DE19701264A1 - Heilmittel, enthaltend Betasitosterin und/oder Phytosterol/Betasitosteringemische - Google Patents

Heilmittel, enthaltend Betasitosterin und/oder Phytosterol/Betasitosteringemische

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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Heilmittel, das Betasitosterin-Phytosterolgemische und/oder Betasitosterin und seine physiologischen Metabolite enthält. Es wurden Löslichkeitsprozesse für das an sich schwer lösliche Betasitosterin in verschiedenen Ölen, Paraffinen und Glyzerin gefunden, die neue Indikationen für den Einsatz dieser Substanzen erschließen. Die Veresterung des Betasitosterins mit Carbonsäuren erschließt darüber hinaus therapeutische Möglichkeiten bei Asthma, entzündlichen Darmerkrankungen, arteriellem Hypertonus, Autoimmunerkrankungen der Haut und zur Schmerzbekämpfung, die weit über das bislang bekannte Spektrum des Einsatzes von Betasitosterin bzw. Phytosterol/Be­ tasitosterin-Gemischen hinausgehen.
Natürlich vorkommende Phytosterole sind meist ein Gemisch aus verschiedenen Sterolen (z. B. Campesterol, Stigmasterol u. a.), deren wichtigster Bestandteil das Betasitosterin ist. Es kann zum Beispiel als Extrakt aus Pflanzen, u. a. Sojabohnen oder Sägepalmenfrüchten nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Seit Jahrzehnten wird es mit zwei Indikationen in der Medizin eingesetzt.:
  • 1. Als Mittel gegen die benigne Prostatahyperplasie.
  • 2. Als Cholesterin-Resorptions-Hemmer.
Die Substanz ist praktisch untoxisch und greift in die Freisetzung von Arachidonsäure aus Biomembranen ein, wodurch Entzündungsprozesse gehemmt werden. Ein Nachteil ist ihre Unlöslichkeit, so daß sie per se nur auf eine Resorptionsquote von etwa fünf Prozent bei gesunden Probanden kommt. Ein weiterer Nachteil ist, daß bei erhöhten Dosen, wie sie zur Lipidsenkung eingesetzt werden, die Resorptionsquote und damit die systemische Bioverfügbarkeit drastisch absinkt, d. h. es findet nahezu keine Resorption mehr statt (Sättigungskinetik).
Der Einsatz von Betasitosterin ist außerordentlich nebenwirkungsarm. Selbst bei oralen Gaben von bis zu 24 g pro Tag kommt es nur zu einem Blutspiegel von 10 mg, aufgrund der geringen Resorptionsquote. Im Organismus wird es zu 60 bis 75% glucoronidiert und zu etwa 20% zu Cholsäure (C23H36(OH)3COOH) und Chenodesoxycholsäure (C23H37(OH)2COOH) metabolisiert. Cholsäure wird durch Darmbakterien weiter zu Desoxycholsäure reduziert.
Die perkutane Anwendung von Betasitosterin und/oder seiner physiologischen Metabolite bei Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes ist unbekannt. Ebenso kennt man neben den Indikationen "benigne Prostatahyperplasie" und "Cholesterinresorptionshemmung" für Betasitosterin/Phytosterolgemische bei oraler Anwendung keine anderen Anwendungs­ bereiche.
Es ist bekannt, daß die Resorptionsquote, Verteilbarkeit und Ausscheidungsquote, kurz die Pharmakokinetik eines Präparates sehr stark abhängt von seinen chemischen Partnern, aber auch seiner physikalischen Löslichkeit in verschiedenen Medien.
Die erfindungsgemäße Neuerung besteht darin, daß man Phytosterole, insbesondere Betasitosterin verestert, in erster Linie mit Carbonsäuren und Dicarbonsäuren.
Darüber hinaus wurden erfindungsgemäß Löslichkeitsprozesse für Phytosterol/Be­ tasitosteringemische gefunden, die zusätzliche therapeutische Anwendungen z. B. gegen Hauterkrankungen wie Psoriasis und Neurodermitis ermöglichen.
Für die Veresterung bieten sich vorzugsweise Milchsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und Weinsäure an aufgrund ihrer physiologischen Wirksamkeit im Organismus, ihrer therapeutischen Sicherheit und ihrer Nebenwirkungsfreiheit.
