KR20150029752A - 개선된 오피오이드 합성을 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 예를 들어 옥시모르폰 염기 및/또는 옥시모르폰 염을 비롯한 오피오이드의 제조에서 출발 물질 또는 중간체 물질로서 사용하기 위한 화합물 및 조성물; 이들 화합물 및 조성물의 제조 방법; API 및 제약 투여 형태의 제조에서 이들 화합물 및 조성물의 용도; 및 의학적 병태의 치료에서 상기 API 및 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 오피오이드를 포함하는 제약 조성물의 분야 및 제약 오피오이드 합성의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 예를 들어 옥시모르폰 염기 및/또는 옥시모르폰 염을 포함하는 오피오이드의 제조에서 출발 물질 또는 중간체 물질로서 사용하기 위한 화합물 및 조성물; 이들 화합물 및 조성물의 제조 방법; API 및 제약 투여 형태의 제조에서 이들 화합물 및 조성물의 용도; 및 의학적 병태의 치료에서 상기 API 및 제약 투여 형태의 용도를 제공한다.
옥시모르폰 및 그의 히드로클로라이드 염과 같은 오피오이드는 진통제로서 오랫동안 사용되어 왔다.
옥시모르폰 염기는 통상적으로 옥시코돈의 O-탈메틸화에 의하여 제조된다. 옥시모르폰 염기는 또한 오리파빈을 14-히드록시모르피논으로 산화시키고, 14-히드록시모르피논을 옥시모르폰 염기로 환원시켜 제조될 수 있다. 오리파빈의 14-히드록시모르피논으로의 산화를 통한 옥시모르폰의 제조 경로는 하기 반응식 1에 예시되어 있다:
<반응식 1>
옥시모르폰 염기가 제조되면, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 일반적으로 산과 반응하여 옥시모르폰 염, 통상적으로 옥시모르폰 히드로클로라이드를 생성한다:
<반응식 2>
반응식 1에 예시된 합성 경로에서의 산화 단계는 부산물을 산출할 수 있으며, 이는 산화 생성물의 추가의 전환 중에 (예, 반응식 2에 나타낸 반응 중에) 기타 부산물로 전환될 수 있거나 또는 최종 오피오이드 화합물, 최종 제약 조성물 또는 최종 투여 형태로 이어질 수 있다. 이들 부산물은 최종 제약 조성물 또는 최종 투여 형태에서는 요구되지 않을 수 있다. 최종 오피오이드로부터 이들 부산물의 분리는 종종 어렵고, 시간이 소요되며, 부피 효율적이지 않을 수 있다 (예, HPLC에 의한 분리가 요구되는 경우).
예를 들어, 오리파빈의 14-히드록시모르피논으로의 산화 도중에, 특정한 부산물은 예를 들어 8-히드록시옥시모르폰을 형성할 수 있다. 이들 부산물은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 HCl을 첨가시 14-히드록시모르피논으로 전환될 수 있다:
<반응식 3>
따라서, 반응식 1에 나타낸 14-히드록시모르피논 중간체는 옥시모르폰으로의 직접적인 전구체일 뿐 아니라, 종종 제약 조성물에 사용되는 최종 옥시모르폰 염, 예를 들어 옥시모르폰 히드로클로라이드로 존재한다. 14-히드록시모르피논은 α,β-불포화 케톤 (ABUK)으로서 공지된 화합물의 한 유형에 속한다. 이들 화합물은 유전독성을 경계하는 구조-활성 관계를 생성하는 하부구조 성분 (α,β-불포화 케톤 성분)을 함유한다. 그의 존재는 제약 조성물에서는 바람직하지 않을 수 있다. 제약 조성물 또는 투여 형태에서의 ABUK의 양이 이들 당국이 규정한 양을 초과할 경우 일부 규제 당국은 대중에게의 사용 및 판매에 대하여 제약 조성물 또는 투여 형태를 승인하지 않는다.
따라서, 통상의 옥시모르폰 히드로클로라이드 조성물은 제약 투여 형태로 혼입되고/거나 인간에게 투여되기 이전에 옥시모르폰 히드로클로라이드 조성물 중 14-히드록시모르피논 또는 그의 히드로클로라이드 염의 양을 FDA 또는 또 다른 규제 당국이 설정한 한계치 미만으로 감소시키기 위하여 하나 이상의 추가의 처리 단계 (예, 수소화, 복수의 재결정화 등)를 실시하여야만 한다. 이들 추가의 처리 단계는 통상적으로 제약 투여 형태의 제조 단가를 상승시키며, 새로운 화합물을 형성할 가능성을 갖거나 및/또는 이들 화합물에 대하여 규제 당국이 설정한 한계치보다 높게 특정 화합물의 양을 증가시키게 된다.
또한, 옥시코돈 또는 오리파빈으로부터 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 염의 제조를 위한 통상의 방법은 종종 그의 산화 단계에서 부피 및 비용면에서 그리 효율적이지 않거나 또는 복잡하며 (예, 옥시코돈의 O-탈메틸화) 그리고 특정한 기기를 필요로 한다.
감소된 수의 추가의 처리 단계 없이 또는 이를 사용하여 제약 투여 형태로 직접 혼입시킬 수 있는 옥시모르폰 조성물 및 옥시모르폰 염 조성물, 이들 조성물의 제조 방법, 및 이들 방법에 사용되고/거나 이에 의하여 생성된 출발 및 중간 화합물 또는 조성물에 대한 지속적인 수요가 존재한다.
또한, 통상의 공정에 비하여 부피 효율성이 증가되도록 하고, 감소된 수의 가공 단계를 포함하고/거나, 오피오이드를 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태의 제조 방법의 제조 단가를 절감시키는 방법에 대한 지속적인 수요가 존재한다.
또한, 공정 중간체에서의 부산물 (예, 중간체 14-히드록시모르피논 중 8-히드록시옥시모르폰) 및/또는 최종 오피오이드 생성물에서의 부산물 (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드 중 14-히드록시모르피논)의 감소된 양을 나타내는 오피오이드의 제조 방법에 대한 지속적인 수요가 존재한다.
