CN104394871A - 2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3治疗继发性甲状旁腺功能亢进的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3的用途，其用于在患有或有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症。
Description
技术领域
本发明涉及在治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状中有用的维生素D化合物，更具体来说涉及维生素D化合物2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状的用途。
背景技术
在事实上世界上的每个国家、包括高度发达国家例如美国中，肾病已变成越来越重要的健康问题。目前存在约250,000位已几乎完全失去他们的肾脏用途的进行肾透析的患者。有约10倍于该数量的患者已由于肾病而失去一定程度的肾功能并正向完全肾衰竭发展。肾衰竭的证据是肾小球滤过率(GFR)从110ml/分钟/1.73m2的高值降低到30ml/分钟/1.73m2，此时通常开始透析。
许多因素造成肾病的发生。高血压是重要的贡献因素之一，患有I型或II型糖尿病也是如此。目前肾衰竭的治疗限于血液透析，这是一种极为昂贵的程序，目前由联邦政府支持，因为个人自身通常不能负担得起这一程序。单单在美国，肾病的每年花费就超过420亿美元。因此，用于预防肾病和治疗其症状的有效方法，不仅提供了重要的健康益处，而且也将提供重要的经济益处。
现在普遍接受，维生素D在能够发挥作用之前，必须首先在肝脏中被25-羟基化，然后在肾脏中被1α-羟基化。(参见DeLuca，“维生素D：维生素和激素”(Vitamin D:The vitamin and the hormone)，Fed.Proc.33,2211-2219,1974)。这两个反应产生最终有活性形式的维生素D，即1α,25-(OH)2D3。(参见DeLuca&Schnoes，“维生素D：最新进展”(Vitamin D:Recent advances)，Ann.Rev.Biochem.52,411-439,1983)。这种化合物随后刺激大量生理过程，包括：刺激肠吸收钙，刺激肾脏重吸收钙，刺激肠吸收磷酸盐，以及在存在高甲状旁腺激素(PTH)水平信号时刺激骨骼动员钙。这些作用引起血浆钙和磷水平升高，引起骨损伤例如软化病和软骨病的愈合，并预防低血钙性抽搐的神经性障碍。
继发性甲状旁腺功能亢进在患有慢性肾衰竭的患者中是一种普遍并发症。低水平的1α,25-(OH)2D3和磷酸盐保留造成继发性甲状旁腺功能亢进的发生。低水平的循环1α,25-(OH)2D3是肾功能受损，导致患者不能将25-羟基-维生素D3转变成1α,25-二羟基维生素D3的结果。作为低水平的循环1α,25-(OH)2D3的结果，肠的钙吸收降至最低，其随后引起血清钙水平不足。当甲状旁腺感应到低水平的血清钙时，甲状旁腺分泌PTH，其引起从骨骼动员钙以调控血清钙。如果任其发展，这种异常的PTH分泌将引起肾性骨营养不良的发生。高的PTH水平也可以引起：1)骨骼弱化；2)钙化防御(此时钙在皮肤中形成结块并引起周围组织的溃疡和潜在的死亡)；3)心血管并发症；4)异常的脂肪和糖代谢；5)瘙痒(瘙痒症)；和6)低血液计数(贫血症)。
1α,25-二羟基维生素D3已在患有肾病的患者中被用作甲状旁腺功能亢进的治疗剂。在肾性骨营养不良的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗中，众所周知，1α,25-二羟基维生素D3结合到位于甲状旁腺中的维生素D受体(VDR)，以抑制甲状旁腺细胞的生长和增殖两者以及前甲状旁腺素原基因的表达。(参见Demay等，“结合1,25-二羟基维生素D3受体并对1,25-羟基维生素D3作出响应介导转录阻遏的人类甲状旁腺激素基因的序列”(Sequences in the human parathyroid hormone gene thatbind the 1,25-dihydroxyvitamin D3receptor and mediate transcriptionalrepression in response to 1,25-hydroxyvitamin D3)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,8097-8101,1992；和Darwish&DeLuca，“结合于人类甲状旁腺激素基因的启动子区域的转录因子的鉴定”(Identification of atranscription factor that binds to the promoter region of the humanparathyroid hormone gene)，Arch.Biochem.Biophys.365,123-130,1999)。由于其抑制甲状旁腺激素(PTH)的能力，1,25-(OH)2D3已被成功地用于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。(参见Slatopolsky等，“在尿毒症患者中通过1,25-二羟基胆钙化醇的静脉内给药显著抑制继发性甲状旁腺功能亢进”(Marked Suppression of SecondaryHyperparathyroidism by Intravenous Administration of1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients)，J.Clin.Invest.74:2136-2143,1984)。然而，1α,25-二羟基维生素D3在肾性骨营养不良的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗中的使用，通常被1α,25-二羟基维生素D3对肠钙吸收和骨骼矿物钙动员的强力作用导致的高钙血症的发生而被排除。
正如以前提到的，继发性甲状旁腺功能亢进通常发生在经历肾透析的患者中。慢性肾衰竭是继发性甲状旁腺功能亢进的最常见的病因。衰竭的肾脏无法将足够的维生素D转变成其活性形式，并且无法充分排泄磷酸盐。当这种情况发生时，不溶性的磷酸钙在体内形成并将钙从循环移除。最终，这引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。
继发性甲状旁腺功能亢进也可以由胃肠道吸收不良综合征(例如慢性胰腺炎、小肠病和吸收不良依赖性减肥手术，其中肠不适当地吸收维生素和矿物质)引起，其中这些综合征可能导致脂溶性维生素D的吸收不足。当维生素D吸收不足时，可能发生低钙血症，并且随后可能引起PTH分泌的增加，此时身体试图提高血清钙水平。然而，由于1,25(OH)2D3的低水平，低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进也可能出现在肾病的早期阶段中。继发性甲状旁腺功能亢进的其他较不常见的病因是长期锂治疗、维生素D缺乏、营养不良、维生素D抗性佝偻病或高镁血症(即异常高的血液镁水平)。
继发性甲状旁腺功能亢进的症状包括血清PTH、血清磷和血清肌酸酐水平增高。较不明显的症状包括骨和关节痛、骨骼畸形、骨骼断裂(骨折)、关节肿胀、肾结石、排尿增加、肌肉虚弱和疼痛、恶心和食欲不振。其他较不常见的症状包括疲劳、上腹疼痛和抑郁。
