ES2235893T3 - Derivados aromaticos y heterociclicos de fitosteroles y/o fitostanoles para su utilizacion en el tratamiento o la prevencion de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
Derivados aromaticos y heterociclicos de fitosteroles y/o fitostanoles para su utilizacion en el tratamiento o la prevencion de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
Utilización de un derivado de fitosterol o fitostanol que tiene una de las fórmulas siguientes: en las que R es un grupo fitosterol o fitostanol; R2 es oxígeno o hidrógeno (H2) y R3 comprende un grupo aromático seleccionado de entre benceno y benceno sustituido en el que los sustituyentes son unidades de alquilo C1-6 y heterocíclicas que comprenden un anillo seleccionado de entre el grupo constituido por piridina y piridina sustituida, opcionalmente dihidropiridina sustituida, opcionalmente piperidina sustituida, quinolina y quinolina sustituida, opcionalmente dihidro- y tetrahidro- quinolina sustituida, isoquinolina e isoquinolina sustituida, indol e indol sustituido, imidazol e imidazol sustituido, pirrol y pirrol sustituido, furano y furano sustituido y tiofeno y tiofeno sustituido en alguna de cuyas unidades heterocíclicas los sustituyentes opcionales son grupos alquilo C1-6, y todas las sales de los mismos, para la preparación de una composición destinada a la utilización en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular y sus enfermedades subyacentes, que incluyen la colesterolemia, en un animal.
Description
Derivados aromáticos y heterocíclicos de
fitosteroles y/o fitostanoles para su utilización en el tratamiento
o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere al campo de los
fitosteroles y/o fitostanoles y a su utilización en el tratamiento o
la prevención de enfermedades cardiovasculares y de otros
trastornos.
Aunque los avances recientes en ciencia y
tecnología están ayudando a mejorar la calidad y a añadir años a la
vida humana, la prevención de la aterosclerosis, causa subyacente de
la enfermedad cardiovascular ("CVD") no ha sido estudiada lo
suficiente. La aterosclerosis es un proceso degenerativo que procede
de una acción recíproca de factores heredados (genéticos) y factores
medioambientales tales como la dieta y el estilo de vida. La
investigación hasta la fecha sugiere que el colesterol puede
desempeñar una función en la aterosclerosis formando placas
ateroscleróticas en los vasos sanguíneos, cortando finalmente el
suministro de sangre al músculo del corazón o alternativamente al
cerebro o a las extremidades, dependiendo de la situación de la
placa en el árbol arterial (1,2). Los compendios han indicado que
una reducción del 1% en el colesterol total en el suero de una
persona da una reducción del 2% en el riesgo de un caso de arteria
coronaria (3). Estadísticamente, una disminución del 10% en el
colesterol medio en el suero (p. ej. de 6,0 mmol/l a 5,3 mmol/l)
puede dar como resultado la prevención de 100.000 muertes en los
Estados Unidos al año (4).
Los esteroles son compuestos naturales que
realizan muchas funciones celulares críticas. Los fitosteroles tales
como campesterol, estigmasterol y beta-sitosterol en
los vegetales, ergosterol en los hongos y colesterol en los animales
son cada uno componentes primarios de las membranas celulares y
subcelulares en sus respectivos tipos de células. La fuente
alimenticia de los fitosteroles en los seres humanos procede de
materiales vegetales, es decir, de vegetales y aceites vegetales. El
contenido de fitosterol diario estimado en la dieta occidental
convencional es aproximadamente de 60 a 80 miligramos en contraste
con una dieta vegetariana que proporcionaría aproximadamente 500
miligramos al día.
Los fitosteroles han recibido mucha atención
debido a su capacidad para disminuir las concentraciones de
colesterol en el suero cuando se alimenta a numerosas especies de
mamíferos, incluyendo al hombre. Aunque el mecanismo preciso de
acción permanece desconocido desde hace tiempo, la relación entre el
colesterol y los fitosteroles se debe aparentemente en parte a las
similitudes entre las respectivas estructuras químicas (las
diferencias tienen lugar en las cadenas laterales de las moléculas).
Se supone que los fitosteroles desplazan el colesterol de la fase
micelar y de este modo reducen su absorción o posiblemente compiten
con el receptor y/o puntos del portador en el proceso de absorción
del colesterol.
Hace más de cuarenta años, Eli Lilly comercializó
una preparación de esterol procedente de la resina de lejías
celulósicas y posteriormente del aceite de soja denominada
Cytellin^{TM} que se observó que disminuía el colesterol en el
suero en aproximadamente el 9% según un informe (5). Varios
investigadores posteriores han explorado los efectos de las
preparaciones de sitosterol en las concentraciones de lípidos y
lipoproteínas en el plasma (6) y los efectos del sitosterol y
campesterol procedente del aceite de soja y de la resina de lejías
celulósicas en los colesteroles del suero (7). En la patente U.S. nº
de serie 5.770.749 de Kutney et al. se da a conocer una
composición de fitosteroles que se ha observado que era muy eficaz
para disminuir el colesterol en el suero y comprende no más del 70%
en peso de beta-sitosterol, por lo menos el 10% en
peso de campesterol y estigmastanol
(beta-sitostanol). Obsérvese en esta patente que
existen algunas formas de sinergia entre los fitosteroles
constituyentes, que proporcionan incluso mejores resultados de
disminución del colesterol que los que se habían alcanzado
anteriormente.
A pesar de las ventajas obvias y ahora bien
reconocidas de los fitosteroles, no sólo en el tratamiento de la CVD
y de sus enfermedades subyacentes tales como la hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertensión, trombosis, sino en el
tratamiento de otras enfermedades tales como la diabetes tipo II, el
cáncer, la demencia y el envejecimiento, la administración de
fitosteroles y la incorporación de éstos en los alimentos, productos
farmacéuticos y otros vehículos de administración ha sido complicada
por el hecho de que son muy hidrófobos (es decir, tienen poca
solubilidad en agua). El aporte de un derivado de fitosterol soluble
en agua que se podría administrar por vía oral y que podría
incorporarse sin más modificación en los vehículos de administración
sería muy deseable y no se ha conseguido hasta ahora.
Un objetivo de la presente invención consiste en
obviar o mitigar las desventajas anteriores.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de fitosterol y/o fitostanol, incluyendo las sales de los
mismos y representados por las fórmulas generales de la
reivindicación 13.
La presente invención proporciona asimismo la
utilización de nuevos derivados y otros derivados definidos en la
reivindicación 1 para la preparación de una composición para el
tratamiento o la prevención de la CVD y de sus enfermedades
subyacentes que incluyen la aterosclerosis, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, hipertensión, trombosis y enfermedades relacionadas
tal como la diabetes tipo II así como otras enfermedades que
incluyen la alteración oxidativa como parte del proceso de la
enfermedad subyacente tal como la demencia, el envejecimiento y el
cáncer administrando a un animal una composición que comprende uno o
más derivados de fitosteroles y/o fitostanoles que tienen la fórmula
indicada anteriormente y un portador farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona además
alimentos, bebidas y productos alimenticios enriquecidos con uno o
más derivados de fitosteroles y/o fitostanoles que tienen una de las
fórmulas de la reivindicación 1.
Los derivados de fitosterol/fitostanol y las
sales de los mismos utilizadas en la presente invención presentan
numerosas ventajas sobre las composiciones de fitosterol/fitostanol
no modificados conocidos anteriormente y descritos en la técnica. En
particular, se ha observado que la solubilidad en soluciones
acuosas, tal como en agua, se mejora permitiendo de este modo la
administración oral por si misma sin ninguna mejora o modificación
adicional. Por consiguiente los derivados se pueden preparar y
utilizar como tales o se pueden incorporar fácilmente en alimentos,
bebidas, productos farmacéuticos y productos alimenticios
independientemente de si estos "vehículos" están basados en
agua.
Una segunda ventaja de los derivados de la
presente invención es que, dependiendo de la selección del grupo R3,
se puede producir un efector terapéutico aditivo o
sinérgico entre el componente de fitosterol/estanol y el
grupo R3. Estos efectos y otras ventajas significativas se describen
con más detalle a continuación.