본 발명은 예를 들어 옥시모르폰 염기 및/또는 옥시모르폰 염을 포함하는 오피오이드의 제조에서 출발 물질 또는 중간체 물질로서 사용하기 위한 화합물 및 조성물; 이들 화합물 및 조성물의 제조 방법; API 및 제약 투여 형태의 제조에서 이들 화합물 및 조성물의 용도; 및 의학적 병태의 치료에서 상기 API 및 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 통상의 방법보다 오피오이드 (예, 옥시모르폰 염)를 포함하는 약학적 생성물의 더 효율적인 (예, 더 부피 효율적인) 그리고 더 저렴한 제조를 가능케 하는데, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조성물은 추가의 처리 단계 없이 (예, 제약 투여 형태로 혼입하기 이전에 (재)수소화 및/또는 (재)결정화 없이) 제약 투여 형태로 혼입될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 옥시모르폰 염기 및/또는 옥시모르폰 염의 제조에서 출발 물질 또는 중간체 물질로서 사용하기 위한 화합물 및 조성물; 이들 화합물 및 조성물의 제조 방법; 및 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 염을 함유하는 제약 투여 형태의 제조에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서 이들 화합물, 조성물 및 투여 형태는 14-히드록시모르피논의 염 또는 14-히드록시모르피논의 염을 포함하는 조성물을 포함하거나 또는 이로부터 생성된다. 이들은 의학적 병태 (예, 통증, 중독, 기침, 설사 등)의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 옥시모르폰 염기를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태 및 옥시모르폰 염 (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드)을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태의 제조에서 출발 물질 또는 중간체 물질로서 유용한, 14-히드록시모르피논의 염 (예, 14-히드록시모르피논 술페이트)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 산화에 의한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다 (반응식 4):
<반응식 4>
상기 화학식 V의 화합물은 구조 성분으로서 화학식 II의 화합물을 함유한다:
<화학식 II>
(상기 식에서, R1 및 R2는 하기에서 정의된 바와 같음). 화학식 II의 화합물의 예는 14-히드록시모르피논이다. 화학식 V의 화합물에서, 화학식 II의 화합물은 통상적으로 양성자 (H+)에 의하여 양성자화되며, 그리하여 양성자를 형성한다. 예를 들어, n=2인 경우, 화학식 V의 화합물에 존재하는 화학식 II의 화합물 2개 및 양성자 2개는 그의 양성자화된 형태로 화학식 II의 양이온 2개를 형성한다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 반응식 4의 반응에서 형성된 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 기타 오피오이드, 예를 들어 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 (단리되거나 또는 직접) 출발 물질로서 사용될 수 있다:
<화학식 IV>
(상기 식에서, R1 및 R2는 하기에서 정의된 바와 같음). 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 제조 이전에 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나 또는 단리되지 않을 수 있다. 한 측면에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 화학식 IV의 화합물의 염 또는 그의 용매화물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되며, 여기서 화학식 IV의 화합물의 염에서의 음이온은 화학식 V의 화합물에서와 동일한 Xn -이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 및 본 발명에 의하여 생성된 기타 오피오이드, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 제약 조성물 및 투여 형태의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 특정한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 산화시키고;
(b) 산화 반응 이전, 도중 및/또는 이후에 산 H+ nXn -를 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로부터 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다:
<화학식 V>
<반응식 4>
(상기 식에서,
R1은 -H, -(C2-C7)알킬, 아르알킬, -(C2-C6)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C6)알킬, -C(할로)3, -CH2(할로), -CH(할로)2, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C7)알킬, -(C2-C4)알케닐, 벤질, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이고;
각각의 R3은 아릴, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬이고;
Xn -는 Cl-, HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -, 옥살레이트, 퍼클로레이트 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
n은 1, 2 또는 3임).
바람직한 실시양태에서, 산 H+ nXn -는 산화 반응 이전에 또는 도중에 반응 혼합물에 첨가된다. 보다 바람직하게는, 산 H+ nXn -는 완전 산화 반응 도중에 반응 혼합물 중에 존재하며, 즉 산화 반응의 출발 이전에 또는 산화 반응의 출발시 첨가된다.
화학식 V의 화합물 이외에, 화학식 I의 화합물의 산화는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 생성할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 하기와 같이 형성될 수 있다:
<반응식 5>
화학식 III의 화합물은 8-히드록시 화합물, 예를 들어 8-히드록시옥시모르폰이다. 화학식 III의 C-8에서의 입체배열은 알파 (8α) 또는 베타 (8β)일 수 있다. 8α 및 8β 입체배열은 하기 반응식 6에서 8-히드록시옥시모르폰에 대하여 예시된다. 화학식 III의 화합물은 8α 화합물 또는 8β 화합물 또는, 화학식 III의 8α 화합물 및 화학식 III의 8β 화합물의 혼합물일 수 있다:
<반응식 6>
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성은 화학식 I의 화합물이 화학식 V의 화합물을 포함하지 않고 산화되는 방법에 비하여 화학식 I의 화합물의 산화후 존재하는 화학식 III의 화합물의 양을 감소시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물이 형성되면, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 침전 및 임의로 단리될 수 있다. 통상적으로, 화학식 III의 적어도 일부의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 상청액 중에 잔존한다. 따라서, 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 분리하는 것은 침전에 의하여 달성될 수 있다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 침전된 및 임의로 단리된 침전물은 모액 중 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 비보다는 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 더 낮은 비를 함유할 수 있다.
따라서, 14-히드록시모르피논 염 (화학식 V의 화합물)의 형성 및 침전된 염의 단리는 (i) 화학식 V의 화합물의 형성을 수반하지 않는 방법에 비하여 오리파빈의 산화 중에 8-히드록시옥시모르폰의 형성, (ii) 화학식 V의 화합물에 의하여 생성된 옥시모르폰 염기를 포함하는 조성물 중 8-히드록시옥시모르폰의 존재 및 (iii) 옥시모르폰 염 중 또는 옥시모르폰 염을 포함하는 제약 조성물 중 8-히드록시옥시모르폰 또는 그의 염 및 14-히드록시모르피논 또는 그의 염의 존재를 방지 또는 감소시키는 것으로 보인다. 화학식 V의 기타 화합물 및 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 해당 화합물에도 마찬가지로 적용된다.
본 발명의 방법에 의하여 생성된 제약 조성물은 화학식 V의 화합물을 사용하지 않는 통상의 방법에 의하여 생성된 제약 조성물과는 정량적으로 상이할 수 있으며, 예를 들어 안전성, 효능 및 감소된 제조 단가의 관점에서 통상의 공정에 의하여 생성된 조성물에 비하여 잇점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이들 조성물은 그의 API의 합성후 더 적은 부산물을 함유할 수 있고/거나 추가의 가공 단계를 덜 요구하거나 또는 전혀 요구하지 않을 수 있다.
