo (PCT/CA97/00474 que se publicó el 15 de enero de 1998). Véase también el documento de Peter Jones (en publicación).

2) Alimentos/Bebidas/Nutraceúticos

En otra forma de la presente invención, los derivados de la presente invención pueden ser incorporados a alimentos, bebidas y nutracéuticos, que incluyen, sin limitación, los siguientes:

1) Productos lácteos - tales como quesos, mantequilla, leche y otras bebidas lácteas, mezclas de lácticos y pastas, helados y yoghurt;

2) Productos basados en grasas - tales como margarinas, pastas, mayonesa, materias grasas, aceites para cocinar y freír y aliños;

3) Productos basados en cereales - que comprenden semillas (por ejemplo, pan y pastas) si estos alimentos se cocinan, se cuecen en el horno o se procesan de otro modo;

4) Confitería - tal como chocolate, caramelos, chicles, postres, cubiertas no lecheras (por ejemplo Cool Whip^{TM}), sorbetes, helados y otros rellenos;

5) Bebidas - alcohólicas o no alcohólicas y que incluyen colas y otras bebidas suaves, bebidas de zumos, suplementos de la dieta y bebidas de reemplazo de alimentos, tales como las que se venden bajo la denominación comercial de Boost^{TM} y Ensure^{TM}; y

6) Productos misceláneos - que incluyen huevos y sus productos, alimentos procesados tales como sopas, salsas de pasta preparadas, comidas preparadas y similares.

Los derivados de la presente invención pueden incorporarse directamente y sin modificación ulterior al alimento, nutraceútico o bebida mediante técnicas tales como mezcla, infusión, inyección, combinación, dispersión, emulsificación, inmersión, pulverización y amasamiento. Alternativamente, los derivados pueden aplicarse directamente sobre un alimento o en una bebida por el consumidor antes de la ingestión. Son modos económicos y simples de suministro.

Ejemplos

La presente invención se describe por los siguientes ejemplos no limitativos:

Ejemplo 1 Protección del ácido ascórbico

Se añadió óleum (24%, 8,3 g) gota a gota a acetona (50 ml). Se introdujo el ácido ascórbico (12 g) en la mezcla a 0ºC, agitándose la mezcla reactiva a 0ºC durante 6 horas. Los cristales obtenidos se filtraron después de succión, presionándose la masa filtrada hasta secarla y lavándola luego con acetona (30 ml). Se obtuvo el producto 5,6-isopropiliden-ácido ascórbico (14 g).

Ejemplo 2 Unión a fitostanoles

Una solución de una mezcla de fitostanol (24 g) (campestanol: 36,4%; sitostanol: 62,3%) en tolueno (500 ml) y piridina (25 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de oxicloruro de fósforo (9 ml) en tolueno (200 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El clorhidrato de piridina se filtró y el licor madre se concentró para recuperar el tolueno. El residuo se disolvió en THF seco (100 ml), añadiéndose gota a gota a 0ºC una solución del ácido ascórbico protegido preparado anteriormente (14 g) en THF seco (400 ml). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 1 hora. La solución se concentró para eliminar el disolvente. Se añadieron etanol (400 ml) y 3N HCl (200 ml), la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 30 minutos, y se concentró. Se añadió acetato de etilo (600 ml), lavándose la solución resultante con agua (2X300 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se obtuvo el producto (fitostanol-fosfato-ascorbato) como 22 g de un polvo blanco.

Ejemplo 3 Conversión a sal sódica

El ácido anteriormente preparado (17 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se añadió una solución de metóxido de sodio (2,7 g) en etanol (50 ml), agitando y a temperatura ambiente. La agitación se mantuvo durante 30 minutos. Después de la adición, la pasta blanca resultante se filtró, se secó y se pesó, para permitir la obtención de 20 g de un polvo blanco (fitostanol-fosfato-ascorbato sódico).

Ejemplo 4 Efectos del derivado sobre los niveles lipídicos y el tamaño de la lesión ateroesclerótica en ratones Apo E deficientes Antecedentes

La vitamina C (procedente de Aldrich-Sigma) se unió químicamente a una mezcla de fistosteroles/fitostanoles que comprende beta-sitosterol, sitostanol, campesterol y campestanol (a la que se hará referencia como "FCP-3P4"). El nuevo derivado, que es el objeto de la presente invención, (VitoSterol o FCP-VP4) es soluble en agua. Los efectos de VitoSterol y de sus agentes parentales (3P4 y vitamina C) se han investigado en ratones machos apo E-KO alimentados con colesterol (0,2% peso/peso) durante 12 semanas. VitoSterol se administró con agua (2% peso/vol) y dietas (2% peso/peso).

Objetivo

Ensayar los efectos hipolipidémicos de VitoSterol en los ratones apo E-KO.

Ensayar los efectos anti-aterogénicos de VitoSterol en los ratones apo E-KO.