Algunos aspectos de la presente invención se
describen más detalladamente a partir de los siguientes dibujos no
limitativos en los que:
La Figura 1 es un gráfico que presenta los
efectos de uno de los derivados de la presente invención sobre las
concentraciones de colesterol en el plasma en ratones apo
E-KO;
La Figura 2 es un gráfico que presenta los
efectos de uno de los derivados de la presente invención sobre las
concentraciones de triglicérido en el plasma en ratones apo
E-KO;
La Figura 3 es un gráfico que presenta los
efectos de uno de los derivados de la presente invención sobre el
peso corporal de ratones apo E-KO durante un
protocolo de tratamiento;
la Figura 4 es un gráfico que presenta las
concentraciones de ácido nicotínico en el plasma en ratones apo
E-KO;
la Figura 5 es un gráfico que presenta las
concentraciones de nicotinamida en el plasma en ratones apo
E-KO; y
la Figura 6 es un esquema que presenta un proceso
de preparación de
di(3-piridinmetoxi)estanoxifosfato,
uno de los derivados de la presente invención.
Los derivados utilizados en la presente invención
se representan por las fórmulas siguientes:
R3 ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R2}} --- O --- R
\hskip0.5cmó
\hskip0.5cmR_{3} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR
en las que R es un grupo fitosterol
o fitostanol; R2 es oxígeno o hidrógeno (H2)
y
R3 es una unidad aromática o heterocíclica. Cada
componente del derivado se describe a continuación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "fitosterol" incluye todos los fitosteroles sin
limitación, por ejemplo: sitosterol, campesterol, estigmasterol,
brasicasterol, desmosterol, calinosterol, poriferasterol,
clionasterol y todas las formas naturales o sintéticas y los
derivados de las mismas, incluyendo los isómeros. El término
"fitostanol" incluye todos los fitosteroles saturados o
hidrogenados y todas las formas naturales o sintéticas y los
derivados de las mismas, incluyendo los isómeros. Debe entenderse
que las modificaciones a los fitosteroles y fitostanoles, es decir
que incluyen las cadenas laterales también están comprendidas dentro
del alcance de la presente invención. Debe entenderse asimismo que,
cuando existan dudas en toda la memoria, el término
"fitosterol" comprende tanto fitosterol como fitostanol, es
decir, los términos se pueden utilizar indistintamente a menos que
se especifique de otro modo.
Los fitosteroles y fitostanoles para su
utilización en la formación de derivados de la presente invención se
pueden conseguir de varias fuentes naturales. Por ejemplo, se pueden
conseguir del tratamiento de aceites vegetales (incluyendo plantas
acuáticas) tales como aceite de maíz y otros aceites vegetales,
aceite de semilla de trigo, extracto de soja, extracto de arroz,
salvado de arroz, aceite de rabina, aceite de sésamo y aceites de
pescado. Sin limitación de la generalidad de lo anterior, debe
entenderse que existen otras fuentes de fitosteroles y fotostanoles
tales como los animales marinos a partir de los cuales se puede
preparar la composición de la presente invención. La patente U.S. nº
de serie 4.420.427 da a conocer la preparación de esteroles de
alpechines de aceites vegetales utilizando disolventes tal como
metanol. Como alternativa, se pueden obtener los fitosteroles y
fitostanoles de los posos o del jabón de la resina de lejías
celulósicas, subproductos de las prácticas de la industria maderera
tal como se describe en la patente U.S. nº de serie 5.770.749,
incorporada en la presente memoria como referencia.
En la forma más preferida, el derivado de la
presente invención se forma con sitostanol natural o sintético o con
campestanol natural o sintético o mezclas de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, R3 se
define comprendida de una unidad aromática o de una unidad
heterocíclica. En una forma de realización de la presente invención,
en la que R3 es aromático, la unidad es un benceno de un anillo
bencénico sustituido (1) en la que los sustituyentes R1 a R5 son
hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilos están comprendidos en la
familia C-1 a C-6.
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser una piridina o piridina sustituida (2 a 4) en la que los
sustituyentes R1 a R4 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilos
están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta a
continuación, la unidad de piridina puede estar unida a C3 (2), C2
(3) o a C4 (4). Más preferentemente, R3 es piridina ácido
beta-carboxílico, conocido normalmente como niacina
o ácido nicotínico o un derivado de los mismos.
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser una quinolina o una quinolina sustituida (5 a 7) en la que los
sustituyentes R1 a R6 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo
están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta a
continuación, la unidad de quinolina se puede unir a C2 (5), C3 (6)
y C4 (7).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser una isoquinolina o una isoquinolina sustituida (8 a 10) en la
que los sustituyentes R1 a R6 son hidrógeno o alquilo. Los grupos
alquilo están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se
presenta a continuación, la unidad de isoquinolina se puede unir a
C3 (8), C1 (9) o C4 (10).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser un indol o un indol sustituido (11 a 12) en el que los
sustituyentes R1 a R5 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo
están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta a
continuación, la unidad de indol se puede unir a C2 (11) o C3
(12).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser un imidazol o un imidazol sustituido (13 a 15) en el que R1 a R2
son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo están comprendidos en la
familia C1 a C6. Tal como se presenta a continuación, la unidad de
imidazol se puede unir a C2 (13), C4 (14) o C5 (15).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser un anillo de pirrol o un pirrol sustituido (16 a 17) en el que
R1 a R3 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo están
comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta, la unidad
de pirrol se puede unir a C2 (16) o C3 (17).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser un furano o un furano sustituido (18 a 19) en el que los
sustituyentes R1 a R3 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo
están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta a
continuación, el anillo de furano se puede unir a C2 (18) o C3
(19).
En otra forma de realización de la invención, en
la que R3 es una unidad heterocíclica, el anillo heterocíclico puede
ser un tiofeno o un tiofeno sustituido (20 a 21) en el que los
sustituyentes R1 a R3 son hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo
están comprendidos en la familia C1 a C6. Tal como se presenta a
continuación, la unidad de tiofeno se puede unir a C2 (20) o C3
(21).
La fórmula general de la presente invención
indicada anteriormente define los ésteres o éteres basados en
fitosterol/fitostanol.
Para formar los derivados esterificados que
comprenden fitosterol y/o fitostanol, se condensan uno o más ácidos
carboxílicos aromáticos o heterocíclicos (derivados de las fórmulas
de la muestra 21 indicadas anteriormente) con fitosterol y/o
fitostanol en las condiciones de reacción adecuadas. Estas
condiciones son las mismas que las utilizadas en otras reacciones de
esterificación corrientes tal como el proceso de esterificación de
Fisher en el cual los componentes del ácido carboxílico y el
componente alcohólico se dejan reaccionar en presencia de un
catalizador ácido adecuado tal como un ácido mineral, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico.
Los disolventes orgánicos empleados generalmente en dichas
reacciones de esterificación son éteres tales como el éter
dietílico, tetrahidrofurano o benceno, tolueno o disolventes
aromáticos similares y las temperaturas pueden oscilar entre la
ambiente y temperaturas elevadas dependiendo de la reactividad de
los reactivos que experimentan la reacción.
En un procedimiento alternativo para formar el
derivado esterificado que comprende fitosterol y/o fitostanol, los
derivados del ácido carboxílico aromáticos o heterocíclicos tales
como el correspondiente haluro del ácido (cloruro, bromuro o yoduro)
o el correspondiente anhídrido del ácido se condensan con el
fitosterol/fitostanol en condiciones de reacción adecuadas. En
general, dichas reacciones de condensación se realizan en un
disolvente orgánico tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o
benceno, tolueno o disolventes aromáticos similares. Dependiendo de
la naturaleza y reactividad de los reactivos, las temperaturas de
reacción pueden oscilar entre temperaturas bajas (-15ºC) y
elevadas.
Para formar el derivado del éter, se emplea el
método clásico de formación de éteres. Éste implica la formación de
la forma alcóxido del fitosterol/fitostanol mediante reacción del
último con una base fuerte tal como hidruro de sodio, amida de
sodio, alcóxido de sodio, diisopropilamida de litio, en un
disolvente anhidro inerte tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano o benceno, tolueno o un disolvente aromático
similar. El derivado aniónico de fitosterol/fitostanol resultante se
condensa a continuación con un derivado adecuado de la unidad
aromática o heterocíclica precursora mostrada como R3 en la fórmula
indicada anteriormente. En general, este último derivado se forma
por reducción de la función ácido carboxílico, unida al anillo
aromático o heterocíclico, al correspondiente alcohol primario y el
último se transforma en el haluro por reacción del alcohol con
cloruro de tionilo, trihaluro de fósforo, pentahaluro de fósforo o
mediante tratamiento con ácido mineral. La condensación de estas dos
unidades en un disolvente anhidro inerte tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano o benceno, tolueno o un disolvente aromático
similar generalmente a temperatura ambiente o elevada, produce la
deseada formación del éter.
