DE2851544C2 - Fluocortolon-haltige Creme - Google Patents
Fluocortolon-haltige CremeInfo
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Description
enthält, wobei die Fettsäure der Sorbitanester 10—20 Kohlenstoffatome sowie im Falle des Monoglycerids
und/oder Diglycerids 14—20 Kohlenstoffatome enthält
2. Creme nach Anspruch 1, bestehend aus
2. Creme nach Anspruch 1, bestehend aus
0,2 Gew.-% Fluocortolon
10,0Gew.-% Ölsäuremono-und-diglycerid
3,0 Gew.-% Stearinsäuremonoglycerid
5,0 Gew.-% Bienenwachs
7,0 Gew.-% flüssiges Paraffin
49,5 Gew.-% weißes Vaselin und
253 Gew.-% Wasser
Die Erfindung betrifft eine neue Cremegrundlage, aus der heraus das Corticosteroid Fluocortolon schneller
und besser wirksam wird als aus herkömmlichen Grundlagen.
Zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen sind topisch anzuwendende Zubereitungen von Corticosteroiden
geeignet Um ihre Wirksamkeit voll entfalten zu können, müssen diese Steroide perkutan absorbiert
werden. Hierbei bildet die Hornschicht das Stratum corneum, eine Barriere. Die therapeutische Wirksamkeit
der Corticosteroide ist abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sie aus der Grundlage abgegeben werden und
mit der sie durch die Barriere hindurch in die Haut diffundieren. Diese Eindringgeschwindigkeit läßt sich durch
Erhöhung der Wirkstoffkonzentration nur geringfügig steigern. Die höhere Wirkstoffmenge bringt außerdem
den Nachteil verstärkter Nebenwirkungen mit sich, so daß es wünschenswert ist die Corticosteroidkonzentration
so zu bemessen, daß bei einer möglich?: kleinen Konzentration gerade eine optimale therapeutische
Wirksamkeit gewährleistet ist.
Ein Verfahren zur Erhöhung der Absorptionsrate besteht darin, das Corticosteroid in der Grundlage zu lösen,
wobei die Menge der Lösungsmittel so bemessen sein muß, daß sich der Wirkstoff in der Nähe der Sättigungskonzentration befindet. Dies geschieht z. B. mit Hilfe von Glykolen, niederen Alkoholen oder Lösungsvermittlern.
Eine solche, Propylenglykol und Wasser enthaltende Cremegrundlage ist in der DE-OS 23 55 710 beschrieben.
Die Nachteile dieses Vorgehens bestehen darin, daß wegen der schlechten Löslichkeit der Corticosteroide
bis zu 60% an Glykolen eingesetzt werden müssen. Dies führt in einer beträchtlichen Zahl der Fälle zu primären
Hautirritationen und erzwingt dann die Absetzung des Präparates. Hautreizungen können sich auch schon bei
niederen Konzentrationen der genannten Hilfsstoffe ergeben. Außerdem wird in steigendem Maß über das
Auftreten von Allergisierungserscheinungen durch diese Stoffe berichtet.
In Anbetracht dieser Tatsachen muß einer Grundlage der Vorzug gegeben werden, die das Corticosteroid in
suspendierter Form enthält. Solche Grundlagen mit suspendiertem Fluocortolon sind bereits bekannt (»Organisch-chemische
Arzneimittel und ihre Synonyma, M. Negwer, 5. Auflage, Band II, Nr. 4946, »Ultralan«). Sie
enthalten aber Wollfett bzw. dessen Derivate und sind daher im Hinblick auf eine mögliche Allergisierung nicht
immer befriedigend.
Die Wirksamkeit eines Corticosteroids ist abhängig von dessen Struktur und den damit gegebenen chemischen
und physikalischen Eigenschaften. Liegt das betreffende Corticosteroid in einer topisch anzuwendenden
Grundlage vor, so bestimmen deren Eigenschaften die therapeutische Wirksamkeit des Präparats entscheidend
mit. Diese Eigenschaften der Grundlage sind von der Art der enthaltenen Emulgatoren und Hilfsstoffe abhängig.
Dabei ist nach dem bisherigen Stand der Wissenschaft nicht vorhersehbar, wie die Zusammensetzung des
Emulsions-Systems für ein spezielles Corticosteroid bzw. eine spezielle Corticosteroidklasse mit ähnlichen
physikalisch-chemischen Eigenschaften gewählt werden muß, um die Wirksamkeit des in der Zubereitung
suspendierten Corticosteroids zur vollen Entfaltung zu bringen.