继发性甲状旁腺功能亢进的治疗通常涉及解决低钙血症的隐伏的病因。在患有慢性肾衰竭的患者中，治疗由磷的饮食限制、增补维生素D的活性形式例如骨化三醇、或(帕立骨化醇)以及磷酸盐结合剂构成，所述磷酸盐结合剂可以分成基于钙的结合剂和不基于钙的结合剂。一类更新的药物是钙模拟物，其中一种可以在美国和澳大利亚作为(西那卡塞)并在欧盟作为商购。钙模拟物已获得正面响应，并且被FDA批准用于透析患者，但是尚未被批准用于透析前的慢性肾病，这是由于它们能够提高磷水平等顾虑。大多数患有慢性肾病继发的甲状旁腺功能亢进的患者在肾移植后改善，但是许多患者继续具有一定程度的移植后残留甲状旁腺功能亢进(即三发性甲状旁腺功能亢进)以及相伴的骨丧失风险。
尽管在患有早期肾功能不全的患者中血清磷通常是正常的，但磷限制可以减轻继发性甲状旁腺功能亢进。饮食磷限制提高了1,25-(OH)2D3水平。(参见Portale等，“在患有中度肾功能不全的儿童中饮食磷对1,25-二羟基维生素D和免疫反应性甲状旁腺激素的循环浓度的影响”(Effect of Dietary Phosphorus on Circulating Concentrations of1,25-dihydroxyvitamin D and Immunoreactive Parathyroid Hormone inChildren with Moderate Renal Insufficiency)，J.Clin.Invest.73:1580-1589,1984)。这进而通过直接抑制PTH基因转录并通过增加肠的钙吸收来降低PTH。在肾衰竭的较晚阶段，甲状旁腺功能亢进和1,25-(OH)2D3缺陷的程度增加，并且磷酸盐限制对1,25-(OH)2D3水平几乎没有影响。(参见Lopez-Hilker等，“在尿毒症中磷限制独立于钙和骨化三醇的变化逆转甲状旁腺功能亢进”(Phosphorus Restriction ReversesHyperparathyroidism in Uremia Independent of Changes in Calcium andCalcitriol)，Am.J.Physiol.259:F432-F437,1990)。这推测是由可用于1,25-(OH)2D3合成的肾质的减少造成的。
已发现，几种具有低钙血活性的维生素D类似物在抑制培养的牛甲状旁腺细胞的PTH分泌中与1,25-(OH)2D3几乎同样有效。它们包括22-奥沙骨化三醇(OCT)(Brown等，“维生素D的非钙血型类似物22-奥沙骨化三醇(OCT)抑制甲状旁腺激素合成和分泌”(TheNon-Calcemic Analog of Vitamin D,22-oxacalcitriol(OCT)SuppressesParathyroid Hormone Synthesis and Secretion)，J.Clin.Invest.84:728-732,1989)以及1,25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、1,25-(OH)2-24-二同型-D3和1,25-(OH)2-24-三同型-22-烯-D3。已在体内详细研究了22-奥沙骨化三醇的这种作用(参见Brown等，“选择性维生素D类似物及其治疗应用”(Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications)，Sem.Nephrol 14:156-174,1994，其报道了22-奥沙骨化三醇尽管在体内快速清除，但能够抑制PTH mRNA)。低的、亚最大剂量的骨化三醇和OCT表现出可比的抑制。也已显示，OCT在尿毒症大鼠和狗中抑制血清PTH。
1,25-(OH)2D3的具有低钙血和磷酸盐血作用的另一种类似物是19-去甲-1,25-(OH)2D2。骨化三醇的这种类似物具有维生素D2化合物特征性的碳28和碳22处的双键，但是它缺少在所有天然维生素D化合物中存在的碳19和环外双键。利用牛甲状旁腺细胞的原代培养物的体外研究证实，19-去甲-1,25-(OH)2D2具有与1,25-(OH)2D3相似的对PTH的抑制效应。使用10-7M的19-去甲-1,25-(OH)2D2获得对PTH释放的52％的抑制。在这两种化合物之间，在对PTH分泌的抑制性效应中没有明显差异。
随后，在体内进行了初步研究以确定19-去甲-1,25-(OH)2D2的钙血活性。已发现，1,25-(OH)2D3(10ng/大鼠/10天)与19-去甲-1,25-(OH2)D2(100ng/大鼠/10天)以相同幅度增加血清钙。因此，选择了三种不同剂量的1,25-(OH)2D3(2、4和8ng)和19-去甲-1,25-(OH)2D2(8、25和75ng)用于长期研究。在肾功能不全两个月后，动物在8天的时间段中以三种所指示的剂量四次接受上述两种化合物。正如预期，1,25-(OH)2D3抑制pre-pro-PTH mRNA和PTH分泌。然而，这种降低仅仅在使用8ng剂量时是统计上显著的，并且这种剂量诱导高钙血症和高磷酸盐血症。另一方面，所有剂量的19-去甲-1,25-(OH)2D2都不产生血清离子化钙或血清磷的统计上显著的变化。
19-去甲-1α,25(OH)2D2也被称为帕立骨化醇和19-去甲-1α,25-二羟基-麦角钙化醇。一种帕立骨化醇注射剂可以以从AbbottLaboratories,Abbott Park,Ill商购。帕立骨化醇注射剂描述在美国专利号6,136,799中，并且已被FDA批准并销售，用于伴有慢性肾衰竭(CKD阶段5或晚期肾病(ESRD)，GFR<15mL/min/1.73m2)的继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗。这种静脉内配方含有2-10微克/毫升的帕立骨化醇、30％(v/v)的丙二醇、20％(v/v)的乙醇和约50％(v/v)的水。研究表明，帕立骨化醇注射剂抑制高水平的PTH，并对血清钙和磷水平具有极小影响。由于它在1998年4月被FDA批准，因此估计已有约200,000位患者接受至少一剂帕立骨化醇注射剂。在临床上，帕立骨化醇注射剂治疗继发性甲状旁腺功能亢进的安全性和效能已被很好地确立。
