DE2851544C2

DE2851544C2 - Fluocortolon-haltige Creme

Info

Publication number: DE2851544C2
Application number: DE19782851544
Authority: DE
Inventors: Henning Dr. 2000 Hamburg Sattler; Georg A. Dr. 2082 Moorrege Ulex
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1978-11-29
Filing date: 1978-11-29
Publication date: 1985-09-26
Also published as: DE2851544A1

Description

enthält, wobei die Fettsäure der Sorbitanester 10—20 Kohlenstoffatome sowie im Falle des Monoglycerids und/oder Diglycerids 14—20 Kohlenstoffatome enthält
2. Creme nach Anspruch 1, bestehend aus

0,2 Gew.-% Fluocortolon

10,0Gew.-% Ölsäuremono-und-diglycerid

3,0 Gew.-% Stearinsäuremonoglycerid

5,0 Gew.-% Bienenwachs

7,0 Gew.-% flüssiges Paraffin

49,5 Gew.-% weißes Vaselin und

253 Gew.-% Wasser

Die Erfindung betrifft eine neue Cremegrundlage, aus der heraus das Corticosteroid Fluocortolon schneller und besser wirksam wird als aus herkömmlichen Grundlagen.

Zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen sind topisch anzuwendende Zubereitungen von Corticosteroiden geeignet Um ihre Wirksamkeit voll entfalten zu können, müssen diese Steroide perkutan absorbiert werden. Hierbei bildet die Hornschicht das Stratum corneum, eine Barriere. Die therapeutische Wirksamkeit der Corticosteroide ist abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sie aus der Grundlage abgegeben werden und mit der sie durch die Barriere hindurch in die Haut diffundieren. Diese Eindringgeschwindigkeit läßt sich durch Erhöhung der Wirkstoffkonzentration nur geringfügig steigern. Die höhere Wirkstoffmenge bringt außerdem den Nachteil verstärkter Nebenwirkungen mit sich, so daß es wünschenswert ist die Corticosteroidkonzentration so zu bemessen, daß bei einer möglich?: kleinen Konzentration gerade eine optimale therapeutische Wirksamkeit gewährleistet ist.

Ein Verfahren zur Erhöhung der Absorptionsrate besteht darin, das Corticosteroid in der Grundlage zu lösen, wobei die Menge der Lösungsmittel so bemessen sein muß, daß sich der Wirkstoff in der Nähe der Sättigungskonzentration befindet. Dies geschieht z. B. mit Hilfe von Glykolen, niederen Alkoholen oder Lösungsvermittlern. Eine solche, Propylenglykol und Wasser enthaltende Cremegrundlage ist in der DE-OS 23 55 710 beschrieben. Die Nachteile dieses Vorgehens bestehen darin, daß wegen der schlechten Löslichkeit der Corticosteroide bis zu 60% an Glykolen eingesetzt werden müssen. Dies führt in einer beträchtlichen Zahl der Fälle zu primären Hautirritationen und erzwingt dann die Absetzung des Präparates. Hautreizungen können sich auch schon bei niederen Konzentrationen der genannten Hilfsstoffe ergeben. Außerdem wird in steigendem Maß über das Auftreten von Allergisierungserscheinungen durch diese Stoffe berichtet.

In Anbetracht dieser Tatsachen muß einer Grundlage der Vorzug gegeben werden, die das Corticosteroid in suspendierter Form enthält. Solche Grundlagen mit suspendiertem Fluocortolon sind bereits bekannt (»Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, M. Negwer, 5. Auflage, Band II, Nr. 4946, »Ultralan«). Sie enthalten aber Wollfett bzw. dessen Derivate und sind daher im Hinblick auf eine mögliche Allergisierung nicht immer befriedigend.