게다가, 산 H+ nXn -의 첨가는 오리파빈의 산화에 대한 배경 부문에서 예시된 통상의 산화 반응에 비하여 부피 효율성이 큰 산화 과정을 허용할 수 있다. 출발 물질로서 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 사용하는 후속 반응의 부피 효율도 또한 예를 들어 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 그의 침전된 형태로 사용시 개선될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법의 예시의 실시양태는 하기 반응식 7에 예시된 오리파빈의 산화를 포함하는, 그의 술페이트 염 (또는 그의 용매화물)으로서 14-히드록시모르피논의 제조 방법이다:
<반응식 7>
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오리파빈이고, 화학식 II의 화합물은 14-히드록시모르피논이며, 산 H+ nXn -는 H2SO4이고, 화학식 V의 화합물은 의 14-히드록시모르피논의 술페이트 또는 그의 용매화물이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물을 제공한다:
<화학식 V>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 또는 그의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 이러한 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트로서 지칭될 것이다. 그의 화학량론적 조성으로 인하여, 또한 비스(14-히드록시모르피논)술페이트도 지칭될 수 있다. 용어 (화학식 II의 화합물)술페이트 (예, 14-히드록시모르피논 술페이트) 및 비스(화학식 II의 화합물)술페이트 (예, 비스(14-히드록시모르피논)술페이트는 본 발명의 문맥에서 번갈아 사용된다.
게다가, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공되며, 이러한 방법은 예를 들어 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 수소화에 의하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함한다. 상기 방법에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 출발 물질로서 또는 중간체 물질로서 사용될 수 있다. 각각의 이들 경우에서, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 상기 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하는 공정에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 제조 방법은 하기 반응식 8에 의하여 나타낼 수 있다:
<반응식 8>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음).
상기 방법은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고; 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물로 환원시키는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공하며:
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
상기 방법은
(e) 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 환원시키는 단계를 포함한다.
환원 반응후, 화학식 IV의 화합물은 반응 혼합물 중 그의 염 또는 용매화물로서, 예를 들어 그의 술페이트 염으로서 존재할 수 있다. 차후의 단계에서, 그의 유리 염기로 전환될 수 있고/거나 상이한 염 또는 용매화물, 예를 들어 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다. 이는 이들 형태 중 하나 이상에서의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 예를 들어 반응 혼합물 중 그의 술페이트 염으로서 존재하며, 이러한 술페이트 염 또는 그의 용매화물은 예를 들어 침전 및 침전물의 차후의 단리에 의하여 반응 혼합물로부터 임의로 단리될 수 있다. 상기 실시양태에서, 그러한 방법은 하기 반응식에 의하여 나타낼 수 있으며:
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Xn -는 바람직하게는 SO4 2 -임);
상기 방법은
(e) 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 화학식 V의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염으로 환원시키고; 임의로
(g) H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염을 단리하는 단계를 포함한다. 이러한 환원은 염으로부터 염으로, 즉 유기 염기 II의 중간체 단리 없이 직접 수행된다. 게다가, 상기 방법에 의하여 생성된 화학식 IV의 화합물의 염은 바람직하게는 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다. 즉, 이러한 방법의 바람직한 측면에서, 14-히드록시모르피논 술페이트 (또는 그의 용매화물)는 옥시모르폰 술페이트 (또는 그의 용매화물)로 환원된다. V를 Xn -가 트리플루오로아세테이트인 IV의 염으로 환원시키는 것도 또한 구체적으로 본 발명의 문맥에 포함되는 것으로 간주한다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물이 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염, 예를 들어 화학식 IV의 술페이트 염으로 전환되는 방법을 제공한다. 이러한 전환은 산 H+ nXn -의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 환원시켜 달성된다. 산 H+ nXn -는 환원 반응 이전에 또는 도중에 첨가될 수 있다. H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 생성된 염은 예를 들어 침전 및 침전물의 차후의 단리에 의하여 반응 혼합물로부터 임의로 단리될 수 있다. 상기 실시양태에서, 그러한 방법은 하기 반응식에 의하여 나타낼 수 있으며:
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Xn -는 바람직하게는 SO4 2 -임);
상기 방법은
(e) 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 산 H+ nXn -의 존재하에 화학식 II의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염으로 환원시키고; 임의로
(g) H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염을 단리하는 단계를 포함한다. 이러한 환원은 유리 염기 II를 사용하여 수행된다. 상기 염기는 화학식 V의 화합물로부터 이를 중간체로서 단리하여 제공될 수 있다. 게다가, 상기 방법에 의하여 생성된 화학식 IV의 화합물의 염은 바람직하게는 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다. 즉, 이러한 방법의 바람직한 측면에서, 14-히드록시모르피논 염기는 옥시모르폰 술페이트 (또는 그의 용매화물)로 전환된다. Xn -가 트리플루오로아세테이트인 IV의 염의 제조 방법도 또한 구체적으로 본 발명의 문맥에 포함되는 것으로 간주한다.
본 명세서에서 용어 "염" 및 "용매화물"이 각각 "제약상 허용되는 염" 및 "제약상 허용되는 용매화물"을 포함한다는 것은 당업자에게 자명하여야만 한다. 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성은 직접 실시될 수 있거나 또는 제약상 허용 불가한 염 또는 용매화물의 제조 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 차후의 전환에 의하여 실시될 수 있다. 하나의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 또 다른 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것도 또한 가능하다.
본 발명의 방법은 기타 중간체 또는 출발 물질을 사용하는 방법에 비하여 화학식 V의 화합물로부터 직접 또는 중간체로서 화학식 V의 화합물을 사용하는 방법에 의하여 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 중 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물의 양을 감소시키기에 적절하다. 특히, 화학식 V의 화합물의 사용은 화학식 IV의 화합물 중 화학식 III의 화합물의 양의 감소를 가능케 한다. 이는 다시 상기 기재된 방법의 단계 (f) 후 산 첨가에 의한 화학식 IV의 화합물을 그의 염으로 전환 중에 형성될 수 있는 화학식 II의 화합물의 더 적은 양을 초래한다.
단계 (e) 및 (f)를 포함하는 상기 방법에 의하여 얻을 수 있는 생성물, 즉, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물도 또한 본 발명에 의하여 제공된다.
<화학식 IV>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음). 한 실시양태에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 음이온으로서 Xn -를 갖는 그의 염 또는 그의 용매화물, 특히 그의 술페이트 염 또는 그의 용매화물로서 제공된다. 상기에서 이미 나타낸 바와 같이, 단계 (e) 및 (f)를 포함하는 상기 방법의 생성물은 바람직하게는 옥시모르폰 술페이트이다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물 그 자체로서의 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물은 화합물 그 자체로서 포함된다.