Aufgab,. der Erfindung ist es, die Wirksamkeit des Corticosteroids Fluocortolon durch Schaffung einer hierfür
optimal geeigneien Suspensionsgrundlage zu erhöhen. Dabei soll bei möglichst niedriger Wirkstoffkonzentra-
t>5 tion und damit verringerter Nebenwirkungsrate eine hohe therapeutische Wirksamkeit erzielt werden. Die zu
schaffende neue Zubereitungsform soll ferner bei verringertem Fluocortolongehalt bekannten Präparaten
mindestens gleichwertig sein. Sie soll außerdem aufgrund der speziell gewählten Hilfsstoffe eine überragende
Hautverträglichkeit aufweisen und keine potentiell allergisierend wirkenden Substanzen wie Konservierungs-
mittel, Wollfett oder Glykole enthalten.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch eine neue, Fluocoriolonhaltige Creme gelöst, die dadurch gekennzeichnet
ist, daß sie
0,05 bis 0,5 Gew.-Teile Fluocortolon
£50 bis 20,0 Gew.-Teile Fettsäuresorbitanester und/oder ein Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden
und Fettsäurediglyceriden,
1,00 bis 5,0 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid
1 bis 10 Gew.-Teile Bienenwachs
5 bis 25 Gew.-Teile flüssiges Paraffin to
20 bis 50 Gew.-Teile weißes Vaselin und
25 bis 60 Gew.-Teile Wasser
enthält, wobei die Fettsäure der Sorbitanester 10—20 Kohlenstoffatome sowie im Falle des Monoglycerids
und/oder Diglycerids 14—20 Kohlenstoffatome enthält is
Mit der erfindungsgemäßen Grundlage wird eine W/O-Emulsion geschaffen, die das Corticosteroid Fluocortolon
in mikronisierter Form suspendiert enthält Das Steroid ist in der Literatur beschrieben (»Organisch-chemische
Arzneimittel und ihre Synonyma«, M. Negwer, 5. Auflage, Band II, Nr. 4946).
Es werden solche Fettsäuren im Fettsäuresorbitanester verwendet, die 10 bis 20 Kohlenstoffatome im Molekül
besitzen. Besonders bevorzugt sind Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Laurinsäure
und ölsäure.
Die Fettsäuresorbitanester können zusammen mit einem Gemisch aus Fettsäuremonoglyceriden und Fettsäurediglyceriden
verwendet werden. Es ist aber auch möglich, die Fettsäuresorbitanester oder das Gemisch aus
Fettsäuremonoglyceriden und Fettsäurediglyceriden jeweils allein einzusetzen.
Geeignete Glyceridgemische sind Gemische von Mono- und Diglyceriden der höheren, gesättigten und
ungesättigten natürlichen Fettsäuren bzw. Paraffinmonocarbonsäuren mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen. Besonders
vorteilhaft aber sind ungesättigte Fettsäuren mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen wie z. B. Ölsäure.
Diese Glyceride bzw. Glyceridgemische sind durch direkte Veresterung von einem Mol Glycerin mit ein bis
zwei Molen Fettsäure oder auch durch partielle Verseifung von Fetten erhältlich. Beide Methoden führen im
allgemeinen zu einem Gemisch von Mono- und Diglyceriden, dessen Gewichtsanteil an Monoglycerid etwa 20%
bis 80% beträgt
Die erfindungsgemäße Grundlage enthält weiterhin Fettsäuremonoglyceride, deren Fettsäuren 14 bis 20
Kohlenstoffatome besitzen. Besonders bevorzugt werden gesättigte Fettsäuren mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen
wie beispielsweise Stearinsäure.
Als Bienenwachs ist sowohl weißes wie gelbes Wachs brauchbar. Das flüssige Paraffin kann sowohl ein
dickflüssiges als auch ein dünnflüssiges Paraffinöl sein. Als weißes Vaselin ist ein gereinigtes, sogenanntes
pharmazeutisches Vaselin geeignet, das frei von hautreizenden Komponenten ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Creme werden die Bestandteile mit Ausnahme des Wassers gut
miteinander vermischt und auf 750C erwärmt Das Wasser wird getrennt davon auf die gleiche Temperatur
gebracht. Anschließend vereinigt man die beiden Phasen unter Rühren miteinander und läßt die sich bildende
Emulsion auf 300C abkühlen. Die Creme kann dann noch über eine Walzenmühle gegeben werden.