Der Vorteil dieser Verbindungen ist darin zu suchen, daß beide Reaktionspartner bei geeigneter Wahl der Carbonsäure für sich allein untoxisch sind. In gleicher Weise sind z. B. die Betasitosterin-Ascorbin- und -Gluconsäureester, die dabei entstehen, bei oraler Einnahme nebenwirkungsfrei und sehr gut verträglich.
Zur perkutanen Anwendung ist die Bindung von Phytosterol/Betasitosteringemischen an Alkohole, aber auch an Diole und Triole, im letzten Falle die Bildung eines Triglyzerides besonders geeignet. Geradkettige primäre Alkohole, die sich in der Hautpflege und Therapie bewährt haben, eignen sich hier besonders.
Das an sich schwer lösliche Betasitosterin (D'ans-Lax, 2-743: löslich in Chloroform) löst sich in genügender Menge in Baumwollsamenöl, Distelöl und sog. Neutralöl, wenn man es länger als 24 h und sehr vorteilhaft länger als 36 h bei Raumtemperatur stehen läßt (Neutralöl ist ein halbsynthetisches Öl aus mittelkettigen Triglyceriden). Die Löslichkeit von Desoxycholsäure entspricht in Neutralöl und in Baumwollsamenöl etwa der von Betasitosterin. Desoxycholsäure ist in Form ihrer Alkalisalze und insbesondere ihres Natriumsalzes überdies relativ gut wasserlöslich; durch Zusatz von Natriumdesoxycholat wird die Löslichkeit von Betasitosterin in Öl noch verbessert. Bei Zugabe von Desoxycholsäure werden beide Öle opaleszent.
Die Löslichkeit von Phytosterol/Betasitosteringemischen und Betasitosterin-Metaboliten kann man beschleunigen und hinsichtlich der Ausbeute entscheidend verbessern, wenn man die Wirkstoffe unter Erhitzen in Öl, Paraffinen, Stearaten oder Vaseline bei Temperaturen von etwa 70°C bis 160°C, vorteilhaft bei 120°C bis 140°C, zweckmäßig über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 3 Stunden behandelt.
Werden Betasitosterin oder Natriumdesoxycholat in diversen natürlichen und mineralischen Ölen, Paraffinen, handelsüblichen hautfreundlichen Stearatgemischen oder Vaseline (2 g Substanz in 100 ml) auf 120°C erhitzt, lösen sich beide Substanzen vollständig innerhalb von 90 Minuten auf. Bei weiterem Erhitzen auf 150°C (bei 140°C wird Betasitosterin flüssig) löst sich Betasitosterin bis etwa 15%ig in Stearingemischen, Paraffinen, pflanzlichem und mineralischem Öl. Nach Abkühlen bleibt Natriumdesoxycholat in Öl klar gelöst, während Betasitosterin in Öl leicht opaleszent wird. In gleicher Weise können Betasitosterin und Natriumdesoxycholat in Glycerin eingebracht werden. Hier lösen sich beide Substanzen beim Erhitzen auf 120°C vollständig klar auf. Beim Erkalten zeigt sich die Betasitosterin-Glycerin-Lö­ sung leicht opaleszent, während auch hier Natriumdesoxycholat klar bleibt. Desoxycholsäure ergibt mit Distelöl unter Erhitzen auf 120°C eine trüb-opaleszente Emulsion, mit Glycerin nach dem Erkalten eine weiße pastöse Masse, die sich jedoch nach Erwärmen leicht in beliebige Salbengrundlagen einrühren läßt.
Die mikroskopische Kontrolle der opaleszenten Phasen zeigt, daß beim Erkalten die Löslichkeit des Betasitosterin/Phytosterolgemisches sinkt, die dispersen Phasen sich teilweise trennen, so daß partiell eine Suspension entsteht.
Die Löslichkeit von Phytosterol/Betasitosteringemischen und Betasitosterin-Metaboliten in Öl, Stearaten und Glycerin unter den geschilderten Bedingungen ohne Vermittlung von Emulgatoren ist ein großer therapeutischer Vorteil, da gerade die atopische Haut sehr leicht allergisierbar ist und sich damit die potentielle Gefahr, durch eine Vielzahl von Substanzen in einer Salbe einen Entzündungsprozeß zu induzieren, erhöht.