상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물은 본 발명에 의한 방법에 의하여 생성시 매우 적은 양의 화학식 II의 화합물만을 포함할 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 종래 기술에 기재된 조건하에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조시 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 형성될 수 있다. 특히, 본 발명에 의한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 원하는 임계량, 예를 들어 대중에게 사용 및 판매를 위한 제약 조성물의 승인에 대하여 규제 당국이 지시하는 임계량보다 낮은 양의 화학식 II의 화합물을 포함할 수 있고/거나 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 추가의 가공시 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양을 상기 임계량보다 높게 증가시키기에 충분치 않은 양의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 III>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음).
특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 히드로클로라이드, 예를 들어 옥시모르폰 히드로클로라이드 또는 그의 용매화물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 술페이트, 예를 들어 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 트리플루오로아세테이트, 예를 들어 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 염 (예, 옥시모르폰 염), 화학식 III의 화합물 (예, 8-히드록시옥시모르폰) 또는 그의 염 및 화학식 II의 화합물 (예, 14-히드록시모르피논) 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 그러한 조성물은 직접 생성된 조성물에서 (ii) 화학식 II의 화합물 (예, 14-히드록시모르피논)에 대한 (i) 화학식 III의 화합물 (예, 8-히드록시옥시모르폰)의 비와 동일하거나 또는 거의 동일한 (즉, 이로부터 생성된 조성물의 비의 20% 이내) (ii) 화학식 II의 화합물 (예, 14-히드록시모르피논)에 대한 (i) 화학식 III의 화합물 (예, 8-히드록시옥시모르폰)의 비를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 제약 조성물의 더 효율적이며 그리고 더 저렴한 제조가 가능케 한다. 예를 들어, 옥시모르폰 히드로클로라이드의 제조는 최종 생성물의 제조 이전에 최종 생성물에서의 (ii) 14-히드록시모르피논에 대한 (i) 8-히드록시옥시모르폰의 비가 공지되어 있으므로, 더 효율적일 수 있으며, 제조 공정은 이러한 비에 기초하여 조절되거나 또는 계획될 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드)을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 이들 제약 조성물은 상이한 부산물 프로파일을 가지며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물에 의하여서보다는 화학식 II의 화합물의 유리 염기를 통하여 제조된 제약 조성물보다 상이한 효율을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이들 제약 조성물 중 화합물 II의 함유량은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물에 의하여서보다는 화학식 II의 화합물의 유리 염기를 통하여 제조된 제약 조성물 중 화학식 II의 화합물의 함유량과는 상이하다. 본 발명은 원하는 임계량, 예를 들어 대중에게 사용 및 판매를 위한 이들 조성물의 승인에 대하여 규제 당국이 지시하는 임계량 미만인 양으로 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 이외에 종래 기술에 기재되어 있는 바와 같은 제약 조성물의 추가의 처리시 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 농도를, 화학식 II의 화합물의 상기 원하는 임계량보다 높게 증가시키기에 불충분한 양으로 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 이외에 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 화학식 III의 화합물은 종래 기술에 기재되어 있는 바와 같은 추가의 처리시 화학식 II의 화합물의 농도를, 상기 원하는 임계량보다 높게 증가시키기에 불충분한 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 옥시모르폰, 날트렉손, 날록손, 날푸라핀, 메틸날트렉손 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하거나 또는 이로써 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 여기서 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 III의 화합물의 양은 종래 기술에 기재된 바와 같이 제약 조성물 또는 투여 형태의 추가의 처리시 제약 조성물 및 투여 형태 중 화학식 II의 화합물의 총량을 상기 원하는 임계량보다 높게 증가시키기에 불충분하다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법을 실시하는 결과로서 형성된 제약 조성물 및 투여 형태뿐 아니라, 의학적 병태의 치료에서 이들 제약 조성물 및 투여 형태를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 실시하여 형성된 직접적인 생성물은 추가의 처리 단계 없이 제약 조성물 자체로서 적절할 수 있다.
중간체 조성물을 포함한 본 발명에 의한 화합물 및 조성물은 예를 들어 본 명세서에서 구체적으로 제시된 화학식 IV의 화합물을 포함한 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태의 제조에서 사용될 수 있다. 이들 제약 조성물 및 투여 형태는 하기 의학적 병태 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다: 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증 또는 상기 병태 중 2종 이상의 조합 등. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 이들 병태 중 하나 이상의 치료 또는 예방 방법도 또한 본 발명에 의하여 제공된다.
이들 의학적 병태 중 하나 이상의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 구체적으로 나타낸 화학식 IV의 화합물을 포함한 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 본 발명에 의한 제약 조성물 또는 투여 형태의 용도도 또한 본 발명의 일부가 된다.
정의
다른 방식으로 명시되지 않는다면, 하기의 약어 및 정의가 본 발명의 문맥에 사용된다.
부정관사 하나의("a" 또는 "an")는 상기 부정관사 다음의 용어에 의하여 지칭되는 종 중 하나 이상을 의미하고자 한다. 예를 들어, "(하나의) 화학식 II의 화합물"은 화학식 II의 화합물의 분자 하나 이상을 포함한다.
본원의 문맥에서 용어 "약"은 용어 "약" 바로 뒤에서 언급된 값의 15% 이내 (±15 %)에서 이러한 범위의 상한 (즉, +15%)에 해당하는 값 및 하한 (즉, -15%)에 해당하는 이러한 범위내의 임의의 수치를 포함한 값을 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 100"은 85 및 115를 포함한 85 내지 115 사이의 임의의 수치를 포함한다 (100%의 상한을 항상 갖는 "약 100%" 제외함). 바람직한 측면에서, "약"은 ±10%, 보다 더 바람직하게는 ±5%, 보다 더 바람직하게는 ±1% 또는 ±1% 미만을 의미한다.
그의 광의의 의미에서 "오피오이드"는 오피오이드 수용체에서 작용제로서 작용하는 오피오이드 및 오피오이드 수용체에 대한 길항제로서 작용하는 오피오이드를 비롯한 당업계에서 상기 용어로 일반적으로 지칭되는 모든 화합물을 포함한다. 부분 작용제 및 부분 길항제도 또한 공지되어 있으며, 용어 "오피오이드"에 의하여 포함된다. 오피오이드 작용제로는 예를 들어 옥시모르폰, 옥시코돈, 노르옥시모르폰, 날푸라핀 및 임의의 상기의 염 및 용매화물을 들 수 있다. 오피오이드 길항제로는 예를 들어 날트렉손, 메틸날트렉손, 날록손, 날메펜 및 임의의 상기의 염 및 용매화물을 들 수 있다. 본원의 문맥에서, 용어 "오피오이드"는 (본 발명의 문맥에서 "모르핀 스캐폴드"로 지칭되는) 하기 스캐폴드 중 하나를 갖는 화합물을 포함하여야 한다:
원자 5, 6, 7, 8, 14 및 13에 의하여 형성된 고리에서의 불포화도는 변경될 수 있다 (고리는 예를 들어 단지 화학식 III의 화합물에서와 같이 단일 결합을 함유할 수 있거나, 화학식 II의 화합물에서와 같이 단 하나의 이중 결합을 함유하거나 또는 화학식 I의 화합물에서와 같이 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다).
