CN101227916A - 预防和治疗发炎相关状况的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的其它治疗。具体地，本发明公开了一种预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物、有效量的葡糖胺组合物和任选的一种或多种其它治疗。

Description

预防和治疗发炎相关状况的组合物和方法

根据35 U.S.C.§119(e)的规定，本申请要求2005年5月24日在美国提交的临时申请60/684,487的优先权，该临时申请的全部内容并入本发明作为参考。

1.技术领域

本申请涉及一种预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗。

2.背景技术

2.1炎症

发炎在宿主预防和免疫介导疾病的进程中起着重要的作用。炎性响应由受伤(如外伤、局部缺血和异体颗粒)和复杂级联事件导致的感染(如细菌或病毒感染)引起，包括化学介质(如细胞因子和前列腺素)和炎性细胞(如白细胞)。炎性响应的特点包括增加的血流、增加的毛细管渗透性和吞噬细胞的汇集。这些因素引起肿胀、充血、发热(改变的热方式)，以及在受伤或感染处形成脓。

炎性响应中体液和细胞免疫因素之间的微妙平衡的相互影响能够消除有害试剂和引起受损组织的修复。当这种微妙平衡间的相互影响被打断，炎性响应对正常组织可能造成相当大的损害，甚至可能比最初引起该响应的损伤更加有害。在这些不受控制的炎性响应的情况下，必须用临床治疗防止组织受损和器官功能紊乱。

特征为慢性发炎的疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、哮喘、敏感症和炎性肠病等。目前治疗炎症的方法包括用对症药物治疗和免疫抑制剂控制症状。例如，非甾体抗炎药物(NSAID)，如阿司匹林、异丁苯丙酸、非诺洛芬、甲氧萘丙酸、托美汀、舒林酸、甲氯灭酸钠、炎痛喜康、氟比咯芬、双氯芬酸、噁丙嗪、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬具有止痛和抗炎效果。不过，一般认为NSAID不能改变疾病的进展(Tierney等编，Current Medical Diagnosis & Treatment，第37版.Appleton & Lange(1998)，p793)。而且，公知的是NSAID引起胃肠副作用。皮质类固醇是另一类常用于控制炎症的药物。和NSAID类似，皮质类固醇不能改变疾病的正常进程，而且，当药物停止使用时，活动性疾病的临床表现通常会重新出现。低剂量的免疫抑制力试剂如细胞毒性试剂通常也用于治疗炎性症状。许多细胞毒素试剂通常引起口腔炎、红斑、斑秃、反胃、呕吐、腹泻，以及对主要器官如肾和肝脏造成损害。而且，长期使用免疫抑制力试剂通常使患者对感染没有抵抗力。

现实需要新的治疗和预防炎症的方式。具体来说，降低任何目前使用的药物的施用频率和/或剂量的新的方式，或者能够使得目前使用的治疗和/或预防更有效的方式都是现实需要的。

2.2茶黄素

据报道，红茶提取物对多种病症具有治疗和预防效果，包括癌症和炎性状况。红茶的主要多酚有：茶黄素(TF-I)、茶黄素-3-棓酸酯和茶黄素-3′-棓酸酯混合物(TF-2)、以及茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3)。这些茶黄素多酚是绿茶多酚的发酵产物，并导致了红茶的特征性颜色、香味和味道。

第二部分引用的参考文献不应解释为承认其本发明的现有技术。

3.发明简述

一方面，本发明提供了涉及抗炎治疗组合和与该组合相关的方法和组合物。例如，在一实施方式中，本发明涉及预防、治疗、控制和/或改善炎症相关症状或状况的方法，该方法包括给所需患者施用含有茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3^*-diG)的组合物，包括红茶提取物，以及某些抗炎治疗。在另一实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善发炎相关症状或状况的方法，该方法包括给所需患者施用含有TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3-diG的组合物，包括红茶提取物，以及减慢软骨降解和/或复原软骨的治疗试剂，如葡糖胺。本发明包括预防、治疗、控制和/或改善发炎相关症状或状况的饮食、预防或治疗方案。

本发明提供了缓解患者炎性症状的方法，这些症状例如不限于红肿、肿胀、浮肿、过热和疼痛，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗(如葡糖胺组合物)。在具体的实施方式中，本发明涉及降低患者20％(在一些实施方式中为25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多)的与发炎相关的红肿、肿胀、浮肿、过热和疼痛的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的、可以用公知的现有技术方法确定的一种或多种有效量的治疗(如葡糖胺组合物)。

本发明也提供预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗(如葡糖胺组合物)。例如，这些治疗可以通过本发明的一种或多种组合物、食品添加剂、饮食辅助剂、营养物质组合物或食品组合物给药。在一些实施方式中，发炎相关状况是急性状况。在另一些实施方式中，发炎相关状况是慢性状况。可以根据本发明来预防、治疗、控制和/或改善的慢性病症包括但不限于哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性病症、败血性休克、纤维症(包括如肺纤维化)、未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、幼年关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、炎性骨质溶解、退行性骨关节病，以及由于例如慢性病毒或细菌感染而导致的慢性炎症等。

本发明也涉及预防、治疗、控制和/或改善不良健康状况的方法，该不良健康状态与核因子-κB(″NF-κB″)的活化作用、NF-κB的核迁移、和细胞中NF-κB与DNA的结合、以及/或COX-2基因表达相关，其中所述方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗。这些治疗试剂的施用可以例如通过本发明的一种或多种组合物、食品添加剂、饮食辅助剂、营养物质组合物或食品组合物进行。与NF-κB的活化作用、NF-κB的核迁移、和细胞中NF-κB与DNA的结合、以及/或COX-2基因表达相关的不良健康状况包括但不限于炎症，或与该病症相关的任何症状。

可以和茶黄素组合物联合使用的治疗的实例包括但不限于抗病毒试剂、抗生素、TNF-α拮抗剂、免疫调节剂、抗-癌试剂和抗炎性试剂。在优选的实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合使用茶黄素组合物和葡糖胺组合物。在具体的实施方式中，本发明的茶黄素组合物不与下述物质联合使用：艾菊提取物、墨西哥竹提取物、虎杖提取物、白藜芦醇、羟基白藜芦醇类似物、甲氧基白藜芦醇类似物、绿茶提取物、桔皮提取物、聚甲氧基黄酮或桔皮提取物中发现的羟基-聚甲氧基黄酮。

在具体的实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗比单独使用该任一治疗产生更好的预防或治疗效果。在具体的实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗获得的治疗或预防效果比单独使用该任一治疗好1.5倍，优选地为2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。在另一些实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗获得的预防或治疗效果比单独使用该任一治疗好10％，优选地为15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％或200％。在特定的实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗在降低具体器官、组织或关节的炎性方面产生的效果比单独使用该任一治疗好20％，优选为25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。在另一些实施方式中，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗在该患者中不仅只产生附加效果或协同效果。

在具体的实施方式中，在相同条件下，相对于不与所述联合接触的细胞或阴性对照的细胞(如和磷酸盐缓冲液(PBS)接触的细胞)，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗使得细胞中的NF-κB的活化作用、NF-κB的核迁移、NF-κB和DNA的结合、以及/或COX-2基因表达降低了1.5倍，优选为2倍、3倍、4倍、5倍或更多。在另一些实施方式中，在相同条件下，相对于不与所述联合接触的细胞或阴性对照的细胞(如和磷酸盐缓冲液(PBS)接触的细胞)，向发炎相关状况(如炎症)的患者联合给予茶黄素组合物和除了该茶黄素组合物之外的治疗使得细胞中的NF-KB的活化作用、NF-κB的核迁移、NF-κB和DNA的结合、以及/或COX-2基因表达降低了20％，优选为25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在具体的实施方式中，细胞来自于发炎相关状况的患者。在一些实施方式中，该状况是急性的。在另一些实施方式中，该状况是慢性的。

在具体的实施方式中，本发明的方法能够降低发炎相关状况(如炎症)的患者获得预防或治疗效果所需的茶黄素组合物的剂量和/或茶黄素组合物的给药频率。在另一些实施方式中，本发明的方法能够降低用于与茶黄素组合物联合给药来预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)的治疗的剂量和/或降低向发炎相关状况的患者给予该治疗的频率，以获得预防或治疗效果。另外在其它一些实施方式中，本发明的方法降低或避免了与现有的单试剂给药和/或现有的联合给药治疗发炎相关状况(如炎症)有关的不想要或不利的副作用，并改善患者对饮食、预防或治疗方案的依从性。

在一实施方式中，茶黄素组合物包含一、二、三种或所有下述茶黄素：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物包含以下茶黄素的任意组合：TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物为或包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物为或源于天然的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG)。在另一可选择的实施方式中，茶黄素组合物不是或不源于天然的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG)。在另一实施方式中，茶黄素组合物为红茶提取物。在另一可选择的实施方式中，茶黄素组合物不是红茶提取物。

一方面，本发明的茶黄素组合物包括：(i)浓度和天然茶黄素不同的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)；以及/或(ii)治疗中的一种茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)的浓度和治疗中的另一种茶黄素的浓度的比例不同于天然茶黄素。本发明的这种茶黄素组合物可以进行制备，例如，通过加工天然茶黄素(如红茶提取物)，从而有选择地去除、保留或浓缩至少一种具体的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)。可选择的，一种或多种纯的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)可以用于制备这种治疗试剂。这种组合物也可以例如通过向天然或加工形式的天然茶黄素中加入一定量的至少一种茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)来制备。

在不同的实施方式中，本发明的组合物包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物，其中相对于天然的茶黄素，一种或多种茶黄素的浓度增加了或降低了。在具体的实施方式中，本发明的茶黄素组合物包括TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物，其中相对于天然茶黄素，治疗中的一种茶黄素的浓度和治疗中的另一种茶黄素的比例被增加了或降低了。在其它的实施方式中，本发明提供了茶黄素组合物，其包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的混合物，其中相对于治疗中的茶黄素总量，一种或多种茶黄素的百分比和天然的茶黄素不同。另外在其它实施方式中，本发明的茶黄素组合物包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的混合物，其中治疗中具体茶黄素的比例和天然的茶黄素不同。

在某些实施方式中，茶黄素组合物包含茶黄素组分和非-茶黄素组分。在具体的实施方式中，非-茶黄素组分包括药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。在具体的实施方式中，非-茶黄素组分包括活性成分如具有抗炎活性的化合物。在具体的实施方式中，非-茶黄素组分不包括在体外试验和/或动物发炎模型中可检测到的具有抗炎活性的化合物。在具体的实施方式中，如下文所述及现有技术的公开，非-茶黄素组分通过抑制角叉胶诱导的鼠爪浮肿来检测没有抗炎活性。在具体的实施方式中，茶黄素组分由或基本由一、二、三种或所有下述茶黄素组成：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，茶黄素组合物由或主要由本发明的茶黄素、和药学上可接受的载体、运载体或赋形剂组成。在其它的一些实施方式中，茶黄素组合物包含作为活性成分的本发明的茶黄素，以及药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。根据这些实施方式，除了本发明所述的茶黄素外，茶黄素组合物不包含其它的活性成分。在具体的实施方式中，茶黄素组合物不包含葡糖胺。

本发明提供了葡糖胺组合物，其含有葡糖胺，或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，该组合物可以和本发明的茶黄素组合物联合给药，以预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状。葡糖胺的非限制性实例包括葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐和n-乙酰基葡糖胺。在一实施方式中，葡糖胺组合物为或源于天然的葡糖胺。在另一可选择的实施方式，葡糖胺组合物不是或不源于天然的葡糖胺。

在某些实施方式中，葡糖胺组合物由或基本由葡糖胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物组成。在具体的实施方式中，葡糖胺组合物由葡糖胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体、运载体或赋形剂组成。

在优选的实施方式中，给患者施用有效量的茶黄素组合物和有效量的葡糖胺组合物，以预防、治疗、控制和/或改善退行性骨关节病如骨关节炎。在某些实施方式中，给患者施用有效量的茶黄素组合物、有效量的葡糖胺组合物和有效量的一种或多种其它治疗，以预防、治疗、控制和/或改善退行性骨关节病如骨关节炎。

本发明提供的组合物包含茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯、茶黄素-3，3′-二棓酸酯，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及葡糖胺(如葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐和n-乙酰基葡糖胺)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。这些组合物可以用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关的状况(如炎症)或症状。

本发明的治疗可以同时或依次给予患者。本发明的治疗也可以周期性地给予。周期性治疗包括先施用第一种治疗一段时间，接着施用第二种治疗一段时间，并重复这种顺序，即周期，以降低对所述治疗之一产生的抗性，从而避免和降低其中一种治疗的副作用，和/或改善该治疗的效果。

本发明的治疗可以同时给予患者。术语“同时”不限于两种或多种治疗必须精确地在同一时间给予，而是指茶黄素组合物和其它的治疗在一定的时间间隔内依次给予患者，从而可以使得茶黄素组合物和其它治疗一起起作用，以产生比它们以其它方式给予更好的效果。例如，每种治疗可以同时或者在不同的时间点按顺序依次给予；不过，如果不同时给予，它们应当在足够接近的时间内给予以提供所需的治疗或预防效果。每种治疗都可以以任何合适的形式和任何合适的路径单独给予。在不同的实施方式中，所述治疗的给药间隔小于15分钟、少于30分钟、少于1小时、约1小时、约1-2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-7小时、约7-8小时、约8-9小时、约9-10小时、约10-11小时、约11-12小时、不超过24小时、或不超过48小时。在优选的实施方式中，在同一次患者探访时施用两种或多种治疗。

本发明的治疗(即茶黄素组合物和至少一种治疗)可以在同一组合物中给予患者。可选择地，所述治疗可以在不同的组合物中同时给予患者。该治疗可以以相同或不同的给药路径给予患者。

本发明提供的营养保健组合物含有本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的营养保健组合物由天然来源制备。在可选择的实施方式中，该营养保健组合物不由或不全由天然来源制备。在优选的实施方式中，营养保健组合物含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的一种或多种其它预防试剂或治疗试剂。

本发明也提供饮食辅助剂，该辅助剂包含本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的饮食辅助剂由天然来源制备。在可选择的实施方式中，本发明的饮食辅助剂不由或不全由天然来源进行制备。在优选的实施方式中，饮食辅助剂含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的一种或多种其它预防试剂或治疗试剂。

本发明也提供食品添加剂，该添加剂包含本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的食品添加剂由天然来源制备。在可选择的实施方式中，本发明的食品添加剂不由或不全由天然来源进行制备。在优选的实施方式中，食品添加剂含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的一种或多种其它预防试剂或治疗试剂。

本发明也提供食品组合物，该组合物包含本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的食品组合物由天然来源制备。在可选择的实施方式中，本发明的食品组合物不由或不全由天然来源进行制备。在优选的实施方式中，食品组合物含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的一种或多种其它预防试剂或治疗试剂。

本发明也提供药物组合物，该组合物包含本发明的茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，这些预防试剂或治疗试剂公知可用于、已经用于或正用于预防、治疗、控制和/或改善炎症或炎性状况，或其一种或多种症状。在优选的实施方式中，药物组合物含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的一种或多种其它预防试剂或治疗试剂。

另一方面，本发明提供一种或多种容器内的制品，其包含本发明的药物组合物、营养保健组合物、饮食辅助剂、食品添加剂或食品组合物。

3.1术语和缩写

除非特别说明，此处所用的不定冠词意思是指至少一个。

除非特别说明，此处所用的术语“约”或“近”表示一个值，该值大于或小于该术语所修饰的值不超过10％。

此处所用的术语“抗体”指的是含有抗原结合位点的分子，如免疫球蛋白。免疫球蛋白分子可以是任何类型(如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，类别(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类。抗体包括但不限于单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼源化抗体(camelised antibodies)、嵌合抗体、单域抗体、单链Fvs(scFv)、单链抗体、Fab片断、F(ab′)片断、二硫化物连接的Fvs(sdFv)和抗-独特位(抗-Id)抗体(如包括抗本发明的抗体的抗-Id抗体)、以及上述任一的表位结合片断。

可以预期，如果本发明的治疗存在于天然来源中，则术语“组合物”和“本发明的组合物”不倾向于包括天然来源的治疗，但在本发明的某些实施方式中，可以包括天然来源的物理和/或化学改性的形式。例如，如果治疗可以从植物中得到，则该术语不包含植物或植物的解剖学部分(如植物的叶)；但是，植物或植物部分的溶剂提取物可以是本发明的组合物。

本文此处使用的术语“纯的”和“分离的”在化合物或化学合成的试剂的上下文中是指基本不含有合成时的化学物质前体或其它化学物质的化合物或试剂。在具体的实施方式中，该化合物或试剂60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或99％(干重)不含其它不同的化合物或试剂。

本文此处使用的术语“纯的”和“分离的”在化合物或从天然来源获得的试剂的上下文中是指基本不含有天然来源污染物的化合物或试剂，该污染物如土壤颗粒、矿物质、环境中的化学物质，和/或天然来源的细胞材料，如但不限于细胞碎片、细胞壁物质、细胞膜、器官、大量核酸、糖类、蛋白质和/或细胞中出现的脂质。短语“基本不含有天然来源的物质”是指与其从中分离的材料(如细胞的细胞成分)分离开的化合物或试剂的制剂。因此，分离的化合物或试剂包括化合物或试剂的制剂，其中含有约少于30％、20％、10％、5％、2％或1％(干重)的细胞物质和/或污染物质。

此处所用的术语“有效量”通常指的是治疗的量，其足以降低或改善病症或其一种或多种症状的严重性、持续时间，防止病症的恶化，引起病症的减退，防止复发、发展或病症或其症状的发作，或者提高或改善另一种治疗的预防或治疗效果。

此处所用的术语“治疗有效量”指的是治疗的量，其足以改善病症的一种或多种症状，防止病症的恶化，引起病症的减退，或者提高或改善另一种治疗的预防或治疗效果。

在一具体的实施方式中，治疗有效量指的是治疗的量，其能够降低器官或组织(如关节、皮肤、胃壁)的炎症。优选地，相对于对照或安慰剂如磷酸缓冲液，治疗的治疗有效量降低器官或组织的炎症至少5％，优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％。下文提供了治疗的治疗有效量的实例。

此处所用的短语“预防有效量”指的是治疗(预防试剂)的量，其足以防止或抑制病症或其症状或其症状的发展、复发或发作，或者足以提高，或改善另一种治疗(如另一种预防试剂)的预防效果。下文提供了治疗的预防有效量的实例。

此处使用的术语“联合”指的是使用多种治疗(如一种或多种预防和/或治疗试剂)。术语“联合”的使用并不限制向病症患者给予治疗的顺序。第一治疗(如预防或治疗试剂，如本发明的化合物)可以在第二治疗(如预防或治疗试剂，如抗炎性试剂)之前(5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、或同时、或在、之后(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)向患有发炎相关状况(如炎症)或其症状的患者给予。

此处使用的术语“控制”在向患者给予治疗的上下文中指的是患者通过治疗(如预防试剂或治疗试剂)得到的有益效果，但不会产生发炎相关状况得到治愈的结果。在某些实施方式中，向患者给予一种或多种治疗(如一种或多种预防试剂或治疗试剂)，以“控制”与发炎相关的状况，从而防止该状况的进展或恶化。

此处使用的术语“治疗方式”和“治疗”指的是任何用于预防、治疗、控制或改善病症或其一种或多种症状的方案、方法、组合物和/或试剂。在某些实施方式中，术语“治疗方式”和“治疗”指的是化学疗法、放射疗法、手术、激素疗法、生物疗法、免疫疗法和/或其它用于预防、控制、治疗或改善病症或其一种或多种症状的治疗。

此处使用的术语“天然来源”指的是自然环境中产生的物质，可以包含一种或多种生物物质。例如，天然来源可以是植物，动物，动物或植物的解剖部分，微生物，不同植物、动物和/或微生物的混合物，或环境样品。没有必要对天然来源中出现的生物物质进行分类或表征。

此处使用的术语“非响应的”和“难治愈的”表示的是用目前已有的治疗(如预防或治疗试剂)来处理与发炎相关的状况，但是临床不足以改善与该状况相关的一种或多种病人的患者。通常，这些病人经受严重的、顽固性疾病的折磨，需要用其它治疗来改善与这些状况相关的症状。