高磷酸盐血症也是长期血液透析患者中的长期存在的问题，并且可以被治疗剂量的1,25-(OH)2D3进一步加剧。(参见Delmez等，“高磷酸盐血症：其在慢性肾病患者中的结果和治疗”(Hyperphosphatemia:ItsConsequences and Treatment in Patients with Chronic Renal Disease)，Am.J.Kidney Dis.19:303-317,1992；以及Quarles等，“ESRD中的甲状旁腺功能亢进的脉冲口服与静脉内骨化三醇治疗的比较的前瞻性试验”(Prospective trial of Pulse Oral versus Intravenous Calcitriol Treatment ofHyperparathyroidism in ESRD)，Kidney Int.45:1710-1721,1994)。此外，使用大剂量碳酸钙控制磷酸盐吸收仅仅提高了来自于1,25-(OH)2D3疗法的高钙血症的风险。(参见Meyrier等，“在经历血液透析的患者中高碳酸钙摄入对骨病的影响”(The Influence of a High CalciumCarbonate Intake on Bone Disease in Patients undergoing Hemodialysis)，Kidney Int.4:146-153,1973；Moriniere等，“在长期血液透析患者中用高剂量碳酸钙替代氢氧化铝：高氨血症的消失和甲状旁腺功能亢进的同等控制”(Substitution of Aluminum Hydroxide by High Doses of CalciumCarbonate in Patients on Chronic Hemodialysis:Disappearance ofHyperaluminaemia and Equal Control of Hyperparathyroidism)，Proc.Eur.Dial Transplant Assoc.19:784-787,1983；以及Slatopolsky等，“在患有慢性肾衰竭的经历透析的患者中碳酸钙作为磷酸盐结合剂”(CalciumCarbonate as a Phosphate Binder in Patients with Chronic Renal FailureUndergoing Dialysis)，New Engl.J.Med.315:157-161,1986)。因此，1,25-(OH)2D3的可以抑制PTH并对钙和磷酸盐代谢具有次要影响的类似物，将是用于控制和治疗继发性甲状旁腺功能亢进的理想工具。
另一种维生素D类似物即2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(在文献中被称为“2MD”)，也已知抑制PTH产生。(参见美国公开申请号2011/0034426A1)。尽管因此它似乎是用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的候选物，但是从美国专利号5,843,928也已公知，2MD具有非常强的钙血活性。2MD将骨骼钙动员活性显著提高到可能为1α,25-(OH)2D3的10-100倍的水平，同时也表现出肠钙运输活性的中度增加。由于对钙从骨骼的动员的这种高度选择性活性，到目前为止，化合物2MD从未被严肃地当作用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进的药剂。
发明概述
现在已发现，维生素D类似物2MD当在良好控制的条件下给药于需要的受试者时，具有治疗继发性甲状旁腺功能亢进以及继发性甲状旁腺功能亢进的症状的能力。现在还已发现，维生素D类似物2MD当在良好控制的条件下给药于需要的受试者时，具有预防继发性甲状旁腺功能亢进以及继发性甲状旁腺功能亢进的症状的能力。
在一种实施方式中，本发明提供了一种通过向表现出继发性甲状旁腺功能亢进的症状的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来治疗继发性甲状旁腺功能亢进而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种通过向表现出继发性甲状旁腺功能亢进的症状的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来治疗继发性甲状旁腺功能亢进的症状而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
在又一种实施方式中，本发明提供了一种通过向处于发生继发性甲状旁腺功能亢进的风险中的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来预防继发性甲状旁腺功能亢进而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
在又一种实施方式中，本发明提供了一种通过向处于发生继发性甲状旁腺功能亢进的风险中的受试者给药治疗有效量的包含2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)或其可药用盐作为活性药剂的组合物，来预防继发性甲状旁腺功能亢进的症状而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法。
在一种实施方式中，所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3被配制成口服、表面、透皮、肠胃外、可注射或可输注形式，以10ng/天至约1μg/天范围内的量给药。优选地，对于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗或预防来说，或者对于继发性甲状旁腺功能亢进的症状的治疗或预防来说，将化合物2MD口服或肠胃外(i.v.)给药。剂量可以根据具体的给药途径适合地选择。适合的剂量可以包括每天约10ng至约1ug范围内的剂量。优选地，将药剂每周三次静脉内或口服给药于接受血液透析治疗的受试者。
附图说明
图1示意说明了使用本文中设想的2MD的腹膜内治疗方案。
图2的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的腹膜内给药对血清PTH的影响。
图3的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的腹膜内给药对血清钙的影响。
图4示意说明了使用本文中设想的2MD的口服治疗方案。
图5的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清PTH的影响。
图6的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1α,25-二羟基维生素D2(在商品名下销售)的口服给药对血清PTH的影响。
图7的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清钙的影响。
图8的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1α,25-二羟基维生素D2(在商品名下销售)的口服给药对血清PTH的影响。
图9的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清磷的影响。
图10的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1α,25-二羟基维生素D2(在商品名下销售)的口服给药对血清磷的影响。
图11的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清肌酸酐的影响。
图12的图示出了在尿毒症大鼠模型中各种不同剂量的19-去甲-1α,25-二羟基维生素D2(在商品名下销售)的口服给药对血清肌酸酐的影响。
图13的图示出了在绝经后妇女的1B期人类试验中各种不同剂量的2MD的口服给药对血清PTH的影响。
详细描述
公开了治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进或其症状的方法。所公开的方法可以基于下面的定义进行如下的进一步描述。
