JP2983125B2

JP2983125B2 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2983125B2
Application number: JP5157843A
Authority: JP
Inventors: 仁正木; 由利岡野; 俊行川崎
Original assignee: NIPPON SEIKA KK; NOEBIA KK
Current assignee: NIPPON SEIKA KK; NOEBIA KK
Priority date: 1993-06-02
Filing date: 1993-06-02
Publication date: 1999-11-29
Anticipated expiration: 2014-11-29
Also published as: JPH08104632A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、真皮線維芽細胞の賦活
作用により、皮膚の老化防止，肌荒れ改善等に有効な皮
膚化粧料，抗炎症剤及び創傷治癒剤等として有用な皮膚
外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、皮膚化粧料をはじめ皮膚外用剤の
分野において、皮膚細胞自体を賦活し、皮膚の機能その
ものを活性化して、皮膚症状の改善や抗炎症効果又は創
傷治癒効果を生ぜしめる研究が多くなされている。従
来、かかる皮膚賦活剤として、ホルモン類，ビタミン
類，γ-オリザノール，サポニン等の生薬抽出物、胎盤
抽出物、植物レクチン、きのこ抽出物、さらには動物由
来タンパク質といった種々の物質が使用されてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、以上述べたよ
うな皮膚賦活剤においては、副作用の問題から使用に際
し制限を受けたり、作用，効果が充分でないため、多量
の賦活剤を配合しなければならない、といった問題点が
あった。また、植物や動物由来の物質においては特に品
質の管理が困難で、安定な皮膚賦活剤の提供を受けるこ
とが難しく、さらに皮膚外用剤に配合した場合に、活性
が失われやすいという問題もあった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
め、我々は微量で充分な皮膚細胞賦活効果を有する物質
の検索を行い、α-ヒドロキシ酢酸が真皮の線維芽細胞
の増殖を有意に促進することを見い出し、開示している
（特開平５−１１２４２２）。その後、α-ヒドロキシ
酸が一般に真皮線維芽細胞の増殖を促進することが明ら
かになり、さらにα-ヒドロキシ酸の経皮吸収を促進さ
せ、効果を増大させるべく検討を行った。その結果、in
vitro系でα-ヒドロキシ酸のステロールエステルが、
０．５〜１．０重量％といった低濃度で、真皮線維芽細
胞のミトコンドリアの代謝活性を有意に促進する作用を
有することを見い出した。

【０００５】ステロールとエステル結合させるα-ヒド
ロキシ酸としては、α-ヒドロキシ酢酸（グリコール
酸），乳酸等の短鎖脂肪酸から、炭素数２６までの長鎖
の脂肪酸まで含ませることができる。また、エステル化
は従来公知のエステル化反応により行わせることがで
き、たとえば無触媒又はパラトルエンスルホン酸，塩化
スズ等の触媒の存在下に、α-ヒドロキシ酸及びステロ
ールの混合物を約１００〜２５０℃程度に加熱すれば良
い。この反応の終点は、酸価を測定することにより知る
ことができる。

【０００６】一方、ステロールとしては、動物起源のも
の，植物起源のもの，及び合成によるもののいずれを用
いても良い。かかるステロールとしては、コレステロー
ル，ラノステロール，ジヒドロステロール，及びこれら
の混合物であるイソコレステロール，フィトステロー
ル，シトステロール，スチグマステロール，カンペステ
ロール，デスモステロール，7-デヒドロコレステロール
及びこれらステロールの還元物等を挙げることができ
る。本発明においては、これらステロールより選んだ１
種を単独で用いても良いが、２種以上を混合して用いて
も良い。

【０００７】α-ヒドロキシ酸のステロールエステル
は、図１のような真皮線維芽細胞の賦活作用を示す。α
−ヒドロキシ酸ステロールエステルの真皮線維芽細胞の
賦活作用は、以下に述べるＭＴＴ還元法により測定し、
活性化指数で示した。活性化指数はα-ヒドロキシ酸ス
テロールエステルを添加した試料における細胞のミトコ
ンドリアの活性度を対照の活性度で除したものである。
なお、図１においては精製純度８１．０重量％のα-ヒ
ドロキシ脂肪酸のコレステロールエステルを試料として
用いた。α-ヒドロキシ脂肪酸としては、炭素数１４〜
２６のノルマル型α-ヒドロキシ脂肪酸６１．６重量
％、炭素数１４〜２６のイソ型α-ヒドロキシ脂肪酸１
６．９重量％、及び炭素数１３〜２５のアンテイソ型α
-ヒドロキシ脂肪酸２．６重量％が含まれる。