此处使用的短语“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物(如TF、TF-3-G、TF-3′-G、TF-3，3′-diG或葡糖胺)的药学上可接受的有机或无机盐。优选的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酸式酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、安息香酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐和双萘水杨酸盐(即1，1′-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以含有另一种分子如醋酸盐离子、琥珀酸盐离子或其它补偿离子。补偿离子可以为稳定母化合物电荷的任何有机或无机部分。而且，药学上可接受的盐在其结构中可以有不止一个的带电原子。多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例可以有多个补偿离子。因此，药学上可接受的盐可以有一个或多个带电原子和/或一个或多个补偿离子。

此处使用的术语“药学上可接受的溶剂化物”指的是一种或多种溶剂分子与本发明的化合物(如TF、TF-3-G、TF-3′-G、TF-3，3′-diG或葡糖胺)的结合。形成药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

此处在给患者给药的上下文中使用的术语“预防”指的是通过给予治疗(如预防试剂或治疗试剂)或给予联合治疗(如预防试剂或治疗试剂的联合)预防或抑制患者与发炎相关的状况及其症状的复发、发作或发展。

此处使用的术语“预防试剂”指的是用于预防发炎相关状况或其一种或多种症状的任何试剂。在某些实施方式中，术语“预防试剂”指的是本发明的组合物。在某些其它实施方式中，术语“预防试剂”不是本发明的组合物。根据该试剂在体外和/或体内的效果，预防试剂可以表示成不同的试剂。

此处使用的短语“副作用”包括治疗的不期望的和不利的效果。副作用通常是不想要的，但是不想要的效果不一定是不利的。不利的效果可以是有害的、不舒服的或有风险的。副作用包括但不限于发烧、发冷、无精打采、胃肠中毒(包括胃肠溃疡和侵蚀)、反胃、呕吐、神经中毒、毒害肾脏、肾中毒(包括例如乳头坏死和慢性组织肾炎)、肝中毒(包括升高的血清肝酶水平)、骨髓中毒(包括白血球减少症、骨髓抑制、血小板减少和贫血)、干唇、金属味、妊娠的延长、虚弱、梦幻、疼痛(包括肌肉疼痛、骨疼痛和头疼)、脱发、衰弱、头晕眼花、锥体外径症状、静坐不能、心血管扰动和性功能病症。

此处使用的术语“患者”、“病人”可以互用。“患者”指的是动物，优选为哺乳动物，包括非灵长类和灵长类(如猴子如猕猴、黑猩猩和人类)，更加优选为人类。术语“动物”也包括但不限于宠物如猫和狗；动物园动物；野生动物；畜牧动物如反刍动物、非反刍动物、家畜和家禽(如马、牛、羊、猪、火鸡、鸭子和鸡)；以及实验室动物，如啮齿动物(如小鼠和大鼠)、兔子和豚鼠以及通过遗传或其它方法(如转基因动物)克隆或改性的动物。

在一实施方式中，需要预防、治疗、控制或改善发炎相关状况的患者是患有上述状况、有患该状况的风险、诊断患该状况或从该状况中康复的患者。在另一实施方式中，该患者为动物，优选为哺乳动物，更优选为人，由于基因因素、环境因素、或上述因素综合，该患者易患发炎相关状况和/或处于患该状况的风险中。在另一实施方式中，该患者为免疫受损的或免疫抑制的哺乳动物，如人。在可选择的实施方式中，该患者不是免疫受损的或免疫抑制的哺乳动物，如人(如HIV患者)。在另一实施方式中，该患者通过目前治疗发炎相关状况的方法难以治疗或没有响应。

此处所用的术语“协同作用”指的是治疗(如含有茶黄素组分和非-茶黄素组分(如预防或治疗试剂，如抗炎化合物)的本发明的组合物，本发明组合物的组合，和/或本发明的一种或多种化合物或组合物与另一种治疗(如预防或治疗试剂)的组合，包括曾经或目前使用的预防、控制或治疗病症的治疗)的组合，这些组合比单独治疗的叠加效果更有效。治疗组合(如预防或治疗试剂的组合)的协同效果使得可以向发炎相关状况的患者使用较低剂量的一种或多种治疗和/或较低的治疗给药频率。使用较低剂量的治疗和/或较低的治疗给药频率能够降低相关治疗的毒性，同时不降低所述药剂预防、治疗、控制或改善发炎相关状况的效果。此外，协同作用能够改善治疗在预防、控制和/或治疗发炎相关状况中的效果。而且，治疗组合的协同作用能够避免或降低与单独使用各治疗有关的不利效果或不希望的副作用。

此处使用的术语“治疗试剂”指的是能够用于治疗、控制或改善病症或其一种和多种症状的任何试剂。在某些实施方式中，术语“治疗试剂”指的是本发明的组合物。在某些其它实施方式中，术语“治疗试剂”不包括本发明的组合物。根据该试剂体外和/或体内的一种和多种效果，治疗试剂可以描述为不同的试剂，如抗炎性试剂也可以描述为免疫调节剂。

在给患者施用治疗试剂的上下文中所用的术语“治疗”指的是降低和改善发炎相关状况的发展、严重性和/或持续时间，或通过给予一种或多种治疗(如本发明的组合物)改善其一种或多种症状。在具体的实施方式中，该术语指的是一种或多种关节、器官或组织肿胀的降低，炎症区域红肿的降低和/或炎症疼痛区域的降低。

4.本发明的详细描述

本发明提供了用于缓解患者炎性症状的方法，该症状包括但不限于红肿、肿胀、浮肿、过热和疼痛，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗。本发明也涉及一种预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗(如葡糖胺组合物)。例如，这些治疗可以通过本发明的一种或多种组合物、食品添加剂、饮食辅助剂、营养保健组合物或食品组合物给药。在具体的实施方式中，发炎相关状况是急性状况。在另一些实施方式中，发炎相关状况是慢性状况。根据本发明可以预防、治疗、控制和/或改善的炎症包括但不限于哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性病症、败血性休克、纤维症(如肺纤维化)、未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、幼年关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、炎性骨质溶解、退行性骨关节病、以及由慢性病毒或细菌感染所引起的慢性炎症等。

本发明也提供了预防、治疗、控制和/或改善不良健康状态的方法，该不良健康状态与NF-κB的活化作用、NF-κB的核迁移、和细胞中NF-κB与DNA的结合、以及/或COX-2基因表达相关，其中所述方法包括给所需患者施用有效量的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗。这些治疗的给药可以通过本发明的一种或多种组合物、食品添加剂、饮食辅助剂、营养物质组合物或食品组合物进行。与NF-κB的活化作用、NF-κB的核迁移、和细胞中NF-κB与DNA的结合、以及/或COX-2基因表达相关的不良健康状况的例子包括但不限于炎症，或任何和该病症相关的症状。

本发明提供的葡糖胺组合物含有葡糖胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，该组合物可以和本发明的茶黄素组合物联合给药，以预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状。葡糖胺盐的非限制性实例包括葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐和n-乙酰基葡糖胺。在一实施方式中，葡糖胺组合物为或源于葡糖胺的天然来源。在另一可选择的实施方式，葡糖胺组合物不是或不源于葡糖胺的天然来源。

本发明的多种治疗(如茶黄素组合物和至少一种其它治疗)可以在同一种组合物中向患者给药。可选择地，本发明的多种治疗可在不同的组合物中同时向患者给药。可以通过相同或不同的给药途径给予所述治疗。

本发明的营养保健组合物含有本发明的茶黄素组合物，以及除了本发明茶黄素组合物之外的一种或多种预防或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的营养保健组合物通过天然来源制备。

本发明也提供饮食辅助剂，该辅助剂包含本发明的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的饮食辅助剂由天然来源制备。

本发明也提供食品添加剂，该添加剂包含本发明的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的食品添加剂由天然来源制备。

本发明也提供食品组合物，该组合物包含本发明的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，本发明的食品组合物由天然来源制备。

本发明也提供药物组合物，该组合物包含本发明的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种预防试剂或治疗试剂。在一实施方式中，这些预防试或治疗试剂是公知用于、已经用于或正用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(例如炎症)，或其一种或多种症状的。

4.1茶黄素组合物

本发明提供了组合物，其含有一种或多种本发明的茶黄素。“本发明的茶黄素”包括茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素-3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3′-diG)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一实施方式中，茶黄素包含一、二、三种或所有下述茶黄素：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物含有任何下述茶黄素的组合：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物含有TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物由或基本由一、二或三种或所有下述茶黄素组成：TF、TF-3-G和/或TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物；以及药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。在另一实施方式中，茶黄素组合物为或源于天然的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG)。在另一可选择的实施方式中，茶黄素组合物不是或不源于天然的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG)。在另一实施方式中，茶黄素组合物为红茶提取物。根据该实施方式，红茶提取物为中国茶(Camellia sinensis)提取物，优选为中国茶的叶子的提取物。在另一可选择的实施方式中，茶黄素组合物不是红茶提取物。

一方面，本发明的茶黄素组合物包括：(i)浓度不同于天然茶黄素的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)；和/或(ii)治疗中的一种茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)的浓度和治疗中的另一种茶黄素的浓度的比例不同于天然茶黄素。例如，本发明的这种茶黄素组合物可以通过处理天然茶黄素(如红茶提取物)制备，从而可选择性地去除、保留或浓缩至少一种具体的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)。可选择地，一种或多种纯的茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)可以用于制备这种组合物。例如，这种组合物也可以通过在天然茶黄素或加工过的天然茶黄素中加入一定量的至少一种茶黄素(如TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG)进行制备。

在不同的实施方式中，本发明的茶黄素组合物中包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物，其中相对于天然茶黄素，增加或减少其中一种或多种茶黄素的浓度。在其它实施方式中，本发明提供的茶黄素组合物含有TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中一种或多种茶黄素相对于治疗中茶黄素的总量的百分比(干重)和天然茶黄素不同。在其它实施方式中，本发明的茶黄素组合物包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中治疗中具体茶黄素的比例不同于天然茶黄素。

在具体的实施方式中，本发明的茶黄素组合物含有重量百分比约为2％-95％、约为10％-95％、约为25％-95％、约为40％-95％、约为60％-95％的一种、二种、三种、全部或其组合的下述茶黄素、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG。在其它实施方式中，本发明的茶黄素组合物含有重量百分比约为2％、约为5％、约为10％、约为15％、约为25％、约为28％、约为30％、约为35％、约为40％、约为45％、约为50％、约为60％、约为65％、约为75％、约为80％、约为85％、约为90％或约95％的的一种、二种、三种、全部或其组合的下述茶黄素、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG。

在具体的实施方式中，本发明的茶黄素组合物中包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物；其中TF占茶黄素总量的约20％、约25％、约30％、约35％或约占40％，TF-3-G占茶黄素总量的约10％、约15％、约20％或约25％，TF-3′-G占茶黄素总量的约10％、约15％、约20％或约25％，以及TF-3，3′-diG占茶黄素总量的约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在其它实施方式中，本发明的茶黄素组合物中包含TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG的混合物；其中TF占茶黄素总量的约20-40％、约25-45％或约占30-45％，TF-3-G约占茶黄素总量的10-30％、约占15-30％或约占20-30％，TF-3′-G约占茶黄素总量的10-30％、15-30％或约占20-30％，以及TF-3，3′-diG约占茶黄素总量的20-40％、25-45％或约占30-45％。在具体方面，根据上述这些实施方式，本发明的茶黄素总量为约2％、约为5％、约为10％、约为15％、约为25％、约为28％、约为30％、约为35％、约为40％、约为45％、约为50％、约为60％、约为65％、约为75％、约为80％、约为85％、约为90％或95％。

在某些实施方式中，茶黄素组合物包括茶黄素组分和非-茶黄素组分。在某些实施方式中，非茶黄素组分包括药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。在某些实施方式中，非茶黄素组分包括活性组分如具有抗炎活性的化合物。在其它实施方式中，非茶黄素组分不包括可通过体外试验和/或动物炎症模型检测到的具有抗炎活性的化合物。在某些实施方式中，非茶黄素组分不包括具有通过抑制大鼠体内角叉胶诱导的爪水肿测定到的抗炎活性，如下文和现有技术中记载的一样。在某些实施方式中，茶黄素组分由或基本由一种、二种、三种或全部下述的茶黄素、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物组成：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG。

在某些实施方式中，茶黄素组合物由或基本由本发明的茶黄素，和其药学上可接受的载体、运载体或赋形剂组成。在其它实施方式中，茶黄素组合物包含作为活性成分的本发明的茶黄素，以及其药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。根据本发明的这些实施方式，除了本发明的茶黄素，茶黄素组合物不包含活性成分。

在某些实施方式中，茶黄素组合物包括：重量百分比约为2％-95％、约为10％-95％、约为25％-95％、约为40％-95％、约为60％-95％的一种、二种、三种、全部或其组合的下述茶黄素、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG；以及重量百分比约为2-65％、约为10-65％、约为25-95％、或约为40-95％的儿茶素。在某些方面，根据这些实施方式，茶黄素组合物进一步含有低于重量百分比2.5％(在一些实施方式中低于1.5％或低于1％)的咖啡因。

在某些实施方式中，茶黄素组合物不含有迷迭香提取物、墨西哥竹提取物、虎杖提取物、白藜芦醇、羟基化的白藜芦醇类似物、甲氧基白藜芦醇类似物、绿茶提取物、儿茶酚、桔皮提取物或桔皮提取物中发现的多甲氧基黄酮。在其它实施方式中，茶黄素组合物不含有葡糖胺。

向患者施用以用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况的茶黄素组合物可以是食品添加剂、饮食辅助剂、营养保健组合物或食品组合物的形式或掺入其中。

4.1.1制备茶黄素治疗剂的方法

在一实施方式中，茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3′-diG)可以从自然资源提取。典型的，为了能够最大程度地和溶剂表面接触，自然资源或其优选的部分如植物的天然或干燥形式的叶子或花部分可以直接使用，或研磨成粉、碾碎或制成粉末。本发明的方法可以使用任何已知的、含有预期量茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3′-diG)的植物物质或“生物物质”。

根据本发明的方法，生物物质和水溶性溶剂接触，以足以将生物物质中的本发明的茶黄素(即茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3′-diG))溶成溶液。溶剂溶解本发明的茶黄素，优选的溶剂为水溶性的。溶剂提取在室温下或提高的温度下进行，温度约为3℃至70℃，使用或不使用超声波降解法。合适的溶剂包括但不限于丙酮和乙醇。也可以使用甲醇或异丙醇，但是在制备人类食品组合物中的应用中通常不需要。其它可以使用的溶剂不限于四氯化碳、环己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、丁醇、正丙醇、聚乙二醇、丙二醇、吡啶等。可以用两种或多种溶剂的混合物。生物物质和溶剂的比最少为2L提取溶剂比1kg的生物物质。例如，溶剂在室温下加入到生物物质中，超声波降解1小时，然后振荡30分钟，进行提取。化合物提取的程度通常大于80％，而提取物中固体茶黄素纯度为1％到10％之间。在减压下通过蒸馏除去溶剂。

在不同的实施方式中，可以通过常规方法分离本发明的茶黄素和不溶性杂质，如过滤或离心。本发明使用的其它提纯包括树脂的选择性吸附和洗脱。

在某些实施方式中，本发明的茶黄素可以通过在自然资源中使用超临界流体提取技术进行选择性去除、浓缩或保留。通常使用二氧化碳的该技术是现有技术，特别是在人类药品和食物的制备中。例如，参考Hamburger等人的Phytochemical Analysis(2004)，15(1)，46-54；Simandi等人的RecentsProgres en Genie des Procedes(1999)13(71)，157-164。这些公开文献的全部内容并入本发明中作为参考。

在某些实施方式中，茶黄素(TF)、茶黄素-3-棓酸酯(TF-3-G)、茶黄素3′-棓酸酯(TF-3′-G)和/或茶黄素-3，3′-二棓酸酯(TF-3，3′-diG)从红茶中提取。根据该实施方式，可以使用2002年10月10日公开的美国专利2002/014672A1中公开的技术从红茶中提取上述茶黄素，其中美国专利2002/014672 A1的全部并入此作为参考。简而言之，将红茶粉末(100g)浸到热水中(1000ml)持续10分钟。过滤后，滤液用300ml的氯仿提取三次，脱去咖啡因。收集水相，用300ml的乙酸乙酯提取两次。用2.5％的碳酸氢钠溶液(300ml)清洗合并的乙酸乙酯相，然后用蒸馏水(500ml)清洗。在真空旋转蒸发器中蒸发乙酸乙酯至干，得到粗的茶黄素(1.5-3％)。

在另一实施方式中，本发明的茶黄素可以通过化学合成。在某些实施方式中，用2005年3月3日公开的美国专利2005/0049284 A1中公开的技术合成本发明的茶黄素，其中美国专利2005/0049284 A1的全部并入此作为参考。

在某些实施方式中，TF按照如下方法进行合成：将表儿茶素(epicaechin)(EC)(1.0g)和表棓儿茶素(EGC)(1.0g)溶解到丙酮和pH5.0的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(1∶10v/v，50mL)的混合物中，其中含有4mg的辣根过氧化酶。在搅拌中在45分钟期间，分四次加入2ml的3.13％H₂O₂。得到的反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)提取。浓缩后，残留物用交联葡聚糖LH20柱处理，并用丙酮-水(2∶3v/v)洗脱，得到TF(在某些实施方式中，得到250mg的TF)。

在某些实施方式中，根据第79段所述的合成TF的方法，用表儿茶素(EC)(1.0g)和表棓儿茶素棓酸酯(EGCG)(1.0g)合成TF-3-G。在某些方面，根据这些实施方式，该方法合成了220mg的TF-3-G。

在某些实施方式中，根据第79段所述的合成TF的方法，用表儿茶素棓酸酯(ECG)(1.0g)和表棓儿茶素棓酸酯(EGC)(1.0g)合成TF-3′-G。在某些方面，根据这些实施方式，该方法合成了110mg的TF-3′-G。

在某些实施方式中，根据第79段所述的合成TF的方法，用表儿茶素棓酸酯(ECG)(1.0g)和表棓儿茶素棓酸酯(EGCG)(1.0g)合成TF-3，3′-G。在某些方面，根据这些实施方式，该方法合成了100mg的TF-3，3′-G。

合成完成后，可以用标准的提纯技术从化学前体或其它化学物质中分离出本发明的茶黄素，标准的提纯技术如色谱法(如快速柱色谱法和HPLC)、重结晶和微分溶解度。

4.2与茶黄素组合物联合使用的治疗

本发明涉及预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)的方法，该方法包括给所需患者使用本发明的茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种治疗(如一种或多种预防试剂或治疗试剂)。在某些实施方式中，本发明涉及预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况的方法，该方法包括给所需患者使用一种、二种、三种或全部下述茶黄素、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG；以及使用除了上述茶黄素之外的一种或多种治疗。任何有助于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的治疗试剂可以和本发明的茶黄素组合物联合使用。参考Gilman等人的Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw-Hill，New York，2001；The Merck Manual of Diagnosis andTherapy，Berkow，M.D.等编，第17版，Merck Sharp & Dohme ResearchLaboratories，Rahway，NJ，1999；Cecil Textbook of Medicine，第20版，Bennett and Plum(编)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996；Physician′s DeskReference for Herbal Medicine(2003)；以及Physician′s Desk Reference(第59版，2005)(这些文献的全部并入本发明作为参考)中有关已经用于或正在用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的治疗的信息。可以和茶黄素组合物联合使用来预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的治疗的非限制性实例包括葡糖胺、甲基磺酰甲烷、乳香提取物、菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、黄柏、南非钩麻提取物、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、积雪草、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽(Noni)、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、白柳皮、刺荨麻、鹿茸、维生素B3、维生素C、维生素E、硼、超氧化物歧化酶、黑升麻、辣椒、绣线菊属植物、紫花苜蓿、丝兰苹果醋、樱桃汁、透明质酸、celadrin、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂、樟脑、甲基/三乙醇胺/水杨酸盐/薄荷醇、非甾体抗炎药物(NSAID)、甾体抗炎药物或阿片类药物、肾上腺激素刺激剂、间苯二酚、水杨甙、抗胆碱能药物、β2-激动剂、白三烯修饰剂、大细胞稳定剂、甲基黄嘌呤、粘液溶解剂、抗组胺剂、解充血药、抗病毒试剂和抗生素。可以和茶黄素组合物联合使用的治疗试剂的其它信息参见下文的4.2.1-4.2.6和4.3部分。