En un procedimiento alternativo, el derivado
aniónico de fitosterol/fitostanol formado como se indicó
anteriormente, se puede condensar con un derivado del éster adecuado
del alcohol obtenido en la reducción de la función ácido carboxílico
en la unidad aromática heterocíclica. Dicho éster adecuado se puede
obtener haciendo reaccionar este último alcohol con un haluro de
benzoílo, haluro de 3,5-dinitrobenzoílo, haluro de
p-toluensulfonilo o similares en las condiciones
clásicas de la esterificación indicadas anteriormente. La
condensación ulterior del derivado aniónico de fitosterol/fitostanol
con el derivado esterificado de la unidad aromática o heterocíclica
en un disolvente anhidro inerte tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano o benceno, tolueno o un disolvente aromático
similar a temperatura ambiente o elevada, produce los derivados de
éter deseados.
Como la mayoría de los derivados esterificados y
eterificados del sistema fitosterol/fitostanol implican un
acoplamiento de un componente heterocíclico de nitrógeno básico
mostrado como R3 en la fórmula general indicada anteriormente
(ejemplos 2 a 10 y 13 a 15), es posible formar derivados de las
sales de estos compuestos. Estas sales es de esperar que sean más
solubles en agua que las correspondientes bases precursoras y por lo
tanto su eficacia y evaluación tanto in vitro como in
vivo se puede mejorar mucho.
La formación de las sales de estos derivados
básicos con nitrógeno se pueden realizar fácilmente mediante el
tratamiento de la base precursora con una serie de ácidos (por
ejemplo, ácidos minerales, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, acético
y ácidos carboxílicos relacionados).
Opcionalmente, se pueden hidrogenar o saturar los
derivados de fitosterol de la presente invención o los grupos
constituyentes de los mismos (el fitosterol o la unidad
aromática/heterocíclica) antes o después de la formación del
derivado. La hidrogenación de sistemas de anillo heterocíclico a
análogos parcial o totalmente reducidos es un procedimiento bien
conocido. Por ejemplo, la reducción catalítica y/o química de los
anillos de piridina a las correspondientes unidades de hidropiridina
(22) o a las unidades de piperidina totalmente reducidas (23) se
realiza fácilmente bajo una atmósfera de hidrógeno y un catalizador
metálico tal como platino, paladio o níquel Raney. En general, esta
reducción se realiza en un disolvente orgánico tal como etanol,
acetato de etilo o un medio similar y a la presión atmosférica o una
presión baja (3 a 5 psi) a temperatura ambiente o a temperaturas
ligeramente elevadas.
Las reducciones químicas de dichos sistemas
implican la reducción con una familia de reactivos "hidruro"
tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio y sus
análogos. Estas reducciones se realizan generalmente en un medio
anhidro inerte que implica el éter etílico, tetrahidrofurano,
dioxano o benceno, tolueno o disolventes aromáticos similares entre
las temperaturas ambiente y de reflujo.
Se pueden conseguir reducciones similares de los
demás sistemas heterocíclicos tales como quinolina e isoquinolina a
los correspondientes análogos dihidro- (24,25) y tetrahidro- (26,27)
mediante los mismos procesos catalíticos y/o químicos.
Se pueden aplicar procesos catalíticos o químicos
similares a todos los análogos de fitosterol de la presente
invención. Por consiguiente, la presente invención incluye en su
alcance todos los derivados total o parcialmente reducidos
incluyendo la forma de realización en la que R3 comprende una unidad
heterocíclica parcial o totalmente reducida y/o en la que el grupo
fitosterol está total o parcialmente hidrogenado.
Los nuevos derivados de la presente invención, en
los que una unidad aromática y/o heterocíclica mostrada como R3 en
la fórmula general indicada anteriormente se acopla al grupo
fitosterol proporcionan muchas ventajas dietéticas y terapéuticas
cuando se comparan con la utilización de fitosteroles/fitostanoles
sin dicho acoplamiento. En primer lugar y sobre todo, la eficacia
del derivado en la reducción del colesterol en el suero, además de
otras utilizaciones terapéuticas, aumenta en comparación con la
administración de fitosteroles "no acoplados". Es muy poco
probable que exista tan siquiera un efecto sinérgico o aditivo entre
el grupo fitosterol y la unidad aromática/heterocíclica. En segundo
lugar e igualmente importante, la formación de estos derivados
reduce o elimina los efectos secundarios perjudiciales de la
administración de algunas unidades aromáticas/heterocíclicas (por
ejemplo, niacina) aunque conserven sus efectos terapéuticos. Aunque
el mecanismo de acción de estos nuevos derivados para la reducción
del colesterol en el suero no están claros, es probable que la
absorción del colesterol en ambos intestinos se bloquee, es decir,
en el enterocito por el derivado "íntegro" y además, que por lo
menos algunos de los grupos de los derivados se absorban
individualmente para disminuir el colesterol de forma generalizada.
Es probable que la naturaleza del acoplamiento de la unidad
heterocíclica a la estructura de fitosterol/fitostanol gobierne la
estabilidad del derivado en el intestino. Si bien no se desea estar
limitado por ningún mecanismo de acción propuesto, se cree que si el
derivado es un éster (en el que R2 en la fórmula general es
oxígeno), entonces la hidrólisis mediante las enzimas enterasa
dentro del cuerpo o la naturaleza ácida o alcalina dentro del
estómago y/o del intestino puede eliminar la unidad R3 por
hidrólisis liberando de este modo los grupos libres (fitosterol y
niacina) para actuar independientemente. Estos grupos se absorberían
a continuación y reducirían de forma generalizada el colesterol. Por
otra parte, se cree que si el derivado es un éter (en el que R2 en
la fórmula general es hidrógeno), la hidrólisis es poco probable ya
que la hidrólisis del enlace éter generalmente requiere
catalizadores ácidos a temperaturas elevadas. Es posible que una
composición óptima para reducir el colesterol en el suero pueda
comprender tanto ésteres como éteres de los derivados de la presente
invención.
Una tercera ventaja de los nuevos derivados de la
presente invención es un aumento de solubilidad. Esto es
particularmente importante en la preparación de vehículos de
"administración" como se describe más a continuación.
En una forma preferida, R3 es una unidad de
piridina/dihidropiridina. Aunque otras unidades de R3 son eficaces
para la formación de derivados de la presente invención, las
unidades de piridina/dihidropiridina se ha observado que forman
derivados de fitosterol que sorprendentemente son eficaces en la
reducción del colesterol en el suero. Una de las unidades de
piridina más preferidas, el ácido nicotínico (niacina) se ha
utilizado durante muchos años como un agente reductor del colesterol
que presenta una potente elevación (20 a 30%) del colesterol
"bueno" HDL. Desgraciadamente, su utilización está limitada por
los efectos secundarios indeseables (J.D. Alderman, Am. J.
Cardiol. 64, 725 (1987); H. van den Berg., Eur. J. Clin.
Nutr. 51, supl. 1, S64 (1997). Estos efectos secundarios
incluyen alteraciones hepáticas y trastornos cutáneos graves. Lo que
se ha observado dentro del alcance de la presente invención, es que
la formación de un derivado tal como se define en la presente
memoria, y en el que R3 es miacina, produce un compuesto que tiene
por lo menos tan buenos o mejores efectos terapéuticos que cada uno
de los grupos de niacina y fitosterol solos acoplados con una
reducción en los efectos secundarios perjudiciales que acompañan
normalmente a la utilización de niacina sola.
Aunque está contemplado totalmente dentro del
alcance de la presente invención que los derivados se pueden
administrar a animales, particularmente seres humanos, directamente
y sin ninguna modificación adicional, es posible emplear etapas
adicionales para aumentar la administración y asegurar incluso la
distribución a través de los alimentos, bebidas, productos
farmacéuticos, productos nutritivos y similares a los que se añaden.
Dicho aumento se puede conseguir mediante numerosos medios adecuados
tales como, por ejemplo, la solubilización o dispersión de los
derivados para formar emulsiones, soluciones y dispersiones o
sistemas autoemulsionantes; liofilización, secado por atomización,
precipitación controlada o una combinación de los mismos; formación
de dispersiones sólidas, suspensiones, sistemas de lípidos
hidratados; formación de acomplejamientos por inclusión con
ciclodextrinas; y utilización de hidrótropos y formulaciones con
ácidos biliares y sus derivados.