【０００８】ＭＴＴ還元法は、細胞のミトコンドリア
内に存在する脱水素酵素が基質に作用して生じる還元型
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）に
より、系に添加したＭＴＴ（2-(4,5-dimethyl-2-thiazo
lyl)-3,5-diphenyltetrazolium bromide）のテトラゾリ
ウム環が開環することを利用する測定法である。テトラ
ゾリウム環の開環により、青色のフォルマザンが生成す
るので、これを５６０ｎｍにおける吸光度により測定し
て細胞の活性度を求める。

【０００９】図１より明らかなように、α-ヒドロキシ
酸のコレステロールエステルは、０．５〜２．０重量％
の濃度範囲において、活性化指数が１．１３〜１．２４
と危険率１％以下で有意な真皮線維芽細胞賦活効果を示
した。

【００１０】そこで我々はこのα-ヒドロキシ酸ステロ
ールエステルを皮膚外用剤に配合することを検討した。

【００１１】

【作用】先に述べた炭素数１４〜２６のノルマル型α-
ヒドロキシ脂肪酸、炭素数１４〜２６のイソ型α-ヒド
ロキシ脂肪酸、及び炭素数１３〜２５のアンテイソ型α
-ヒドロキシ脂肪酸より成るα-ヒドロキシ脂肪酸（精製
純度８１．０重量％）とコレステロールとのエステル
を、１．０重量％となるようにワセリンに混合，均一化
し、ヘアレスマウス５匹の皮膚に１日１回，３週間連続
塗布した後、組織切片を作成し、皮膚全層及び表皮の厚
さを測定して真皮層の厚さを求めた。その際、コレステ
ロールを１．０重量％となるようにワセリンに混合，均
一化したものを同様に塗布した群を対照とした。その結
果を表１に示す。

【表１】

【００１２】表１より、α-ヒドロキシ脂肪酸のコレス
テロールエステルを含有する試料を塗布した群では、対
照群に比べて皮膚全層に肥厚が認められ、一方表皮層の
厚さは減少していた。皮膚全層から表皮層の厚さを引い
た厚さが真皮層の厚さに相当し、α-ヒドロキシ脂肪酸
コレステロールエステル含有試料塗布群においては、対
照群の１．２８倍であり、α-ヒドロキシ脂肪酸コレス
テロール塗布により真皮層において肥厚が生じることが
認められた。この肥厚は、真皮線維芽細胞の増殖促進に
よるものと考えられ、α-ヒドロキシ酸ステロールエス
テルを配合した皮膚外用剤が皮膚細胞の賦活に有効であ
ることが示唆された。

【００１３】α-ヒドロキシ酸ステロールエステルは親
油性を示し、アルコールに溶解して、或いは他の油性基
剤とともに皮膚外用剤に配合できる。皮膚外用剤として
は、水溶液，乳剤，クリーム，軟膏等の形態を採ること
ができ、さらに化粧水，乳液，クリーム等の化粧料とし
ても提供できる。

【００１４】α-ヒドロキシ酸ステロールエステルの配
合量は、上記した細胞賦活効果を有する濃度から、皮膚
外用剤として用いた場合の有効濃度を勘案して、０．０
０１〜２０．０重量％程度が適当であると考えられる。