Objetivos específicos

1. Ensayar los efectos de VitoSterol mediante la vía de administración dietética o del agua de bebida sobre los niveles del colesterol plasmático y los triglicéridos en los ratones E-KO.

2. Evaluar el cumplimiento de VitoSterol especialmente en el agua de bebida y sus efectos sobre el peso corporal en los ratones.

Materiales y Métodos

48 ratones apo E-KO de 4 semanas de vida se obtuvieron del Jackson Laboratory y se alojaron en las instalaciones del Research Center, BC, Children's Hospital. VitoSterol se preparó por Forbes Medi-Tech Inc. ("FMI"). El material parental de VitoSterol, fitosteroles (Lote Forbes # 98-694) y vitamina C (obtenida de Aldrich-Sigma), fue proporcionada por FMI. El colesterol fue obtenido de Sigma y la comida Pico Lab del 9% (peso/peso) para ratones, se obtuvo del distribuidor de Jameison's Pet Food, Delta, BC. Las sustancias químicas y reactivos de laboratorio se prepararon y utilizaron tal como se ha descrito anteriormente (13-16).

Diseño experimental Animales y dietas

Basándose en nuestros propios experimentos anteriores, 8 animales en cada grupo son suficientes para detectar los efectos estadísticamente significativos relacionados con el tratamiento, sobre los niveles de colesterol y el desarrollo de las lesiones ateroescleróticas. Así, como se esquematiza a continuación, 48 ratones machos apo E-KO se dividieron en 6 grupos de 8 con similares niveles plasmáticos medios de colesterol y peso corporal. Los animales se alimentaron con las dietas experimentales durante 14 semanas. La preparación de las dietas se llevó a cabo basándose en los métodos anteriormente publicados (13-16). El perfil de los grupos experimentales de ratones y las dietas, se presenta en la Tabla 1. Se sangró a los animales en la cola y durante el experimento para medir los niveles lipídicos plasmáticos. Al final del estudio, los ratones se sacrificaron utilizando gas CO_{2} y se obtuvo sangre del corazón. Se llevó a cabo la remoción de los corazones y de la aorta, fijándose en formalina para la evaluación de las lesiones ateroescleróticas. Alícuotas del plasma se enviaron al laboratorio BRI, Burnaby, BC, para la medición de las concentraciones de vitamina C y de esteroles vegetales. Alícuotas del plasma se enviaron al laboratorio del Dr. Kitts, UBC, para evaluaciones antioxidantes.

TABLA 1 Grupos experimentales de ratones y dietas

Grupos(n)	Tratamiento (tipos de dietas)
1(8)	Control de comida para ratones con 9% grasa \textamp 0,15% (peso/peso) colesterol (MC)
2(8)	MC + 2% (peso/peso) VitoSterol
3(8)	MC + 2% (peso/vol) VitoSterol en agua de bebida
4(8)	MC + 1,3% (peso/peso) fitosteroles (cantidad equivalente a la que se administra al grupo 2)
5(8)	MC + 0,7% (peso/peso) vitamina C (cantidades equivalentes a las que se administran al grupo 2)
6(8)	MC + 1,3% (peso/peso) fitosteroles y 0,7% (peso/peso) de vitamina C (cantidades equivalentes a las
	que se administran al grupo 2)

Evaluaciones bioquímicas e histológicas

Los niveles plasmáticos del colesterol se estimaron en el valor base y a intervalos de 4-6 semanas durante el experimento, y al final de éste, tal como se ha descrito anteriormente (13-16) en el laboratorio clínico del Hospital St. Paul. Alícuotas de muestras plasmáticas se utilizaron para la determinación de las concentraciones de esteroles vegetales y de vitamina C utilizando técnicas de cromatografía líquida en BRI. Se utilizaron cortes de las raíces aórticas para evaluar el desarrollo de la lesión ateroesclerótica, tal como se ha descrito anteriormente (13-14).

Resultados A. Niveles plasmáticos totales de colesterol

La Figura 2 muestra los efectos de VitoSterol y de sus agentes parentales sobre los niveles de colesterol plasmático total. Tanto la solución acuosa como el VitoSterol de la dieta tuvieron un marcado efecto de disminución del colesterol. Este efecto marcado se mantuvo durante las 12 semanas del estudio.

B. Triglicéridos plasmáticos

La Figura 3 muestra los efectos de los compuestos sobre los niveles de triglicéridos plasmáticos. VitoSterol mostró ligeros efectos de disminución de TG. Como es evidente, en la semana 12 los efectos del ViroSterol sobre los triglicéridos disminuyeron.

C. Peso corporal

La Figura 4 muestra el peso corporal. La disminución del peso corporal en el grupo de VitoSterol de la dieta se debió probablemente a la preparación de ésta. La caída en el peso corporal parece estar relacionado con la ingesta alimenticia y la preparación de la dieta.