在具体实施方式中，将降低或减慢软骨降解的治疗和本发明的茶黄素组合物联合使用，以预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状。在另一实施方式中，将有助于修复软骨的治疗和本发明的茶黄素组合物联合使用，以预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状。

本发明也提供了含有茶黄素组分和一种或多种预防或治疗试剂的组合物，以及用该组合物预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)的方法。在具体实施方式中，本发明提供的组合物包括一种、二种、三种或所有下述茶黄素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG；以及一种或多种预防或治疗试剂。可以用于上述组合物的治疗或预防试剂的实例包括但不限于植物提取物、小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、RNAi、三螺旋，和编码生物活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然的无机分子、拟态试剂或天然有机分子。可以用于含有茶黄素组分的组合物中的预防或治疗试剂的非限制性实例参见下文的4.2.1-4.2.6部分。在具体实施方式中，组合物含有茶黄素组分，以及除了该茶黄素组分之外的一种或多种天然产品、植物化学物质和/或植物提取物。在优选的实施方式中，组合物含有茶黄素组分、葡糖胺组分，以及可选择的含有除了茶黄素组分和葡糖胺组分之外的治疗。根据使用方式，本发明的组合物包括但不限于饮食辅助剂、食品添加剂、药物组合物或化妆品组合物。

4.2.1免疫调节剂

本领域技术人员公知的免疫调节剂均可以用于本发明的方法和组合物中。免疫调节剂可以影响患者免疫应答的一个或多个方面。免疫应答的方面包括但不限于炎症应答，补体级联反应，白细胞和淋巴细胞识别、增殖、和/或效应子功能，单核细胞和/或嗜碱细胞，以及免疫系统细胞中的细胞通信。在本发明某些实施方式中，免疫调节剂调节免疫应答的一个方面。在其它实施方式中，免疫调节剂调节免疫应答的多个方面。在本发明优选的实施方式中，向患者给予免疫调节剂抑制或降低该患者免疫应答能力的一个或多个方面。在本发明具体实施方式中，免疫调节剂抑制患者的免疫应答。根据本发明，免疫调节剂不是本发明的茶黄素。在某些实施方式中，免疫调节剂不是抗炎性试剂。在其它实施方式中，免疫调节试剂不是TNF-α拮抗剂。

在某些实施方式中，免疫调节剂为化学治疗试剂。在其它的实施方式中，免疫调节剂不是化学治疗试剂。

免疫调节剂的实例包括但不限于蛋白质类的试剂，如细胞因子、拟态的肽和抗体(如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片断或表位结合片断)、核酸分子(如反义核酸分子、三螺旋和编码免疫调节基因产品的核酸分子)、小分子、有机化合物和无机化合物。具体地，免疫调节剂包括但不限于methothrexate、来氟米特、环磷酰胺、环磷酰胺(cytoxan)、硝基咪唑硫嘌呤(Immuran)、环孢霉素A、三甲胺四环素、咪唑硫嘌呤、抗生素(如FK506(他克莫司))、甲强龙(MP)、皮质甾类、类固醇、霉酚酸酯、雷帕霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、去氧精胍啉、溴喹那多、malononitriloamindes(如leflunamide)、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂。

此处使用的术语“T细胞受体调节剂”指调节T细胞受体的磷酸化、与T细胞受体相关的信号传导途径的激活、以及T细胞的分化和/或具体蛋白质如细胞因子的表达的试剂。这种试剂可以直接或间接调节T细胞受体的磷酸化、与T细胞受体相关的信号传导途径的激活、和/或具体蛋白质如细胞因子的表达。因此，T细胞受体调节剂的实例包括但不限于肽、多肽、蛋白质、融合蛋白以及与T细胞受体或其片断免疫特异性结合的抗体。进一步，T细胞受体调节剂包括但不限于蛋白质、肽、多肽(如可溶的T细胞受体)、融合蛋白以及与T细胞受体或其片断的配体免疫特异性结合的抗体。T细胞受体调节剂的具体例子包括但不限于抗-T细胞受体抗体(如抗-CD2抗体、抗-CD4抗体(如cM-T412(Boeringer)、IDEC-CE9.1^(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)、或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻毒蛋白联免疫联结物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配体单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(如CAMPATH IH(Ilex))、抗-CD1la抗体(如Xanelim(Genentech))、以及抗-B7抗体(如IDEC-114)(IDEC)))、CTLA4-免疫球蛋白、和LFA-3TIP(Biogen，国际公开号WO 93/08656和美国专利号6,162,432)。

此处使用的术语“细胞因子受体调节剂”指调节细胞因子受体的磷酸化、与细胞因子受体相关的信号传导途径的激活、表达细胞因子受体的细胞的分化和/或增殖、和/或具体蛋白质如细胞因子的表达的试剂。这种试剂可以直接或间接调节细胞因子受体的磷酸化、与细胞因子受体相关的信号传导途径的激活、表达细胞因子受体的细胞的分化和/或增殖、和/或具体蛋白质如细胞因子的表达。因此，细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于细胞因子、细胞因子片断、融合蛋白、以及与细胞因子受体或其片断免疫特异性结合的抗体。进一步，细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于肽、多肽(如可溶细胞因子受体)、融合蛋白、以及与细胞因子或其片断免疫特异性结合的抗体。细胞因子受体调节剂的具体实例包括但不限于可溶的细胞因子受体(如TNF-α受体或其片断的胞外域、IL-1β受体或其片断的胞外域、以及IL-6受体或其片断的胞外域)，细胞因子或其片断(如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、和GM-CSF)、抗-细胞因子受体抗体(如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体、抗-IL-12受体抗体、抗-IL-15受体抗体和抗-IL-23受体抗体)、抗-细胞因子抗体(如抗-IFNα抗体、抗-IFN-β抗体、抗-IFN-γ抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-2抗体、抗-IL-4抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如ABX-IL-8(Abgenix))、抗-IL-9抗体、抗-IL-10抗体、抗-IL-12抗体和抗-IL-23抗体)。在具体实施方式中，细胞因子受体调节剂是IL-4、IL-10、或其片断。在另一实施方式中，细胞因子受体调节剂为抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-12受体抗体，或抗-TNF-α抗体。在另一实施方式中，细胞因子受体调节剂为TNF-α受体或其片断的胞外域。在某些实施方式中，细胞因子受体调节剂不是TNF-α拮抗剂。

免疫调节剂可以选择来干扰T辅助亚群(TH1或TH2)和B细胞之间的相互作用，从而抑制中性抗体的形成。免疫调节剂也可以选择来抑制TH1细胞和细胞毒T细胞(CTL)之间的相互作用，从而降低CTL-调节死亡的发生。进一步，免疫调节剂可以选择来改变(如抑制或压制)CD4⁺和/或CD8⁺T细胞的增殖、分化、活性和/或功能。例如，T细胞特异性抗体可以用作免疫调节剂来损耗或改变CD4⁺和/或CD8⁺T细胞的增殖、分化、活性和/或功能。

在本发明的一个实施方式中，根据本发明的方法向发炎相关状况(炎症)的患者给予降低或损耗T细胞(优选为记忆性T细胞)的免疫调节剂。参考美国专利4,658,019。在本发明的另一实施方式中，根据本发明的方法，向患有增生性病症或炎症的患者给予使CD8⁺T细胞失活的免疫调节剂。在具体实施方式中，用抗-CD8抗体来降低或损耗CD8⁺T细胞。

根据本发明的方法，干扰或阻断TH细胞(T辅助细胞)活化B细胞所必需的相互作用，从而阻断中性抗体生成的抗体可以用作免疫调节剂。例如，T细胞引起B细胞的活化需要发生某些相互作用(Durie等，Immunol.Today，15(9)：406-410(1994))，如T辅助细胞上的CD40配体和B细胞上的CD40抗原的结合，以及T细胞上的CD28配体和/或CTLA4配体和B细胞上的B7抗原的结合。没有在这两种相互作用，B细胞不能被激活并诱导中性抗体的生成。

由于其在T辅助细胞激活和功能中的广泛活性，以及在其信号通道中的冗余缺失，CD4配体(CD40L)-CD40相互作用是阻止免疫应答的理想点。因此，在本发明的具体实施方式中，CD40L和CD40的相互作用在施用一种或多种免疫调节剂时被暂时阻断。这可以通过用试剂处理来完成，该试剂阻断TH细胞上的CD40配体，并干扰T辅助细胞上的CD40配体与B细胞上的CD40配体抗原的正常结合。根据本发明的方法，CD40配体(抗-CD40L)的抗体(可从Bristol-Myers Squibb Co得到；参考1993年8月18日公开的欧洲专利申请555,880)或可溶的CD40分子可以选择并用作免疫调节剂。

在另一实施方式中，根据本发明的方法，向发炎性相关状况(炎症)的患者施用降低或抑制CD4⁺T辅助细胞的TH0、TH1和/或TH2的一种或多种生物活性(如分化、增殖和/或效应物功能)的免疫调节剂。这种免疫调节剂的一个实例为IL-4。在以TH1细胞功能为代价的情况下，IL-4增强TH2细胞的抗原特异活性(参考Yokota等人的1986 Proc.Natl.Acad.ScL，USA，83：5894-5898；以及美国专利5,017,691)。影响T辅助细胞(具体为TH1和/或TH2细胞)的生物活性(如增殖、分化、和/或效应物功能)的其它免疫调节剂包括但不限于IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18和干扰素(IFN)-γ。

在优选的实施方式中，用作免疫调节剂的蛋白质、多肽或肽(包括抗体)和该蛋白质、多肽或肽的受体来源于同一物种，从而降低这些蛋白质、多肽或肽的免疫应答的可能性。在另一优选的实施方式中，当患者是人时，用作免疫调节剂的蛋白质、多肽或肽是人的或人源化的。

根据本发明，在茶黄素组合物之前、之后或同时向发炎相关状况(如炎症)的患者施用一种或多种免疫调节剂。优选地，将一种或多种免疫调节剂与茶黄素组合物联合给予发炎相关状况(如炎症)的患者，以降低或抑制免疫应答的一个或多个方面。可以用本领域技术人员公知的技术来测试具体患者的免疫应答的一个或多个方面，从而确定向该患者使用免疫调节剂的时间。在优选的实施方式中，使患者维持约为500细胞/mm³、优选600细胞/mm³、650细胞/mm³、700细胞/mm³、750细胞/mm³、800细胞/mm³、900细胞/mm³、1000细胞/mm³、1100细胞/mm³或1200细胞/mm³的平均绝对淋巴细胞数。在另一优选的实施方式中，如果发炎相关状况(如炎症)的患者的平均绝对淋巴细胞数为500细胞/mm³或更少、550细胞/mm³或更少、600细胞/mm³或更少、650细胞/mm³或更少、700细胞/mm³或更少、750细胞/mm³或更少、800细胞/mm³或更少，则不向患者施用免疫调节剂。

在优选的实施方式中，将一种或多种免疫调节剂与茶黄素组合物联合给予发炎相关状况(如炎症)的患者，从而暂时地降低或抑制免疫应答的一个或多个方面。这种暂时降低或抑制免疫系统的一个或多个方面可以持续数小时、数天、数周或数月。优选的，暂时降低或抑制免疫系统的一个或多个方面持续几小时(如2、4、6、8、12、14、16、18、24、36或48小时)、几天(如3、4、5、6、7或14天)、或几周(如3、4、5或6周)。暂时降低或抑制免疫系统的一个或多个方面增强了茶黄素组合物的预防和/或治疗能力。

根据本发明的方法，可以向发炎相关状况(如炎症)的患者施用编码具有免疫调节活性的蛋白质、多肽或肽的核酸分子或具有免疫调节活性的蛋白质、多肽或肽。进一步，根据本发明的方法，可以向发炎相关状况(如炎症)的患者施用编码具有免疫调节活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物或片断或具有免疫调节活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物或片断。优选的，这种衍生物、类似物或片断保留了全长蛋白质、野生型蛋白质、多肽或肽的免疫调节活性。

本领域公知的技术或本发明公开的技术都可以用来生成可以用作免疫调节剂的蛋白质、多肽或肽。用本领域公知的技术或本发明公开的技术，可以改造具有免疫调节活性的蛋白质、多肽或肽，从而增加这些蛋白质、多肽或肽的体内半衰期。优选地，商业上可得到的且已知可作为免疫调节剂的试剂可以在本发明的方法和组合物中应用。可以用本领域技术人员公知的技术在体外和/或体内测定试剂的免疫调节活性，包括检测具体基因产品(如RNA或蛋白质)如共刺激分子和细胞因子的表达的CTL试验(⁵¹Cr释放试验)、增殖试验(³H-胸苷结合或台盼蓝细胞计数)、RNA印迹试验和免疫试验(如ELISA和蛋白印迹试验表达)。

免疫调节剂和其剂量、给药途径和推荐用途是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference(第59版，2005)中已经公开。

4.2.2 TNF-α拮抗剂

本领域公知的任何TNF-α拮抗剂可以用于本发明的方法和组合物中。TNF-α拮抗剂非限制性实例包括阻断、降低、抑制或中和TNF-α表达和/或活性、功能的蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、抗体(如人、人化、嵌合、单克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab片断、F(ab)2片断和其抗原-结合片断)如TNF-α免疫特异性结合的抗体、核酸分子(如反义分子或三螺旋)、有机分子、无机分子，以及小分子。在不同的实施方式中，相对于对照如磷酸盐缓冲液(PBS)，TNF-α拮抗剂至少降低TNF-α表达和/或活性、功能的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。根据该实施方式，TNF-α的活性可以采用现有技术中的试验(如RT-PCR、RNA印迹试验和免疫试验如ELISAs和蛋白印迹试验)通过测定TNF-α基因调节的基因表达来测定。而且，根据该实施方式，TNF-α的表达可以通过使用现有技术中的试验(如RT-PCR、RNA印迹和免疫试验如ELISA和蛋白印迹)进行测定。

与TNF-α免疫特异性结合的抗体的实例包括但不限于因福利美(REMICADE^；Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll PharmaceuticalsCo.Mt.Olive，NJ.)、公知为HUMICADE^TM的CDP571和CDP-870(两者都来自Celltech/Pharmacia，Slough，U.K.)和TN3-19.12(Williams等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2762-2766；Thorbecke等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7375-7379)。本发明也涉及下述美国专利公开的与TNF-α免疫特异性结合的抗体在本发明的方法和组合物中的应用：美国专利5,136,021、5,147,638、5,223,395、5,231,024、5,334,380、5,360,716、5,426,181、5,436,154、5,610,279、5,644,034、5,656,272、5,658,746、5,698,195、5,736,138、5,741,488、5,808,029、5,919,452、5,958,412、5,959,087、5,968,741、5,994,510、6,036,978、6,114,517、和6,171,787，上述专利的全部内容并入本发明作为参考。可溶性的TNF-α受体的实例包括但不限于sTNF-R1(Amgen)、依那西普(ENBREL^TM；Immunex)和其大鼠同系物RENBREL^TM、源自TNFrI、TNFrII的TNF-α的可溶性抑制剂(Kohno等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8331-8335)，以及TNF-αInh(Seckinger等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：5188-5192)。

在一实施方式中，本发明的方法和组合物中使用的TNF-α拮抗剂为可溶性的TNF-α受体。在具体些实施方式中，本发明的方法和组合物中使用的TNF-α拮抗剂为依那西普(ENBREL^TM；Immunex)，或其片断、衍生物或类似物。在另一实施方式中，本发明的方法和组合物中使用的TNF-α拮抗剂为与TNF-α免疫特异性结合的抗体。在某些实施方式中，本发明的方法和组合物中使用的TNF-α拮抗剂为因福利美(REMICADE^；Centacor)，或其衍生物、类似物或抗原结合片断。

本发明涉及的其它TNF-α拮抗剂包括但不限于：通过干扰素γ-激活的巨噬细胞阻断TNF-α产生的IL-10(Oswald等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：8676-8680)；TNFR-IgG(Ashkenazi等人，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539)；鼠科动物产品TBP-I(Serono/Yeda)；疫苗CytoTAb(Protherics)；反义分子104838(ISIS)；肽RDP-58(SangStat)；沙利度胺(Celgene)；CDC-801(Celgene)；DPC-333(Dupont)；VX-745(Vertex)；AGIX-4207(AtheroGenics)；ITF-2357(Italfarmaco)；NPI-13021-31(Nereus)；SCIO-469(Scios)；TACE targeter(Immunix/AHP)；CLX-120500(Calyx)；Thiazolopyrim(Dynavax)；金诺芬(Ridaura)(SmithKline BeechamPharmaceuticals)；喹喃克林(mepacrine dichlorohydrate)；替尼达普(Enablex)；黑色素(Large Scale Biological)；以及Uriach提供的抗-p38 MAPK试剂。

根据本发明的方法，可以向发炎相关状况(如炎症)的患者施用编码具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白质、多肽或肽的核酸分子或具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白质、多肽或肽。进一步，根据本发明的方法，可以向发炎相关状况(如炎症)的患者施用编码具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物、片断或蛋白质异体的核酸分子或具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物、片断或蛋白质异体。优选地，这种衍生物、类似物、片断或异体保留了全长蛋白质、野生型蛋白质、多肽或肽的TNF-α拮抗剂活性

可以作为TNF-α拮抗剂的蛋白质、多肽或肽可以通过公知技术或本发明的技术进行制备。通过公知技术或本发明的技术可以改造具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白质、多肽或肽，从而增加这些蛋白质、多肽或肽在体内的半衰期。优选的，商业上可得到的且公知可以作为TNF-α拮抗剂的试剂可以用于本发明的方法和组合物。可以用本领域技术人员公知的技术在体外和/或体内测定试剂的TNF-α拮抗剂活性。

TNF-α拮抗剂和其剂量、给药途径和推荐用法是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference(第59版，2005)中已经公开。

4.2.3抗炎性试剂

抗炎性试剂在治疗发炎相关状况(如炎症)中取得了成功，目前是治疗炎性疾病的常用和标准方法。本领域普通技术人员公知的任何抗炎性治疗(如抗炎性试剂)都可用于本发明的组合物和方法。抗炎性试剂的非限制性实例包括非甾体抗炎药物(NSAID)、类固醇抗炎药物、β-拮抗剂、抗胆碱能试剂、抗组胺剂(如乙醇胺、乙二胺、哌啶、烷基胺、哌嗪和吩噻嗪)和甲基黄嘌呤。NSAID的实例包括但不限于阿司匹林、布洛芬、水杨酸盐、醋氨酚、塞来考昔(CELEBREX^TM)、双氯芬酸(VOLTAREN^TM)、依托度酸(LODINE^TM)、非诺洛芬(NALFON^TM)、茚甲新(INDOCIN^TM)、ketoralac(TORADOL^TM)、噁丙嗪(DAYPRO^TM)、萘丁美酮(RELAFEN^TM)、舒林酸(CLINORIL^TM)、托美汀(TOLECTIN^TM)、罗非昔布(VIOXX^TM)、甲氧萘丙酸(ALEVE^TM、NAPROSYN^TM)、酮洛芬(ACTRON^TM)和萘丁美酮(RELAFEN^TM)。这些NSAID通过抑制环加氧酶(如COX-I和/或COX-2)起作用。类固醇抗炎药物的实例包括但不限于糖皮质激素、地塞米松(DECADRON^TM)、可的松、氢化可的松、强的松(DELTASONE^TM)、氢化波尼松、去炎松、水杨酰偶氮碘胺吡啶和廿烷类如前列腺素、凝血噁烷和白三烯。

抗炎性试剂和其剂量、给药途径和推荐用法是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference(第59版，2005)中已经公开。

4.2.4抗生素

本领域的普通技术人员公知的抗生素可以用于本发明的组合物和方法。抗生素的非限制性实例包括青霉素、头孢菌素、亚氨青霉烯、氨曲南、万古霉素、环丝氨酸、杆菌肽、氯霉素、红霉素、氯林可霉素、四环素、链霉素、托普霉素、庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、卡那霉素、新霉素、奇霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、诺氟沙星、利福平、多粘菌素、两性霉素B、制菌霉素、酮康唑、异烟肼、灭滴灵和戊双脒。