Die erfindungsgemäße Creme zeichnet sich durch eine überraschend hohe Wirksamkeit aus, die ihr durch die
spezielle Suspensionsgrundlage verliehen wird. Sie enthält keine allergisierend oder hautreizend wirkenden
Bestandteile wie Wollfett bzw. dessen Derivate, Konservierungsmittel oder Alkohole wie Glykole. Diese Eigenschaften
sind besonders günstig, wenn die Creme unter einem Okklusivverband benutzt wird.
Normalerweise erfolgt die Behandlung von Entzündungen oder ähnlichen Zuständen der Haut, die auf
anti-inflammatorische Mittel ansprechen, indem man die Creme mit einem Fluocortolongehalt von 0,05 bis 0,5%
vorzugsweise aber 0,2% mehrmals täglich in solcher Weise auf die erkrankten Hautstellen aufträgt daß sie
vollständig bedeckt sind.
Die überraschend hohe Wirksamkeit der neuen Grundlage bzw. die erhöhte Absorption des Fluocortolons aus
ihr durch die Haut wurde in humanpharmakologischen Untersuchungen an einer größeren Anzahl von Patienten
nachgewiesen. Der Nachweis erfolgte durch den Vasokonstriktionstest nach McKenzie, der nach dem heutigen
Stand der Wissenschaft allgemein zum Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung und der Wiirkungsstärke
topisch angewendeter Corticosteroide verwendet wird (A. W. McKenzie und R. M. Atkinson, Arch. Dermatolog.89,741
[1964]).
Die Untersuchungen erfolgten in einer Reihe von Versuchen an je 30 hautgesunden freiwilligen Probanden.
Die Versuche erfolgten unter sog. Doppelblindbedingungen. Dazu wurden den Probanden Testpflaster mit
100 mg der zu prüfenden Zubereitungen rechts und links der Wirbelsäule aufgeklebt. Die Expositionsdauer
betrug 15 Stunden. Zwei Prüfer beurteilten dann nach '/2, 2, 4 und 8 Stunden den Grad der Hautabblassung
( = Stärke der Vasokonstruktion) mit Werten von 0 (keine Abblassung) bis 3 (starke Abblassung). Die Auswer- m>
tung erfolgte durch Berechnung der Flächen unter der Kurve, die man erhält, wenn die gemittelten Vasokonstriktionswerte
gegen die zugehörigen Zeiten aufgetragen werden, wie aus der Literatur bekannt ist. Dabei
ergaben sich für einige Salbengrundlagen, denen der Wirkstoff Fluocortolon zugesetzt wurde, beispielsweise
foleende Flächenwerte:
28 51 544 | Flächenwert: | 10,2 |
Gew.-% | ||
1,0 | Flächenwert: | 8,9 |
1,0 973 |
Flächenwert: | na |
0,2 | Flächenwert: | 11,5 |
45,0 543 |
||
20,0 5,0 35,0 0,2 393 |
||
2,0 5,4 19,4 63 63 10,0 |
||
0,2 423 |
||
Fettsäuremono-/-digiyceriden
1,2-Pröpylenglykol
weißes Vaselin Fluocortolon
Fettsäuretriglyceride weißes Vaselin Fluocortolon
Wollfett Fettsäuretriglyceride weißes Vaselin Fluocortolon Wasser
Fettsäuremono-Adiglyceriden Fettsäureester flüssiges Paraffin
weißes Vaselin Hartparaffin
Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) Glycerin Fluocortolon Wasser
Nach dem gleichen Verfahren wurde eine bekannte, 0,25% Fluocortolon enthaltende Salbe geprüft und ein
Flächenwert von 14 ermittelt Eine weitere bekannte, 0,25% Fluocortolon und 0,25% Fluocortoloncapronat, also
zusammen 0,5% Steroidwirkstoff enthaltende Salbe, ergibt einen Flächenwert von 15,9.
Die erfindungsgemäße neue Creme ergibt jedoch bei einem geringeren Fluocortolongehalt von nur 0,2%,
verglichen mit der 0,25% Fluocortolon, also 25% mehr Wirkstoff enthaltenden bekannten Salbe, einen um mehr
als 20% höheren Flächenwert von 17:
35 Erfindungsgemäße Creme: Gemisch von
Gew.-%
Ölsäuremono-Adiglyceriden | 10,0 | Flächenwert: 17 |
Stearinsäuremonoglycerid | 3,0 | |
Bienenwachs | 5,0 | |
flüssiges Paraffin | 7,0 | |
weißes Vaselin | 49,5 | |
Fluocortolon | 0,2 | |
Wasser | 253 | |
Diese Versuchsergebnisse belegen die hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Creme. Die neue Cremegrundlage
verbessert somit in erheblichem Maß das Eindringvermögen des Fluocortolons verglichen mit bekannten
Fluocortolon enthaltenden Zubereitengen.