除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的意义。在本文中具体提到的所有出版物和专利，为包括描述和公开在出版物中报道的可能与本发明相结合使用的化学物质、仪器、统计分析和方法在内的所有目的，以其全部内容通过参考并入本文。在本说明书中引用的所有参考文献应该被视为指示了本领域的技术水平。本文中的任何内容不应被解释为承认本发明没有权利早于通过在先发明的这些公开。
在说明书和权利要求书中，术语“包括”和“包含”是开放性术语，并且应该被解释为意味着“包括但不限于”。这些术语涵盖了更加限制性的术语“基本上由……构成”和“由……构成”。还应该指出，术语“包含”、“包括”、“特征在于”和“具有”可以互换使用。
当在本文中和权利要求书中使用时，没有具体数量的指称包括其复数指称物，除非上下文明确叙述不是如此。此外，无具体数量的指称、术语“一个或多个”和“至少一个”可以互换使用。
当提供值的范围时，应该理解，在所述范围的上下限之间的每个居间值和居间值的任何组合或子组合，以及所述陈述的范围内的任何其他陈述的或居间的值，都被涵盖在所叙述的值的范围之内。
某些范围在本文中用前面带有术语“约”的数值描述。术语“约”在本文中被用于为它之后的准确数字以及接近或近似于该术语之后的数字的数字提供文字上的支持。在确定数字是否接近或近似于具体叙述的数字时，接近或近似的未叙述的数字可以是在提出它的上下文中提供了具体叙述的数字的基本等同性的数字，因此一般是指比具体叙述的数字或值低或高10％的数字或值。
所公开的方法可用于在需要的患者中治疗和/或预防继发性甲状腺机能亢进。需要的患者可以包括但不限于患有或有风险发生肾脏疾病或障碍后的继发性甲状腺机能亢进的患者。需要的患者可以包括但不限于患有或有风险发生例如由肾衰竭造成的肾性骨营养不良后的继发性甲状腺机能亢进的患者。需要的患者可以包括经历肾透析的患者。需要的患者可以包括但不限于作为胃肠道吸收不良综合征(例如慢性胰腺炎、小肠病和吸收不良依赖性减肥手术，其中肠不适合地吸收维生素和矿物质)的结果而患有或有风险发生继发性甲状腺机能亢进的患者。需要的患者可以包括但不限于作为长期锂疗法、维生素D缺乏、营养不良、维生素D抗性佝偻病或高镁血症(即异常高的血镁水平)的结果而患有或有风险发生继发性甲状腺机能亢进的患者。
所公开的方法可用于在需要的患者中治疗和/或预防继发性甲状腺机能亢进的症状。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的症状可以包括但不限于：骨骼弱化；钙化防御(此时钙在皮肤中形成结块并引起周围组织的溃疡和潜在的死亡)；心血管并发症；异常的脂肪和糖代谢；瘙痒(瘙痒症)；和低血液计数(贫血症)。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的其他症状可以包括：血清PTH、血清磷和血清肌酸酐水平的提高。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的其他症状可以包括：骨骼和关节痛，骨骼畸形，骨骼断裂(骨折)，关节肿胀，肾结石，排尿增加，肌肉虚弱和疼痛，恶心和食欲不振。通过本公开的方法治疗和/或预防的继发性甲状腺机能亢进的另外症状可以包括：疲劳，上腹疼痛和抑郁。
以前已证实，每天通过饮食给药300ng 1α,25-二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)，可以通过减轻肾病的症状而有效地预防肾病和肾衰竭。(参见James Wonkee Kim，“1α,25-二羟基维生素D3对系统性红斑狼疮的MRL/MpJ-fas/lpr模型的影响”(Effects of 1α,25-dihydroxyvitaminD3on the MRL/MpJ-fas/lpr model of systemic lupus erythematosus)，(Ph.D.论文，University of Wisconsin-Madison(2009))。例如，以前已经显示，在系统性红斑狼疮(SLE)的MRL/MpJ-FAS1pr(MRL/lpr)小鼠模型中，给药1α,25-二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)完全阻止了蛋白尿症。(参见同上)。然而，这种治疗总是伴有严重的高钙血症。高钙血症(即血液中钙水平提高)可以引起严重的身体问题，包括死亡。具体来说，钙增加约2mg/100ml被认为是轻度高钙血症，并且被认为没有问题。然而，钙水平提高超过2mg/100ml被认为是严重高钙血症，并且可以引起肾脏、心脏和主动脉的钙化。显然，由于引起的高钙血症，这种化合物的使用对于治疗或预防继发性甲状旁腺功能亢进或其症状来说不是最佳的。
2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)是1,25(OH)2D3的一种类似物，其已被显示对骨骼具有提高的体内效力，但是对肠的钙吸收没有变化。2MD的整体合成在1998年12月1日出版的题为“2-亚烷基-19-去甲-维生素D化合物”(2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds)的美国专利号5,843,928中更完整地说明和描述，所述专利的说明书具体地通过参考并入本文。2MD的生物学活性也被报道在美国专利号5,843,928和Shevde等，“1α,25-二羟基维生素D3的强力类似物选择性地诱导骨形成”(APotent Analog of 1α,25-dihydroxyvitamin D3Selectively Induces BoneFormation)，PNAS,Vol.99,No.21pp 13487-13491(2002)中，二者具体地通过参考并入本文。
在本文中公开的方法中，2MD可以被给药以治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随的症状而不引起严重的高钙血症，同时还导致血液中磷和肌酸酐水平降低以及血液中PTH水平降低。
此外，在本文中公开的方法中，通过降低血液中磷、肌酸酐和PTH的水平，2MD可用于治疗和减轻肾病的继发性甲状旁腺功能亢进的严重性及其伴随的症状，而不引起严重的高钙血症。
当在本文中使用时，“高钙血症”是指血液中高于2mg/100ml的升高的钙水平。在正常受试者中，钙水平约为9-10.5mg/dL或2.2-2.6mmol/L。在严重高钙血症(即钙水平高于15-16mg/dL或3.75-4mmol/L)的情形中，可能发生昏迷和心脏停搏。
因此，本发明提供了通过向受试者给药治疗有效量的2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3(2MD)或其可药用盐，在有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随的症状，和在表现出继发性甲状旁腺功能亢进的症状的受试者中治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其伴随的症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症的新方法，其中2MD具有结构(I)：