Cada una de las técnicas que se pueden utilizar
según la presente invención se describen a continuación.
Las emulsiones son dispersiones finamente
divididas o coloidales que comprenden dos fases inmiscibles, p. ej.
aceite y agua, una de las cuales (la fase interna o discontinua) se
dispersa en forma de gotitas unas dentro de otras (fase externa o
discontinua). Por lo tanto una emulsión de aceite en agua está
constituida por aceite como fase interna y agua como fase
discontinua o externa, siendo la emulsión agua en aceite la opuesta.
Se puede formar una amplia variedad de sistemas emulsionados los
cuales comprenden derivados de fitosteroles o fitostanoles
incluyendo las emulsiones estándar, las microemulsiones y aquellos
sistemas que son autoemulsionantes (se emulsionan por exposición a
fluidos acuosos agitados tales como los fluidos gástricos o
intestinales).
En general, las emulsiones pueden incluir fases
aceite y agua, emulsionantes, estabilizantes de emulsión y
opcionalmente conservantes, agentes potenciadores del sabor,
ajustadores de pH y tampones, agentes quelantes, agentes
antiespumantes, ajustadores de tonicidad y antioxidantes. Los
emulsionantes adecuados (en los que los números entre paréntesis se
refieren a los valores HLB preferidos) incluyen: tensioactivos
aniónicos tales como sulfatos de éter y alcohol, sulfatos de alquilo
(30-40), jabones (12-20) y
sulfosuccinatos; tensioactivos catiónicos tales como los compuestos
de amonio cuaternario; tensioactivos iónicos bipolares tales como
los derivados de alquil betaína; tensioactivos anfóteros tales como
los sulfatos de aminas grasas, derivados de alquil trietanolamina
digrasos (16-17); y tensioactivos no iónicos tales
como los derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos, ácidos grasos saturados y alquilfenoles, aductos de
polietilenoxi solubles en agua en polipropilenglicol y
alquilpropilenglicol, nonilfenol polietoxietanoles, éteres de
poliglicol y aceite de ricino, aductos de óxido de
polipropileno/polietileno,
tributilfenoxi-polietoxietanol, polietilenglicol,
octilfenoxipolietoxietanol, alcoholes de lanolina, alquilfenoles (12
a 13) polioxietilados (POE), amidas grasas POE, éteres de alcoholes
grasos POE, aminas grasas POE, ésteres grasos POE, poloxámeros (7 a
19), monoéteres de glicol POE (13 a 16), polisorbatos (17 a 19) y
ésteres de sorbitán (2 a 9). Esta lista no se pretende que sea
exhaustiva ya que otros emulsionantes son igualmente adecuados.
Los estabilizantes de la emulsión apropiados
incluyen, pero no se limitan a, coloides liófilos tales como
polisacáridos, acacia, agar-agar, ácido algínico,
carragenina, goma guar, goma karaya, goma de tragacanto, goma
xantana; polímeros anfóteros (p. ej. gelatina) y sintéticos o
semisintéticos (p. ej. resinas de carbómero, éteres y ésteres de
celulosa, carboximetil quitina, polietilenglicol-n
(polímero del óxido etileno
H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH); sólidos finamente
divididos incluyendo arcillas (p. ej. atapulgita, bentonita,
hectorita, caolín, silicato de magnesio y aluminio y
montmorillonita), óxidos e hidróxidos de celulosa microcristalina
(p. ej. hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y sílice); y
activadores/gelificantes cibotácticos (incluyendo aminoácidos,
péptidos, proteínas, lecitina y otros fosfolípidos y
poloxámeros).
Los antioxidantes adecuados para su utilización
en la formación de emulsiones incluyen: agentes quelantes tales como
el ácido cítrico, EDTA, fenilalanina, ácido fosfórico, ácido
tartárico y triptófano; compuestos oxidados preferentemente tales
como el ácido ascórbico, bisulfito de sodio y sulfito de sodio;
terminadores de cadena solubles en agua tales como tioles y
terminadores de cadena solubles en lípidos tales como los galatos de
alquilo, palmitato de ascorbilo, t-butil
hidroquinona, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,
hidroquinona, ácido nordihidroguayarético y
alfa-tocoferol. Los conservantes, agentes de ajuste
de pH y tampones, agentes quelantes, agentes osmóticos, colorantes y
agentes potenciadores del sabor adecuados se exponen más adelante en
la presente memoria bajo el título "suspensiones" pero son
igualmente aplicables con respecto a la formación de emulsiones.
La preparación general de emulsiones es de la
forma siguiente: las dos fases (aceite y agua) se calientan por
separado a una temperatura apropiada, la misma en ambos casos,
generalmente de 5 a 10ºC por encima del punto de fusión de los
ingredientes que funden más altos en el caso de un aceite sólido o
semisólido, o a los que la fase aceitosa es líquida, temperatura
adecuada determinada por experimentación de rutina. Los componentes
solubles en agua se disuelven en la fase acuosa (agua) y los
componentes solubles en aceite se disuelven en la fase aceitosa.
Para crear una emulsión aceite en agua, la fase aceitosa se mezcla a
fondo en la fase acuosa para crear una dispersión adecuada y se deja
enfriar el producto a un ritmo controlado con agitación. Una
emulsión agua y aceite se forma de modo contrario, es decir, se
añade la fase acuosa a la fase aceitosa. Cuando los coloides
hidrófilos forman parte del sistema como estabilizantes de emulsión,
se puede emplear una técnica de inversión de fases mediante la cual
el coloide se mezcla en la fase aceitosa en lugar de en la fase
acuosa, antes de la adición a la fase acuosa. Utilizando cualquiera
de los derivados de fitosterol o fitostanol, se prefiere añadir
éstos a la fase aceitosa antes del calentamiento.
También se pueden formar microemulsiones,
caracterizadas por un tamaño de partícula por lo menos un orden de
magnitud más pequeño (10 a 100 nm) que las emulsiones normales y
definidas como "un sistema de agua, aceite y anfífilo que es un
solo líquido ópticamente isótropo y termodinámicamente estable"
(8), que comprenden derivados de fitosterol o fitostanol. En una
forma preferida, la microemulsión comprende un tensioactivo o mezcla
de tensioactivos, un co-tensioactivo (normalmente un
alcohol de cadena corta) los derivados de fitosterol o fitostanol
seleccionados, agua y opcionalmente otros aditivos.
El sistema presenta varias ventajas como sistema
de administración para los derivados de la presente invención. En
primer lugar, las microemulsiones tienden a crearse espontáneamente,
esto es, sin el grado de mezcla a fondo requerida para formar las
emulsiones habituales. Desde una perspectiva comercial, esto
simplifica el proceso de fabricación. En segundo lugar, las
microemulsiones se pueden esterilizar utilizando técnicas de
microfiltración sin romper la microestructura debida al pequeño
diámetro de las microgotitas. En tercer lugar, las microemulsiones
son termodinámicamente muy estables. En cuarto lugar, las
microemulsiones poseen un alto poder de solubilización que es
particularmente importante ya que pueden aumentar la solubilización
de los derivados.
El tensioactivo o mezclas de tensioactivos que
son adecuados para su utilización en la formación de microemulsiones
pueden se aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos y posee
valores de HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo)
comprendidos dentro del intervalo de 1 a 20, más preferentemente
dentro de los intervalos de 2 a 6 y de 8 a 17. Los agentes
especialmente preferidos son los tensioactivos no iónicos,
seleccionados de entre el grupo constituido por los derivados de
poliglicol éter de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, ácidos
grasos saturados y alquilfenoles, aductos de polietilenoxi solubles
en agua en polipropilenglicol y alquilpropilenglicol, nonilfenol
polietoxietanoles, éteres de poliglicol y aceite de ricino, aductos
de óxido de polipropileno/polietileno,
tributilfenoxi-polietoxietanol, polietilenglicol,
octilfenoxipolietoxietanol, alcoholes de lanolina, alquilfenoles (12
a 13) polioxietilados (POE), amidas grasas POE, éteres de alcoholes
grasos POE, aminas grasas POE, ésteres grasos POE, poloxámeros (7 a
19), monoéteres de glicol POE (13 a 16), polisorbatos (10 a 17) y
ésteres de sorbitán (2 a 9).