抗生素和其剂量、给药途径和推荐用法是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference(59th the proliferation and/or differentiation of acell expressing a cytokine receptored.2005)中已经公开。

4.2.5抗病毒剂

本领域的普通技术人员公知的抗病毒剂可以用于本发明的组合物和方法。抗病毒剂非限制性的实例蛋白质、多肽、肽、融合蛋白抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子，其抑制或降低病毒与其受体的附着、病毒进入细胞的转化、病毒的复制或病毒从细胞中释放。具体地，抗病毒剂包括但不限于核苷类似物(如齐多夫定、阿昔洛韦、gangcyclovir、单磷酸阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、利巴韦林)、磷甲酸盐、金刚烷、金刚乙烷、克滤满、服妥美、诺亿亚、α-干扰素和其它干扰素和AZT。

抗病毒剂和其剂量、给药途径和推荐用法是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference(第59版，2005)中已经公开。

4.2.6天然产品和其衍生物

在本发明中，可以单独施用茶黄素组合物，或和天然产品和其衍生物一起联合给药。进一步，本发明提供含有茶黄素组分，以及天然产品和其衍生物的组合物。在某些实施方式中，本发明提供含有一、二、三种或所有下述茶黄素：TF、TF-3-G、TF-3′-G和TF-3，3′-diG，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物；以及天然产品或其衍生物的组合物。在特定实施方式中，具有免疫调节活性、抗-TNFα活性、抗炎活性、抗感染活性和/或抗病毒活性的天然产品和其衍生物和本发明的茶黄素组合物联合使用。很多这种天然产品都出现在混合物中，并且不能用其结构和/或属性来完全表征，如植物的提取物、果汁、粉末、树叶、根、果实和种子。有一些用部分确定的活性成分来进行功能性描述。这种提取物、果汁和粉末的非限制性实例包括但不限于甘草根提取物、旋覆花提取物、乳香提取物(如乳香树(Boswellia serrata)提取物)、姜黄提取物、菊科植物(如菊科植物(Tanacetum parthenium)新鲜或干燥叶子的提取物)、绿茶提取物(从茶植物嫩叶和叶芽中提取)、南非钩麻提取物(如紫锥花(harpagophytumprocumbens)提取物)、咬人貓提取物(如荨麻(Urtica dioica)叶子和/或根的提取物)、黑升麻(北美升麻(Cimicifuga racemosa)的根中发现)、白花绣线菊提取物、诺丽(海巴戟(Morinda citrifolia)的汁)、白柳树皮(白柳(Salix alba)的树皮)、积雪草(来自积雪草(Centella asiatica)的草药)、紫花苜蓿、樱桃汁、苹果酒醋、黄柏、辣椒(辣椒属)、丝兰提取物(如丝兰的皂角苷提取物)、葡萄籽、生姜(Zingiber officinale Roscoe)、香茶菜(碎米桠(Rabdosia rubescensHara))、蔓越橘(蔓越莓和其它种类的蔓越橘)、小姜(高良姜(Alpiniaofficinarum Hance))、野生大蒜(野葱(Allium ursinum L.))、欧亚甘草(光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.))、大豆和猫爪藤(如Uncaria tomentosa提取物)。在某些实施方式中，提取物不是迷迭香提取物、墨西哥竹提取物、虎杖提取物、绿茶提取物或桔皮提取物。

根据本发明，可以使用不同植物和其相关部分的汁、果实、树皮、提取物、树叶、种子、根和粉末中发现的纯的化合物。这种化合物的非限制性实例包括甲基磺酰甲烷(在果实、蔬菜、谷物和动物中发现)、菠萝蛋白酶(菠萝果汁中发现的酶)、蛇麻草(欧洲、亚洲和北美洲生长的蛇麻草植物)、γ-亚麻酸(在夜来香油、黑加仑油和琉璃苣油)、姜、银杏(从银杏树的叶子中提取)、人参(从人参植物的根提取)、印度穆库尔没药(guggul树的树脂胶)、水杨苷(绣线菊属植物的花蕾中发现)和celadrin。在某些实施方式中，该化合物不是聚甲氧基黄酮、桔皮提取物中发现的聚甲氧基黄酮、白藜芦醇、羟基化的白藜芦醇类似物、甲氧基白藜芦醇类似物和/或儿茶酚。

根据本发明，可以使用动物提取物(如鱼、人和非人的哺乳动物提取物)、从这些提取物中纯化的化合物及该化合物的衍生物。这种提取物和化合物的非限制性实例包括葡糖胺、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、明胶、鱼油、Ω-3脂肪酸、褪黑激素、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、鲨鱼软骨、鹿茸(马鹿或麋鹿的软组织)、歧化酶过氧化物、肌氨酸和透明质酸。

根据本发明，可以使用维生素、矿物质、氨基酸。维生素非限制性实例包括维生素B3、维生素C和维生素E。矿物质的非限制性实例包括硼。非限制性的氨基酸实例包括L-精氨酸。

可以和本发明组合物和化合物联合使用的植物化学物质或植物提取物的非限制性实例已在如下文献中公开：美国专利6,498,195、6,627,623和6,790,869，以及国际专利申请WO 01/21137和WO 02/39956；这些文献的全部内容并入此作为本发明的参考。

天然产品及其剂量、给药途径和推荐用法是公知的现有技术，在文献如Physician′s Desk Reference for Herbal Medicines(2003)中已经公开。

4.3葡糖胺组合物

本发明提供了葡糖胺组合物，其含有葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其可以和本发明的茶黄素组合物联合给药以预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)。在优选的实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善与关节发炎相关的状况(如骨关节炎、关节炎和其它退行性骨关节病)的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的葡糖胺组合物，该组合物含有葡糖胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，有效量的茶黄素组合物，和任选的一种或多种其它治疗。

在某些实施方式中，葡糖胺组合物含有葡糖胺的盐的形式。这种葡糖胺的盐的形式包括但不限于葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐和n-乙酰基葡糖胺。在一实施方式中，葡糖胺组合物是或源于天然的葡糖胺。在另一可选实施方式中，葡糖胺组合物不是或不源于天然的葡糖胺。

在某些实施方式中，葡糖胺组合物含有葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及软骨素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物(如软骨素硫酸盐)。在其它实施方式中，葡糖胺组合物含有葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及甲基磺酰甲烷。在另些实施方式中，葡糖胺组合物含有葡糖胺、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，软骨素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物(如软骨素硫酸盐)，以及甲基磺酰甲烷。

在某些实施方式中，葡糖胺组合物含有葡糖胺组分和非葡糖胺组分。在某些实施方式中，非葡糖胺组分包含药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。在某些实施方式中，非葡糖胺组分包含活性成分，如具有抗炎活性的化合物。在其它实施方式中，非葡糖胺组分不含有具有通过体外和/或体内动物炎症模型可检测到的抗炎活性的化合物。在特定的实施方式中，如下文和现有技术所公开的一样，非葡糖胺组分不具有可通过抑制角叉胶诱导的鼠爪浮肿检测到的抗炎活性。在某些实施方式中，葡糖胺组分由或基本由葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物组成。

在某些实施方式中，葡糖胺组合物由或基本由葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、以及药学上可接受的载体、运载体或赋形剂组成。在其它实施方式中，葡糖胺组合物包含作为活性成分的葡糖胺，以及药学上可接受的载体、运载体或赋形剂。根据这些实施方式，葡糖胺组合物中除了葡糖胺外，不含有其它的活性成分。

在某些实施方式中，本发明的葡糖胺组合物含有重量百分比为约10％-98％、约20％-98％、约40％-98％、约50％-98％、约60％-98％的葡糖胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在其它的实施方式中，本发明的组合物含有茶黄素组合物，和重量百分比约为10％、约15％、约约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约75％、约95％或约98％的葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在其它实施方式中，本发明的组合物含有重量百分比为约10％、约15％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约75％、约95％或约98％的葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及一种、两种、三种或全部的下述茶黄素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：TF、TF-3-G、TF-3′-G和/或TF-3，3′-diG。

用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况的葡糖胺组合物可以是食品添加剂、饮食辅助剂、营养保健组合物或食品组合物的形式，或掺入这些形式中施用。

4.4营养保健组合物

本发明提供了治疗、预防和改善患者发炎相关状况(如炎症)的组合物。在一实施方式中，该组合物为茶黄素组合物，如上文4.1节所述。在另一实施方式中，该组合物为葡糖胺组合物，如上文4.3节所述。在另一实施方式中，该组合物包含茶黄素组合物，以及除了茶黄素组合物之外的一种或多种预防或治疗。在另一实施方式中，该组合物含有茶黄素组合物、葡糖胺组合物，以及任选的除茶黄素组合物、葡糖胺组合物之外的一种或多种治疗。在另一实施方式中，该组合物含有：(a)葡糖胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；(b)一种、两种或三种或全部的下述茶黄素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯、和茶黄素-3，3′-二棓酸酯；以及(c)任选的一种或多种其它治疗。

在一实施方式中，其中所述的组合物为营养保健组合物。此处所用的术语“营养”或“本发明的营养保健组合物”可以替换使用，包括但不限于食品组合物、食品添加剂、成批的食品组合物和食品添加剂、饮食辅助剂、药物食品、特殊饮食使用的食物。在不同的实施方式中，本发明的营养保健组合物通常包括一种或多种可消费的运载体、载体、赋形剂或填充剂。术语“可消费”的意思通常指的是适合或被政府机构批准的可以被动物，特别是人消费。

此处使用的“食品”指的是任何意图被动物包括人消费的物质，包括成品、半成品或生的，包括但不限于饮料、口香糖和任何用于生产、制备或处理食物的物质，但是不包括化妆品、烟草或仅用于药物的物质。术语“食品组合物”指的是加入到在此描述的组合物中的食品，或所述组合物含量很高的食品。

在一实施方式中，本发明提供了食品添加剂，其含有本发明的组合物。此处使用的术语“食品添加剂”指的是通常本身不作为食品消费且通常不作为食品典型成分的物质，无论其是否有营养，在食品的生产、加工、处理、包装、运输等中出于技术目的，包括感官目的将而有有意地添加。食品添加剂的使用导致或有可能合理地期望导致(直接或间接的)本身或其副产品成为食物的组分，或以其它方式影响食物的特性。在某些实施方式中，本发明的食品添加剂加入到食物中成为本发明的食品组合物。

在不同的实施方式中，食品添加剂可以是固体或液体的。在一实施方式中，本发明的食品添加剂可和基本的食物成分结合，包括但不限于糖浆、淀粉、谷物、面粉、脂肪和油、膳食纤维和填充剂。添加所述组分的这些食品组合物可以用于制备甜食，包括但不限于饼干、巧克力、糖果、小点心、松饼；多纳圈、口香糖、蛋糕、分层饼、奶油和果酱；面包；意大利面食；面条；加工的大豆食品如豆腐；日常食品，不限于酸乳酪和黄油；加工的肉食品，不限于火腿、汉堡包和香肠；加工的蛋类食品，如鸡蛋烧和牛奶蛋羹；加工的海产品，如底栖鱼肉产品和蟹肉；调味品如酱油、填料、蛋黄酱和香松(盖饭)；干果；谷物；比萨饼；方便面；汤；快餐(如芝士、脆饼干)；以及营养辅助剂，如精加工食品、运动食品、能量食品等。本发明的食品添加剂也可以用作食品制剂中使用的成分，包括但不限于食用油、调和油、色拉油、人造黄油、蛋黄酱或花生酱。本发明的食品添加剂也可以加入到其它食品中，包括但不限于单一细胞蛋白质，由植物、藻类、植物细胞培养基、微生物和动物制备的蛋白质分离浓缩物，叶肉，果肉，从大豆、棉籽、花生、鱼粉得到的分离浓缩物，以及从肉、器官和/或骨骼得到的浓缩物。本发明的食品添加剂在食品工业中用于保持食品成分或制备食品，或者消费者在准备食物的过程中使用本发明的食品添加剂。本领域普通技术人员公知的任何方法可以用于向天然或加工的食品中加入或混合所述组合物或化合物。根据本发明，食品组合物含有一种或多种本发明的组合物或化合物。

在另一实施方式中，本发明的食品添加剂可以用于制备基于水的食品组合物。可以将含有油的本发明食品添加剂进行乳化，并用于多种饮料中。相应地，含有本发明组合物的食品组合物可以是饮料，包括但不限于精制的矿泉水、蒸馏水、果汁类饮料、混合饮料、碳酸饮料、乳酸饮料、运动饮料、乳、乳基饮料、基于日常品的饮料、酸乳酪饮料、碳酸水饮料、酒精饮料、咖啡饮料、茶饮料、绿茶饮料、红茶饮料、谷物类饮料、大豆类饮料、豆奶、芦荟饮料或基于植物提取物的饮料。在某些实施方式中，本发明的食品添加剂或食品组合物可以是可重新配制的粉末，当用液体如饮用水重新配制时得到饮料。本发明包括包含在此所述的组合物的饮料。

本发明所述的组合物可以加入到其它食品添加剂中。可以通过本发明所述的组合物增加营养的其它食品添加剂包括当不限于天然甜味剂、人造甜味剂、酸化剂、抗粘结(anticaking)剂、抗氧化剂、着色剂、老化和浸渍剂、乳化剂、酶、脂肪替代物、固化剂、天然调味剂、人造调味剂、调味增强剂、保湿剂、酵母剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂和稠化剂。通过本发明所述的组合物增强的常用食品添加剂也包含在本发明中。本发明的食品和饮料的制备中可接受的食品添加剂的实例包括：甜味剂，如蔗糖、葡萄糖、果糖、异化水糖、低聚糖、阿斯巴甜糖、山梨醇和甜菊糖甙；着色剂，如红球甘蓝着色剂、葡萄皮着色剂、接骨木着色剂、饴糖、栀子花着色剂、玉米着色剂、藏红花着色剂和胡萝卜素；防腐剂，如果胶的分解产物、安息香酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯类和山梨酸钾；稠化剂，如藻酸钠、丙二醇藻酸盐、纤维素乙醇酸钙和纤维素乙醇酸钠；抗氧化剂，如L-维生素C酸、生育酚、异抗坏血酸和芸香苷；颜色展开剂，如硫酸铁、亚硝酸钠和亚硝酸钾；漂白剂、如亚硝酸氢钠和偏亚硫酸氢钾；保质剂，如丙二醇；质量改善剂，如L-半胱氨酸氢氯化物和十八烷乳酸钙；发泡剂，如氯化铵、碳酸氢钠和明矾；乳化剂，如蛋黄素、鞘脂、蔬菜甾酮、大豆皂角苷、藻酸钠、丙二醇藻酸盐、酪蛋白钠、甘油脂肪酸酯、脂肪酸糖酯和大豆脂肪酸酯；乳化稳定剂，如软骨素硫酸钠；调味物质，如柠檬油、桉树油、薄荷油、香草精、桔油、大蒜油、乙酰乙酸乙酯、茴香醛、乙基香兰素、苯乙烯酸、醋酸香茅酯、柠檬醛、香兰素、丁酸丁酯和酯类；营养剂，如L-维生素C酸、L-天门冬素、L-丙胺酸、纤维醇、L-谷氨酸盐、胡萝卜素、生育酚、维生素A、叶酸、柠檬酸铁、亚铁血红素和未煅烧的钙；小麦面粉改善剂，如过氧苯甲酰、过硫酸铵和二氧化氯；杀菌剂，如漂白粉、过氧化氢和次氯酸；口香糖基，如乙酰蓖麻酸甲酯、酯胶、乙烯基醋酸酯、聚异丁烯和聚丁烯；抗凝结剂，如D-甘露醇；凝结剂，如酸式焦磷酸钠、焦磷酸钾和焦磷酸钠；成酸剂，如脂肪酸、柠檬酸、葡糖酸、琥珀酸、D-酒石酸、乳酸和DL-苹果酸；以及调味品，如鱼提取物、酵母提取物、酱油、西红柿汤、肉提取物、米林酒、水果汤、干燥的金枪鱼、L-天门冬酸钠、DL-丙胺酸、L-精氨酸、L-谷氨酸盐、5′-肌苷酸二钠、柠檬酸三钠、L-谷氨酸、L-谷氨酸钠、琥珀酸、L-酒石酸和乳酸钠。

在另一实施方式中，本发明提供了饮食辅助剂，其含有在此所述的一种或多种组合物。此处所用的术语“饮食辅助剂”指的是意图补充饮食的产品(烟草除外)，该饮食含有下述一种或多种饮食成分：维生素；矿物质；香草或其它植物性药材；氨基酸；人类用于补充饮食并增加饮食吸收的饮食辅助剂；或浓缩物、代谢物、组分、提取物；或上述成分的组合。通常，饮食辅助剂是一种标识为饮食辅助剂的产品，不是作为常用食品或单独作为膳食。饮食辅助剂可以独立于食物被个体消费，这点和食品添加剂不同，食品添加剂只在食品组合物使用前需加入，或在食品组合物加工、生产、制备或输送时加入到食品组合物中。

在另一实施方式中，本发明提供的药物食品含有本发明所述的一种或多种组合物。此处使用的术语“药物食品”指的是基于科学原则在医生指导下配制成肠内使用或施用，并满足不同营养要求的疾病或症状的特定饮食安排的食品，其根据医学评价来建立。药物食品的实例包括但不限于：单一来源的营养产品，其是用于替代所有其它食品摄入的完全营养品；口服再水合溶液，用于替代腹泻或呕吐后的流体和电解质损失；含有特定选择成分的组合营养产品，该特定成分不倾向于为完全完整营养成分，而是用于处理特定的疾病，并对特定的疾病有直接或潜在的效果；以及倾向用于代谢先天性障碍的饮食安排的产品。

在另一实施方式中，本发明提供了用于特定饮食用途的食品，其含有一种或多种所述的组合物。此处使用的术语“特定饮食用途的食品”指的是用于或声称可以用于包括但不限于下述情况的食品：由于身体、生理、病态或其它状况而需要供给特殊饮食，这些状况包括但不限于疾病状况、健康恢复期、怀孕、哺乳期、幼儿期、对食物过敏、重量不足、超重、或需要控制钠的吸收；补给维他命、矿物质、或需要增加日补给量的其它成分；以及补给由于作为单一饮食导致的特殊饮食需求。

本发明所述的组合物可以包括在饮食辅助剂、药物食品或用于特定饮食用途的食品中，该饮食辅助剂、药物食品或用于特定饮食用途的食品还包含具有健康或医学益处的一种或多种其它成分。此处可选的有益成分可以根据其有益效果或假定的作用模式进行分类。不过，可以理解的是，在一些情况下，此处所用的可选的有益成分提供的好处不止一种，或可以通过多种作用模式操作。因此，此处的分类是为了方便，而不是意图限定具体应用或所列出的应用。