따라서, 본 발명의 문맥에서, 용어 "오피오이드"는 그의 광의의 의미에서 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을 포함한다. 본 발명의 방법에서, 오피오이드는 출발 물질, 중간체 또는 최종 생성물로서 작용할 수 있다. 이들은 (예를 들어 화학식 V를 갖는 화합물의 경우에서) 하나의 방법에서 중간체 또는 최종 생성물로서 작용할 수 있으며 그리고 본 발명의 또 다른 방법에서 출발 물질로서 작용할 수 있다. "오피오이드의 제조 방법"을 본원에서 언급할 때마다 이는 오피오이드가 생성되는 문맥으로부터 명백할 것이다. 협의의 의미에서, 용어 "오피오이드"는 화학식 IV의 화합물 및 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 및 용매화물을 지칭하여야 한다. 본 발명의 목적 중 하나는 API (예, 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 그의 직접적인 전구체 (예, 14-히드록시모르피논을 함유하는 화학식 V의 화합물)로서 작용할 수 있는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 궁극적으로 제조하기 위한 방법의 제공이다. 따라서, 본 발명의 문맥에서, 용어 "오피오이드"는 또한 화학식 IV의 화합물을 지칭하기 위하여 사용될 것이며, 용어 "오피오이드 전구체"는 또한 화학식 V의 화합물을 지칭하는데 사용될 것이다.
제약 조성물 및 투여 형태에서 화학식 II의 화합물의 "임계량"은 미국 식품의약청 (FDA)과 같은 규제 당국이 규정할 수 있으며, FDA 지침서 ("가이드라인")의 최신 버젼으로부터 알 수 있거나 또는 화학식 II의 특정 화합물이 상기 가이드라인에 언급되어 있지 않다면 ICH 가이드라인의 최신 버젼으로부터 알 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 임계량은 10 ppm 이하일 수 있다.
본원의 문맥에서 용어 "8-히드록시 화합물"은 모르핀 스캐폴드의 위치 8에서 히드록실 기를 함유하는 화합물을 의미한다. 협의의 의미에서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 의미한다:
<화학식 III>
(상기 식에서,
R1은 -H, -(C2-C7)알킬, 아르알킬, -(C2-C6)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C6)알킬, -C(할로)3, -CH2(할로), -CH(할로)2, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C7)알킬, -(C2-C4)알케닐, 벤질, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이고;
각각의 R3은 아릴, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시, 바람직하게는 -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 보다 바람직하게는 -SiR3 3은 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS)이고;
각각의 R4는 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 -H이고;
R5는 -(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬임). 용어 "8-히드록시 화합물"은 화학식 III의 8α-히드록시 화합물 및/또는 화학식 III의 8β-히드록시 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물과 관련하여 사용된 바와 같이, 본원에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"-(C1-C7)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 -(C1-C7)알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실 및 -n-헵틸을 들 수 있다. 분지형 알킬은 하나 이상의 직쇄형 -(C1-C5)알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알킬의 하나 이상의 -CH2- 기에서의 1개 또는 2개의 수소를 치환한 것을 의미한다. 분지쇄 알킬에서의 C 원자의 총수는 C 원자 3 내지 7개이다. 대표적인 분지형 -(C1-C7)알킬로는 -이소-프로필, -sec-부틸, -이소-부틸, -tert-부틸, -이소-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸 및 1,3-디메틸펜틸을 들 수 있다.
"-(C2-C7)알킬"은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 -(C2-C7)알킬로는 -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실 및 -n-헵틸을 들 수 있다. 분지형 알킬은 하나 이상의 직쇄형 -(C1-C5)알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알킬의 하나 이상의 -CH2- 기에서의 1개 또는 2개의 수소를 치환한 것을 의미한다. 분지쇄 알킬에서의 C 원자의 총수는 3 내지 7개의 C 원자를 포함한다. 대표적인 분지형 -(C2-C7)알킬로는 -이소-프로필, -sec-부틸, -이소-부틸, -tert-부틸, -이소-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸 및 1,3-디메틸펜틸을 들 수 있다.
"-(C1-C6)알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 -(C1-C6)알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 들 수 있다. 대표적인 분지형 -(C1-C6)알킬로는 -이소-프로필, -sec-부틸, -이소-부틸, -tert-부틸, -이소-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸부틸을 들 수 있다.
"-(C1-C5)알킬"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 -(C1-C5)알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸 및 -n-펜틸을 들 수 있다. 대표적인 분지형 -(C1-C5)알킬로는 -이소-프로필, -sec-부틸, -이소-부틸, -tert-부틸, -이소-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 및 1,2-디메틸프로필을 들 수 있다.
"-(C2-C6)알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고 그리고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 -(C2-C6)알케닐로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -3-부테닐, -1,3-부타디에닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-펜테닐, -4-펜테닐, -1,3-펜타디에닐, -1,4-펜타디에닐, -2,4-펜타디에닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -4-헥세닐, -5-헥세닐, -1,3-헥사디에닐, -1,4-헥사디에닐, -1,5-헥사디에닐, -2,4-헥사디에닐, -2,5-헥사디에닐, -3,5-헥사디에닐, -1,3,5-헥사트리에닐을 들 수 있다. 대표적인 분지형 -(C2-C6)알케닐로는 -이소-부틸레닐, -이소-펜틸레닐 등을 들 수 있다.
"-(C2-C4)알케닐"은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고 그리고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 및 분지형 -(C2-C4)알케닐로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -3-부테닐, -이소-부틸레닐, -1,3-부타디에닐 등을 들 수 있다.
"-(C1-C6)알콕시"는 1개 이상의 에테르 기를 갖고 그리고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄형 및 분지형 -(C1-C6)알콕시로는 -메톡시, -에톡시, -메톡시메틸, -2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, -3-에톡시부틸, (메톡시메톡시)메틸-, 1-(메톡시)-1-메톡시에틸-, 트리메톡시메틸-, 2-((메톡시)메톡시)-2-메틸프로필-, 3-(1,1,1-트리메톡시프로판), (메톡시)트리메톡시메틸-, (2,2,2-트리메톡시에톡시)- 등을 들 수 있다.