Existen numerosos procedimientos conocidos y
utilizados por los expertos en la materia para la preparación de
microemulsiones. En un procedimiento preferido de formación de
microemulsiones de la presente invención, se mezclan un
tensioactivo, un co-tensioactivo y un derivado del
fitosterol o fitostanol, disuelto previamente en una proporción
adecuada de un aceite apropiado (y a continuación se valoran con
agua hasta que se obtiene un sistema con la transparencia
deseada).
En otra forma de realización preferida, se puede
conseguir la formación de microemulsiones mezclando los derivados de
fitosterol o fitostanol con agentes hidrótropos y tensioactivos de
calidad alimentación (referirse a 9).
Los derivados de fitosterol o fitostanol se
pueden disolver o dispersar en un vehículo aceitoso adecuado, con o
sin excipientes adicionales y utilizarse en esta forma, por ejemplo,
en utilización general en alimentación, en el untado de carnes y
pescados y para la incorporación en piensos animales.
Los agentes de solubilización adecuados incluyen
todos los aceites de calidad alimentación tales como los aceites
vegetales, los aceites marinos (tal como el aceite de pescado) y
aceites vegetales, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos,
tocoferoles y similares y mezclas de los mismos.
Los derivados de fitosterol o fitostanol se
pueden mezclar con excipientes apropiados, por ejemplo,
tensioactivos, estabilizantes de emulsión (descritos anteriormente)
y similares, calentarse, si es necesario y enfriarse para formar un
producto semisólido capaz de formar una emulsión espontánea en
contacto con medios acuosos. Este producto semisólido se puede
utilizar en numerosas otras formas tales como material de carga en
cápsulas de gelatina duras o blandas de dos piezas, o se puede
adaptar para su utilización en otros sistemas de administración.
Un medio alternativo de aumentar más la
solubilidad/dispersabilidad de los derivados según la presente
invención implica la utilización de sistemas sólidos de dispersión.
Estas dispersiones pueden incluir soluciones moleculares
(eutécticos), dispersiones físicas o una combinación de ambas.
Por ejemplo, las dispersiones sólidas se pueden
preparar normalmente utilizando como portadores polímeros solubles
en agua. Sin limitación, estos portadores pueden incluir, solos o en
combinación: polietilenglicoles de calidad sólida (PEG), con o sin
adición de PEG de calidad líquido; polivinilpirrolidonas o sus
copolímeros con acetato de vinilo y éteres y ésteres de celulosa.
Otros excipientes, tales como los miembros adicionales de la familia
glicol p. ej. propilenglicol, polioles, p. ej. glicerol, etc. pueden
también incluirse en las dispersiones.
Se pueden preparar dispersiones sólidas mediante
numerosas formas que son conocidas por los expertos en la materia.
Estas incluyen, sin limitación, los procedimientos siguientes:
(a) la fusión de los ingredientes, seguida de
enfriamiento controlado para permitir la solidificación y posterior
molienda mecánica para producir un polvo adecuado. Como alternativa,
la dispersión molida (fundida) se puede atomizar en una corriente de
aire frío en un secador por atomización para formar partículas
sólidas (prilling) o pasar a través de una extrusionadora y un
esferonizador para formar masas sólidas de un tamaño de partícula
controlado. En otra alternativa, la dispersión molida se rellena
directamente en cápsulas de gelatina dura de dos piezas;
(b) disolución de los ingredientes en un sistema
disolvente adecuado (orgánico, orgánico mixto,
orgánico-acuoso) y a continuación la eliminación de
los disolventes p. ej. por evaporación a presión atmosférica o al
vacío, secado por atomización, liofilización y similares; o, en una
variación de los anteriores, y
(c) disolución de los ingredientes en un sistema
disolvente adecuado, precipitándoles posteriormente en la solución
mediante la utilización de un disolvente inmiscible en el cual los
ingredientes tienen poca o ninguna solubilidad, filtración,
eliminación del disolvente, secado y opcionalmente molienda para
proporcionar una forma en polvo adecuada.
Las suspensiones que se pueden utilizar para
aumentar más la solubilidad y/o dispersabilidad de los derivados,
comprenden un sólido, quizás finamente dividido, la fase interna
dispersada en un aceite o la fase externa acuosa (el vehículo).
Además, se puede añadir la fase interna sólida a una emulsión como
se describió anteriormente durante su formación para producir un
sistema de administración con propiedades comunes tanto a las
suspensiones como a las emulsiones.
Numerosos excipientes, que se utilizan
normalmente en la técnica, pueden ser adecuados para producir una
suspensión dentro del alcance de la presente invención. Normalmente,
una suspensión comprende un aceite o un vehículo acuoso, la fase
interna dispersada (en suspensión), agentes dispersantes y/o
humectantes (tensioactivos), agentes de ajuste de pH/tampones,
agentes quelantes, antioxidantes, agentes para ajustar la fuerza
iónica (agentes osmóticos), colorantes, potenciadores del sabor,
sustancias para estabilizar la suspensión y aumentar la viscosidad
(agentes de suspensión) y conservantes.
Los vehículos apropiados incluyen, pero no se
limitan a: agua, aceites, alcoholes, polioles, otros compuestos
comestibles o de calidad alimenticia en los que la composición de
fitosterol es parcialmente o no soluble y mezclas de los mismos. Los
agentes dispersantes apropiados incluyen, pero no se limitan a:
lecitina; fosfolípidos; tensioactivos no iónicos tales como
polisorbato 65, octoxinol-9,
nonoxinol-10, polisorbato 60, polisorbato 80,
polisorbato 40, poloxámero 235, polisorbato 20 y poloxámero 188;
tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio y docusato
de sodio; ácidos grasos, sales de ácidos grasos, otros ésteres de
ácidos grasos y mezclas de los mismos.
Los agentes/tampones para ajuste de pH incluyen
ácido cítrico y sus sales, ácido tartárico y sus sales, ácido
fosfórico y sus sales, ácido acético y sus sales, ácido clorhídrico,
hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio.
Los agentes quelantes adecuados incluyen edetatos
(disódico, de calcio disódico y similares), ácido cítrico y ácido
tartárico. Los antioxidantes adecuados incluyen ácido ascórbico y
sus sales, palmitato de ascorbilo, tocoferoles (especialmente
alfa-tocoferol), hidroxitolueno butilado, bisulfito
y metabisulfito de sodio. Los agentes osmóticos adecuados incluyen
electrolitos monovalentes, divalentes y trivalentes, monosacáridos y
disacáridos. Los conservantes adecuados incluyen los parabenos (Me,
Et, Pr, Bu y mezclas de los mismos), ácido sórbico, timerosal, sales
de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato
de clorhexidina y feniletanol. Se pueden añadir colorantes y
potenciadores de sabor según se desee y se pueden seleccionar de
entre todas las variedades naturales, idénticas a las naturales y
sintéticas.
En otra forma de realización de la presente
invención, se puede aumentar más la solubilidad/dispersabilidad de
los derivados de la presente invención mediante la formación de
sistemas de fosfolípidos tales como los liposomas y otras fases
hidratadas de lípidos, por inclusión física. Esta inclusión se
refiere a la oclusión de moléculas sin la formación de un enlace
covalente y se utiliza ampliamente para aumentar la solubilidad y
disolución posterior de los ingredientes activos.
Los sistemas lipídicos hidratados, incluyendo los
liposomas, se pueden preparar utilizando una variedad de lípidos y
mezclas de lípidos, incluyendo fosfolípidos tales como
fosfatidilcolina (lecitina), fosfodiglicéridos y esfingolípidos,
glicolípidos y similares. Los lípidos se pueden utilizar
preferentemente en combinación con una carga que lleve sustancias
tales como los fosfolípidos que llevan cargas, ácidos grasos y las
sales de potasio y sodio de los mismos con el fin de estabilizar los
sistemas lipídicos resultantes. Un procedimiento típico de formación
de liposomas es el siguiente:
1) dispersión de lípido o lípidos y los
fitosteroles o fitostanoles o mezclas de los mismos y del componente
tocotrienol en un disolvente orgánico (tal como cloroformo,
diclorometano, éter, etanol u otro alcohol, o una combinación de los
mismos). Se puede añadir una especie con carga para reducir el
posterior agregación durante la formación de liposomas. Se pueden
añadir también antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo,
alfa-tocoferol, hidroxitolueno butilado e
hidroxianisol butilado) para proteger cualquier lípido insaturado,
si está presente;
2) filtración de la mezcla para eliminar
compuestos insolubles menores;
3) eliminación de los disolventes en condiciones
(presión y temperatura) que aseguren que no se produce la separación
de fases de los componentes;
4) hidratación de la mezcla "anhidra" de
lípidos mediante exposición a un medio acuoso que contiene solutos
disueltos, incluyendo sales tampón, agentes quelantes,
crioprotectores y similares; y
5) reducción del tamaño de partícula de los
liposomas y modificación del estado de laminaridad mediante técnicas
adecuadas tales como homogeneización, extrusión, etc.