除了在此所述的一种或多种组合物外，本发明的饮食辅助剂、药物食品或用于特定饮食用途的食品含有一种或多种其它成分，例如但不限于维生素、矿物质、电解质、运动营养产品、氨基酸、益生菌剂、代谢物、荷尔蒙、酶、软骨产品、植物提取物和顺势疗法的产品。更具体的，本发明的饮食辅助剂含有一种或多种在此所述的组合物，以及下述非限制类别的一种或多种物质：(i)氨基酸和短肽，包括但不限于5-羟基色氨酸、乙酰基-L-肉碱、乙酰半胱氨酸、精氨酸焦谷氨酸盐、支链氨基酸、肌氨酸、DL-苯丙胺酸(苯丙胺酸)、二甲基甘氨酸(DMG)、谷氨酰胺肽、谷胱苷肽、甘氨酸、拟胰岛素增长因子1、L-天冬氨酸盐、L-肉碱、L-半胱氨酸、L-谷氨酸盐、L-组胺酸、L-赖氨酸(赖氨酸)、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙胺酸(苯丙胺酸)、L-茶氨酸、L-酪氨酸、乳铁传递蛋白、鸟氨酸α-酮戊二酸盐、对氨基苯甲酸(氨基苯甲酸)、牛磺酸；(ii)糖辅助剂(glycosupplment)，包括但不限于壳聚糖、D-葡萄糖、D-核糖、低聚果糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、菊粉、乳糖、阿拉伯半乳聚糖、改性的甘菊果胶、果胶、车前子(车前子壳)、藻酸钠、酵母β-D-葡聚糖；(iii)荷尔蒙，例如但不限于19-去甲雄烯二酮、雄烯二醇、雄烯二酮、β-谷甾醇、鹰嘴豆芽素A、DHEA、腺素、人生长激素和促分泌腺(somatropin)、依普黄酮、孕烯醇酮、大豆异黄酮、三碘甲腺乙酸(TRIAC)；脂质，例如但不限于烷氧基甘油、黑醋栗子油、紫草油、羊脂酸、鲸腊十四酯、缀合亚油酸(CLA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、夜来香油、亚麻籽油、甘油、大麻籽油、二十六烷醇、肌醇六磷酸酯、L-α-甘油磷酸胆碱二酯酶(α-GPC)、γ-亚麻酸锂(Li-GLA)、中链甘油三酸酯、肌醇、二十八烷醇、紫苏油、卵磷脂、磷脂酰丝氨酸、普利醇、鲨烯、植物甾醇；(iv)代谢物和辅助因子，包括但不限于7-氧-脱氢异雄酮、α-硫辛酸、甜菜碱和盐酸甜菜碱、CDP-胆碱(胞二磷胆碱钠)、辅酶Q10(CoQ10)、NADH、双泛酰硫乙胺和丙酮酸盐；(v)矿物质和电解质，包括但不限于金属盐、螯合矿物质、胶体矿物质、胶态银、胶态金、斑脱土，以及含有铝、砷、溴、钙、铬、铜、氟化物、锗、碘、铁、锂、镁、锰、钼、镍、磷、钾、硒、硅、锡、钒和锌的化合物；(vi)真菌辅助剂(mycosupplement)，包括但不限于布鲁尔酵母、红茶菌、聚糖菌和红曲米粉；(vii)肌苷、核酸、核苷；(viii)微生物，包括但不限于益生素、益生菌剂、合生素和酸奶酪微生物；(ix)蛋白质，包括但不限于牛软骨、牛初乳、菠萝蛋白酶、鸡胶原质II、明胶水解产物(明胶)、水解胶原质、鲨软骨、大豆蛋白和乳清蛋白质；(x)天然或合成的维生素，包括但不限于维生素A(如β胡萝卜素、视黄酸、视黄醇、类维生素A、视黄棕榈酸酯、视黄丙酸酯等)、维生素B(如烟酸、烟酸酰胺、核黄素、泛酸等)、维生素B6(盐酸吡哆辛)、维生素B12(氰钴胺素)、维生素C(如抗坏血酸等)、维生素D(如麦角固醇、钙化醇、维生素D3等)、维生素E(如生育酚醋酸酯等)、维生素K(如维生素K1、维生素K3、结核黄素等)、α-生育酚烟碱、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、生物素、叶酸、γ-生育酚、纤维醇烟碱、烟酸、烟碱、泛酸(泛酸钙)、硫胺和三烯甘油酯；(xi)植物提取物，如DHEA、银杏提取物、人参提取物和reisi(Ganoderma)提取物；以及(xii)本领域公知的其它辅助剂，包括但不限于活性炭、β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB)、胆碱、可乐苏酸、三甲基乙醇胺、二甲亚砜(DMSO)、白云石、γ-丁内酯(GBL)、γ-羟基丁酸酯(GHB)、肝脏水解产物/干燥肝脏、苹果酸、甲基磺酰甲烷(MSM)、蜂王浆、长春西汀、金车花、三叶草、绿藻、叶绿素/叶绿酸(叶绿酸铜配合物)、5，7-二羟黄酮、可可类黄酮、姜黄色素、黄豆苷、解甘草甜素(DGL)、花粉、染料木黄酮、黄豆黄素、葡萄籽原花色素、红茶儿茶酚、橙皮素、橘皮苷、石杉碱A、羟基柠檬酸、羟乙基芦丁、吲哚-3-原醇、叶黄素和玉米黄质、番茄红素、燕麦贝它多糖体、植物甾醇、植物固醇、胡椒碱、蜂胶、碧萝芷、栎精、白藜芦醇、芸香苷、落叶松树脂醇配糖(SDG)、大豆异黄酮、螺旋藻、萝卜硫素和芽草类/麦苗草。

非限制性的矿物质和电解质包括但不限于碳酸钙、柠檬酸钙等钙化合物，延胡索酸铁、葡糖酸铁、硫酸铁等铁化合物，碳酸镁、氯化镁、葡糖酸镁等镁化合物，硒化合物和锰化合物。

本发明还包括含有一种或多种本发明的组合物或化合物，以及一种或多种“通常认为是安全的”(″GRAS″)物质的营养保健组合物。许多GRAS物质是公知的，并列于美国公共健康机构规则的不同部分21 CFR 73、74、75、172、173、182、184和186，这些规则的全部内容并入本发明作为参考。

例如，下述GRAS调味醇可以和本发明的化合物和组合物联合使用，这些醇包括：苄醇、乙酰甲基原醇、乙醇、丙醇(1-丙醇)、异丙醇(2-丙醇)、丙二醇、丙三醇、n-丁醇(n-丙基甲醇)、异丁醇(2-甲基-1-丙醇)、己醇、L-薄荷醇、辛醇(n-辛醇)、肉桂醇(3-苯基-2-丙烯-1-醇)、α-甲基苄基醇(1-苯基-乙醇)、庚醇、n-戊醇(1-戊醇)、异-戊醇(3-甲基-1-丁醇)、大茴香醇(4-甲氧基苯甲醇、p-大茴香醇)、香茅醇、n-癸醇、香叶醇、β-γ-己醇(3-己烯醇)、月桂醇(十二醇)、沉香醇、橙花醇、黄瓜醇(2，6-壬二烯-1-醇)、壬醇(壬醇-1)、玫红醇、松油醇、龙脑、clineol(桉树脑)、苯甲醚、枯茗醇、10-十一烯-1-醇、1-十六烷醇。合适的衍生物包括例如酯、醚和考虑了上面所述的GRAS调味醇的碳酸盐。特别优选的GRAS调味醇为苄醇、1-丙醇、甘油、丙二醇、n-丁醇、香茅醇、己醇、沉香醇、乙酰甲基原醇，及其衍生物。

本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS多酚，例如但不限于儿茶酚、间苯二酚、对苯二酚、间苯三酚、焦酚、环己烷、地衣酸、酰多酚、木质素、花色素类、黄酮、苯磷二酚、五倍子酸衍生物(如丹宁、没食子丹宁、丹宁酸、没食子丹宁酸)、儿茶素、茶黄素、卡诺醇、carnosolicacid(包括它们的衍生物，如(2，5-二羟基苯基)羧基和(2，5-二羟基苯基)烯化羧基取代物、盐、酯、酰胺化合物)、咖啡酸和其酯和酰胺化合物、类黄酮(如黄酮、黄酮醇、异黄酮、棉黄素、杨梅酮、刺槐亭、芹菜素、桑色素、紫杉叶素、圣草酚、柚皮甙、芸香苷、橘皮苷、曲克芦丁、5，7-二羟黄酮、红桔素、蜜桔素、木樨草、儿茶酚、栎精、非瑟酮、山萘酚、高良姜精、视黄素、橙酮、黄酮醇、二醇)、提取物，例如从山茶属(具体为茶)提取物。进一步，也可以使用上述物质可能的衍生物，如盐、酸、酯、氧化物和醚。

本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS酸，例如但不限于乙酸、乌头酸、己二酸、甲酸、苹果酸(1-羟基丁二酸)、己酸、氢化肉桂酸(3-苯基-1-丙酸)、壬酸、乳酸(2-羟基丙酸)、苯氧基乙酸(乙醇酸苯醚)、苯基乙酸(α-甲基苯甲酸)、戊酸、异戊酸(3-甲基丁酸)、肉桂酸(3-苯基丙酸)、柠檬酸、扁桃酸(羟基苯基乙酸)、酒石酸(2，3-二羟基丁二酸；2，3-二羟基琥珀酸)、反丁烯二酸、丹宁酸，及其衍生物。根据本发明，合适的衍生物为上述酸的酯(如碳-1，6-烷基酯和苄基酯)、酰胺(包括N-取代的酰胺)和盐(碱金属、碱土金属和铵盐)。根据本发明，术语“衍生物”也包括侧链羟基(如酰基和烷基衍生物)的改性和双键的改性(如上述酸的全氢和氢化衍生物)。

本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS苯酚，例如但不限于麝香草酚、甲基丁子香酚、乙酰基丁子香酚、黄樟素、丁子香酚、异丁子香酚、茴香脑、甲基黑椒酚、草蒿脑；3-(4-甲氧苯基)-1-丙烯)、香芹酚、α-没药醇、法尼醇、茴香醚、浓馥香兰素(5-丙烯基-2-乙氧基苯酚)和其衍生物。根据本发明，其中的衍生物为酚羟基被酯化或醚化的化合物。

本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS酯，例如但不限于蒜素和下述可以使用醋酸酯或盐：乙酸异戊酯(3-甲基-1-乙酸丁酯)乙酸苯甲酯、乙酸苯甲基苯酯、n-乙酸丁酯、乙酸桂酯(3-乙酸苯丙酯)、乙酸香茅酯、乙酸乙酯、丁子香酚乙酸酯、乙酸香叶酯、乙酸己酯、乙酸苯丙基酯(3-乙酸苯丙基酯)、乙酸芳樟酯、乙酸辛酯、乙酸苯乙酯、乙酸松油酯、乙酸甘油酯、醋酸钾、醋酸钠和醋酸钙。

本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS萜烯，例如但不限于樟脑、柠檬油精和β-石竹烯。本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS缩醛，例如但不限于乙醛二丁基缩醛、乙醛苯乙基丙基缩醛、肉桂醛乙二醇缩醛、癸醛二甲基缩醛、庚醛二甲基缩醛、庚醛丙三基缩醛和苯甲醛丙二醇缩醛。本发明涉及的营养保健组合物还含有一种或多种GRAS醛，例如但不限于乙醛、茴香醛、安息香醛、异-丁基醛(甲基-1-丙醛)、柠檬醛、香茅醛、n-辛酸醛(n-癸醛)、乙基香草醛、糠醛、胡椒醛、庚醛、己醛、2-己醛(β-丙基丙烯醛)、hydrocinnarnic醛(3-苯基-1-丙醛)、月桂醛醛(十二醛)、壬醛(n-壬醛)、辛醛(n-辛醛)、苯乙醛(1-氧-2-苯乙烷)、丙醛、蒜醛、肉桂醛(3-苯基丙烯醛)、紫苏醛和枯茗醛。

本发明涉及的营养保健组合物也含有一种或多种GRAS香精油，例如但不限于通过高压二氧化碳工艺从植物中得到的香精油和/或乙醇或乙二醇提取物，如高醇含量的油或提取物：蜜蜂花、芫荽、白豆蔻、桉树；高醛含量的油或提取物：柠檬桉、肉桂、柠檬、柠檬草、蜜蜂花、香茅、酸橙、柑；高苯酚含量的油或提取物：牛至属植物、百里香、迷迭香、柑、丁香、樟脑、中国柑桔、茴芹、西印度苦香树、龙蒿和甘椒树；高醋酸酯含量的油或提取物：熏衣草；高酯含量的油或提取物：芥末、洋葱、大蒜；高萜烯含量的油或提取物：胡椒粉、苦橙、香菜、莳萝、柠檬、胡椒薄荷、肉豆蔻；高酸含量的油或提取物：乳香。

本发明的营养保健组合物中的任何添加物质可以基本为纯的物质、或从天然(例如植物)来源中通过任何合适的物理和/或化学分离方法得到的提取物。

在某些实施方式中，术语“药物食品”、“用于特殊饮食用途的食品”、“饮食辅助剂”或“食品添加剂”的含义和联邦或州政府的相关机构(包括美国食品药物局)规定的含义一致。

在某些实施方式中，本发明的营养保健组合物含有重量百分比约为0.001％-98％的本发明的组合物，优选约为25％-98％，特别优选为40％-98％。该组合的可以预期的其它量约为0.01％-35％、0.1％-20％、0.1％-15％、1％-10％和约为2％-7％重量百分比的本发明所述的组合物。

4.5化妆品组合物

在另一实施方式中，本发明提供了化妆品组合物，其含有本发明所述的组合物。其中还包括各种任选的和优选的在本发明实施方式中有用的组分非排他性描述。在化妆品组合物的上下文中，所用的术语“安全有效量”指的是化合物、组分或组合物(适用的话)的量，其足以显著地引起积极效果(如具有显著的化妆效果)，但是用量之低足以避免严重的副作用(如不适当的毒性或过敏反应)，即在理想的医疗判断范围内提供合理的风险比益处。

本发明的化妆品组合物可以通过接触、沉积和/或涂覆到皮肤上和/或头发上，或者通过提供和保持身体和/或头发的卫生，而有利于获得健康、有效和美丽的皮肤。合适的化妆品试剂包括但不限于吸附剂、抗粉刺试剂、抗结块试剂、抗脂肪团试剂、防沫剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗氧化剂、止汗药/除臭剂、抗皮肤萎缩剂、抗病毒剂、抗皱剂、人造鞣剂和加速剂、收敛剂、屏障修复剂、粘结剂、缓冲剂、膨胀剂、螯合剂、着色剂、染色剂、酶、香精油、薄膜形成剂、调味剂、香味剂、湿润剂、水状胶体、散光剂、乳浊剂、荧光增白剂、光修正剂、微粒、香水、pH调整剂、隔离剂、皮肤调节剂/润湿剂、皮肤修正剂、皮肤保护剂、皮肤感知剂、皮肤处理剂、皮肤剥离剂、皮肤增光剂、皮肤抚慰剂和/或治疗试剂、皮肤消毒剂、皮肤增厚剂、遮光剂、局部麻醉剂、维生素以及它们的组合。

本发明的化妆品组合物也可以含有化妆品可接受的载体和其它任选组分。合适的载体是本领域公知的，可以根据最终用途选择。例如，本发明的载体包括但不限于适合皮肤使用的载体。优选地，本发明的载体适合皮肤使用(如遮光剂、面霜、面乳、洗剂、面膜、乳液等)和指甲使用(抛光、处理等)。本领域普通技术人员公知的这些载体包括一种或多种相容的液体、固体填充稀释剂或适合皮肤和指甲使用的运载体。载体的确切量根据粘结剂和其它任何任选成分的量来确定，其中本领域普通技术人员可以容易地区分该任选成分容易和载体(如其它活性成分)。组合物含有的载体占组合物重量的百分比优选为约25％-约99.999％，更优选为约40％-约99.99％、更加优选为约75％-约99％，最优选为约93％-约98％。

本发明所述的载体和组合物可以以多种方式配制，包括但不限于乳剂(在乳剂技术中，组合物含有“分散相”和“连续相”；分散相是小颗粒或液滴的形式存在，分散在连续相中并被连续相包裹)。例如，适合的乳剂包括水包油、油包水、水包油包水、油包水包油和硅胶包水包油乳剂。优选的组合物含有水包油乳剂。

本发明的化妆品组合物可以配制成多种产品类型，包括面霜、蜡、糊剂、洗剂、乳剂、摩丝、胶体、油剂、滋补剂和喷雾剂。优选的组合物配制成洗剂、面霜、胶体和喷雾剂。这些产品的形式可以用于多种产品，包括但不限于香皂，香波，头发、手和身体的洗剂，雪花膏，面部保湿剂，抗粉刺制剂，局部止痛剂，包括粉底、眼影、口红等。配制这些产品所需的任何其它组分根据产品的类型而不同，本领域的普通技术人员可以常规地选择这些组分。

如果将本发明的组合物配制成气雾剂并用作用于皮肤的喷雾剂产品，则在组合物中加入推进剂。合适的推进剂的实例包括氯氟化的低分子量烃。可用于本发明的推进剂的更完全的公开可以参考Sagarin，CosmeticsScience and Technology，第2版，Vol.2，第443-465页(1972)。

如果其它组分不会不可接受地改变本发明的益处，则本发明的化合物可以含有多种其它组分，如用于给定产品类型中的常规组分。这些任选组分应该适合哺乳动物皮肤使用，也就是说，当这些组分用于组合物中时，它们适于与人类的皮肤接触，并在医生和药剂师的合理范围内没有不适当的毒性、不适性、不稳定性、过敏反应等。The CTFA Cosmetic IngredientHandbook，第2版(1992)公开了多种非限制性的化妆品和常用于护肤产品中的药学组分，这些药学组分适合用于本发明的组合物。这些组分的例子包括：酶、表面活性剂、研磨剂、皮肤脱落剂、吸附剂、美容组分如香味、颜料、着色剂、香精油、润肤油、收敛剂等(如苜蓿油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷醇、金缕梅酊剂蒸馏液)、抗粉刺试剂、防沫剂、抗菌剂(如吲哚丙基丁基氨基甲酸酯)、抗氧化剂、粘结剂、生物添加剂、缓冲剂、膨胀剂、螯合剂、化学添加剂、着色剂、化妆品收敛剂、化妆品生物灭杀剂、变性剂、药物收敛剂、外部止痛剂、聚合物珠体、膜成形剂、香精、保湿剂、遮光剂、pH调整剂、推进剂、还原剂、螯合剂、皮肤漂泊剂(或褪色剂、发光剂)(如对苯二酚、杜鹃花酸、咖啡酸、曲酸、抗坏血酸、维生素C磷酸酯镁、维生素C葡糖胺)、皮肤抚慰剂和/或康复剂(如泛酰醇和衍生物(如乙基泛酰醇)、真芦荟制品、泛酸及其衍生物、尿囊剂、没药醇和甘草酸二钾盐)、稠化剂、水状胶体、特殊的沸石、以及维生素和其衍生物(如生育酚、生育酚醋酸酯、β胡萝卜素、视黄酸、松香油、类维生素A、棕榈酸维生素A、烟酸、烟酰胺等)。

任选的组分进一步的实例包括：润湿剂；润肤剂；增湿剂，如甘油、PEG 400、thiamorpholinone和其衍生物、或尿素；抗皮脂漏试剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苯甲基乙胺、以及其盐和衍生物；抗生素，如红霉素和其酯、新霉素、氯洁霉素和其酯，以及四环素；抗真菌剂，如酮康唑或4，5-聚亚甲基-3-异噻唑啉酮；改善头发再生的试剂，如米诺地尔(2，4-二氨基-5-哌啶吡啶3-氧)和其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧)和苯妥营(5，4-联苯亚氨基咪唑烷-2，4-二酮)；非类固醇抗炎剂；类胡萝卜素，具体b-胡萝卜素；抗牛皮癣试剂，如蒽林和其衍生物。根据本发明，化妆品组合物也抗原含有香味增强剂、防腐剂如对羟基苯甲酸酯、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、乳化剂、UV-A和UV-B屏蔽剂、以及抗氧化剂如丁羟基茴香醚或丁羟基甲苯。

本发明的组合物包括现有技术中公知的载体组分。这种载体可以包括一种或多种可相容的液体或固体填充稀释剂或适合用于皮肤和头发的运载体。

本发明食品添加剂中的任选组分包括但不限于抗凝结剂、干燥剂、食品防腐剂、食品染色剂和人造甜味剂。

4.6药物组合物

本发明的组合物包括用于制备药物组合物和单位剂型的散装药物组合物(可以是没有消毒的)。在一实施方式中，本文所述的组合物是药物组合物或单一单位剂型(优选为消毒的)。本发明的药物组合物和单一单位剂型包括预防或治疗有效量的一种或多种本发明的组合物，以及一种或多种运载体、载体或赋形剂。优选的，运载体、载体或赋形剂是药学上可接受的。术语“药学上可接受”指的是被美国联邦政府或州政府的药物管理机构承认或列于美国或其它被普遍承认的药典中可以用于动物、优选为人的。