当在本文中使用时，“预防”意味着预先阻止表明继发性甲状旁腺功能亢进的临床症状。这样的预先阻止包括例如在有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进的受试者中，在继发性甲状旁腺功能亢进的明显症状包括但不限于血清PTH、磷和肌酸酐水平升高发生之前，维持正常的肾功能。因此，术语“预防”包括受试者的预防性治疗以保护他们免于继发性甲状旁腺功能亢进的发生。在受试者中预防继发性甲状旁腺功能亢进还打算包括抑制或中止继发性甲状旁腺功能亢进的发生。抑制或中止继发性甲状旁腺功能亢进的发生包括例如抑制或中止血清PTH、磷和肌酸酐水平升高的发生。
当在本文中使用时，“肾病”或“肾障碍”意味着在没有进行透析的受试者或患有阶段2或3的慢性肾病(CKD)的患者中表现为肾功能受损的病症，例如急性肾衰竭、急性肾炎综合征、镇痛剂肾病、动脉栓塞性肾病、慢性肾衰竭、慢性肾炎、先天性肾病综合征、肺出血肾炎综合征、间质性肾炎、肾癌、肾损害、肾感染、肾损伤、肾结石、膜增生性GNI、膜增生性GNII、膜性肾病、微小病变性肾病、坏死性肾小球肾炎、肾母细胞瘤、肾钙质沉着症、肾源性尿崩症、肾病-IgA、肾病综合症、多囊性肾病、链球菌后GN、反流性肾病、肾动脉栓塞、肾动脉狭窄、肾脏障碍、肾乳头坏死、I型肾小管性酸中毒、II型肾小管性酸中毒、肾灌注不足、肾静脉血栓形成。
“肾病”还打算包括患有已确定的肾衰竭(例如肾小球滤过率(GFR)小于15mL/min/1.73m2或永久性肾替代疗法(RRT))的患者。具有“肾病”的受试者打算包括已具有肾损害超过3个月的受试者，所述肾损害由伴有或不伴有GFR降低的肾脏的结构或功能异常所定义，所述异常由肾损害的病理学异常或标志物，包括血液或尿液的组成异常或成像试验的异常所证明。肾损害的标志物包括通过24-HR排泄方法测量时大于300μg/天的蛋白尿。(参见表15，Am.J.of Kidney Diseases,v.39,no.2,Suppl.1(Feb.2002),pp.546-575，通过参考并入本文)。这一定义可以包括正在透析的患者。
当在本文中使用时，患有“阶段2慢性肾病(CKD)”的患者是指表现出GFR轻度降低(60-89mL/min/1.73m2)的患者。肾损害被定义为病理学异常或损害的标志物，包括血液或尿液试验或成像研究的异常。患有“阶段3慢性肾病(CKD)”的患者是指表现出GFR中度降低(30-59mL/min/1.73m2)的患者。表征肾病的指导方针可以在阶段3A(GFR 45-59)与阶段3B(GFR 30-44)之间作出区分，用于筛选和转诊的目的。对关于肾病阶段的更多信息，参见Am.J.of Kidney Disease,V.39,No.2,Suppl.1,February 2002，通过参考并入本文。
当在本文中使用时，“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。“哺乳动物”是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类、非人类灵长动物例如黑猩猩和其他猿类和猴物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪，家畜例如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不指示特定年龄或性别。本发明所针对的主要受试者是用血液透析治疗或接受血液透析的人类。术语“受试者”在本文中可以与术语“患者”或“个体”互换使用。
当在本文中使用时，“给药”是指将化合物导入到身体中，优选到系统循环中，正如在下面更详细描述的。实例包括但不限于口服、表面、颊、舌下、肺、透皮、透粘膜以及皮下、腹膜内、静脉内和肌肉内注射，或采取通过消化道的液体或固体药剂的形式。
当在本文中使用时，“治疗效果”是指一定量的化合物，当给药到受试者用于治疗或预防疾病时，足以执行所述疾病的这样的治疗或预防。“治疗有效量”将随着化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医疗或兽医从业人员的判断和其他因素而变。正如本文中所公开的，雄性刚断奶的Harlan-Sprague Dawley大鼠被给药几种剂量水平的2MD，其不引起显著的高钙血症。我们发现，每只大鼠每天21/2纳克/千克体重(ng/kg bw)的2MD足以预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进或预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进的症状，而不提高血清钙水平。此外，在绝经后妇女中，每天400ng的2MD显示出血清PTH水平的超过60％的降低，同时将血清钙水平维持在生理上正常的范围之内(图13)。
在一种实施方式中，治疗有效量在约10ng/天至约1μg/天之间，优选地约20ng/天至约1μg/天之间的范围内。在更优选的实施方式中，治疗有效量在约40ng/天至约600ng/天之间或约50ng/天至约600ng/天之间的范围内。在最优选的实施方式中，治疗有效量在约100ng/天至约400ng/天之间的范围内。
当在本文中使用时，“治疗”意味着指示继发性甲状旁腺功能亢进的临床症状的改善、缓解或消除。临床症状的改善、缓解或消除包括例如继发性甲状旁腺功能亢进的症状的阻止、严重性的减轻或进展的减缓或引起所述症状的减退。例如，对使用2MD的治疗做出响应降低血清PTH、血清磷或血清肌酸酐水平的量。具体来说，治疗可以包括将血清PTH、血清磷或血清肌酸酐的量减少至少约20％。在一种实施方式中，受试者血液中血清PTH、血清磷或血清肌酸酐的量被减少约20-40％或约35-50％。继发性甲状旁腺功能亢进的其他病理状况、慢性并发症或表型表现对于本领域技术人员来说是已知的，并且可以类似地用作治疗继发性甲状旁腺功能亢进的措施，只要存在与疾病相关的状况、并发症或表现的严重性的降低即可。
有效的化合物配方描述在美国专利号5,843,928中，并包括作为在无毒溶剂中的溶液，或作为在适合的溶剂或载体中的乳液、悬液或分散系，或作为与固体载体合并的丸剂、片剂、胶囊的制药应用。其他配方也可以包括其他可药用且无毒性的赋形剂，例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂或乳化剂或矫味剂和延长释放配方。
在一种实施方式中，2MD化合物是在所公开的方法中给药的活性药物成分(API)。API可以作为在无毒溶剂中的溶液、在适合的溶剂或载体中的乳液、悬液或分散系配制在口服药物剂型中。API也可以使用适合的固体制药载体配制成各种不同口服剂型，例如丸剂、片剂或胶囊。这样的药物配方也可以含有其他适合制药的USP批准的无活性成分、赋形剂例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、乳化剂和/或矫味剂，其被称为USP批准的无活性药物成分。
API可以口服、表面、肠胃外或透皮或通过吸入给药。化合物可以使用适合的无菌溶液，通过注射或静脉内输注来给药。表面剂型可以是霜剂、软膏、贴片或适合于透皮和表面剂型的类似介质。