Ein besonderer Vorteil des Betasitosterin-Glycerin-Gemisches ist seine Wasserlöslichkeit. Auch die Ester des Betasitosterins mit Carbonsäuren insbesondere mit Ascorbinsäure oder Milchsäure sind wasserlöslich. Die Veresterung des Betasitosterins mit Carbonsäure hat außerdem den Vorteil, daß die überschüssigen Carbonsäureanteile relativ sauer sind und somit als Salbenbestandteile eine wertvolle Hilfe zum Erhalt des Säureschutzmantels der Haut darstellen. Die Veresterung mit Carbon- und Dicarbonsäuren erfolgt nach bekannten Verfahren. In gleicher Weise ist gemäß dem Stand der Technik mit Säurekatalyse die Bildung von gesättigten, ein- und mehrfach ungesättigten Ölsäureestern, Stearinsäureestern und Triglyceriden mit unveresterten Restanteilen durchführbar.
Durch die Bildung von Betasitosterin-Ölsäure- oder -Stearinsäurestern einerseits, Glycerin-, Ascorbinsäure- und Milchsäureestern andererseits, besteht die Möglichkeit, cortisonähnliche Strukturen sowohl in fettgelöster Form als auch in wasserlöslicher Zubereitung auf die Haut aufzubringen und somit eine gute Diffusion durch die oberen Hautschichten zu gewährleisten.
Werden Phytosterol/Betasitosteringemische, wenn sie in oben beschriebener Form in Öl gelöst werden, allein oder auch im Gemisch mit Natriumdesoxycholat in wäßriger Lösung in einer Konzentration von 0,5 bis 2,0% in eine Salbengrundlage eingerührt und diese auf die Haut aufgebracht, wird der Juckreiz bei Neurodermitis meist schon nach 2-5 Minuten gestillt. Entzündungsprozesse mit Rötung und Schwellung werden nach 24 bis 48 Stunden gelindert. Es wird also eine histaminantagonistische ebenso wie eine cortisonähnliche Wirkung festgestellt, allerdings ohne die Nebenwirkungen dieses Hormons. Bei der Psoriasis (Schuppenflechte) wird die Schuppenbildung selbst in extremen Fällen häufig schon 24 Stunden nach dem ersten Auftragen reduziert, besonders bei Einsatz des Metaboliten Desoxycholsäure. Auch hier ist der Einsatz der genannten Substanzen völlig problemlos im Gegensatz zu einer Salbe mit einem Bestandteil von Vitamin D-ähnlicher Struktur, die aufgrund der Resorption des Vitamin-D-ähnlichen Moleküls, wegen der Gefahr der Überdosierung und damit der Beeinflussung des Calciumstoffwechsels nur begrenzt aufgetragen werden kann.
Wird Betasitosterin oder Desoxycholsäure in Form von Alkalidesoxycholaten, insbesondere des Natriumdesoxycholats oder beide Substanzen zusammen in einer resorbierbaren Salben- oder Gelgrundlage auf entzündliche Schwellungen bzw. bei Arthrose, Arthritis oder Weichteilrheuma aufgetragen, wird eine nachhaltige Schmerzreduzierung und Abschwellung der entzündeten Areale innerhalb von 2-3 Tagen erzielt.
Während man für Betasitosterin bei oraler Anwendung nur die Indikationen Prostatahyperplasie und Hypercholesterinämie kennt und trotz der Kenntnis der Prostaglandinhemmung eine weitere Indikation in diesem Sinne nicht ermittelt werden konnte, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen von Phytosterol/Betasitosterin mit (Di-) Carbonsäuren, besonders Ascorbinsäure bei oraler Gabe klare, signifikante Effekte, die deutlich über die bisherigen Indikationen hinausgehen:
  • 1. Einer der ersten Schritte der Schmerzauslösung ist die Ausschüttung von Mediatoren der Prostaglandinkaskade durch Entzündungsprozesse. Die Substanz wirkt in diesem Sinne prompt und hemmt Schmerzen sowohl bei Rheumatikern als auch bei Patienten mit malignen Erkrankungen.