Se puede emplear cualquier procedimiento para la
generación y carga de lípidos hidratados con ingredientes activos,
conocidos por los expertos en la materia, dentro del alcance de la
presente invención. Por ejemplo, los procedimientos adecuados para
la preparación de los liposomas se describen en las referencias 10 y
11, los cuales están incorporados en la presente memoria como
referencia. Variaciones de estos procedimientos están descritos en
la patente U.S. nº de serie 5.096.629 que está también incorporada a
la presente memoria como referencia.
La patente U.S. nº de serie 4.508.703
(incorporada también a la presente memoria como referencia),
describe un procedimiento de preparación de liposomas disolviendo el
constituyente lipídico anfífilo y el constituyente hidrófobo para
formar una solución y la atomización a continuación de la solución
en una corriente de gas para producir una mezcla pulvurenta.
Las ciclodextrinas son una clase de moléculas de
oligosacáridos cíclicos que comprenden subunidades de glucopiranosa
y que tienen una configuración espacial cilíndrica toloidal. Los
elementos disponibles habitualmente de este grupo comprenden
moléculas que contienen seis (alfa-ciclodextrina),
siete (beta-ciclodextrina) y ocho moléculas
(gamma-ciclodextrina) glucopiranosa, con los grupos
hidroxilo polares (hidrófilos) orientados al exterior de la
estructura y los carbonos de la estructura apolares (lipófilos) y
los oxígenos del éter alineados en la cavidad interior del toroide.
Esta cavidad es capaz de contener (alojar) el grupo lipófilo de un
ingrediente activo (la molécula huésped, aquí el derivado de la
presente invención) mediante un enlace no covalente para formar un
complejo de inclusión.
Los sustituyentes de hidroxilo externos de la
molécula de ciclodextrina se pueden modificar para formar derivados
que presentan una mejor solubilidad en el medio acuoso junto con
otras mejoras deseadas, tales como menor toxicidad, etc. Ejemplos de
dichos derivados son: derivados alquilados tales como
2,6-dimetil-beta-ciclodextrina;
derivados hidroxialquilados tal como
hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
derivados ramificados tal como
diglucosil-beta-ciclodextrina;
derivados de sulfoalquilo tal como
sulfobutiléter-beta-ciclodextrina; y
derivados carboximetilados tal como
carboximetil-beta-ciclodextrina.
Otros tipos de modificaciones químicas, conocidos por los expertos
en la materia, se incluyen también dentro del alcance de la presente
invención.
El complejo de ciclodextrina comunica a menudo
propiedades de mejor solubilidad, dispersabilidad, estabilidad
(química, física y microbiológica), biodisponibilidad y menor
toxicidad en la molécula huésped (aquí, el derivado de la presente
invención).
Existen numerosas formas conocidas en la técnica
para producir un complejo de ciclodextrina. Los complejos se pueden
producir, por ejemplo, utilizando los siguientes procedimientos
básicos: agitación de uno o más derivados en una solución acuosa o
acuosa-orgánica mixta de la ciclodextrina, con o sin
calentamiento; amasado, formación de lechada o mezclado de la
ciclodextrina y la presente composición en un dispositivo adecuado
con la adición de una cantidad apropiada de líquido acuoso, orgánico
o acuoso-orgánico mixto, con o sin calentamiento; o
mediante la mezcla física de la ciclodextrina y la composición de la
presente invención utilizando un dispositivo de mezcla adecuado. El
aislamiento del complejo de inclusión formado de este modo se puede
conseguir por co-precipitación, filtración y secado;
extrusión/esferonización y secado; subdivisión de la masa húmeda y
secado; secado por atomización; liofilización o mediante otras
técnicas adecuadas dependiendo del proceso utilizado para formar el
complejo de ciclodextrina. Se puede emplear otra etapa opcional de
molienda mecánica del complejo sólido aislado.
Estos complejos de ciclodextrina aumentan más la
solubilidad y la velocidad de disolución y aumentan la estabilidad
de los derivados. Para un estudio de acomplejamiento de
ciclodextrina, referirse por favor a 12.
Los ácidos biliares, sus sales y los derivados
conjugados, formulados adecuadamente, se pueden utilizar para
solubilizar los derivados de la presente invención, mejorando de
este modo las características de solubilidad y dispersión de estas
composiciones. Ejemplos de ácidos biliares adecuados incluyen: ácido
cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido
deshidrocólico y ácido litocólico. Ejemplos de sales biliares
adecuadas incluyen: colato de sodio, desoxicolato de sodio y sus
demás formas salinas. Ejemplos de ácidos biliares conjugados
adecuados incluyen: ácido glucoquenodesoxicólico, ácido glicólico,
ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido
taurodesoxicólico y sus sales.
Un sistema adecuado para aumentar además la
solubilidad del derivado de la presente invención está constituido
por uno o más derivados más uno o más ácidos biliares, sales o
ácidos biliares conjugados. Se pueden añadir otros materiales para
producir formulaciones con capacidad de solubilización adicional.
Estos materiales incluyen, pero no se limitan a: fosfolípidos,
glucolípidos y monoglicéridos. Estos ingredientes se pueden formular
en fase sólida o mediante la utilización de disolventes o vehículos
portadores adecuados, con aislamiento apropiado y, opcionalmente,
reducción del tamaño de partícula utilizando las técnicas descritas
anteriormente en esta memoria.
Puesto que los ácidos biliares y sus derivados
tienen un sabor desagradable y pueden ser irritantes para las
membranas de las mucosas del estómago y las regiones superiores del
aparato digestivo, se puede aplicar un recubrimiento entérico
adecuado a las partículas sólidas de la formulación utilizando
técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los
recubrimientos entéricos típicos incluyen, entre otros: acetato
ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidropropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, polímeros de
acrilato y sus derivados (p. ej. elementos apropiados de la serie
Eudragit^{TM}), etilcelulosa o combinaciones de los mismos. Se
pueden añadir excipientes adicionales a la formulación de
recubrimiento para modificar la funcionabilidad de la membrana o
para ayudar en el proceso de recubrimiento (p. ej. tensioactivos,
plastificantes, agentes de canalización, modificadores de
permeabilidad y similares). Los vehículos de formulación de
recubrimiento pueden comprender sistemas acuosos u orgánicos o
mezclas de ambos.
Los compuestos que son capaces de la apertura de
la estructura acuosa asociada a moléculas hidrófobas (lipófilas) y
otras moléculas denominadas hidrótropos. Estos compuestos se pueden
utilizar para aumentar más la solubilidad acuosa de los derivados.
Ejemplos de hidrótropos incluyen, entre otros, benzoato de sodio,
hidroxibenzoatos de sodio, salicilato de sodio, nicotinamida,
nicotinato de sodio, gentisato de sodio, etanolamida del ácido
gentísico, toluatos de sodio, aminobenzoatos de sodio, antranilato
de sodio, butilmonoglicolsulfato de sodio, resorcinol y
similares.
La formación del complejo, que es de naturaleza
no covalente, se puede conseguir mezclando uno o más derivados y el
hidrótropo o mezclas de los mismos en un vehículo adecuado, que
puede ser acuoso, orgánico o una combinación de ambos. Se pueden
añadir excipientes adicionales tales como tensioactivos, polioles,
disacáridos, etc. para facilitar el acomplejamiento o ayudar en la
dispersabilidad. El complejo resultante se aisla como polvo seco
mediante cualquier proceso conocido en la técnica
(co-precipitación y secado, evaporación del vehículo
líquido, secado por pulverización, liofilización, etc.). El tamaño
de partícula, si se desea, se puede reducir mediante cualquier
técnica habitual tales como las descritas previamente en la presente
memoria. El complejo de hidrótropo resultante se puede utilizar sin
modificación adicional o puede estar compuesto de una variedad de
otras formulaciones o vehículos según se requiera.