在某些实施方式中，可以将API配制在药剂中，用于递送约10ng/天至约1μg/天之间、优选地约20ng/天至约1μg/天之间、更优选地约40ng/天至约600ng/天之间或每天约50ng至约600ng之间、最优选地约100ng/天至约400ng/天之间的范围内的剂量。API优选被配制在可用于预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进或用于预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进的症状的药剂中。通常，在不显著升高血清钙的剂量水平下观察到2MD的正面效应。这样的剂量和给药方案可以被调整，以适应于疾病的严重性或进展、患者的素因/风险/易感性和其他已知判据。
制药上适合的口服载体系统(也称为药物递送系统，其是随着药品或作为药品的一部分分销的现代技术，允许将药物均匀地释放或靶向身体)优选地包括FDA批准的和/或USP批准的无活性药物成分。在21CFR 210.3(b)(8)下，无活性成分是药品的旨在提供制药活性或诊断中的其他直接效应，或影响人类或其他动物的身体的结构或任何功能的任何组分。活性成分包括可能在药品制造期间经历化学变化，并以旨在提供特定活性或效果的改性的形式存在于药品中的药品组分。当在本文中使用时，药剂套装(也成为剂型)是相关材料的包装好的集合。
当在本文中使用时，“口服剂型”可以包括胶囊(即由外壳和填充物构成的固体口服剂型)，其中外壳由单一密封外套或配合在一起并有时用带子密封的两个半外套构成，并且其中胶囊外壳可以由明胶、淀粉或纤维素或其他适合的材料制成，可以是软质或硬质的，并且填充有可以倾倒或挤压的固体或液体成分。口服剂型也可以是胶囊或包衣球粒，其中将药物包封在由适合形式的明胶制成的硬质或软质的可溶性容器或“外壳”内。药物本身可以采取颗粒的形式，所述颗粒已被施加不同量的包衣，或者采取延迟释放包衣胶囊形式，其中药物被包封在由适合形式的明胶制成的硬质或软质的可溶性容器或“外壳”内。此外，可以将胶囊覆盖在指定的包衣中，其以与作为常规剂型存在的一种或多种药物相比，至少允许降低给药频率的方式释放一种或多种药物。
口服剂型还可以是延迟释放胶囊，其中药物被包封在由适合形式的明胶制成的硬质或软质的可溶性容器内，并且其在不是给药后立即的其他时间释放药物(或多种药物)，因此肠溶包衣制品是延迟释放剂型。药物被包封在硬质或软质容器或“外壳”内的延迟释放球粒胶囊，也是有用的。在这些情形中，药物本身采取已被施加肠溶包衣的颗粒的形式，因此将药物的释放延迟到它通入到肠中为止。延迟释放胶囊和薄膜包衣延迟释放胶囊，也是有用的。
此外，将胶囊覆盖在指定的薄膜包衣中，其以与作为常规剂型存在的一种或多种药物相比，至少允许降低给药频率的方式释放一种或多种药物。明胶包衣的胶囊(其中药物被包封在由适合形式的明胶制成的硬质或软质的可溶性容器内的固体剂型；通过加带过程，将胶囊用另外的明胶层包衣，以便形成完整密封)，液体填充的胶囊(一种固体剂型，其中药物被包封在通过添加多元醇例如山梨糖醇或甘油而增塑，并且因此具有比硬壳胶囊略微更稠的稠度的可溶性明胶外壳内)。
通常，活性成分可以被溶解或悬浮在液体介质中，可以是颗粒(小粒子或细粒)、球粒(含有或不含赋形剂的由高度纯化的药物构成的小的无菌固体物质，其通过颗粒形成或通过压制和模制来制造)或延迟释放包衣的球粒(一种固体剂型，其中药物本身采取颗粒的形式，所述颗粒已被施加不同量的包衣，并且其以与作为常规剂型存在的一种或多种药物相比，允许降低给药频率的方式释放一种或多种药物)。
其他形式包括丸剂(旨在用于口服给药的含有药剂的小的圆形固体剂型)、粉剂(可能旨在内服或外用的干燥的细粉药物和/或化学物质的密切混合物)、酏剂(含有溶解的药剂的透亮、香味宜人的增甜的含水酒精液体；它旨在口服使用)、口香糖(各种不同形状的增甜和调味的不溶性塑性材料，其在被咀嚼时将药物物质释放到口腔中)、糖浆(含有高浓度蔗糖或其他糖类的口服溶液；该术语也被用于包括在甜味和粘性介质中制备的任何其他液体剂型，包括口服悬液)、片剂(含有药物、带有或不带有适合的稀释剂的固体剂型)、咀嚼片剂(用于咀嚼的含有药物、带有或不带有适合的稀释剂的固体剂型，其在口腔中产生口味怡人的残留物，所述残留物易于吞咽并且不留下苦味或令人不快的余味)、包衣片剂或延迟释放片剂、可分散片剂、泡腾片剂、延迟释放片剂、薄膜包衣片剂或薄膜包衣延迟释放片剂，其中片剂被配制成使得所包含的药物可以在摄入后长时间段内可用。
在其他形式中，可以提供溶液用片剂、悬液用片剂、多层片剂、延迟释放多层片剂，其中片剂被配制成与作为常规剂型存在的药物相比，至少允许降低给药频率。口服崩解片剂、口服崩解延迟释放片剂、可溶性片剂、糖衣片剂、渗透片剂等，也是适合的。
口服剂型组合物可以包含活性药物成分和一种或多种无活性药物成分例如稀释剂、增溶剂、醇类、粘合剂、受控释放聚合物、肠溶聚合物、崩解剂、赋形剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、颜料、添加剂、填充剂、悬浮剂、表面活性剂(例如阴离子型、阳离子型、两性或非离子型)等。各种FDA批准的表面用无活性成分可以在FDA的“无活性成分数据库”(The Inactive Ingredients Database)中找到，该数据库含有制造商旨在用于此目的的无活性成分，其中根据21CFR 210.3(b)(7)中给出的活性成分的定义，无活性成分在某些情况下也可以被当作活性成分。酒精是取决于产品配方、可以被当作有活性或无活性的成分的良好实例。
当在本文中使用时，可注射和输注的剂型包括但不限于可注射脂质体，其由脂质体构成或形成脂质体(通常由磷脂构成的脂质双层囊泡，其被用于包封活性药物物质)。包含无菌制剂的旨在肠胃外使用的注射液，也是适合的；正如USP所定义，存在5种不同类型的注射液。包括由无菌、无热原制剂构成的乳液，旨在肠胃外给药的注射乳液或脂质复合物注射液，也是适合的。
其他形式包括用于溶液注射的粉剂，其是无菌制剂，旨在重构以形成用于肠胃外使用的溶液；用于悬液注射的粉剂，其是无菌制剂，制造重构以形成用于肠胃外使用的悬液；用于脂质体悬液注射的冷冻干燥的粉剂，其是无菌的冷冻干燥的制剂，旨在重构用于肠胃外使用，其被配制成允许在重构后形成脂质体(通常由磷脂构成的脂质双层囊泡，其被用于将活性药物物质包封在脂质双层内或水性空间中)；用于溶液注射的冷冻干燥的粉剂，其是通过冻干(“冷冻干燥”)制备的旨在用于溶液的剂型，所述冻干是涉及在极低压力下，在冷冻状态下从产品除去水的过程。
这旨在用于随后添加液体以产生在所有方面符合注射要求的溶液；用于注射悬液的冻干粉剂，所述注射悬液是旨在肠胃外使用的含有悬浮在适合的流体介质中并在所有方面符合无菌悬液要求的液体制剂；旨在用于悬液的药剂通过冻干(“冷冻干燥”)来制备，所述冻干是涉及在极低压力下，在冷冻状态下从产品除去水的过程；注射溶液，其是含有溶解在适用于注射的适合的溶剂或互溶溶剂的混合物中的一种或多种药物的液体制剂；注射溶液浓缩物，其是用于肠胃外使用的无菌制剂，在添加适合的溶剂后产生在所有方面符合注射要求的溶液。
注射悬液包含适用于注射的液体制剂，其由分散在粒子不溶于其中的整个液相中的固体粒子构成，所述液相也可以由分散在整个水性相中的油相或分散在整个油相中的水性相构成。脂质体注射悬液包含适合于注射的液体制剂，其由分散在整个水性相中的油相构成，以便形成脂质体(通常由磷脂构成的脂质双层囊泡，其被用于将活性药物物质包封在脂质双层内或水性空间中)。超声注射悬液包含适合于注射的液体制剂，其由分散在粒子不溶于其中的整个液相中的固体粒子构成。此外，当将气体鼓泡通过悬液时对产品进行超声，这导致由固体粒子形成微球。