  • 2. Ein arterieller Hypertonus ist häufig ausgelöst durch Entzündungsprozesse an der Niere. Die Substanz wirkt als Antihypertonikum bei dieser Indikation rasch und ohne Nebenwirkungen oder verstärkt die Wirkung spezifischer Antihypertonika.
  • 3. Einige atopische und autoimmun bedingte Hauterkrankungen laufen in einem pathophysiologischen "Seitenweg" ebenfalls über die Prostaglandinkaskade. Auch hier lassen sich deutliche Besserungen des Hautbildes erzielen, ohne daß es zu Nebenwirkungen kommt.
  • 4. Der Spasmus der glatten Muskulatur der Bronchien bei Asthma bronchiale wird meist innerhalb weniger Minuten verringert. Die Substanzgruppe führt damit zu erheblichen Einsparungen von nebenwirkungsbehafteten Cortisonanwendungen.
  • 5. Schmerzen und Entzündungsprozesse bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden reduziert.
Diese Indikationen treffen besonders zu bei den Estern von Betasitosterin mit Ascorbinsäure und Milchsäure. Die neue Substanzgruppe zeigt damit ein Wirkungsspektrum, das weit über das hinausgeht, welches diese Substanzen für sich allein als Indikation beanspruchen können.

Claims (21)

1. Heilmittel zur Anwendung bei entzündlichen Prozessen des erkrankten Organismus oder seiner Organe, insbesondere der Haut und des Unterhautgewebes, das als wirksamen Bestandteil Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite als Suspension, in physikalisch gelöster und/oder in veresterter Form enthält.
2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die wirksamen Bestandteile aus Pflanzen, besonders aus Sägepalmfrüchten oder aus Sojabohnen durch Extraktion gewinnt.
3. Heilmittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Metabolite als wasserlösliche Alkalisalze vorliegen.
4. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Komponente Natriumdesoxycholat verwendet wird.
5. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite in Öl gelöst und/oder suspendiert enthält.
6. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als fettlösliche Grundlage Baumwollsamenöl, Neutralöl oder Distelöl verwendet werden.
7. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite als Suspension, in physikalisch gelöster Form und/oder als Ester von gesättigten, ein- und/oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren enthält.
8. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite in Glycerin suspendiert und/oder gelöst werden.
9. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite in Form der Triglyceride enthält.
10. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite in natürlichen und mineralischen Ölen, Paraffinen oder Stearinsäure gelöst und/oder suspendiert enthält.
11. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Phytosterol/Betasitosteringemische und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metabolite in Öl, Paraffin, Stearatgemischen und/oder Vaseline bei etwa 70°C bis 160°C, vorteilhaft bei 120°C bis 140°C, zweckmäßig über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 3 Stunden behandelt.
12. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es Stearinsäureester von Phytosterol/Betasitosteringemischen und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologischen Metaboliten in Form von Stearinsäureestern enthält.
13. Heilmittel, nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Phytosterol/Betasitosteringemischen und/oder Betasitosterin und/oder dessen physiologische Metaboliten in physikalisch gelöster und/oder in veresterter Form mit Carbonsäuren und Dicarbonsäuren enthält.
14. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Ascorbinsäure ist.
15. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Milchsäure ist.
16. Heilmittel nach Anspruch 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß als Dicarbonsäuren besonders Weinsäure und Gluconsäure verwendet werden.
17. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die obengenannten Verbindungen und Lösungen als Indikation entzündliche Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis haben.
18. Heilmittel nach Anspruch 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Phytosterol/Be­ tasitosterin-Carbonsäure- und Dicarbonsäureverbindungen Schmerzbekämpfung, insbesondere bei Rheuma und malignen Erkrankungen zur Indikation haben.
19. Heilmittel nach Anspruch 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Phytosterol/Be­ tasitosterin-Carbonsäure- und Dicarbonsäureverbindungen als Indikation arteriellen Hypertonus haben.
20. Heilmittel, nach Anspruch 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß Phytosterol/Be­ tasitosterin-Carbonsäuren- und Dicarbonsäurenverbindungen als Indikation Asthma bronchiale haben.
21. Heilmittel, nach Anspruch 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß Phytosterol/Be­ tasitosterin-Carbonsäuren- und Dicarbonsäureverbindungen als Indikation Colitis ulcerosa und Morbus Crohn haben.
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