Los derivados de la presente invención se pueden
administrar a animales, en particular a seres humanos, directamente
o sin más modificación o se pueden tratar para aumentar más la
solubilidad y/o la dispersabilidad de la composición descrita con
detalle anteriormente. Como alternativa, y opcionalmente junto con
uno de estos procedimientos de aumento de la solubilidad y/o
dispersabilidad, los derivados se pueden incorporar en varios
vehículos descritos más a continuación con el fin de tratar y/o
prevenir la CVD, sus enfermedades subyacentes tales como
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, arteriosclerosis, hipertensión,
trombosis, enfermedades relacionadas tal como la diabetes tipo II,
así como otras enfermedades que incluyen alteraciones oxidativas
como parte del proceso patológico subyacente tales como la demencia,
el envejecimiento y el cáncer. En poblaciones, que se consideran
"de alto riesgo" de CVD o de cualquiera de los trastornos
relacionados con la oxidación, se contempla que los derivados de la
presente invención se pueden utilizar en programas de tratamiento
primario, secundario y terciario.
Sin limitación de la generalidad de lo anterior,
los derivados de la presente invención se pueden mezclar con varios
portadores o adyuvantes para ayudar a la administración directa o
ayudar a la incorporación de los compuestos en alimentos, bebidas,
productos nutracéuticos o productos farmacéuticos. Para apreciar los
varios vehículos posibles de administración de los derivados, a
continuación se proporciona la lista. Las dosis de los derivados
variarán dependiendo, entre otros factores del modo de
administración, de la estatura y enfermedad del paciente, del
resultado que se consiga, así como de otros factores conocidos por
los expertos en la materia de los aditivos de alimentos y de los
agentes medicinales. En general, sin embargo, es preferible que los
derivados de la presente invención se administren al hombre en una
forma que comprende hasta 6 gramos de fitosteroles y fitostanoles al
día. Se reconoce asimismo que el suministro de muchas dosis diarias
mayores de los derivados no son perjudiciales para el anfitrión
animal, ya que el exceso atravesará simplemente los canales
excretores normales.
Dentro del alcance de la presente invención se
contempla que los derivados de la presente invención pueden estar
incorporados en varias preparaciones farmacéuticas y formas de
dosificación convencionales tales como comprimidos (simples y
recubiertos) para su utilización por vía oral, bucal o lingual,
cápsulas (duras y blandas, de gelatina, con o sin recubrimientos
adicionales), polvos, gránulos (incluyendo gránulos efervescentes),
píldoras, micropartículas, soluciones (tales como las micelares,
jarabes, elixires y gotas), caramelos, pastillas, ampollas,
emulsiones, microemulsiones, pomadas, cremas, supositorios, geles,
parches transdérmicos y formas de dosificación de liberación
modificadas junto con los excipientes y/o diluyentes y
estabilizantes habituales.
Los derivados de la presente invención, adaptados
en la forma de dosificación apropiada como se describió
anteriormente se pueden administrar a animales, incluyendo el
hombre, por vía oral, por inyección (por vía intravenosa,
subcutánea, intraperitoneal, intradérmica o intramuscular), por vía
tópica o por otras vías. Aunque el mecanismo exacto de actuación no
está claro, los derivados de la presente invención, administrados
por vía intravenosa, reducen el colesterol en el suero. Se cree que
determinados productos basados en el fitosterol pueden presentar,
además de la función como inhibidores de la absorción de colesterol
en el intestino, un efecto generalizado en la homeostasis del
colesterol mediante la síntesis de ácidos biliares, enterocitos y
excreción del colesterol biliar, excreción de ácidos biliares y
cambios en la cinética enzimática y transporte de colesterol entre
varios compartimentos dentro del cuerpo (documento PCT/CA97/00474
que fue publicado el 15 de enero de 1998).
En otra forma de la presente invención, los
derivados de la presente invención pueden estar incorporados en
alimentos, bebidas y productos nutracéuticos, incluyendo, sin
limitación, los siguientes:
1) Productos lácteos - tales como quesos,
mantequilla, leche y otras bebidas lácteas, cremas para untar y
mezclas lácteas, helados y yogures;
2) Productos basados en grasos - tales como
margarinas, cremas para untar, mahonesa, recortes, aceites de
cocinar y freir y aliños;
3) Productos basados en cereales - que comprenden
granos (por ejemplo, pan y pastas) si estos artículos se cocinan,
hornean o se tratan de otro modo;
4) Dulces - tales como chocolate, bombones,
chicle, postres, cremas no lácteas (por ejemplo Cool Whip^{TM}),
sorbetes, helados y otros rellenos;
5) Bebidas - ya sea alcohólicas o no alcohólicas
e incluyendo colas y otras bebidas suaves, zumos, complementos
dietéticos y bebidas sustitutivas de comida tales como las
comercializadas bajo las denominaciones comerciales Boost^{TM} y
Ensure^{TM}; y
6) Productos diversos - incluyendo huevos y
productos de huevos, alimentos procesados tales como sopas, salsas
para pasta preparados previamente, comidas formadas previamente y
similares.
Los derivados de la presente invención se pueden
incorporar lentamente y sin más modificación al alimento, producto
nutracéutico o bebida mediante técnicas tales como mezclado,
infusión, inyección, mezcla, dispersión, emulsión, inmersión,
atomización y amasado. Como alternativa, el consumidor puede aplicar
los derivados directamente a un alimento o a una bebida antes de la
ingestión. Estos son modos de administración sencillos y
económicos.
Se puso en suspensión cloruro de nicotinoílo (6
g) en cloroformo (150 ml) con una mezcla de estanol (11 g)
(campestanol: 36,4%; sitostanol: 62,3%). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente, se añadió gota a gota piridina anhidra (6 ml)
a la mezcla anterior preparada. Se continuó la agitación durante 3
horas. Tras la adición se concentró la mezcla para eliminar el
disolvente y a continuación al residuo resultante se añadió acetona
(100 ml). El precipitado blanco resultante se recogió y se
cristalizó en acetona: cloroformo (2:1); se obtuvieron 10 g de
cristales blancos.
El nicotinato de estanol preparado anteriormente
(2 g) se disolvió en éter anhidro (20 ml), al cual se añadió HCl al
36% (1 ml) en agitación a temperatura ambiente. Se filtró el
precipitado blanco y se lavó con éter (10 ml), se secó y a
continuación se obtuvo un polvo blanco de hidrocloruro de nicotinato
de estanol (2 g).
Etapa
a
Se calentaron a 120ºC en agitación durante 3
horas una mezcla de estanol (4 g) (campestanol (36,4%) y sitostanol
(62,3%) en ácido monocloroacético (10 ml). Tras el enfriamiento, se
añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, se recogió el
precipitado y se lavó con agua (10 ml), se secó, dio un sólido
blanco (4,5 g).
Etapa
b
Se añadio nicotinato de sodio (0,5 g) en DMF (10
ml) al cloroacetato de estanol (1,5 g) preparado anteriormente, se
calentó la mezcla a 140ºC con agitación durante 1 hora. Tras el
enfriamiento a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua
(100 ml), se recogió el sólido blanco desvahído, se secó y se pesó
(1,8 g).
Etapa
a
Se añadió gota a gota la mezcla de estanol (4,0
g) (campestanol: 36,4% p/p; sitostanol: 62,3% p/p) en THF (30 ml) y
piridina (4 ml) a POCl_{3} (1,2 g) en THF (10 ml) en agitación a
0ºC. Tras la adición se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se filtró el hidrocloruro de piridina resultante, se
concentró el filtrado a sequedad y se obtuvo una masa aceitosa (6,5
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,7 (3H, s), 4,7 (1H,
m).
^{31}P RMN (CDCl_{3}): -7 ppm (s).
Etapa
b
Se añadió piridina (5 ml) a la masa aceitosa
preparada anteriormente, se agitó la mezcla a 0ºC a la que se
introdujo gota a gota una solución de
3-piridinametanol (3,5 ml) en piridina (10 ml)
durante 0,5 h. Tras la adición, se mantuvo la mezcla en agitación
durante 1 hora, a continuación se vertió en agua (100 ml), se
extrajo con éter dietílico (50 ml \times 2), se secó sobre sulfato
de sodio (8 g), se concentró y se cromatografió en una columna de
gel de sílice (50 ml) con solvente de elución (EtOAc:hexanos=1:1).
Se obtuvo finalmente una cera blanca (3,7 g). Rendimiento (partiendo
de una mezcla de estanol): 56,4%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,60 (s, 4H), 7,70 (s,
2H), 7,30 (s, 2H), 5,0 (d, 4H), 4,30 (1H).