"-(C3-C7)시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -(C3-C7)시클로알킬로는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실 및 -시클로헵틸을 들 수 있다.
"-(C3-C7)시클로알케닐"은 고리계에서 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 그리고 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -(C3-C7)시클로알케닐로는 -시클로프로페닐, -시클로부테닐, -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐 등을 들 수 있다.
"-C(할로)3"는 메틸 기의 각각의 수소가 할로겐으로 치환된 메틸 기를 의미한다. 대표적인 -C(할로)3 기로는 -CF3, -CCl3, -CBr3 및 -CI3 및 -CF2Cl와 같은 혼합된 할로겐을 갖는 기를 들 수 있다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
"아르알킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 임의의 전술한 알킬 기를 의미한다. 한 실시양태에서, 아르알킬 기는 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 -(C1-C6)알킬이다. 비제한적인 예시의 아르알킬 기로는 벤질 및 펜에틸을 들 수 있다.
용어 "아릴" 그 자체는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계 (즉, (C6-C14)아릴)를 지칭한다. 비제한적인 예시의 아릴 기로는 페닐 (약어 "Ph"), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 기를 들 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 페닐 및 나프틸로부터 선택된다.
"O-보호기" 또는 "산소 보호기"는 산소가 반응에 참여하는 것을 방지하기에 적절할 수 있으며 그리고 반응후 제거될 수 있는 임의의 기를 포함한다. 그러한 보호기의 예로는 아세테이트 (Ac), 벤조에이트, 트리플루오로 벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, 피발로에이트, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, p-메톡시벤질 (PMB), tert-부틸 디메틸실릴 (TBS), 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 모노클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 레불리닐, 4-O-아세틸-2,2-디메틸부타노에이트 (ADMB), 트리틸, 디메톡시트리틸, 토실, 메실, 9-플루오레네일메톡시카르보닐 (Fmoc), 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 및 나프틸 및 4-할로벤질을 들 수 있다. 추가의 예는 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition (2006)]에서 찾아볼 수 있다.
"N-보호기" 또는 "질소 보호기"는 반응에 참여하는 질소를 보호하기에 적절할 수 있으며 그리고 반응후 제거될 수 있는 임의의 기를 들 수 있다. 그러한 보호기의 예로는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 카르보벤질옥시 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), Alloc, 토실, 벤젠술포닐, 트리플루오로메틸카르보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (TroC)을 들 수 있다. 추가의 예는 문헌 [Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition (2006)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 문맥에서 용어 "용매화물"은 그의 광의의 의미에서 본 발명의 화합물 또는 염과 용매 분자의 결합 생성물을 의미한다. 화합물 분자당 용매 분자(들)의 몰비는 변경될 수 있다. 용매화물에서 화합물/염에 대한 용매의 몰비는 1 (예, 1수화물에서), 1 초과 (예, 폴리수화물에서 2, 3, 4, 5 또는 6) 또는 1 미만 (예, 헤미수화물에서 0.5)이다. 몰비는 정수 비일 필요는 없으며, 또한 예를 들어 0.5 (헤미수화물에서와 같이) 또는 2.5일 수 있다. 예를 들어, 14-히드록시모르피논 술페이트 1수화물에서 14-히드록시모르피논 술페이트 1 분자당 물 분자 1개가 결합된다. 본 발명의 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물에 적용되거나 또는 적절한 경우 그의 염에 적용시, 용매화물은 특정한 실시양태에서 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물이거나 또는, 분자당 물의 비가 반드시 정수일 필요는 없으나, 0.5 내지 10.0 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 8 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 6 범위인 수화물, 즉 1수화물 내지 6수화물이다. 특정한 실시양태에서, 이는 1수화물 또는 5수화물이다.
본원의 문맥에서 용어 "침전되는"/"침전물"/"침전"은 다른 의미로 명시하지 않는다면 "결정되는"/"결정화하다"/"결정화"를 포함하고자 한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 침전물은 무정형이다. 특정한 실시양태에서, 침전물은 무정형 및 결정형 성분의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 침전물은 결정형이다. 예를 들어, 14-히드록시모르피논 술페이트는 본 발명의 방법 중에 결정질 형태로 침전될 수 있다.
약어 "ppm"은 백만부당 부수를 의미한다. 본원의 경우, 1개 초과의 오피오이드를 함유하는 조성물 중에 함유된 오피오이드의 수치 ppm 양의 값은 상기 조성물에 함유된 대다수의 오피오이드로 이루어진 오피오이드 ("기준 오피오이드")의 양과 관련하여 제시된다. 그러한 기준 오피오이드는 통상적으로 (화학식 V의 화합물의 구조적 부분으로서 조성물 중에 존재할 수 있는) 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 II의 화합물일 것이다. ppm 값은 조성물의 크로마토그래피 분해를 실시한 후, 피크 면적에 기초한 오피오이드 성분의 상대량 또는 절대량의 계산에 의하여 결정될 수 있다. 본 발명의 경우, HPLC 방법 (예, 옥시모르폰 및 그의 전구체에 대하여 실시예 12에 기재된 바와 같음)을 실시할 수 있다. 조성 성분은 특정 파장에서 (예, 옥시모르폰 및 그의 전구체의 경우 292 nm에서) 검출될 수 있다. 기준 오피오이드에 대한 특정 오피오이드 성분의 HPLC 피크 면적비는 ppm 값을 구한다. 조성물 중 대다수의 오피오이드를 구성하는 하나의 오피오이드 화합물 (즉, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물일 수 있는 기준 오피오이드)의 수치 ppm 양은 모든 오피오이드 피크의 면적합에 대한 화합물의 피크의 면적율(%)로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 문맥에 사용된 HPLC 조건 (예, 옥시모르폰 및 그의 전구체에 대하여 실시예 12에 기재된 바와 같은 HPLC 조건 또는 임의의 기타 역상 HPLC 조건) 하에 임의의 염은 그의 염 형태로 측정되지 않고 분해된 형태로 측정될 것이다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물 (예, 14-히드록시모르피논 술페이트)의 오피오이드 부분은 그의 분해된 형태로, 즉 화학식 II의 화합물 (예, 14-히드록시모르피논)로서 검출 및 정량화될 것이다. 따라서, 본 발명의 오피오이드 염에 대한 검출 가능한 HPLC 피크 면적은 상기 염에 포함되는 오피오이드 부분에 대하여 검출되는 HPLC 피크 면적일 것이다. 염이 음이온당 오피오이드 부분 1개 초과를 함유하는 경우 HPLC 방법은 염 그 자체가 아니라 그의 오피오이드 부분의 절대량/상대량을 검출한다. 그러한 염에서 음이온당 2개의 오피오이드 부분이 존재할 경우 (예컨대 n이 2인 화학식 V의 화합물에서), HPLC에서 검출된 피크 면적은 상기 염에 함유된 2개의 오피오이드 부분의 존재로 인한 것이다. n이 3인 화학식 V의 화합물의 경우에서, HPLC에서 검출된 피크 면적은 상기 화학식 V의 화합물에 함유된 3개의 오피오이드 부분의 존재로 인한 것이다.