本发明进一步涉及无水药物组合物和剂型。本发明的无水药物组合物和剂型可以在低湿度的条件下用无水或低湿度的成分制备。任何无水药物组合物应该被制备和贮存以保持该药物组合物的无水属性。相应地，无水组合物优选用已知可以防止暴露于水份的材料包装，以使其可以包含在合适的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的金属盒、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡沫塑料包装和条带包装。

术语“运载体”指的是和本发明的组合物或化合物一起贮存、运输和/或给药的稀释剂、辅剂、赋形剂、载体或填充剂。合适的运载体在制药领域是公知的，合适运载体的例子包括但不限于淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、云母、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。这些药物运载体可以是消毒的液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、蓖麻油等。当药物组合物通过静脉内给药时，水是优选的运载体。盐溶液、葡萄糖溶液和甘油溶液也可以用作液体运载体，特别是注射液的运载体。具体的运载体是否适合加入到药物组合物或营养保健组合物或制剂中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于制剂的给药途径和制剂中具体的活性成分。如果需要，组合物或单一单位剂型也可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

本发明进一步包含含有一种或多种能够降低活性成分分解率的化合物，即稳定剂，包括但不限于抗氧化剂，如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂的药物组合物和制剂。

将本发明的药物组合物配制成适合理想给药途径的剂型。合适的给药途径包括但不限于：注射，如静脉内；透皮；皮下；口服(如吸入)；鼻内；透皮肤(局部)；经黏膜；瘤内；滑液内和直肠内给药。在不同的实施方式中，药物组合物或单一单位剂型是消毒的，并且为适合个体使用的剂型，该个体优选为动物、特别优选为哺乳动物，最优选为人。

根据用途，剂型的组分、形状和类型一般可以变化。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如软弹性的明胶囊；丸剂；球；含有液体的扁胶剂；药片；锭剂；分散剂；栓剂；药膏；糊剂(膏状药)；软膏；粉末；敷料剂；面霜；膏药；溶液；贴膏；气雾剂(如鼻内喷雾或吸入剂)；胶体；适合患者口服或黏膜给药的液体剂型，如悬浮液(如水或非水的液体悬浮液、油包水乳液或水包油乳液)，溶液和酏剂；适合给患者注射给药的液体剂型；以及消毒的固体(如晶体或无定形固体)，该固体可以重新配制成适合患者注射给药的液体剂型。药片或胶囊中的粉末或颗粒形式的制剂可以用上述的组分通过使用如搅拌器、流化床设备或喷雾干燥设备通过常规技术制备。

通常，和用于相同状况的慢性治疗的剂型相比，用于发炎相关状况(如炎症)的急性治疗的剂型可以含有较多的一种或多种活性成分。同时，预防或治疗有效的剂型根据不同类型的发炎相关状况(如炎症)而有所不同。类似地，和治疗相同状况的口服剂型相比，肠胃外剂型含有较少数量的一种或多种活性成分。本发明涉及的这些和其它具体剂型彼此不同，但是对本领域的技术人员来说是显而易见的。参考Remington′s PharmaceuticalSciences，Gennaro等人，第19版，Easton，Pa.Mack Publishing Co.(1995)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy by G′ennaro，EippmcottWilliams & Wilkins，第20版(2003)；Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems by Howard C.Ansel等，Lippincott Williams & Wilkins；第7版(1999年10月1日)；以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Swarbrick，J. & J.C.Boylan编，Marcel Dekker，Inc.New York，1988。

本发明也提供可以用密封容器(如安瓿或显示量的小袋)包装的药物组合物。在一实施方式中，药物组合物是密封容器中的干燥灭菌的冻干粉末或无水浓缩液，而且可以用例如水或盐溶液重新配制成适合向患者给药的浓度。在另一实施方式中，药物组合物是水溶液，如密封容器中的水或盐。如果需要，药物组合物可以在包装袋或分装设备中，其中含有活性成分的一个或多个单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，如泡沫塑料包装。包装袋或分装设备可以装有给药的说明书。

4.6.1口服剂型

本发明涉及适合口服给药的药物组合物、以及其它口服的可消费组合物，其包括但不限于营养保健组合物以及饮食辅助剂。这些口服的组合物可以是分散的剂型，例如不限于：药片(如咀嚼片)，囊片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；片剂；小球；含有液体扁胶囊剂的胶囊；片剂；锭剂；悬浮液(如水悬浮液或非水悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)，溶液和酏剂。这些剂型含有预设量的活性成分，并可以通过本领域公知的药物制备方法进行制备。参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro等人，第19版，Easton，Pa.Mack Publishing Co.(1995)和Remington：TheScience and Practice of Pharmacy by Gennaro(2000)。

本发明典型的口服剂型根据常规的药物混合技术将活性成分与至少一种载体赋形剂进行充分混合来制备。根据给药所需的制剂的形式选择不同的赋形剂。例如适合用于口服液体或气雾剂的赋形剂包括但不限于水、甘油、油、乙醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用于口服的固体剂型的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。

由于容易给药，药片和胶囊是最优选的口服单位剂型，其中使用固体赋形剂。如果需要，药片可以用标准的水性或非水性技术进行包被。这些剂型可以用任何药学技术制备。通常，药物组合物和剂型是这样制备的：将活性成分和液体载体、精分的固体载体或二者均匀地混合，然后根据需要将产品制成需要的形式。例如，药片可以通过压制或模制的方法进行制备。通过将活性成分以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压入到合适的机器中，任选地与赋形剂进行混合，以制备压制成的药片。将制成粉末的混合物用惰性液体稀释剂进行润湿，并在合适的机器中制成模制的药片。

口服剂型也可以制成咀嚼片或硬的明胶胶囊，其中活性成分和惰性固体稀释剂，如土豆淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合物；也可以制成软的明胶胶囊，其中活性成分和水或油媒介，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液的形式；或者可以制成干的产品，用于在使用前和水或其它合适的运载体混合。这种液体制剂可以通过常规技术与运载体一起制备，该运载体如悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或可食用的氢化油脂)、乳化剂(如蛋黄素或阿拉伯树胶)、非水性运载体(如杏仁油、油脂、乙醇或分馏的植物油)和防腐剂(如甲基或丙基-P-羟基安息香酸酯或山梨酸)。制剂也可以含有适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。

在不同的实施方式中，可以用于本发明的口服剂型的许多公知的赋形剂包括但不限于粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、润湿剂和悬浮剂。适于药物/营养保健组合物和制剂的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶(如阿拉伯树胶)、藻酸钠、褐藻酸、其它的藻酸盐、制成粉末的黄芪胶、果阿胶、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、纤维素醋酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、预制成胶的淀粉、羟丙基甲基纤维素(如序号2208、2906、2910)、微晶纤维素，及其组合。

适合本发明公开的药物组合物、饮食辅助剂和制剂使用的填充剂的实例包括但不限于云母、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预制成胶的淀粉，及其组合。合适形式的微晶纤维素包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA出售)出售的物质，以及它们的混合物。具体的粘结剂为微晶纤维素和以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素钠的混合物。合适的无水或低湿度的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103^TM和Starch 1500 LM。本发明药物组合物中的粘结剂或填充剂在药物组合物、营养保健组合物、饮食辅助剂或制剂中的比例为约50-约99wt％。

本发明组合物使用崩解剂以提供在暴露于水时崩解的药片。含有太多崩解剂的药片在贮存时可能崩解，而含有太少崩解剂的药片在所需的条件下可能不崩解或不能以所需的速度崩解。因此，用于制备本发明的固体口服制剂的崩解剂不能太多，也不能太少，以免对活性成分的释放不利。所用的崩解剂的量根据不同类型的制剂有所不同，本领域普通技术人员容易确定崩解剂的量。典型的药物组合物和饮食辅助剂含有约0.5-约15wt％的崩解剂，具体为约1-约5wt％的崩解剂。

用于本发明的药物组合物、饮食辅助剂和制剂的崩解剂包括但不限于琼脂、褐藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟乙酸淀粉钠、土豆或木薯粉、预制成胶的淀粉、其它的淀粉、粘土、其它的褐藻酸、其它的纤维素、树胶，及其混合物。

用于本发明的药物组合物、饮食辅助剂和制剂的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的乙二醇、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、云母、氢化的植物油(如花生油、棉花子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，及其混合物。其它的润滑剂包括Syloid硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、凝聚的合成硅石气雾剂(Degussa Co.of Piano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA出售的火成的二氧化硅)，以及它们的混合物。如果完全使用，通常，本发明的药物组合物、饮食辅助剂和制剂中的润滑剂的使用量小于1wt％。

合适的分散剂或润湿剂包括天然生成的磷脂如蛋黄素、或环氧乙烷、和脂肪酸的缩合产品、长链脂肪醇或脂肪酸的偏酯、以及己糖醇或己糖醇酐，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯等。合适的悬浮剂包括例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。

4.6.2肠胃外剂型

本发明提供本发明所述组合物的肠胃外剂型。肠胃外剂型可以通过各种给药途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括快速注射)、肌肉内和动脉内给药。由于它们的给药通常会避开患者对异物的自然反应，因此肠胃外剂型优选为消毒的或能够在向患者给药前进行消毒。肠胃外剂型包括但不限于用于注射用溶液、可溶于药学上可接受的注射用运载体的干产品、注射用的悬浮液、和乳液。

可以用于制备本发明的肠胃外剂型的合适运载体对于本领域的技术人员来说是公知的。运载体的实例包括但不限于：用于注射的USP水；水性运载体，如氯化钠注射剂、林格注射剂、葡萄糖注射剂、葡萄糖和氯化钠注射剂、以及乳酸化林格注射剂；水易混合的运载体，如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四酸异丙酯和安息香酸苯甲基酯。通常，注射用组合物是灭菌的等渗缓冲水溶液。

能够增加所述一种或多种活性成分溶解度的化合物也可以和本发明的肠胃外剂型一起使用。如果需要，该组合物也包括增溶剂和局部麻醉剂，如缓解注射位置疼痛的利多卡因。

4.6.3透皮、局部和黏膜剂型

本发明提供本发明所述组合物的透皮、局部和黏膜剂型。本发明的透皮、局部和黏膜的剂型包括但不限于眼药溶液、喷雾剂、气雾剂、面霜、洗剂、药膏、胶体、溶液、乳液、悬浮液或其它本领域技术人员公知的剂型。参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro等人，第19版，Easton，Pa.Mack Publishing Co.(1995)；Remington：The Science andPractice of Pharmacy by Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，第20版(2003)；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems by HowardC.Ansel等人，Lippincott Williams & Wilkins，第7版(1999年10月1日)。适于治疗口腔中黏膜组织的剂型可以配制成漱口药或口腔胶体。而且，透皮剂型包括“贮存型(reservoir type)”或“基质型(matrix type)”的贴剂，该铁剂可以用于皮肤，并在一定时间内破损，从而允许所需量的活性成分渗透进去。

可用于本发明包含的透皮、局部和黏膜剂型的赋形剂(如载体和稀释剂)和其它物质在药物和化妆品领域是公知的，取决于给定的药物组合物或剂型所应用的具体的组织。公知地，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及形成洗剂、酊剂、面霜、乳剂、胶体或药膏的混合物，其是无毒和药学上可接受的。乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、胶体形成剂、螯合剂、潮湿剂或润湿剂也可以根据需要加入到药物组合物和剂型中。这些附加的成分在本领域是公知的。参考Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro等人，第19版，Easton，Pa.Mack Publishing Co.(1995)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy by Gennaro，Lippincott Williams &Wilkins，第20版(2003)；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems by Howard C.Ansel等人，Lippincott Williams&Wilkins，第7版(1999年10月1日)。

乳化剂的实例包括天然生成的树胶，如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然生成的磷脂，如大豆蛋黄素和山梨聚糖单油酸酯衍生物。抗氧化剂的实例包括丁基化的羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸和其衍生物、生育酚和其衍生物、丁基化的羟基茴香醚和半胱氨酸。防腐剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯类、如甲基或丙基p-羟基安息香酸酯和苯扎氯铵。润湿剂的实例包括甘油、丙二醇、山梨醇和尿素。螯合剂的实例包括EDTA钠、柠檬酸和磷酸。胶体成形剂的实例包括Carbopol、纤维素衍生物、斑脱土、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。药膏基体的实例包括蜂蜡、石蜡、鲸蜡、植物油、脂肪酸的山梨聚糖酯(Span)、聚乙二醇，以及脂肪酸山梨聚糖酯和环氧乙烷之间缩合体如聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(Tween)。

在某些实施方式中，本发明提供的用于眼部的滴眼液、洗剂、药膏或传递设备形式的制剂。具体地，组合物含有活性成分和运载体，或者活性成分与合适的载体系统结合。用于制备滴眼液的药学上可接受的惰性运载体和/或赋形剂包括：例如缓冲剂，如硼酸或硼酸盐；使得活性化合物的稳定性或溶解性最优的pH调节剂；张性调节剂，如氯化钠或硼酸盐；粘度调节剂，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚丙烯酰胺；油性赋形剂，如含有花生油、蓖麻油和/或矿物油的赋形剂。活性药物物质的乳液或悬浮液也可以是滴眼液的形式。在这些情况下，组合物可以进一步包括稳定剂、分散剂、润湿剂、乳化剂和/或悬浮剂。

根据治疗的具体组织，附加成分可以在用本发明活性成分治疗之前、同时或之后使用。例如，渗透增强剂可以用于辅助将活性成分向组织传送。合适的渗透增强剂包括但不限于：丙酮；多种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯酮烷，如聚乙烯吡咯酮烷；科利当级(聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮)；尿素；以及水溶或不溶糖酯，如Tween 80(聚山梨醇酯80)和Span 60(山梨聚糖单油酸酯)。

药物组合物或剂型、或药物组合物或剂型应用的组织的pH值可以被调节，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、离子强度或张性来改善活性成分的递送。也可以通过在药物组合物或剂型中加入化合物如硬脂酸盐而有益地改善一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善活性成分的递送。在这点上，硬脂酸盐可以作为制剂的脂质运载体、润滑剂或表面活性剂、以及输送增强剂或渗透增强剂。活性成分的盐、水合物或溶剂化物可以进一步用于调节所得到的组合物的性能。

4.6.4控释剂型

本发明也提供了含有所述组合物的控释剂型。此处所用的术语“控释剂型”和“控释制剂”可以交替使用，指：(i)在延长的时间内，可以在使用者体内产生基本稳定的药物浓度的制剂；(ii)在延长的时间内，制剂可以在预设的滞后时间后在使用者体内产生基本稳定的药物浓度的制剂；(iii)在预设的时间内，通过在体内保持相对稳定的有效的药物浓度，进而保持药物的作用，同时通过降低活性药物成分在血浆中的浓度波动(如锯齿动力学模型)而减少副作用的制剂；(iv)通过例如空间放置(spatialplacement)病态组织或器官中或附近的控释组合物进行定位药物作用的制剂；(v)通过使用载体或化学物质衍生物将药物输送到具体的靶细胞进行靶向药物作用的制剂。公知的控释制剂包括“稳定释放”、“延长释放”、“程序释放”、“按时释放”、“速度控制”和/或“靶向释放”等制剂。

通过控释方式施用的组合物可以是任何合适的剂型，特别是口服、肠胃外、皮肤、鼻腔、直肠、阴道和/或眼给药的剂型。这些剂型可以提供一种或多种活性成分的控释，例如，通过使用聚合物基质、胶体、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、纳米颗粒、脂质体、微球或其组合，以提供所需的不同比例时的释放曲线。合适的控释制剂在本领域是公知的，包括本文所述，并可以容易地和本发明的化合物和组合物联合使用。实例包括但不限于下述文献中所公开的：美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，这些专利并入本发明作为参考。

在一实施方式中，本发明包括适于口服给药的单一单位剂型，例如不限于适于控释的药片、胶囊、囊锭和囊片。该剂型可以没有涂层，或者可以用现有技术进行涂层，从而迟延在消化道中的崩解和吸收，进而在较长时间内获得持续的作用。所述涂层可以以预设的方式释放活性药物成分，例如为了得到控释制剂，或者适于通过胃(肠衣涂层)后才释放活性药物成分。该涂层可以是糖衣涂层、薄膜涂层(如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物(Eudragit EO)、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠衣涂层(如基于甲基丙烯酸共聚物(Eudragit^* L和S)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、虫漆和/或乙基纤维素)。可以使用迟延释放材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸盐。

在某些实施方式中，在此所述组合物的浮质片剂可以通过将化合物或组合物、赋形剂和20-75wt％的水胶体，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物造粒来制备。然后将得到的颗粒压制成片剂。和胃液接触后，该片剂可以在其表面形成基本不透水的胶体层。该胶体层保持密度小于1，从而使得片剂可以漂浮在胃液中。

所有的控释药物产品和饮食辅助剂的共同目的是使药物疗效超过非控释部分。理想的情况是，药物治疗中最优设计的控释制剂的应用特征在于在最少的时间内、使用最少的药物进行治疗或控制症状。控释制剂的优点包括扩展药物的活性、降低给药频率和增加患者的依从性。此外，控释剂型可以用于影响生效的时间或其它特点，例如药物的血液浓度，并因此影响副作用(如不利作用)的发生。

相应地，本发明控释剂型特别优选在本发明的化合物或组合物的下述情况中使用：(i)具有狭窄的治疗指数，即导致有害副作用或中毒反应的血浆浓度和引起治疗效果的血浆浓度之间的差异小；通常，治疗指数TI定义为致命剂量中值(LD50)和有效剂量中值(ED50)之间的比例；(ii)在胃肠道中吸收窗口窄；(iii)具有很短的生物半衰期，从而需要在一天内频繁给药，以保持血浆浓度的治疗水平；(iv)为了降低患者顺从性问题，仅在每天两次或一次给药或更低频率给药的情况下使用是理想的；(v)在血浆中不出现有害的峰值浓度或血浆浓度的波动最小时使用是理想的。

许多控释剂型设计来最初释放能瞬时产生所需治疗或预防效果的一定量的组合物，并逐渐和持续释放其它量的该组合物以在延长的期限内保持治疗或预防效果的水平。为了保持体内药物的稳定水平，组合物必须以一定的速率从剂型中释放，从而替换被代谢和排出体外的药物。活性成分的控释可以通过各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它的生理条件或化合物。

4.7预防和治疗方法

本发明涉及一种预防、降低或消除发炎相关症状和状况的方法，该方法包括给患者施用茶黄素组合物，以及除了该茶黄素组合物之外的一种或多种有效量的治疗。优选地，这些治疗目前正用于或已用于或已知可以用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状。上述的4.2和4.3节中公开了可以和本发明的用于预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其症状的茶黄素组合物联合使用的治疗的非限制性实例。在某些实施方式中，本发明提供了一种预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给所需患者施用治疗或预防有效量的本发明的茶黄素组合物，以及预防或治疗有效量的一种或多种其它治疗(如一种或多种其它治疗试剂或预防试剂)。在优选的实施方式中，茶黄素组合物和一种或多种其它治疗的给药具有协同效应。

本发明提供了一种在用现有的单一试剂难以治疗所述状况的患者中预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗或预防有效量的本发明的茶黄素组合物，以及预防或治疗有效量的一种或多种其它治疗(如一种或多种其它治疗试剂或预防试剂)。本发明还提供了一种预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)的方法，所述方法包括给患者施用治疗或预防有效量的本发明的茶黄素组合物，以及预防或治疗有效量的其它治疗，其中所述患者已证实用其它治疗是难以治疗的，但用这些治疗不再是难以治疗。本发明也提供了预防、治疗、控制和/或改善发炎相关状况(如炎症)的备选方法，其中的另一种治疗试剂已证明或可以证明对被治疗的患者毒性太大，即产生不能接受或不能忍受的副作用。进一步地，本发明提供了一种在已经被治疗且没有疾病活性的患者中防止发炎相关状况(如炎症)复发的方法，该方法包括给患者施用治疗或预防有效量的本发明的茶黄素组合物，以及预防或治疗有效量的一种或多种其它治疗(如一种或多种其它治疗试剂或预防试剂)。