Cuarenta ratones macho modificados genéticamente
con apolipoproteína E (apo E-KO) se adquirieron en
el Jackson Laboratory y se alojaron en la instalación para animales
en el Research Center, BC Children's Hospital. PhytoNic (uno de los
derivados de la presente invención) fue prepararado por Forbes
Med-Tech Inc. ("FMI"). El material precursor de
PhytoNic, fitosteroles y ácido nicotínico también fueron
proporcionados por FMI. El colesterol fue adquirido en Sigma y el
pienso para ratones PicoLab al 9% (p/p) se adquirió en el
distribuidor Jameison's Pet Food, los productos químicos y reactivos
de BC Laboratory, Delta, se prepararon y utilizaron como se
describió anteriormente (13 a
16).
16).
Animales y dietas: Basándose en nuestros
propios experimentos previos, 8 animales en cada grupo son
suficientes para detectar los efectos estadísticamente
significativos relacionados con el tratamiento en las
concentraciones de colesterol en el plasma. Por lo tanto, como se
resume a continuación, 40 ratones macho apo E-KO se
dividieron en 5 grupos de 8 con concentración media de colesterol en
el plasma y peso corporal similares. Los animales se alimentaron con
las dietas experimentales durante 14 semanas. La preparación de la
dieta se realizó basándose en los procedimientos (13 a 16)
publicados anteriormente. En la Tabla 1 se presenta el resumen de
los grupos experimentales de ratones y dietas.
Se extrajo sangre a los animales de la cola en la
línea de referencia y durante el experimento para la medición de
concentraciones de lípido en el plasma. Al final del estudio, se
sacrificaron los ratones utilizando gas CO_{2} y extrayendo sangre
del corazón. Se extirparon los corazones y la aorta y se fijaron en
formalina para la evaluación de lesiones ateroscleróticas. Se
enviaron alícuotas de plasma al laboratorio BRI, Burnaby, BC, para
la medición de concentraciones de ácido nicotínico y de esterol
vegetal.
Evaluaciones bioquímica e histológica: Se
estimaron las concentraciones de colesterol en el plasma en la
referencia y a intervalos de 4 a 6 semanas durante el experimento, y
al final del experimento tal como se describió anteriormente (13 a
16). Se utilizaron alícuotas de muestras de plasma para la
determinación de ácido nicotínico o de sus niveles de metabolito
nicotinamida y de la composición de esterol vegetal utilizando
técnicas de cromatografía de gases. Se utilizaron secciones de
pedículo aórtico para la evaluación del desarrollo de la lesión
aterosclerótica como se describió anteriormente (13 a 14).
La Figura 1 presenta los efectos de PhytoNic y
sus agentes precursores sobre las concentraciones de colesterol
total en el plasma. Se midió el colesterol total en el laboratorio
clínico en St. Paul's Hospital. Los resultados indican un efecto
decreciente del colesterol para PhytoNic la cuarta semana. Los
fitosteroles (una mezcla de beta-sitosterol,
campesterol, campestanol y sitostanol denominados internamente
"FCP-3P4") presentaban unos efectos crecientes
del colesterol uniformes durante las 12 semanas del periodo de
estudio. PhytoNic redujo estadísticamente las concentraciones
totales de colesterol en el plasma hasta el 27% en comparación con
la referencia.
La Figura 2 presenta los efectos de los
compuestos sobre las concentraciones de triglicérido en el plasma.
Se midieron las concentraciones de triglicérido en el plasma en el
laboratorio clínico en St. Paul's Hospital. Tanto el ácido
nicotínico como PhytoNic redujeron las concentraciones de
triglicéridos, pero FCP-3P4 presentó un efecto de
aumento.
Todos los ratones ganaron peso de forma similar y
presentaron crecimiento y aspecto físico normales durante las 15
semanas del estudio. Los resultados están en la Figura 3.
Se midieron las concentraciones de ácido
nicotínico y de nicotinamida en el plasma en BRI en condiciones de
GLP. El tratamiento con PhytoNic se relacionó con un aumento no
estadísticamente significativo en el ácido nicotínico del plasma en
comparación con las referencias. La combinación de estanoles
vegetales y ácido nicotínico produjo un aumento notable en las
concentraciones tanto de ácido nicotínico como de nicotinamida. Los
resultados se presentan en las Figuras 4 y 5.
PhytoNic es un agente eficaz para la reducción de
las concentraciones de colesterol total en el plasma y no se asoció
con ninguno de los efectos secundarios aparentes. PhytoNic inhibe
los efectos que aumentan los triglicéridos de su 3P4 precursor.
Tanto PhytoNic como el ácido nicotínico presentan un efecto
decreciente similar sobre las concentraciones de triglicéridos en el
plasma. mientras que FCP-3P4 presenta un efecto
creciente. El análisis del ácido nicotíico y de la nicotinamida
(mostrado en las Figuras 4 y 5) indica que PhytoNic probablemente no
está completamente hidrolizado en el intestino. Por consiguiente
y en consideración a todos estos factores, debe entenderse que
PhytoNic reduce significativamente la toxicidad del ácido nicotínico
mientras que aumentan sus efectos terapéuticos beneficiosos.
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Claims (15)
1. Utilización de un derivado de fitosterol o
fitostanol que tiene una de las fórmulas siguientes:
R3 ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R2}} --- O --- R
\hskip0.5cmó
\hskip0.5cmR_{3} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}} ---
ORen las que R es un grupo fitosterol
o fitostanol; R2 es oxígeno o hidrógeno (H_{2}) y R3 comprende un
grupo aromático seleccionado de entre benceno y benceno sustituido
en el que los sustituyentes son unidades de alquilo
C_{1-6} y heterocíclicas que comprenden un anillo
seleccionado de entre el grupo constituido por piridina y piridina
sustituida, opcionalmente dihidropiridina sustituida, opcionalmente
piperidina sustituida, quinolina y quinolina sustituida,
opcionalmente dihidro- y tetrahidro- quinolina sustituida,
isoquinolina e isoquinolina sustituida, indol e indol sustituido,
imidazol e imidazol sustituido, pirrol y pirrol sustituido, furano y
furano sustituido y tiofeno y tiofeno sustituido en alguna de cuyas
unidades heterocíclicas los sustituyentes opcionales son grupos
alquilo C_{1-6}, y todas las sales de los mismos,
para la preparación de una composición destinada a la utilización en
un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad
cardiovascular y sus enfermedades subyacentes, que incluyen la
colesterolemia, en un
animal.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que R_{3} comprende una unidad aromática que es el benceno.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que R_{3} comprende una unidad heterocíclica.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que la unidad heterocíclica comprende el ácido nicotínico.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que R2 es oxígeno.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que R2 es hidrógeno (H_{2}).
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el fitosterol se selecciona de entre el grupo constituido por
sitosterol, campesterol, estigmasterol, brasicasterol, desmosterol,
calinosterol, poriferasterol y clionasterol.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el fitostanol se selecciona de entre el grupo constituido por
todos los fitosteroles saturados o hidrogenados.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el fitostanol es sitostanol.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el derivado se selecciona de entre el grupo constituido por
éster nicotínico de estanol y la sal hidrocloruro del mismo,
nicotinoxiacetato de estanol y di(3-piridina
metoxi)estanoxifosfato.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el animal es el hombre.
12. Comestible o bebida que comprende un
fitosterol y un derivado de fitostanol, tal como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Derivado de fitosterol o fitostanol que tiene
la fórmula:
R_{3} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}} ---
ORen la que R es un grupo fitosterol
o fitostanol y R3 comprende un grupo aromático seleccionado de entre
benceno y benceno sustituido en el que los sustituyentes son grupos
alquilo C_{1-6} o unidades heterocíclicas que
comprenden un anillo seleccionado de entre el grupo constituido por
piridina o piridina sustituida, quinolina o quinolina sustituida,
isoquinolina o isoquinolina sustituida, indol o indol sustituido,
imidazol o imidazol sustituid o, pirrol o pirrol sustituido, furano
o furano sustituido y tiofeno o tiofeno sustituido en alguna de
cuyas unidades heterocíclicas los sustituyentes opcionales son
grupos alquilo C_{1-6}; y todas las sales de los
mismos.
14. Derivado según la reivindicación 13, en el
que R3 comprende un grupo piridilo.
15. Compuesto según la reivindicación 13, que es
fosfato de di(3-piridina
metoxi)estanoxi.
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