Die Wirksamkeit eines Corticosteroids ist abhängig von dessen Struktur und den damit gegebenen chemischen und physikalischen Eigenschaften. Liegt das betreffende Corticosteroid in einer topisch anzuwendenden Grundlage vor, so bestimmen deren Eigenschaften die therapeutische Wirksamkeit des Präparats entscheidend mit. Diese Eigenschaften der Grundlage sind von der Art der enthaltenen Emulgatoren und Hilfsstoffe abhängig. Dabei ist nach dem bisherigen Stand der Wissenschaft nicht vorhersehbar, wie die Zusammensetzung des Emulsions-Systems für ein spezielles Corticosteroid bzw. eine spezielle Corticosteroidklasse mit ähnlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften gewählt werden muß, um die Wirksamkeit des in der Zubereitung suspendierten Corticosteroids zur vollen Entfaltung zu bringen.

Aufgab,. der Erfindung ist es, die Wirksamkeit des Corticosteroids Fluocortolon durch Schaffung einer hierfür optimal geeigneien Suspensionsgrundlage zu erhöhen. Dabei soll bei möglichst niedriger Wirkstoffkonzentra-

t>5 tion und damit verringerter Nebenwirkungsrate eine hohe therapeutische Wirksamkeit erzielt werden. Die zu schaffende neue Zubereitungsform soll ferner bei verringertem Fluocortolongehalt bekannten Präparaten mindestens gleichwertig sein. Sie soll außerdem aufgrund der speziell gewählten Hilfsstoffe eine überragende Hautverträglichkeit aufweisen und keine potentiell allergisierend wirkenden Substanzen wie Konservierungs-

mittel, Wollfett oder Glykole enthalten.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch eine neue, Fluocoriolonhaltige Creme gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie

0,05 bis 0,5 Gew.-Teile Fluocortolon

£50 bis 20,0 Gew.-Teile Fettsäuresorbitanester und/oder ein Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden und Fettsäurediglyceriden,

1,00 bis 5,0 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid

1 bis 10 Gew.-Teile Bienenwachs

5 bis 25 Gew.-Teile flüssiges Paraffin to

20 bis 50 Gew.-Teile weißes Vaselin und

25 bis 60 Gew.-Teile Wasser

enthält, wobei die Fettsäure der Sorbitanester 10—20 Kohlenstoffatome sowie im Falle des Monoglycerids und/oder Diglycerids 14—20 Kohlenstoffatome enthält is

Mit der erfindungsgemäßen Grundlage wird eine W/O-Emulsion geschaffen, die das Corticosteroid Fluocortolon in mikronisierter Form suspendiert enthält Das Steroid ist in der Literatur beschrieben (»Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma«, M. Negwer, 5. Auflage, Band II, Nr. 4946).

Es werden solche Fettsäuren im Fettsäuresorbitanester verwendet, die 10 bis 20 Kohlenstoffatome im Molekül besitzen. Besonders bevorzugt sind Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Laurinsäure und ölsäure.

Die Fettsäuresorbitanester können zusammen mit einem Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden und Fettsäurediglyceriden verwendet werden. Es ist aber auch möglich, die Fettsäuresorbitanester oder das Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden und Fettsäurediglyceriden jeweils allein einzusetzen.

Geeignete Glyceridgemische sind Gemische von Mono- und Diglyceriden der höheren, gesättigten und ungesättigten natürlichen Fettsäuren bzw. Paraffinmonocarbonsäuren mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen. Besonders vorteilhaft aber sind ungesättigte Fettsäuren mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen wie z. B. Ölsäure.

Diese Glyceride bzw. Glyceridgemische sind durch direkte Veresterung von einem Mol Glycerin mit ein bis zwei Molen Fettsäure oder auch durch partielle Verseifung von Fetten erhältlich. Beide Methoden führen im allgemeinen zu einem Gemisch von Mono- und Diglyceriden, dessen Gewichtsanteil an Monoglycerid etwa 20% bis 80% beträgt

Die erfindungsgemäße Grundlage enthält weiterhin Fettsäuremonoglyceride, deren Fettsäuren 14 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen. Besonders bevorzugt werden gesättigte Fettsäuren mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Stearinsäure.