Diese deutlich höhere Wirksamkeit trotz des geringeren Fluocortolongehalts ist besonders bemerkenswert,
da bekanntlich Steigerungen der Flächenwerte in diesem oberen Bereich nur sehr schwer zu erzielen sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Zur Herstellung einer hervorragend wirksamen Creme werden die Bestandteile:
Zur Herstellung einer hervorragend wirksamen Creme werden die Bestandteile:
0,2 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile
3 Gew.-Teile
3 Gew.-Teile
14 Gew.-Teile
48,5 Gew.-Teile
Fluocortolon,
ölsäuresorbitanester,
Stearinsäuremonoglycerid,
Bienenwachs,
flüssiges Paraffin und
weißes Vaselin
10
gut miteinander vermischt und auf 75° C erwärmt. Getrennt davon werden 26,3 Gewichtsteile Wasser auf die
gleiche Temperatur gebracht Anschließend vereinigt man die beiden Phasen unter intensivem Rühren miteinander.
Es bildet sich eine Emulsion, die man auf 30° C abkühlen läßt. Diese Creme wird anschließend noch über eine
Walzenmühle gegeben.
Beispiel 2und3
Auf die gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Weise, werden aus den folgenden Komponenten gut wirksame
Cremes erhalten:
0,1 Gew.-Teile 2,5 Gew.-Teile 5,0 Gew.-Teile 2,0 Gew.-Teile
5,0 Gew.-Teile 17,5 Gew.-Teile 27,5 Gew.-Teile 40,4 Gew.-Teile
0,4 Gew.-Teiie
8.4 Gew.-Teile 1,0 Gew.-Teile
2.5 Gew.-Teile 6,0 Gew.-Teile 24,0 Gew.-Teile 57,7 Gew.-Teile
Fluocortolon
Gemisch von Ölsäuremono-Adiglyceriden
ölsäuresorbitanester
Stearinsäuremonoglycerid
Bienenwachs
flüssiges Paraffin
weißes Vaselin und
Wasser.
Fluocortolon
Laurinsäuresorbitanester
Stearinsäuremonoglycerid
Bienenwachs
flüssiges Paraffin
weißes Vaselin und
Wasser.
20
25
35
40
45
50
55
60
65
Claims (1)
- Patentansprüche:ι. Fluocortolon-haltige Creme zur lokalen Anwendung mit einer Salbengrundlage auf der Basis von Fettsäureestern, Emulgator und Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß sie■ ■ "0,05 bis 0,5 Gew.-Teile Fluorcortolon2^50 bis 20,0 Gew.-Teile Fettsauresorbitanester and/oder ein Gemisch aus Fettsäuremonoglyceridenund Fettsäurediglyceriden,1,00 bis 5,0 Gew.-Teile Fettsäuremonoglyceridίο 1 bis 10 Gew.-Teile Bienenwachs5 bis 25 Gew.-Teile nassiges Paraffin " .20 bis 50 Gew.-Teile weißes Vaselin und25 bis 60 Gew.-Teile Wasser
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19782851544 DE2851544C2 (de) | 1978-11-29 | 1978-11-29 | Fluocortolon-haltige Creme |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782851544 DE2851544C2 (de) | 1978-11-29 | 1978-11-29 | Fluocortolon-haltige Creme |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2851544A1 DE2851544A1 (de) | 1980-06-12 |
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---|---|---|---|---|
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DE3534742A1 (de) * | 1985-09-28 | 1987-04-09 | Beiersdorf Ag | Hydrocortisondiester enthaltende w/o-creme |
DE3534743A1 (de) * | 1985-09-28 | 1987-04-02 | Beiersdorf Ag | Hydrocortisondiester enthaltende o/w-creme |
Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
US3892857A (en) * | 1972-11-24 | 1975-07-01 | Squibb & Sons Inc | Steroid formulation |
-
1978
- 1978-11-29 DE DE19782851544 patent/DE2851544C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2851544A1 (de) | 1980-06-12 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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