根据本发明的方法可以预防、控制、治疗和/或改善的炎症的例子包括但不限于哮喘、过敏反应、过敏性病症、特征为I型介导的发炎的炎症、特征为II型介导的发炎的炎症、纤维症(如肺纤维化)、牛皮癣、多发性硬化、系统性红斑性狼疮、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑炎、炎性肠病(如克隆氏病和溃疡性大肠炎)、缺血性复灌损伤、痛风、白塞病、败血性休克、未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎、炎性骨质溶解、退行性骨关节病、败血症、脑膜炎，以及由例如慢性病毒或细菌感染的引起的慢性炎症等。在某些实施方式中，根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善的炎症是未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎或其它的退行性骨关节病。在另一实施方式中，根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善的炎症是特征为II型介导的发炎的炎症。II型介导的发炎的特征是嗜曙红细胞和嗜碱组织渗透和/或大批肥大细胞脱粒，一种取决于表面连接的lgE交叉连接的过程。在另一实施方式中，根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善的炎症是哮喘、白塞病、肺纤维化肾脏纤维化、痛风或过敏性病症。

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎和/或其它的退行性骨关节病)相关的状况的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及可用于预防、控制、治疗和/或改善这些状况或其一种或多种症状的有效量的一种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。这些治疗的非限制性实例包括葡糖胺、甲基磺酰甲烷、乳香提取物、菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、黄柏、南非钩麻提取物、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、积雪草、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽(Noni)、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、白柳皮、刺荨麻、鹿茸、维生素B3、维生素C、维生素E、硼、超氧化物歧化酶、黑升麻、辣椒、绣线菊属植物、紫花苜蓿、丝兰苹果醋、樱桃汁、透明质酸、celadrin、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂(如可溶的TNF-α受体(如依那西普(ENBREL^TM，Immunex))和具体和TNF-α(如因福利美(REMICADE^TM))连接的抗体、樟脑、甲基/三乙醇胺/水杨酸盐/薄荷醇、非类固醇抗炎剂药物(NSAID)(如阿司匹林、异丁苯丙酸、水杨酸盐、醋氨酚、塞来考昔(CELEBREX^TM)、双氯芬酸(VOLTAREN^TM)、依托度酸(LODINE^TM)、非诺洛芬(NALFON^TM)、茚甲新(INDOCIN^TM)、ketoralac(TORADOL^TM)、噁丙嗪(DAYPRO^TM)、萘丁美酮(RELAFEN^TM)、舒林酸(CLINORIL^TM)、托美汀(TOLECTIN^TM)、罗非昔布(VIOXX^TM)、甲氧萘丙酸(ALEVE^TM、NAPROSYN^TM)、酮洛芬(ACTRON^TM)和萘丁美酮(RELAFEN^TM)、类固醇抗炎药物(如糖皮质激素、皮质甾类、塞米松(DECADRON^TM)、可的松、氢化可的松、强的松(DELTASONE^TM)和氢化波尼松)和镇定药物(如欧克西克锭和吗啡)。

在优选的实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎和/或其它的退行性骨关节病)相关的状况的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及有效量的葡糖胺组合物。根据该实施方式，所述方法进一步包括施用有效量的一种或多种其它治疗。在某些实施方式中，这些其它的治疗包括甲基磺酰甲烷、乳香提取物、菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、黄柏、南非钩麻提取物、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、积雪草、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽(Noni)、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、白柳皮、刺荨麻、鹿茸、维生素B3、维生素C、维生素E、硼、超氧化物歧化酶、黑升麻、辣椒、绣线菊属植物、紫花苜蓿、丝兰苹果醋、樱桃汁、透明质酸、celadrin、NSAID、甲基/三乙醇胺/水杨酸盐/薄荷醇和樟脑。

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎和/或其它的退行性骨关节病)相关的状况的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物、有效量的葡糖胺组合物以及有效量的积雪草。根据该实施方式，所述方法进一步包括施用有效量的过氧化物歧化酶。在另一实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎和/或其它的退行性骨关节病)相关的状况的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物、有效量的葡糖胺组合物以及有效量的过氧化物歧化酶。

在某些实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反复的关节炎、类风湿性关节炎(年幼和成年)、骨关节炎、银屑病关节炎和/或其它的退行性骨关节病)相关的状况的方法，该方法包括给患者施用含有葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物(如葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐、n-乙酰基葡糖胺)的组合物，以及一种、两种、三种或全部的下述茶黄素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯和/或茶黄素-3′-棓酸酯、茶黄素-3，3′-二棓酸酯。根据该实施方式，本方法进一步包括施用有效量的一种或多种其它治疗。

在某些实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善哮喘的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及可用于预防、控制、治疗和/或改善哮喘或其一种或多种症状的有效量的一种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。这些治疗的非限制性实例包括菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽、新西兰青口贝、白柳皮、刺荨麻、超氧化物歧化酶、黑升麻、绣线菊属植物、樱桃汁、肾上腺素激动剂(如儿茶酚(肾上腺素、异丙肾上腺素和新异丙肾上腺)、间苯二酚(如异丙喘宁、特布他林和非诺特罗)、水杨甙(如舒喘宁)、抗胆碱能药物(如阿托品硫酸盐、阿托品甲基硝酸盐和异丙托溴铵(ATRO VENT^TM))、β2-激动剂(如阿布叔醇(VENTOLIN^TM和PROVENTIL^TM)、比托特罗(TORNALATE^TM)、阿布叔醇(XOPONEX^TM)、异丙喘宁(ALUPENT^TM)、吡布特罗(MAXAIR^TM)、特布他林(BRETHAIRE^TM和BRETHINE^TM)、阿布叔醇(PROVENTIL^TM、REPETABS^TM和VOLM AX^TM)、福莫特罗(FORADIL AEROLIZER^TM)和沙美特洛(SEREVENT^TM和SEREVENT DISKUS^TM))、皮质甾类(如甲基脱氢皮质醇(MEDROL^TM)、强的松(PREDNISONE^TM和DELTASONE^TM)、和脱氢皮质醇(PRELONE^TM、PEDIAPRED^TM))、糖皮质激素(如口服类固醇或其它合成或口服类固醇，以及吸入的糖皮质激素)、其它类固醇、免疫抑制剂(如甲胺喋呤和氯金酸钠)、白三烯修饰剂(如孟鲁司特(SINGULAIR^TM)、扎鲁司特(ACCOLATE^TM)和齐留通(ZYFLO^TM))、巨大细胞稳定剂(如色甘酸钠(INT AL^TM)和奈多罗米纳(TILADE^TM))、甲基黄嘌呤(如茶碱(UNIPHYL^TM、THEO-DUR^TM、SLO-BID^TM和TEHO-42^TM))，以及粘液溶解剂(如乙酰半胱氨酸))。

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善过敏性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及可用于预防、控制、治疗和/或改善过敏性病症或其一种或多种症状的有效量的一种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。这些治疗的非限制性实例包括菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽、新西兰青口贝、白柳皮、刺荨麻、超氧化物歧化酶、黑升麻、绣线菊属植物、樱桃汁、抗调节药物(如抗组胺剂，参考表1)、皮质甾类、解充血药、拟交感神经药物(如α-肾上腺和素β-肾上腺素药物)、茶碱和其衍生物、糖皮质激素和免疫治疗(如长期重复注射敏原、短期脱敏和毒液免疫)。

表1：H1抗组胺剂

化学品级别和典型的药物    常用日剂量

乙醇胺

苯海拉明                  每4-6小时25-50mg

克立马汀                  每12小时0.34-2.68mg

乙二胺

苄吡二胺                  每4-6小时25-50mg

烷基胺

溴苯那敏                  每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg的SR剂型；

氯苯那敏                  每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg的SR剂型；

曲普利啶(1.25mg/5ml)      每4-6小时2.5mg

吩噻嗪

抗胺荨                    就寝时25mg

哌嗪

羟嗪                      每6-8小时25mg

哌啶

阿司咪唑(非镇静性)        10mg/d

阿扎他定                  每12小时1-2mg

西替立嗪                  10mg/d

赛庚啶                    每6-8小时4mg

非索非那定                每12小时60mg

开瑞坦                    每24小时10mg

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善COPD的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及可用于预防、控制、治疗和/或改善COPD或其一种或多种症状的有效量的一种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。治疗的非限制性实例包括气管扩张剂(如短效β2-肾上腺素激动剂(如阿布叔醇、吡布特罗、特布他林和异丙喘宁)、长效β2-肾上腺素激动剂(如口服持续释放的阿布叔醇和吸入的沙美特洛)、抗胆碱能药物(如异丙托溴铵)和茶碱及其衍生物(茶碱治疗有效的范围优选为10-20μg/mL))、糖皮质激素、外源性的α1AT(如源于集合人体血浆的α1AT的每周静脉给药剂量为60mg/Kg)、氧、肺移植、肺体积减少手术、气管内的插入法、通风维持、每年用23-价多糖接种流行性疫苗和肺炎疫苗、锻炼和戒烟。

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善肺纤维化的方法，该方法包括给患者施用有效量的本发明的茶黄素组合物，以及可用于预防、控制、治疗和/或改善肺纤维化或其一种或多种症状的有效量的一种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。非限制性的治疗实例包括氧气、皮质甾类(如开始六周每天用强的松的给药，起始量为1-1.5mg/kg/d(升至100mg/d)、经过3-6月，给药量慢慢减少到0.25mg/kg/d)、细胞毒素药物(如每天口服一次环磷酰胺100-120mg，每天口服一次咪唑硫嘌呤3mg/kg-200mg)、气管扩张剂(如短效和长效β2-肾上腺素激动剂、抗胆碱能药物和茶碱及其衍生物)和抗组胺剂(如苄吡二胺和抗敏安)。

本发明也提供了一种预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的含有茶黄素的组合物，以及除了该茶黄素组分之外的有效量的一种或多种治疗。在具体实施方式中，组合物包含茶黄素组分，以及除了茶黄素组分之外的一种或多种天然产品、植物化学物和/或植物提取物。在优选的实施方式中，组合物包含茶黄素组分、葡糖胺组分，以及任选的一种或多种其它治疗。根据应用方式，本发明所述的组合物可以是但不限于饮食辅助剂、食品添加剂、药物组合物或化妆品组合物。

4.8给药剂量和频率

本发明的组合物预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的有效量取决于疾病或症状的性质及严重程度，以及活性成分的给药途径。根据每个患者或对象的具体因素和所施用的具体治疗试剂(如预防或治疗试剂)，以及患者症状的严重程度、给药途径、年龄、体重、反应及过去的用药历史，给药剂量和频率也有差异。有效剂量可以通过体外或动物模型测试系统中得到的剂量反应曲线进行推断。通过上述因素和下述文献(Physician′s Desk Reference(第59版，2005))中推荐和报道的剂量，本领域的普通技术人员可以选择合适的用药方法。

小分子的剂量实例包括对象或样品的每千克体重的小分子毫克或微克量(例如，约1微克/千克至500毫克/千克，约100微克/千克至5毫克/千克，或约1微克/千克至50毫克/千克)。

在具体实施方式中，根据本发明的方法，给患者施用本发明组合物中的活性成分约为1微克/千克至500毫克/千克，约100微克/千克至5毫克/千克，或约1微克/千克至50毫克/千克。在某些实施方式中，活性成分为本发明的茶黄素。在另些实施方式中，活性成分为葡糖胺。

通常，针对上述状况，本发明的组合物的推荐日剂量约为0.1mg-3000mg/天，可以一天施用一次，或优选作为分开剂量在一天内施用。在一实施方式中，该日剂量以等分分开的剂量每天两次给予。具体地，日剂量范围为每天约5mg-750mg，更具体地，为每天约10mg-500mg。在控制患者或病人时，治疗可以以低剂量开始，可以为每天约1mg-100mg，如果需要，根据患者或对象的整体反应增加到每天约200mg-300mg，可以是单剂量或分开剂量。在一些情况中，活性成分的剂量必需超过在此所述的范围，这对本领域普通技术人员来说是显而易见的。而且，需要注意的是，营养学家、临床医生或治疗医师根据具体患者的反应，知道如何和何时中断、调整或终止治疗。

本领域普通技术人员知道，不同的症状的有效量不同。类似地，足以预防、控制、治疗和/或改善这些症状，但是不足以引起和本发明化合物相关的副作用或足以降低本发明化合物相关的副作用的量也包含在上述剂量和给药频率方案中。而且，当患者或病人需要给予多剂量本发明的化合物时，并不要求所有的剂量都是一样的。例如，可以增加患者或病人的给药剂量，从而改善化合物的预防或治疗效果，或者降低给药剂量，从而降低具体患者或病人的一种或多种副作用。

在具体实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的本发明的组合物的剂量约为150μg/kg，优选约为250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg，或约为200mg/kg患者体重，或更多。在另一实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的组合物的剂量约为0.1mg-3000mg、100mg-2500mg、150mg-2000mg、200mg-1500mg、500mg-1000mg、200mg-500mg、0.1mg-25mg、1mg-50mg或10mg-100mg的单位剂量。

在具体实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的茶黄素组合物的剂量约为150μg/kg，优选约为250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg，或约为200mg/kg患者体重，或更多。在另一实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的茶黄素组合物的单位剂量约为0.1mg-3000mg、100mg-2500mg、150mg-2000mg、200mg-1500mg、500mg-1000mg、200mg-500mg、0.1mg-25mg、1mg-50mg或10mg-100mg的单位剂量。

在某些实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的葡糖胺组合物的剂量约为150μg/kg，优选约为250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg，或约为200mg/kg患者体重，或更多。在另一实施方式中，给患者施用的预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的葡糖胺组合物的单位剂量约为0.1mg-3000mg、100mg-2500mg、150mg-2000mg、200mg-1500mg、500mg-1000mg、200mg-500mg、0.1mg-25mg、1mg-50mg或10mg-100mg的单位剂量。

已经用于或正在用于预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的预防试剂或治疗试剂可以和本发明的治疗试剂联合使用。优选地，本发明的联合治疗中使用的剂量低于已经用于或正在用于预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的预防试剂或治疗试剂的剂量。正在用于预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的试剂的推荐剂量可以从现有技术文献中得到，如Hardman等人的1996，Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics，第9版，Mc-Graw-Hill，NewYork；Physician′s Desk Reference(PDR)，第59版，2005，Medical EconomicsCo.Inc.Montvale，NJ，这些文献的全部内容并如此作为参考。

在不同的实施方式中，所述治疗(如预防或治疗试剂)以小于5分钟、30分钟或1小时、约1小时、约1-2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-7小时、约7-8小时、约8-9小时、约9-10小时、约10-11小时、约11-12小时、约12-18小时、约18-24小时、约24-36小时、约36-48小时、约48-52小时、约52-60小时、约60-72小时、约72-84小时、约84-96小时、约96-120小时的间隔给药。在优选的实施方式中，在同一次患者访问时给予两种或多种治疗(如预防试剂或治疗试剂)。

在某些实施方式中，周期性施用茶黄素组合物和一种或多种其它治疗(如预防试剂或治疗试剂)。周期性治疗包括给予第一治疗(如茶黄素组合物)一段时间，接着给予第二治疗(如预防试剂或治疗试剂)一段时间，接着给予第三治疗(如预防试剂或治疗试剂)用一段时间，等等；并重复上述顺序给予，即周期，从而降低对其中一种试剂形成的抗药性，避免或降低其中一种试剂的副作用，以及/或改善这些治疗的效果。

在某些实施方式中，相同组合物的给药可以重复，该给药可以间隔开至少4小时、8小时、12小时、1天、2天3天、5天、10天、2周、15天、3周、30天、45天、36周、2个月、75天、12周、3个月或6个月。

在具体实施方式中，本发明提供了一种预防、控制、治疗和/或改善发炎相关状况(如炎症)或其一种或多种症状的方法，该方法给所需患者施用剂量约为10mg-1500mg、优选约为10mg-500mg的茶黄素组合物，以及剂量约为250mg-3000mg、优选约为1500mg-2500mg的葡糖胺组合物。在另一实施方式中，茶黄素组合物是含有100mg本发明茶黄素的片剂，葡糖胺组合物是含有500mg葡糖胺，其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的片剂。根据这些实施方式，茶黄素组合物含有约2％-95％重量的一种或多种本发明的茶黄素，葡糖胺组合物含有约15％-98％重量的葡糖胺、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，将剂量约为500mg/天-1200mg/天的茶黄素组合物和剂量约为1000mg/天-2000mg/天的糖胺组合物给予所需患者来预防、控制、治疗和/或改善与关节炎和/或关节不适相关的状况。在其它实施方式中，将剂量约为800mg/天(在一些实施方式中，约为850mg/天、900mg/天、950mg/天、975mg/天、1000mg/天或1100mg/天)的茶黄素组合物和剂量约为1200mg/天(在一些实施方式中，约为1250mg/天、1300mg/天、1350mg/天、1400mg/天、1450mg/天、1500mg/天、1550mg/天或1600mg/天)的糖胺组合物给予所需患者来预防、控制、治疗和/或改善与关节炎(如骨关节炎)和/或关节不适相关的状况。在具体实施方式中，将剂量约为975mg/天的茶黄素组合物(如红茶茶黄素提取物)，剂量约为1500mg/天的糖胺组合物(如葡糖胺盐酸盐)给予所需患者来预防、控制、治疗和/或改善与关节炎或关节不适相关的状况。在一些实施方式中，茶黄素组合物和葡糖胺组合物给患者施用2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或更长时间。根据这些实施方式，茶黄素组合物含有约2％-95％重量的一种或多种本发明的茶黄素，葡糖胺组合物含有约15％-98％重量的葡糖胺、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在一实施方式中，将剂量约为100mg/天-350mg/天的茶黄素组合物和剂量约为1500mg/天-2500mg/天的糖胺组合物给予患者以治疗骨关节炎或关节不适及与发炎相关的疼痛。在另一实施方式中，将剂量约为25mg/天-150mg/天的茶黄素组合物和剂量约为1500mg/天-2500mg/天的糖胺组合物给予患者以保持关节健康。根据这些实施方式，茶黄素组合物含有约2％-95％重量的一种或多种本发明的茶黄素，葡糖胺组合物含有约15％-98％重量的葡糖胺，其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方式中，将高剂量的茶黄素组合物(如约100mg/天-500mg/天)和剂量约为250mg/天-1500mg/天的葡糖胺组合物给予发炎相关患者一定时间(如2天、5天、7天、10天和14天)以减轻疼痛，然后将较低剂量的茶黄素组合物(如25mg/天-350mg/天)和相同剂量或较高剂量(1500mg/天-2500mg/天)的葡糖胺组合物给予患者以维持疼痛的缓解状态、降低炎症和修复软骨。在具体实施方式中，将剂量约为100mg/天-500mg/天的茶黄素组合物和剂量约为250mg/天-1500mg/天的糖胺组合物给予发炎相关(如炎症)患者，以进行第一个5、7或14天的治疗，然后在第6、8或15天的治疗开始，将剂量为25mg/天-350mg/天的茶黄素组合物和剂量约为1500mg/天-2500mg/天的糖胺组合物给予患者。根据这些实施方式，茶黄素组合物含有约2％-95％重量的一种或多种本发明的茶黄素，葡糖胺组合物含有约15％-98％重量的葡糖胺，其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

4.9生物测定

在应用于人体前，本发明所述的组合物或组合治疗的不同特征优选在体外、细胞培养基系统和/或动物模型有机体(如啮齿动物模型系统)中对所需活性进行测试。例如，用于确定是否需要给予具体组合物或治疗组合的测定包括细胞培养基测定，其中患者的组织样品在培养基中培育，并暴露于组合物或以其它方式与组合物接触，进而观测该组合物对组织样品的影响。从患者活体组织切片中可以得到组织样品。这种测试可以确定对各个单独患者治疗最有效的治疗。在不同的具体实施方式中，体外测定可以与和炎性状况相关的细胞类型中的典型细胞(如免疫细胞)一起进行，从而确定组合物是否对这些细胞类型有所需的效果。作为使用组织、组织样品的替代，体外测定中可以使用建立的细胞系。

测定组合物或组合治疗调节不同类型免疫细胞(包括T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞)的活化的能力。免疫细胞的活化可以通过测量例如细胞因子的表达水平和/或磷酸化的变化、和/或细胞表面标记来测定。本领域公知的技术可以用于测定细胞因子的表达和免疫细胞活化的细胞表面标记特征，这些技术包括但不限于免疫沉淀接着进行Westernrn印迹分析、ELISA、流式细胞术、Northern分析、RT-PCR、实时PCR和微阵列。