이는 하기와 같은 결론을 갖는다: 상기 정의한 바와 같이, 오피오이드에 대한 수치 ppm 값은 기준 오피오이드의 피크 면적에 관하여 상기 오피오이드에 대한 피크 면적의 비이다. 본원이 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 비에 대한 수치 ppm 값을 지칭하는 경우에서, 사실상 (화학식 V의 화합물에 함유된) 화학식 II를 갖는 부분의 피크 면적에 대한 화학식 III의 화합물에 대한 피크 면적의 비가 제공된다. 화학식 V의 화합물은 화학식 II의 구조 단위의 n-배 (예, 술페이트 염의 경우 2배, 포스페이트 염의 경우 3배 등)를 포함한다. 명세서에 제시된 모든 ppm 값은 이를 n으로 나누어 조절하지 않고 오피오이드 부분의 초기 피크 면적비에 기초한다. 예를 들어, 4 ppm의 피크 면적비를 n이 2인 화학식 V의 화합물에 대하여 HPLC에 의하여 구할 경우, 해당 ppm 값은 또한 (2가 아닌) 4일 것이다. 화합물 비를 ppm으로 제시하는 이러한 방법은 하기에서 "HPLC 피크 면적비"로서 지칭될 것이다.
이러한 측정 방법에서 통상적으로 고려되는 오피오이드 피크는 오피오이드에 대하여 통상적인 UV-Vis 스펙트럼을 갖는 피크이다. 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트 (또는 또 다른 14-히드록시모르피논 염 또는 그의 용매화물)이거나 또는 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰인 실시양태에서, 통상적으로 옥시모르폰 N-옥시드, 슈도-옥시모르폰 (즉, 2,2'-비스옥시모르폰), 14-히드록시모르핀, 14-히드록시이소모르핀, 10-케토옥시모르폰, 14-히드록시모르피논 N-옥시드, 10-히드록시옥시모르폰, 8-히드록시옥시모르폰, 14-히드록시모르피논, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 6α-옥시모르폴 (즉, 14-히드록시디히드로모르핀), 6β-옥시모르폴 (즉, 14-히드록시디히드로이소모르핀), 오리파빈, 8,14-디히드로오리파빈, 옥시코돈 (예를 들어 실시예 12 참조)의 피크를 (존재할 경우) 고려할 수 있다. 그러나, 이들 피크 전부를 고려하여야만 하는 것은 아니다. 일반적으로, 이들 중 단지 일부, 예를 들어 10-히드록시옥시모르폰, 8-히드록시옥시모르폰, 14-히드록시모르피논, 옥시모르폰, 6α-옥시모르폴 및 오리파빈을 고려하는 것이 충분하다.
역상 HPLC 방법은 ppm 값의 측정에 대하여 사용될 수 있다.
샘플 성분의 검출은 예를 들어 292 nm의 파장에서 UV/VIS 검출기를 사용하여 실시될 수 있다.
별법으로, 샘플 성분의 검출은 질량 분광계를 사용하여 실시될 수 있다. 특정 성분의 양은 삼중수소화 내부 표준물을 사용하여 결정될 수 있다. 그러나, 이러한 검출 방법은 내부 표준물질을 사용하므로 상기 기재된 "HPLC 피크 면적비"를 필요로 하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 실시예 12에 기재된 HPLC 방법은 ppm 값의 측정에 사용된다. 상기 실시양태의 한 측면에서, R1은 -H이다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고 및/또는 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰이다.
특정한 실시양태에서, 미국 약전 또는 유럽 약전에서 오피오이드에 대하여 기재된 HPLC 방법이 성분으로서 상기 오피오이드를 함유하는 샘플의 분석에 사용된다. 날록손 히드로클로라이드의 경우, 이는 유럽 약전 01/2008:0729에 기재된 HPLC 방법일 수 있다. 날트렉손 히드로클로라이드의 경우, 이는 유럽 약전 01/2008:1790에 기재된 HPLC 방법일 수 있다.
약어 "ppb"는 10억부당 부수를 의미한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "API"는 "활성 제약 성분" (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드)을 의미하며, 그의 광의의 의미에서 본 발명의 문맥에서 제약상 활성 화합물에 대한 동의어로서 사용되어야 한다. API를 제약 조성물 또는 투여 형태를 제조하는데 사용할 경우, API는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태의 제약상 활성 성분이다. API를 함유하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 환자 (예, 인간)에게 판매 및 사용하기 위하여 정부 기관이 승인할 수 있다. 본 발명의 문맥에 기재된 API로는 예를 들어 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드를 들 수 있다.
본원의 문맥에서 용어 "제약 조성물"은 API를 함유하며 그리고 환자 (예, 인간)에 사용하기에 적합한 조성물을 의미한다. 이는 환자에게 판매 및 사용에 대하여 정부 기관에 의하여 승인될 수 있다. 본 발명의 문맥에 기재된 제약 조성물에 대한 예는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 조성물 중에 있다. 제약 조성물은 동일한 API를 함유하는 제약 조성물에 대한 규제 요건에 부합할 경우, 본 발명에 의하여 생성된 조성물일 수 있다.