肠胃外载体系统包括一种或多种制药上适合的赋形剂，例如溶剂和共溶剂、增溶剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、乳化剂、螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、增量剂、防护剂、渗涨度调节剂和特殊添加剂。适合于肠胃外给药的配方方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选地与受体的血液等渗。
当在本文中使用时，吸入剂型包括但不限于：气溶胶，其是在压力下包装并含有治疗活性成分的产品，所述治疗活性成分在激活适合的阀系统后释放，旨在表面施用到皮肤以及局部施用到鼻(鼻气溶胶)、口(舌和舌下气溶胶)或肺(吸入气溶胶)中；泡沫气溶胶，其是含有一种或多种活性成分、表面活性剂、水性或非水性液体和推进剂的剂型，其中如果推进剂处于内部(不连续)相中(即是水包油类型)，则排出稳定的泡沫，并且如果推进剂处于外部(连续)相中(即是油包水类型)，则排出喷雾或快速破裂的泡沫；计量气溶胶，其是由计量药剂阀构成的加压剂型，所述阀在每次激活后允许递送均一量的喷雾；粉末气溶胶，其是在压力下包装并含有采取粉末形式的治疗活性成分的产品，所述治疗活性产品在激活适合的阀系统后释放；以及气溶胶喷剂，其是利用压缩气体作为推进剂以提供将产品作为湿润喷雾排出所必需的力的气溶胶产品，并且适用于药剂在水性溶剂中的溶液。
当在本文中使用时，透皮剂型包括但不限于贴片，其是通常含有胶粘衬垫的药物递送系统，通常被施用到身体上的外部位点，由此使成分从贴片的某些部分被动扩散或主动运输，并且取决于贴片，由此将成分递送到身体的外表面或身体内；以及其他各种不同类型的透皮贴片，例如基质、储库和本领域中已知的其他类型的贴片。
当在本文中使用时，表面剂型包括本领域中已知的各种不同剂型，例如洗剂(一种乳液液体剂型，其中该剂型一般用于皮肤的外部施用)、增强洗剂(一种增强药物递送的洗剂剂型，其中增强不是指剂型中药物的强度)、凝胶(一种含有胶凝剂以为溶液或胶体分散系提供刚性的半固体剂型，其中凝胶可以含有悬浮的粒子)和软膏(一种半固体剂型，通常含有少于20％的水和可挥发物和多于50％的烃类、蜡或多元醇作为介质，其中该剂型一般用于外部施用到皮肤或粘膜)。
增强软膏(一种增强药物递送的软膏剂型，其中增强不是指剂型中药物的强度)、霜剂(一种乳液半固体剂型，通常含有超过20％的水和可挥发物和/或少于50％的烃类、蜡或多元醇)也可以用作介质，其中这种剂型一般用于外部施用到皮肤或粘膜。增强霜剂(增强药物递送的霜剂剂型，其中增强不是指剂型中药物的强度)、乳液(一种由包含至少两种不混溶液体的两相系统构成的剂型，一种液体作为液滴、内部或分散相分散在一般用一种或多种乳化剂稳定化的另一种液体外部或连续相中，其中乳液被用作剂型术语，除非适用更具体的术语例如霜剂、洗剂、软膏)、悬液(一种含有分散在液体介质中的固体粒子的液体剂型)、延迟释放悬液、糊剂(一种含有细小分散在脂肪介质中的20-50％的大比例固体的半固体剂型，其中所述剂型一般用于外部施用到皮肤或粘膜)、溶液(一种透亮、均匀的液体剂型，其含有溶解在溶剂或可互溶溶剂的混合物中的一种或多种化学物质)和粉剂也是适合的。
香波(一种具有皂或去污剂的洗剂剂型，通常用于清洁头发和头皮)通常被用作皮肤科药剂的介质。例如，常常使用香波悬液(含有分散在液体介质中的一种或多种固体不溶物质的液体皂或去污剂，其被用于清洁头发和头皮并通常被用作皮肤科药剂的介质)。气溶胶泡沫(即含有一种或多种活性成分、表面活性剂、水性或非水性液体和推进剂的剂型；如果推进剂处于内部不连续相中、即是水包油类型，则排出稳定的泡沫，并且如果推进剂处于外部连续相中、即是油包水类型，则排出喷雾或快速破裂的泡沫)、喷剂(通过空气或水蒸汽的喷射细分的液体)、计量喷剂(一种由阀构成的非加压剂型，所述阀允许在每次激活后分发规定量的喷雾)和悬浮喷剂(一种含有分散在液体介质中的固体粒子的液体制剂，并采取粗液滴形式或作为细分固体局部施用，最通常施用到鼻咽道或表面施用到皮肤)也是适合的。
胶冻(一类凝胶，其是由液体浸透的小无机粒子或大有机分子构成的悬液所组成的半固体系统——其中结构上内聚的基质含有高比例的液体，通常为水)和薄膜(薄的层或涂层)、包括延迟释放薄膜(一种采取薄膜形式的药物递送系统，其在长时期内释放药物以便在血液或靶组织中维持恒定的药物水平)和可溶性薄膜(当与液体接触时易于被溶解的薄层或涂层)，也是适合的。
海绵(一种含有药物的多孔、交错的吸收材料，它通常被用于施用或导入药物或用于清洁，其中海绵通常保持其形状)，拭子(含有药物的一小块相对扁平的吸收材料，其中拭子也可以附连到小棒的一个末端，并且其中拭子通常被用于施用药物或用于清洁)。
贴片(一种通常含有胶粘衬垫的药物递送系统，通常被施用到身体上的外部位点，使其成分从贴片的某些部分被动扩散或主动运输，并且取决于贴片，将成分递送到身体的外表面或身体内，并且其中贴片有时与术语“延迟释放薄膜”和“系统”同义)，延迟释放贴片(一种采取贴片形式的药物递送系统，其释放药物的方式使得与作为常规剂型例如溶液或即时释放药物的常规固体剂型存在的药物相比降低给药频率)，电子控制的延迟释放贴片(一种采取受电流控制的贴片形式的药物递送系统，其释放药物的方式使得与作为常规剂型例如溶液或即时释放药物的常规固体剂型存在的药物相比降低给药频率)等。各种表面剂型也可以配制成立即释放、受控释放、持续释放等。
表面剂型组合物含有活性药物成分和一种或多种无活性药物成分例如赋形剂、着色剂、颜料、添加剂、填充剂、软化剂、表面活性剂(例如阴离子型、阳离子型、两性和非离子型)、穿透增强剂(例如醇类、脂肪醇类、脂肪酸、脂肪酸酯和多元醇)等。各种FDA批准的表面用无活性成分可以在FDA的“无活性成分数据库”(The InactiveIngredients Database)中找到，该数据库含有制造商旨在用于此目的的无活性成分，其中根据21CFR 210.3(b)(7)中给出的活性成分的定义，无活性成分在某些情况下也可以被当作活性成分。酒精是取决于产品配方、可以被当作有活性或无活性的成分的良好实例。
实施例
提出下面的实施例仅仅是出于说明的目的，而不打算以任何方式限制本发明的范围。所述实施例说明，2MD这种最初被认为在骨质疏松症的预防和治疗中重要的1,25(OH)2D3的类似物，在预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进及其相伴症状中也是重要的。在肾脏被手术摘除的大鼠中进行的研究显示，每日口服和腹膜内(ip)2MD给药与介质对照动物相比，产生较低的血清PTH、磷和肌酸酐水平，所述血清PTH、磷和肌酸酐都是肾衰竭的指示物。此外，2MD给药在不升高血清钙的剂量水平下产生较低的PTH、磷和肌酸酐水平。
实施例1
材料和方法
肾切除术大鼠模型。疾病诱导。刚断奶的雄性Sprague-Dawley大鼠从Harlan(Madison,Wis.)获得。在10-13天的适应期后，将动物的一个肾的三分之二移除。一周后，移除另一个完整的肾。然后将动物从普通饲料切换成含有0.6％Ca和0.9％磷和脂溶性维生素A、D、E和K的纯化的啮齿动物饮食(Suda等，纯化的啮齿动物饮食(Purified RodentDiet-Diet)11)。水和饮食被提供以随意取用。
动物饲养。动物被饲养在带有玉米芯垫层的悬挂的塑料鞋盒式笼子(在手术之前)或不锈钢金属丝底笼子(手术后约一周)中。将动物房维持在68至72℉的温度和25至75％的相对湿度下。保育室被设置成每天提供12小时光照。