【００１５】

【実施例】さらに本発明について、実施例により詳細に
説明する。以下の実施例においては、α-ヒドロキシ酸
ステロールエステルとして、精製純度８１．０重量％で
あるα-ヒドロキシ脂肪酸のコレステロールエステルを
用いた。α-ヒドロキシ脂肪酸としては、炭素数１４〜
２６のノルマル型α-ヒドロキシ脂肪酸６１．６重量
％、炭素数１４〜２６のイソ型α-ヒドロキシ脂肪酸１
６．９重量％、炭素数１３〜２５のアンテイソ型α-ヒ
ドロキシ脂肪酸２．６重量％が含まれる。このα-ヒド
ロキシ脂肪酸のコレステロールエステルは次のようにし
て製造した。すなわち、攪拌機，温度計，窒素ガス吹き
込み管及び水分離器を備えた２ｌの４ツ口フラスコにα
-ヒドロキシ脂肪酸（精製純度＝８１．０重量％）３０
０ｇとコレステロール３６７．３ｇを入れ、触媒として
パラトルエンスルホン酸３ｇを加えて、窒素ガス吹き込
み下攪拌しながら減圧下にて１２０〜２００℃で約５時
間反応させた。反応終了後、触媒を炭酸ナトリウムで中
和し、活性白土を用いて脱色後ろ過し、次いで２００℃
で減圧下に水蒸気を吹き込んで脱臭し、同時に未反応の
コレステロールを除去して、α-ヒドロキシ脂肪酸のコ
レステロールエステル５４２．４ｇを得た。

【００１６】まず、実施例１として皮膚用化粧水の処方
を表２に示す。表２中、(5)を(6)に混合，溶解した後、
(1)〜(4)，(7)，(9)と混合，溶解して均一とし、(8)を
添加混合した後(9)で全量を１００重量％とする。

【表２】

【００１７】次に実施例２として、皮膚用乳液の処方を
表３に示す。表３中、(1)〜(6)の油相成分を混合，溶解
して均一とし、７５℃に加熱する。一方(7)，(8)，(1
0)，(13)の水相成分を混合溶解して７５℃に加熱する。
ついで、上記の水相成分に油相成分を添加して予備乳化
し、これに(9)を加えた後、ホモミキサーにて均一に乳
化する。その後冷却し、(11)を加えてｐＨを調製し、５
０℃にて(12)を添加、混合する。

【表３】

【００１８】実施例３として、皮膚用クリームの処方を
表４に示す。表４中、(1)〜(8)の油相成分を混合，溶解
して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(9)，(10)，
(12)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。つ
いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した
後、ホモミキサーにて均一に乳化する。その後冷却し、
５０℃にて(11)を添加混合する。

【表４】

【００１９】実施例４として、Ｏ／Ｗ型乳剤性軟膏タイ
プの皮膚外用剤の処方を表５に示す。表５中、(1)〜(5)
の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱す
る。一方、(6)，(7)，(10)の水相成分を混合，溶解して
７５℃に加熱する。ついで上記水相成分に油相成分を添
加して乳化し、冷却後、５０℃にて(8)，(9)を添加混合
する。

【表５】

【００２０】

【発明の効果】本発明の効果を示すため、上記の各実施
例について以下の試験を行った。各実施例において、α
-ヒドロキシ脂肪酸コレステロールエステルをコレステ
ロールに代替したものを、それぞれ比較例１，比較例
２，比較例３，比較例４とした。

【００２１】（１）肌荒れの改善効果実施例１〜実施
例３，及び比較例１〜比較例３を、それぞれ肌荒れ症状
を有するパネラー２０名に１月間使用させ、肌荒れ症状
の改善について評価させた。評価は、「改善」，「やや
改善」，「変化無し」，「やや悪化」，「悪化」の５段
階で行わせた。結果は、各評価を行ったパネラー数にて
表６に示した。

【表６】

【００２２】表６から明らかなように、実施例１では、
４０％のパネラーが肌荒れ症状は改善されたと答えてお
り、肌荒れ症状が改善されなかったと答えたパネラーは
いなかった。これに対して比較例１では半数が変化なし
と答え、残りの大半はむしろ悪化したと答えていた。実
施例２及び実施例３では、ほとんどのパネラーが改善さ
れたと答え、比較例２又は比較例３を使用させたパネラ
ーのほとんどが症状の改善を認めないのと対照的であっ
た。