Als Bienenwachs ist sowohl weißes wie gelbes Wachs brauchbar. Das flüssige Paraffin kann sowohl ein dickflüssiges als auch ein dünnflüssiges Paraffinöl sein. Als weißes Vaselin ist ein gereinigtes, sogenanntes pharmazeutisches Vaselin geeignet, das frei von hautreizenden Komponenten ist.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Creme werden die Bestandteile mit Ausnahme des Wassers gut miteinander vermischt und auf 75⁰C erwärmt Das Wasser wird getrennt davon auf die gleiche Temperatur gebracht. Anschließend vereinigt man die beiden Phasen unter Rühren miteinander und läßt die sich bildende Emulsion auf 30⁰C abkühlen. Die Creme kann dann noch über eine Walzenmühle gegeben werden.

Die erfindungsgemäße Creme zeichnet sich durch eine überraschend hohe Wirksamkeit aus, die ihr durch die spezielle Suspensionsgrundlage verliehen wird. Sie enthält keine allergisierend oder hautreizend wirkenden Bestandteile wie Wollfett bzw. dessen Derivate, Konservierungsmittel oder Alkohole wie Glykole. Diese Eigenschaften sind besonders günstig, wenn die Creme unter einem Okklusivverband benutzt wird.

Normalerweise erfolgt die Behandlung von Entzündungen oder ähnlichen Zuständen der Haut, die auf anti-inflammatorische Mittel ansprechen, indem man die Creme mit einem Fluocortolongehalt von 0,05 bis 0,5% vorzugsweise aber 0,2% mehrmals täglich in solcher Weise auf die erkrankten Hautstellen aufträgt daß sie vollständig bedeckt sind.

Die überraschend hohe Wirksamkeit der neuen Grundlage bzw. die erhöhte Absorption des Fluocortolons aus ihr durch die Haut wurde in humanpharmakologischen Untersuchungen an einer größeren Anzahl von Patienten nachgewiesen. Der Nachweis erfolgte durch den Vasokonstriktionstest nach McKenzie, der nach dem heutigen Stand der Wissenschaft allgemein zum Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung und der Wiirkungsstärke topisch angewendeter Corticosteroide verwendet wird (A. W. McKenzie und R. M. Atkinson, Arch. Dermatolog.89,741 [1964]).

Die Untersuchungen erfolgten in einer Reihe von Versuchen an je 30 hautgesunden freiwilligen Probanden. Die Versuche erfolgten unter sog. Doppelblindbedingungen. Dazu wurden den Probanden Testpflaster mit 100 mg der zu prüfenden Zubereitungen rechts und links der Wirbelsäule aufgeklebt. Die Expositionsdauer betrug 15 Stunden. Zwei Prüfer beurteilten dann nach '/2, 2, 4 und 8 Stunden den Grad der Hautabblassung ( = Stärke der Vasokonstruktion) mit Werten von 0 (keine Abblassung) bis 3 (starke Abblassung). Die Auswer- m> tung erfolgte durch Berechnung der Flächen unter der Kurve, die man erhält, wenn die gemittelten Vasokonstriktionswerte gegen die zugehörigen Zeiten aufgetragen werden, wie aus der Literatur bekannt ist. Dabei ergaben sich für einige Salbengrundlagen, denen der Wirkstoff Fluocortolon zugesetzt wurde, beispielsweise foleende Flächenwerte:

28 51 544	Flächenwert:	10,2
Gew.-%
1,0	Flächenwert:	8,9
1,0 973	Flächenwert:	na
0,2	Flächenwert:	11,5
45,0 543
20,0 5,0 35,0 0,2 393
2,0 5,4 19,4 63 63 10,0
0,2 423

Gemisch von

Fettsäuremono-/-digiyceriden 1,2-Pröpylenglykol weißes Vaselin Fluocortolon

Fettsäuretriglyceride weißes Vaselin Fluocortolon

Wollfett Fettsäuretriglyceride weißes Vaselin Fluocortolon Wasser

Fettsäuremono-Adiglyceriden Fettsäureester flüssiges Paraffin weißes Vaselin Hartparaffin

Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) Glycerin Fluocortolon Wasser

Nach dem gleichen Verfahren wurde eine bekannte, 0,25% Fluocortolon enthaltende Salbe geprüft und ein Flächenwert von 14 ermittelt Eine weitere bekannte, 0,25% Fluocortolon und 0,25% Fluocortoloncapronat, also zusammen 0,5% Steroidwirkstoff enthaltende Salbe, ergibt einen Flächenwert von 15,9.