治疗组：在第二次手术后约四周，将动物指派到治疗组(14-15只动物/组)，以使每个组具有相同的平均PTH水平。
药剂制备(介质配方)。阴性对照材料通过按体积计量乙醇(％)和Neobee油，混合，然后置于2至8℃下储存来制备。
药剂制备(2MD配方)。2MD配方(DP001，Sigma Aldrich FineChemicals,Madison,Wis.)如下制备：首先使用UV分光光度测量法(消光系数＝42,000；λmax＝252nm)测定乙醇储用溶液的浓度。然后按体积向Neobee油加入溶液，使得在最终溶液中存在不超过5％乙醇。如果需要，加入另外的乙醇以使最终乙醇含量达到5％。将溶液混合并储存在2至8℃。
药剂给药方法。介质和2MD两者以0.5ml/kg体重的量每天一次口服给药到舌背共8周，或每周三次腹膜内给药共4周。
血清甲状旁腺激素(PTH)水平。使用“血清PTH水平”，我们意指由甲状旁腺释放的PTH的量。PTH是身体的钙和磷水平的最重要的调控物，并且受血液中钙水平的控制。低的血钙水平引起被释放的PTH增加，而高的血钙水平抑制PTH释放。正常值为10-55皮克每毫升(pg/mL)。手术后4周和治疗开始后4和8周，从尾动脉收集血液并使用来自于Immutopics,Inc.(San Clemente,Calif.)的大鼠BioActiveIntact PTH ELISA试剂盒测量生物活性血清PTH的浓度。
血清钙分析。手术后4周和治疗开始后4和8周，从每只实验动物的尾动脉收集血液。使血液在室温凝结，然后以3000xg离心15分钟。将血清转移到聚丙烯管，并在-20℃下冷冻储存。通过将血清在0.1％氯化镧中稀释，并在原子吸收分光光度计(Perkin Elmer 3110型，Shelton,Conn.)上测量吸收值，来测定钙水平。
磷测定法。手术后4周和治疗开始后8周，从每只实验动物的尾动脉收集血液。使血液在室温凝结，然后以3000xg离心15分钟。将血清转移到聚丙烯管，并在-20℃下冷冻储存。使用临床分析仪(Pentra 400，Horiba ABX Diagnostics--France；使用磷钼酸盐的UV方法)测定磷水平。
肌酸酐测定法。测量血清肌酸酐水平是评估肾机能障碍的有用且廉价的方法。肌酸酐是骨骼肌组织的磷酸肌酸酐代谢的非蛋白质废物。肌酸酐生产是连续的并且与肌肉质量成正比。肌酸酐被自由滤过，因此血清肌酸酐水平取决于肾小球滤过率(GFR)。肾机能障碍降低滤过肌酸酐的能力，并且血清肌酸酐升高。如果血清肌酸酐水平加倍，GFR被认为已经减半。三倍的增加被认为反映出肾功能的75％的丧失。
在下面的实施例中，在手术后4周和治疗开始后8周评估血清肌酸酐水平。从每只实验动物的尾动脉收集血液。使血液在室温凝结，然后以3000xg离心15分钟。将血清转移到聚丙烯管，并在-20℃下冷冻储存。肌酸酐水平使用临床分析仪(Pentra 400,Horiba ABXDiagnostics--France；Jaffe反应)来测定，并且指示了受损的肾功能和慢性肾炎。在本发明的一种实施方式中，预计在按照本发明的方法治疗后，血清肌酸酐水平最少降低约30％。
实施例2
尿毒症大鼠模型–2MD的腹膜内(ip)给药
图1示意示出了使用2MD的ip治疗方案。如图2中所示，每周三次以5ng/kg bw的剂量ip给药2MD阻止了血清PTH升高，并且在10ng/kg bw剂量下抑制循环PTH水平。如图3中所示，直至给药10ng/kgbw的剂量为止，2MD的ip给药不升高血清钙水平。
实施例3
尿毒症大鼠模型–2MD与
的口服给药的比较
图4示意示出了使用2MD的口服治疗方案。如图5中所示，以1-5ng/kg bw的每日剂量口服给药2MD阻止了血清PTH水平升高或使其降低。观察到的效果在治疗的8周内持续。如图6中所示，以30-300ng/kgbw的每日剂量口服给药阻止了血清PTH水平升高，但是随着疾病的进展而失去治疗效果。图7示出了当口服给药时，在5ng/kg bw的2MD剂量下观察到临床上显著的血清钙升高。图8示出了当口服给药时，在100和300ng/kg bw的剂量下观察到临床上显著的血清钙升高。
如图9中所示，以1-5ng/kg bw的每日剂量口服给药2MD在肾切除的大鼠中降低血清磷水平。相反，的口服给药在肾切除的大鼠中不降低血清磷水平。
如图11中所示，以1-5ng/kg bw的每日剂量口服给药2MD引起与介质对照动物相比更低的血清肌酸酐水平。相反，的口服给药与介质对照动物相比降低血清肌酸酐水平，但是只在明显提高血清钙的剂量水平下才行。
实施例4
1B期临床–2MD向绝经后妇女的口服给药
图13示出了每日一次以110纳克(ng)的剂量向绝经后妇女口服给药2MD共28天，使血清PTH水平降低21％，并且440ng的剂量使血清PTH水平降低67％。
数据的解释
在肾衰竭的大鼠模型中，2MD或2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3有效地减轻继发性甲状旁腺功能亢进。除了六分之一之外的所有肾物质被手术移除并置于高磷饮食下的大鼠，将在血液中产生高的PTH水平。以每日或每周三次的方式口服或腹膜内给药2MD，将降低PTH的循环水平。此外，2MD具有防止血液中磷和肌酸酐两者的水平进一步升高或可能降低两者的水平的额外的益处。此外，2MD表现出长期持续的效果，因为口服治疗8周的大鼠仍显示出降低的PTH水平；然而，在这一动物模型中，其他维生素D化合物在治疗4周后失去它们的有效性。
Claims (9)
1.2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3或其可药用盐的用途，其用于在患有或有风险发生继发性甲状旁腺功能亢进或其症状的受试者中治疗或预防继发性甲状旁腺功能亢进或其症状，而不在所述受试者中诱导高钙血症。
2.权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3被配制在口服、表面、透皮、肠胃外、注射或输注剂型中。
3.权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3以向所述受试者给药约20ng/天至约1ug/天的剂量被配制。
4.权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3以向所述受试者给药约40ng/天至约600ng/天的剂量被配制。
5.权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3以向所述受试者给药约600ng/天的剂量被配制。
6.权利要求1的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3以向所述受试者给药约400ng/天的剂量被配制。
7.权利要求1的用途，其中所述受试者正接受血液透析治疗。
8.权利要求7的用途，其中所述2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3被配制在用于每周约三次向所述受试者给药的剂型中。
9.权利要求1的用途，其中所述继发性甲状旁腺功能亢进的症状选自血清PTH、血清磷和血清肌酸酐。
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