【００２３】（２）皮膚の老化防止効果実施例１〜実
施例３，及び比較例１〜比較例３を、それぞれ皮膚の衰
えが気になる５０〜６０才代のパネラー２０名に１月間
使用させ、皮膚の老化症状の改善について評価させた。
皮膚の老化症状の指標としては、しわ、皮膚のはり、皮
膚のきめを挙げ、前者についてはその防止効果を「有
効」，「やや有効」，「無効」、後二者については「良
好」，「やや良好」，「変化無し」の３段階で評価させ
た。結果は各評価を行ったパネラー数にて表７に示し
た。

【表７】

【００２４】表７において、実施例１では４０％のパネ
ラーがしわ防止に有効と評価し、無効と答えたパネラー
はいなかった。皮膚のはりについてはほとんどが良好と
答え、皮膚のきめについても７０％のパネラーが良好と
評価していた。これに対し、比較例１では皮膚のはりに
ついて４５％のパネラーがやや良好と答えたものの残り
のパネラーは改善を認めていない。実施例２及び実施例
３では、しわ防止については７０〜７５％のパネラーが
有効と評価し、皮膚のはりについても７５〜８０％のパ
ネラーが良好とし、皮膚のきめについては９０％以上の
パネラーが良好と答えており、無効或いは変化なしとし
たパネラーはいなかった。これに対し、比較例２び比較
例３では有効或いは良好としたパネラーはいずれの評価
項目についても０で、やや有効あるいはやや良好と評価
したパネラーは半数以下であった。

【００２５】（３）創傷治癒効果及び抗炎症作用実施
例４及び比較例４について、人工的に創傷又は炎症を生
じさせたマウス各５匹を用い、各試料を創傷部位又は炎
症部位に０．５ｇずつ１日２回７日間塗布した。７日目
に創傷又は炎症部位の状態を観察し、創傷の治癒につい
ては「完全治癒」、「ほぼ治癒」、「治癒が不完全」の
３段階で、抗炎症作用については「有効」、「やや有
効」、「無効」の３段階で評価した。結果は、各評価を
得たマウスの数にて表８に示した。

【表８】

【００２６】表８より、実施例４では、全マウスにおい
て創傷の治癒傾向が認められ、５例中３例においては完
全治癒を認めた。また抗炎症作用についても全例で有効
とされた。これに対し、比較例４では、４例において創
傷の治癒は不完全で、抗炎症作用については、ほとんど
のマウスにおいてかなりの改善を示していたが、実施例
４のように充分なものではなかった。

【００２７】以上のように、本発明の実施例である皮膚
化粧料においては、従来の比較例に比べ、優れた肌荒れ
症状の改善や皮膚の老化防止効果を有しており、また、
本発明の実施例である皮膚外用剤においても、従来の比
較例に比べ優れた創傷治癒効果と抗炎症作用を有してい
た。

【００２８】さらに、本発明において有効成分として配
合するα-ヒドロキシ脂肪酸コレステロールエステル
は、種々の形態の皮膚化粧料や皮膚外用剤において安定
であり、また、非常に活性が高いため、微量を配合すれ
ば良く、皮膚刺激等の好ましくない影響や副作用が生じ
ることはなかった。

【００２９】従って、本発明により、皮膚症状の改善，
皮膚の老化防止，創傷治癒効果，抗炎症効果等に優れた
皮膚外用剤を提供することが出来た。

【図面の簡単な説明】

【図１】α-ヒドロキシ脂肪酸コレステロールエステル
の線維芽細胞の増殖に及ぼす影響を、濃度に対する活性
化指数として示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６１７Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７６４３６４３Ｃ (72)発明者川崎俊行兵庫県加古川市野口町北野（番地なし) 吉川製油株式会社内 (56)参考文献特開平５−112422（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−199809（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−239406（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−65809（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−167611（ＪＰ，Ａ) 特開平４−108711（ＪＰ，Ａ) 特開平５−17317（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂ．要約番号120：61914 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/575 A61K 7/00 A61K 7/48 A61K 9/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】 α-ヒドロキシ酸のステロールエステル
を、真皮線維芽細胞賦活剤として配合することを特徴と
する、皮膚外用剤。
【請求項２】皮膚外用剤が化粧料であることを特徴と
する、請求項１に記載の皮膚外用剤。