D. Niveles fecales de colesterol

Estudios preliminares muestran una marcada inhibición de la absorción del colesterol por VitoSterol. Los resultados se muestran a continuación:

Grupo	Colesterol fecal (%peso/peso)
Control	0,12
VitoEsterol de la dieta	0,8
VitoEsterol acuoso	0,7
3P4	0,2

E: Tamaño de la lesión ateroesclerótica

La Figura 5 muestra que FM-VP4 reduce el tamaño de la lesión ateroesclerótica en un 75%, cuando se compara con el grupo de control. Los grupos de tratamiento se numeraron de la siguiente forma:

TABLA 2 Grupos experimentales de ratones y dietas para el estudio del tamaño de la lesión

Grupos(n)	Tratamiento (tipos de dietas)
1(8)	Control de comida para ratones con 9% grasa \textamp 0,2% (peso/peso) colesterol (MC)
2(8)	MC + 0,2% colesterol + 2% (peso/peso) VitoSterol (es decir, en comida)
3(8)	MC + 0,2% (peso/peso) colesterol y 1,2% (peso/peso) fitosteroles
4(8)	MC + 0,2% (peso/peso) colesterol y 0,5% (peso/peso) vitamina C
5(8)	MC + 0,2% (peso/peso) colesterol + 1,2% fitosteroles + 0,5% vitamina C
6(8)	MC + 0,2% (peso/peso) colesterol + 2% Vitosterol (peso/vol) en agua

Conclusiones

VitoSterol es un potente agente que disminuye el colesterol con un efecto adicional de bajada de los triglicéridos. No se observaron efectos secundarios aparentes durante las 12 semanas del experimento. Se encontró que el VitoSterol reducía los niveles de colesterol en un 75% y los de los triglicéridos en un 44%. Estos constituyen resultados excelentes. Además, se observaron resultados importantes en relación con el tamaño de la lesión ateroesclerótica [una reducción del 71 al 86% en los grupos de tratamiento con VitoSterol (nuevo derivado) cuando se comparó con los grupos de control].

Referencias

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2. Law M.R., Wald N.J., Thompson S.G.; By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischemic heart disease? Br. Med. J. 1994: 308:367-373.

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4. Havel R.J., Rapaport E.. Drug Therapy: Management of Primary Hyperlipidemia. New England Journal of Medicine, 1995; 332:1491-1498.

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11. Pharmaceutical Technology: Liposomes as Drug Delivery Systems Parts I, II and III, octubre 1992, noviembre 1992 y enero 1993 respectivamente.

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13. Moghadasian et al. Pro-atherogenic and anti-atherogenic effects of probucol and phytosterols in apo E knockout mice: Possible mechanism of action. Circulation 1999;99:1733-1739.

14. Moghadasian et al. ``Tall oill-derived phytosterols reduce atherosclerosis in apo E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997:17:119-126.

15. Moghadasian et al. Histologic, hematologic, and biochemical characteristics of apo E-deficient mice: effects of dietaty cholesterol and phytosterols. Lab Invest 1999;79:355-364.

16. Moghadasian et al. Lack of regression of atherosclerotic lesions in phytosterol-treated apo E-deficient mice. Life Sci 1999;64:1029-10.

Claims (12)

1. Estructura química que comprende fitosterol o fitostanol y ácido ascórbico que tiene la fórmula siguiente:

IR_{2}---

\melm{\delm{\para}{OR _{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}

---OR

en la que R es una fracción de fitosterol o de fitostanol, R_{2} es un grupo ácido ascórbico o un grupo de ácido ascórbico protegido y R_{3} es hidrógeno o cualquier metal, metal alcalinotérreo, o metal alcalino; y todas sus sales.

2. Estructura según la reivindicación 1, en la que el fitosterol se selecciona de entre el grupo formado por sitosterol, campesterol, estigmasterol, brassicasterol, desmosterol, calinosterol, poriferasterol y clionasterol.

3. Estructura según la reivindicación 1, en la que el fitostanol se selecciona de entre el grupo formado por la totalidad de los fitosteroles hidrogenados o saturados.

4. Estructura según la reivindicación 1, en la que el fitostanol es sitostanol.

5. Estructura según la reivindicación 1, en la que R_{3} se selecciona de entre el grupo formado por calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc, sodio, potasio y litio.

6. Composición para el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular y sus condiciones subyacentes, incluyendo la ateroesclerosis y la hiperlipidemia, que comprende una estructura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Composición según la reivindicación 6, que comprende además por lo menos un agente que reduce la síntesis del colesterol en el hombre.

8. Composición según la reivindicación 7, en la que el agente es un inhibidor del 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima-A (HMG-CoA) reductasa.

9. Comestible o bebida que comprende una estructura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Utilización de una estructura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de una composición, con objeto de utilizarla en un procedimiento para el tratamiento o prevención de las enfermedades cardiovasculares en un animal.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que la enfermedad es ateroesclerosis o hipercolesterolemia.

12. Utilización según la reivindicación 10 ó 11, en la que el animal es el hombre.