Die erfindungsgemäße neue Creme ergibt jedoch bei einem geringeren Fluocortolongehalt von nur 0,2%, verglichen mit der 0,25% Fluocortolon, also 25% mehr Wirkstoff enthaltenden bekannten Salbe, einen um mehr als 20% höheren Flächenwert von 17:

35 Erfindungsgemäße Creme: Gemisch von

Gew.-%

Ölsäuremono-Adiglyceriden	10,0	Flächenwert: 17
Stearinsäuremonoglycerid	3,0
Bienenwachs	5,0
flüssiges Paraffin	7,0
weißes Vaselin	49,5
Fluocortolon	0,2
Wasser	253

Diese Versuchsergebnisse belegen die hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Creme. Die neue Cremegrundlage verbessert somit in erheblichem Maß das Eindringvermögen des Fluocortolons verglichen mit bekannten Fluocortolon enthaltenden Zubereitengen.

Diese deutlich höhere Wirksamkeit trotz des geringeren Fluocortolongehalts ist besonders bemerkenswert, da bekanntlich Steigerungen der Flächenwerte in diesem oberen Bereich nur sehr schwer zu erzielen sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1
Zur Herstellung einer hervorragend wirksamen Creme werden die Bestandteile:

0,2 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile

3 Gew.-Teile

14 Gew.-Teile

48,5 Gew.-Teile

Fluocortolon,

ölsäuresorbitanester,

Stearinsäuremonoglycerid,

Bienenwachs,

flüssiges Paraffin und

weißes Vaselin

10

gut miteinander vermischt und auf 75° C erwärmt. Getrennt davon werden 26,3 Gewichtsteile Wasser auf die gleiche Temperatur gebracht Anschließend vereinigt man die beiden Phasen unter intensivem Rühren miteinander. Es bildet sich eine Emulsion, die man auf 30° C abkühlen läßt. Diese Creme wird anschließend noch über eine Walzenmühle gegeben.

Beispiel 2und3

Auf die gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Weise, werden aus den folgenden Komponenten gut wirksame Cremes erhalten:

Beispiel 2

0,1 Gew.-Teile 2,5 Gew.-Teile 5,0 Gew.-Teile 2,0 Gew.-Teile 5,0 Gew.-Teile 17,5 Gew.-Teile 27,5 Gew.-Teile 40,4 Gew.-Teile

Beispiel 3

0,4 Gew.-Teiie

8.4 Gew.-Teile 1,0 Gew.-Teile

2.5 Gew.-Teile 6,0 Gew.-Teile 24,0 Gew.-Teile 57,7 Gew.-Teile

Fluocortolon

Gemisch von Ölsäuremono-Adiglyceriden

ölsäuresorbitanester

Stearinsäuremonoglycerid

Bienenwachs

flüssiges Paraffin

weißes Vaselin und

Wasser.

Fluocortolon

Laurinsäuresorbitanester

Stearinsäuremonoglycerid

Bienenwachs

flüssiges Paraffin

weißes Vaselin und

Wasser.

20 25

35 40 45 50 55 60 65

Claims

Patentansprüche:

ι. Fluocortolon-haltige Creme zur lokalen Anwendung mit einer Salbengrundlage auf der Basis von Fettsäureestern, Emulgator und Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß sie

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0,05 bis 0,5 Gew.-Teile Fluorcortolon

2^50 bis 20,0 Gew.-Teile Fettsauresorbitanester and/oder ein Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden

und Fettsäurediglyceriden,

1,00 bis 5,0 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid

ίο 1 bis 10 Gew.-Teile Bienenwachs

5 bis 25 Gew.-Teile nassiges Paraffin " .

20 bis 50 Gew.-Teile weißes Vaselin und

25 bis 60 Gew.-Teile Wasser