测定组合物或组合治疗诱导基因产品(如细胞蛋白质或RNA)的表达和/或活化，和/或诱导细胞(如原代细胞或已建立的细胞系)，例如包括免疫细胞和上皮细胞中的信号转导的能力。基因产品的表达或活化的诱导，或细胞中的信号转导途径的诱导可以通过现有技术进行测定，这些技术包括ELISA、流式细胞术、Northern印迹分析、Western印迹分析、RT-PCR、激酶测定和电泳迁移率测定。可以测定组合物或组合治疗调节细胞增殖的能力。本领域公知的技术包括但不限于3H-胸苷结合、台盼蓝细胞计数和荧光激活细胞分类(″FACS″)分析。也可以测定组合物或组合治疗诱导细胞裂解的能力。细胞裂解可以通过现有技术进行测定，包括但不限于51C卜释放试验。

在某些实施方式中，测定本发明的组合物或组合治疗诱导NF-κB活化的能力。根据该实施方式，例如，磷酸化，如IκB的磷酸化可以用免疫沉淀接着进行Western印迹分析进行测定。在另一实施方式中，测定本发明的组合物或组合治疗诱导核转位的能力和NF-κB的DNA结合活性，如通过电泳迁移率测定法(EMSA)来测定。在另一实施方式中，测定本发明组合物或组合治疗改变基因的表达情况的能力，如通过ELISA、Western印迹、northern印迹、RT-PCR等来测定，其中该基因的表达由NF-κB(如IL-2、IL-6、IL-8、IL-12A、IL-12B、IRF-1、TNF-α、TNF-β、GM-CSF、G-CSF、IFNα1、IFN-β1、血管紧张素源、C3、ICAM1、ICAM2、ICAM3、ICAM4、ICAM5、E-选择素、L-选择素、P-选择素、VCMA-I等)调节。

用本领域公知的技术或本发明所述的技术测定组合物或组合治疗抑制细胞迁移或细胞粘连的能力。也可以测定组合物或组合治疗诱导细胞捕获周期或细胞凋亡的能力。

在给人施用前，组合物和组合治疗在合适的动物模型系统中测试。这些动物模型系统包括但不限于鼠、老鼠、鸡、牛、猴子、猪、狗、兔等。可以使用本领域公知的任何动物系统。在本发明的具体实施方式中，在鼠动物模型系统中测试所述组合物或组合治疗。这些模型系统对于本领域来说是广泛公知的。可以重复施用组合物和组合治疗。所述程序一些方面可以改变，包括但不限于给予组合物或组合治疗的时间方案。

本发明所述的组合物或组合治疗的抗炎活性可以通过使用多种本领域公知的和Crofford L.J.和Wilder R.L.″Arthritis and Autoimmunity inAnimals″，in Arthritis and Allied Conditions：A Textbook of Rheumatology，McCarty等人编，第30章(Lee和Febiger，1993)中描述的炎性关节炎试验动物模型来测定。关节炎和自体免疫风湿性疾病的试验和自发动物模型也可以用于评价本发明所述的组合物的抗炎活性。下文提供了一些试验，其是作为实例而不是限制性的。

本领域公知和广泛使用的用于关节炎或炎性疾病的主要动物模型包括：辅助诱导的关节炎鼠模型，胶原质诱导的关节炎鼠和老鼠模型，抗原诱导的关节炎鼠、老鼠和仓鼠模型，在Crofford L.J.和Wilder R.L.″Arthritisand Autoimmunity in Animals″，in Arthritis and Allied Conditions：ATextbook of Rheumatology，McCarty等人编，第30章(Lee和Febiger，1993)中描述的所有模型，该文献的全部内容并入此作为参考。

本发明所述的组合物或组合治疗的抗炎活性可以通过角叉菜诱导的关节炎鼠模型进行测定。角叉菜诱导的关节炎也用于鼠、狗和猪的慢性关节炎或炎症研究。将定量组织形态评价用于测定治疗效果。Hansra P.等人的″carageen-induced Arthritis in the Rat，″Inflammation，24(2)：141-155，(2000)公开了使用这种角叉菜诱导的关节炎鼠模型的方法。也常用现有技术中公知的酵母聚糖诱导的炎性动物模型。

本发明所述的组合物或组合治疗的抗炎活性可以通过测定角叉菜诱导的鼠爪浮肿的抑制来测试，使用Winter C.A.等人的″carageen-inducedEdema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.Exp.Biol Med.Ill，544-547，(1962)中公开的改进方法。该试验已经用作大多数NSAID抗炎活性的主要体内筛选法，并用于预测对人体的功效。本发明所述的组合物的抗炎活性表示为：相对于运载体给药对照组，测试组后爪重量增加的抑制百分比。

在其中使用的试验动物模型为辅助诱导的关节炎鼠模型的本发明的具体实施方式中，相对于对照组测定体重以确定本发明所述组合物或组合治疗的抗炎活性。可选择地，本发明所述组合物或组合治疗的功效可以通过测定骨损失的试验来进行评价。动物模型，如卵巢切除术诱导的骨吸收老鼠、鼠和兔模型公知地可以用于获得骨形成动态参数。使用如Yositake等人或Yamamoto等人的方法，通过显微断层摄影分析和骨组织形态分析来测定骨体积。Yoshitake等，″Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant toOvariectomy-induced Bone Resorption，″Proc.Natl.Acad.Sci.96：8156-8160，(1999)；Yamamoto等，″The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss inOvariectomized Mice and Rats，″Endocrinology 139(3)：1411-1419，(1998)，这些文献并入本文作为参考。

此外，用于炎性肠病的动物模型也可以用于评价所述组合物和组合治疗的功效(Kim等人，1992，Scand.J.Gastroentrol.27：529-537；Strober，1985，Dig.Dis.Sci.30(12 Suppl)：3S-10S)。克隆氏病和溃疡性大肠炎是可以在动物中诱导的人炎性肠病。可以将硫酸化的多糖包括但不限于支链淀粉、角叉菜、支链淀粉硫酸盐和右旋糖酐硫酸盐，或化学刺激品包括但不限于三硝基苯硫酸(TNBS)和乙酸口服给予动物以诱导炎性肠病。

哮喘的动物模型也可以用于评价所述组合物和组合治疗的功效。这类模型中的一个例子是鼠过继转移模型，其中TH1或TH2受体鼠的空气过敏原刺激导致TH效应器细胞迁移到气道，并与极度嗜中性(TH1)和嗜曙红性(TH2)肺黏膜炎性反应(Cohn等人，1997，J.Exp.Med.1861737-1747)相关。

牛皮癣的动物模型也可以用于评价所述组合物和组合治疗的功效。现有技术中已经开发了用于牛皮癣的动物模型(参考Schon，1999，J.Invest.Dermatol.112：405-410)。

更进一步，本领域公知的方法都可以用于评价所述组合物或组合治疗预防和/或治疗发炎相关状况的实用性。

所述组合物或组合治疗的毒性和/或功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学方法进行测定，如测定LD₅₀(群体50％致死量)和ED₅₀(群体50％治疗有效量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，可以用LD₅₀/ED₅₀来表示。具有大的治疗指数的本发明所述组合物或组合治疗是优选的。尽管表现有毒副作用的所述组合物或组合治疗也可以使用，但需要特别注意地设计给药途径以使该组合物靶向到受影响的组织，从而最小化对未感染的细胞的潜在损害，进而降低副作用。

细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用于配制一定剂量的用于人的所述组合物和组合治疗。这些试剂的剂量优选在一定的循环浓度范围内，其ED₅₀很小或没有毒性。根据使用的剂型和给药途径，该剂量可以在该范围内变化。本发明使用的任何试剂的预防或治疗有效剂量可以通过细胞培养试验进行测定。可以在动物模型中配制剂量，以获得循环血浆浓度范围，包括在细胞培养中测定获得的IC₅₀(即症状抑制最大的一半的组合物浓度)。这些信息可以更精确地用于测定在人体内的有效剂量。通过如高效液相色谱(HPLC)和放射性免疫测定(RIA)测定血浆浓度。预防或治疗试剂的药物动力学可以通过测定这些参数进行测定，如测定血浆峰值浓度(C_max)、曲线面积(AUC，通过时间和血浆浓度的曲线得到)、化合物的半衰期(t_1/2)和最大浓度的时间这些参数。

预防、控制和/或这里炎症的功效可以得到验证，如通过测定所述组合物或组合物治疗的降低关节、器官或组织的炎症，降低与发炎相关的一种或多种症状，减少T细胞的活化和T细胞的增殖，调节一种或多种细胞因子的性能，降低细胞因子的生成，和/或改善生命的质量来验证。炎性疾病的活性的变化可以通过纤弱和肿胀关节计数、患者和医师关于疼痛和疾病活性的总体记分(如疾病状态的调查员总体评价(IGADS))和ESR/CRP来评价。结构关节损伤的进展可以根据手、手腕和足(Sharp法)的X射线记分进行评价。炎症患者的功能状态变化可以用健康调查表(HAQ)和Western Ontario和McMaster大学的骨关节炎指数(WOMAC)进行评价。炎症患者生活质量的变化可以用SF-36评价。

在某些实施方式中，所述组合物或组合治疗的预防和/或治疗效果用人类血毒症模型进行评价。参考van Eijk等人，Crit.Care 9(2)：R157-164(2005)；Copeland等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.12(1)：60-67(2005)；De等人，J.Immunol.175(9)：6155-6162(2005)；Qian等人，Proteomics 5(2)：572-584(2005)；以及Steiner等人，Circulation 111(14)：1841-1846(2005)中关于人类血毒症模型的描述。在具体实施方式中，人类血毒症模型用于评价茶黄素组合物(剂量约为800-1000mg/天的茶黄素组合物，如红茶提取物)和葡糖胺组合物(剂量约为1200-2000mg/天的葡糖胺组合物，如葡糖胺盐酸盐)联合给药的预防和/或治疗效果(抗炎效果)。

在某些实施方式中，本发明所述的组合物或组合治疗试剂的预防和/或治疗效果用迟延发作的肌肉疼痛模型进行评价。参考Rahnama等人，Clin.J.Sport Med.13(4)：200-208(2003)和Goldstein，J.of UndergraduateResearch：University of Florida，2(5)(2001)中公开的迟延发作的肌肉疼痛模型。在某些实施方式中，迟延发作的肌肉疼痛模型用于评价茶黄素组合物(剂量约为800-1000mg/天的茶黄素组合物，如红茶提取物)和葡糖胺组合物(剂量约为1200-2000mg/天的葡糖胺组合物，如葡糖胺盐酸盐)联合给药的预防和/或治疗效果(抗炎效果)。

在某些实施方式中，本发明所述的组合物或组合治疗的预防和/或治疗效果用摩尔萃取模型进行评价。参考Anthonsen等人，JBC276(32)：30527-30536(2001)；Barosi等人，J.Invest.Dermatol.119(5)：1020-1026(2002)；Gordon等人，Anesth.Analg.95(5)：1351-1357(2002)；和Kim等人，J.Pain 5(7)：377-384(2004)中公开的摩尔萃取模型。在某些实施方式中，摩尔萃取模型用于评价茶黄素组合物(剂量约为800-1000mg/天的茶黄素组合物，如红茶提取物)和葡糖胺组合物(剂量约为1200-2000mg/天的葡糖胺组合物，如葡糖胺盐酸盐)联合给药的预防和/或治疗效果(抗炎效果)。

4.10制品

本发明包括制品，该制品可以简化向患者施用本发明所述的组合物。本发明的典型制品包含本发明所述的组合物的单位剂型。在一实施方式中，该单位剂型为容器，优选为灭菌的容器，含有有效量的本发明所述的组合物。制品进一步包括有关使用所述组合物的标签或印刷的说明书，以及建议营养学家、医师、技术员、消费者、患者或病人如何正确防止或治疗所述疾病状况的信息材料。也就是说，所述制品包括指示或推荐用药方案，包括但不限于实际的剂量、监控方法和其它监控信息的说明装置。该制品也可以进一步包括其它预防或治疗的单位剂型，例如，含有有效量的其它预防或治疗的容器。

在具体实施方式中，所述制品包括含有有效量茶黄素组合物的容器、含有有效量的其它预防或治疗的容器，以及药学上可接受的载体或赋形剂。其它预防或治疗的实例包括但不限于上文所列出的试剂(参考上述4.2和4.3节)。在特定实施方式中，该制品包括装在一容器中的茶黄素组合物的单位剂型和装在容器中葡糖胺组合物的单位剂型。在具体实施方式中，制品包括含有有效量茶黄素组合物的容器、含有有效量葡糖胺组合物的容器，以及任选的含有其它预防或治疗试剂的容器。对于任何药品和饮食辅助剂，制品中的包装材料和容器设计来保护产品在运输和贮存期间的稳定性。

在另一实施方式中，制品包括含有有效量组合物的容器，该组合物含有本发明的茶黄素组合物，葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的一种或多种其它预防或治疗试剂。其它预防或治疗试剂的实例包括但不限于上文所列出的试剂(参考上述4.2节)。对于任何药品和饮食辅助剂，制品中的包装材料和容器设计来保护产品在运输和贮存期间的稳定性。

本发明中的制品进一步包括用于施用单位剂型的设备。这种设备的实例包括但不限于注射器、滴袋、贴剂和吸入器。

本发明的制品进一步含有药学上可接受的运载体或可消耗的运载体，这些运载体可以用于施用一种或多种活性成分。例如，如果活性成分是必需被重新配制以用于肠胃外或口服/肠道给药的固体形式，则该制品包括活性成分能溶解其中的合适运载体的密封容器。对于肠胃外给药，优选不含颗粒的灭菌溶液。药学上可接受的运载体的实例包括但不限于：注射用USP水；水性运载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液，以及乳酸林格注射液；水易混合的运载体，例如不限于乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性运载体，如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

5.实施例

本实施例描述了一种随机、双盲、安慰剂控制的研究，用以评价葡糖胺和红茶茶黄素提取物的联合在膝骨关节炎患者中的效果、安全性和可耐受性。

指标	控制骨关节炎疼痛的止痛剂
		目标：	评价下述物质在膝骨关节炎(OA)患者中的效果：1.单独的红茶茶黄素提取物(WG0401)(975mg)；2.单独的葡糖胺盐酸盐(1500mg)；3.联合使用的葡糖胺盐酸盐(1500mg)和红茶茶黄素提取物(WG0401，975mg)；4.安慰剂；测定红茶茶黄素的安全性和可耐受性，通过自发副作用事件报告和临床试验室检测进行评价
患者数	80个患者(招募4组，每组20个)
		研究人群	男性和女性成人(≥40岁)，患有膝骨关节炎
研究设计	进行三个月的随机、双盲、平行组、安慰剂控制的研究
		治疗	参与者每天随机接受四种治疗中的一种(如目标中所述)，持续12周
初级终点	WOMAC指数记分的改善用于评价效果(3种次指标-疼痛、僵硬度和物理功能)
		二级终点	■患者的疼痛评价■医师的疼痛评价(疾病状态的调查者总体评价-IGADS)■GAITRite评价■自发副作用报告和临床试验室检测进行安全性和可耐受性的评价
安全性测试/参数	评价与不利事件一致的临床试验室测试、重要征兆和自我报告的征兆/症状。也评价发炎的生物标记。

统计方法：

用两组重复测量的方差分析比较治疗组的初级终点。用合适的参数的和非参数的等价统计法分析二级终点和其它收集的临床数据和试验数据。

研究计划/流程

	0天	1天	周
							筛选	基线	4	8	12
联合/WG0401/安慰剂		×	×	×	×
						明示满意	×
用药史	×
						完全的体检	×
有限的体检		×	×	×	×
						重要征兆	×	×	×	×	×
病人评价的疼痛	×	×	×	×	×
						医师评价的疼痛	×	×	×	×	×
WOMAC*可视的类似比例	×	×	×	×	×
						GAITRite测试	×	×	×	×	×
副作用报告		×	×	×	×

^*：Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数

等同

本发明不限于此处公开的具体实施方式的范围。事实上，根据上述说明书及相关附图的说明，除了所述的那些之外对本发明进行的各种改进对本领域普通技术人员来说是显而易见的。这些改进也落在本发明权利要求的范围内。

本发明引用了各种出版物，其全部内容并入本发明作为参考。

Claims (27)

1.一种预防发炎相关状况的方法，该方法包括给人患者施用预防有效量的茶黄素组合物，和预防有效量的除茶黄素组合物之外的其它治疗。

2.一种治疗发炎相关状况的方法，该方法包括给所需人患者施用治疗有效量的茶黄素组合物，和治疗有效量的除茶黄素组合物之外的其它治疗。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的状况为炎症。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的炎症为哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性病症、败血性休克、纤维症、未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、幼年关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或炎性骨质溶解。

5.一种治疗或控制关节发炎相关状况的方法，该方法包括给所需人患者施用有效量的茶黄素组合物和有效量的葡糖胺组合物。

6.一种治疗或控制关节发炎相关状况的方法，该方法包括给所需人患者施用有效量的组合物，该组合物包含茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯、茶黄素-3，3′-二棓酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及葡糖胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

7.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物包含茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯、茶黄素-3，3′-二棓酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

8.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物包含两种或多种下述茶黄素：茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯和茶黄素-3，3′-二棓酸酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

9.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物包含茶黄素、茶黄素-3-棓酸酯、茶黄素-3′-棓酸酯和茶黄素-3，3′-二棓酸酯。

10.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物为红茶提取物。

11.根据权利要求5所述的方法，其中所述的葡糖胺组合物包含葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐或n-乙酰基葡糖胺。

12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的其它治疗为葡糖胺、甲基磺酰甲烷、乳香提取物、菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、黄柏、南非钩麻提取物、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、积雪草、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽(Noni)、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、白柳皮、刺荨麻、鹿茸、维生素B3、维生素C、维生素E、硼、超氧化物歧化酶、黑升麻、辣椒、绣线菊属植物、紫花苜蓿、丝兰苹果醋、樱桃汁、透明质酸、celadrin、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂、樟脑、甲基/三乙醇胺/水杨酸盐/薄荷醇、非甾体抗炎药物(NSAID)或阿片类药物。

13.根据权利要求5或6所述的方法，进一步包含至少一种其它治疗。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的其它治疗为甲基磺酰甲烷、乳香提取物、菠萝蛋白酶、姜黄提取物、菊科植物、蛇麻草、黄柏、南非钩麻提取物、γ-亚麻酸、猫爪藤、顺-9-鲸蜡酯、软骨素、胶原质、鱼油、Ω-3脂肪酸、姜、银杏、人参、积雪草、葡萄籽、印度穆库尔没药、褪黑激素、诺丽(Noni)、新西兰青口贝、S-腺苷-L-蛋氨酸、白柳皮、刺荨麻、鹿茸、维生素B3、维生素C、维生素E、硼、超氧化物歧化酶、黑升麻、辣椒、绣线菊属植物、紫花苜蓿、丝兰苹果醋、樱桃汁、透明质酸、celadrin、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂、樟脑、甲基/三乙醇胺/水杨酸盐/薄荷醇、非甾体抗炎药物(NSAID)或阿片类药物。

15.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物为营养保健组合物。

16.根据权利要求5所述的方法，其中所述的葡糖胺组合物为营养保健组合物。

17.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物为药物组合物。

18.根据权利要求5所述的方法，其中所述的葡糖胺组合物为药物组合物。

19.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物为饮食辅助剂。

20.根据权利要求5所述的方法，其中所述的葡糖胺组合物为饮食辅助剂。

21.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述的状况为未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎或银屑病关节炎。

22.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述的茶黄素组合物的有效剂量约为10mg-1500mg。

23.根据权利要求5所述的方法，其中所述的葡糖胺组合物的有效剂量约为250mg-3000mg。

24.根据权利要求6所述的方法，其中所述的葡糖胺为葡糖胺硫酸盐、葡糖胺盐酸盐或n-乙酰基葡糖胺。

25.根据权利要求6所述的方法，其中所述的组合物为营养保健组合物。

26.根据权利要求6所述的方法，其中所述的组合物为药物组合物。

27.根据权利要求6所述的方法，其中所述的组合物为饮食辅助剂。