본원의 문맥에서 용어 "염"은 하나 이상의 양이온 (예, 브뢴스테드 산 (황산과 같은)에 의한 14-히드록시모르피논 (유리 염기)의 양성자화로부터 생성된 1개 또는 2개의 14-히드록시모르피논 양이온) 및 하나 이상의 음이온 (예, 술페이트 음이온)을 포함하는 화합물을 의미한다. 염은 산과 염기 (예, 브뢴스테드 산과 브뢴스테드 염기 또는 루이스산과 루이스 염기) 사이의 중화 반응의 결과일 수 있다. 그의 고체 형태에서, 염은 결정질 구조를 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염"은 염의 무정형, 용매화 또는 수화된 형태를 포함한다. 염을 함유하는 용액 또는 혼합물을 언급할 때마다, 용어 "염"은 또한 염의 용해된 형태를 포함하여야 한다. 또한, 이러한 용어는 특히 API로서 작용할 수 있는 화합물의 염을 지칭할 때, 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 14-히드록시모르피논 염을 언급할 때마다, 이는 예를 들어 14-히드록시모르피논의 양성자화로부터 생성되는 14-히드록시모르피논 양이온을 함유하는 염을 지칭한다. 이는 모르핀 스캐폴드를 갖는 양이온을 함유하는 기타의 염, 예를 들어 R1이 -H인 8-히드록시 화합물의 염에도 마찬가지로 적용된다. 본 발명에 의한 염에 대한 일례로는 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 있다. 그러한 화학식 V의 화합물의 예는 14-히드록시모르피논의 2개의 분자 및 H2SO4의 1개의 분자로 이루어진, 즉 술페이트 음이온 (14-히드록시모르피논 술페이트) 1개당 14-히드록시모르피논 양이온 2개를 포함하는 염이다. 이러한 염에서, 양이온은 14-히드록시모르피논의 2개의 분자의 양성자화로부터 생성되며, 음이온은 생성된 술페이트가 된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물인 염은 그의 고체 형태로 존재한다. 본 발명에 의한 염에 대한 또 다른 예로는 화학식 IV의 화합물의 염 또는 그의 용매화물이 있다. 화학식 IV의 화합물의 그러한 염의 예는 옥시모르폰 2개의 분자 및 H2SO4 1개의 분자로 이루어지며, 즉 술페이트 음이온 (옥시모르폰 술페이트) 1개당 옥시모르폰 양이온 2개를 포함하는 염이다. 이러한 염에서, 양이온은 옥시모르폰의 2개의 분자의 양성자화로부터 생성되며, 음이온은 생성된 술페이트가 된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 염은 그의 고체 형태로 존재한다.
본원에 언급된 화합물 또는 화학식이 입체중심일 수 있는 원자 또는 구조 원소 (예, 키랄 탄소 원자 또는 모르핀 스캐폴드 구조)를 함유할 경우, 이는 다른 의미로 나타내지 않는다면 모든 가능한 입체이성질체를 포함하여야 한다.
모르핀 스캐폴드를 함유하는 화합물의 경우, 하기에 제시한 바와 같이 모르핀 스캐폴드의 천연 입체배열이 바람직하며:
여기서 원자 5, 6, 7, 8, 14 및 13에 의하여 형성된 고리에서 불포화도는 변경될 수 있다 (고리는 예를 들어 단지 화학식 III의 화합물에서와 같이 단일 결합을 함유할 수 있거나 또는 화학식 II의 화합물에서와 같이 단 1개의 이중 결합을 함유할 수 있거나 또는 화학식 I의 화합물에서와 같이 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다). 위치 5에서, 하기 입체배열이 바람직하다 (화학식 I의 모르핀 스캐폴드에 대하여 예시됨):
8-히드록시 화합물의 경우, α 또는 β 배열은 하기에 예시된 바와 같이 위치 8에서 가능하다:
본 발명의 화합물 및 조성물에서, 위치 8에서 두 배열 모두 또는 단 하나의 배열이 존재할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 경우, 하기 입체배열은 하기에서 14-히드록시모르피논에 대하여 예시된 바와 같이 위치 14에서 발생한다:
도 1은 비교예 1의 침전된 옥시모르폰의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 2는 비교예 2의 침전된 옥시모르폰의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 3은 1차 여과후 실시예 7의 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 4는 2차 여과후 실시예 7의 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 5는 실시예 8의 단리된 고체 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 6은 실시예 9의 단리된 고체 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 7은 실시예 10의 단리된 고체 옥시모르폰의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 12의 HPLC 방법으로부터 생성된 오피오이드의 표준 혼합물의 대표적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 범례: 실시예 12 참조.
도 2는 비교예 2의 침전된 옥시모르폰의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 3은 1차 여과후 실시예 7의 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 4는 2차 여과후 실시예 7의 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 5는 실시예 8의 단리된 고체 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 6은 실시예 9의 단리된 고체 14-히드록시모르피논 술페이트의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 7은 실시예 10의 단리된 고체 옥시모르폰의 분석의 자동-스케일 크로마토그래피 및 피크 결과를 도시한다.
도 8은 실시예 12의 HPLC 방법으로부터 생성된 오피오이드의 표준 혼합물의 대표적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 범례: 실시예 12 참조.
I. 화학식 I,
II
,
III
,
IV
및 V의 화합물
본 발명의 문맥에서, 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 및 그의 염 및 용매화물 및 임의의 상기 화합물 중 2종 이상의 혼합물을 기재한다. 이들은 본 발명에 의한 방법의 출발 물질, 중간체 또는 생성물로서 사용될 수 있거나 또는 (예를 들어 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은) 그 자체가 본 발명의 실시양태가 될 수 있다. 이들 화합물에 대하여서는 하기를 적용한다:
모든 화학식에서,
R1은 -H, -(C2-C7)알킬, 아르알킬, -(C2-C6)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C6)알킬, -C(할로)3, -CH2(할로), -CH(할로)2, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C7)알킬, -(C2-C4)알케닐, 벤질, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이고;
각각의 R3은 아릴, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알콕시이며, 보다 바람직하게는 -SiR3 3은 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 트리이소프로필실릴 (TIPS)이고;
각각의 R4는 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 -H이고;
R5는 -(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 -(C1-C4)알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기와 같이 정의되며:
R1은 -H, -(C2-C4)알킬, 벤질, -(C2-C4)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C2)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C5-C6)시클로알케닐, -(C1-C3)알킬-(C5-C6)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C3)알킬, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, 벤질, -(C1-C3)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이다.
보다 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기와 같이 정의된다:
R1은 -H, -(C2-C4)알킬, 벤질, -(C3)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C2)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C5-C6)시클로알케닐, -(C1-C3)알킬-(C5-C6)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C3)알킬, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C4)알킬, -(C3)알케닐, 벤질, -(C1-C3)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이다.
보다 더 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기와 같이 정의되며:
R1은 -H, 에틸, 벤질, 알릴 또는 -CH2-시클로프로필이고 R2는 메틸, 알릴, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸이다.
가장 바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기와 같이 정의된다:
R1은 -H; 및 R2는 메틸이다.
입체중심을 함유하는 모든 화학식에서, 다른 의미로 나타내지 않는다면 임의의 입체배열이 존재할 수 있다. 화합물이 본 발명에 의한 방법의 생성물인 경우, 반응에 참여하지 않는 출발 물질의 입체중심은 그의 입체배열을 유지할 것이다. 특정한 실시양태에서, 입체배열은 하기 정의 부문에 기재된 바와 같다.
Xn -를 함유하는 모든 화학식에서, Xn -는 무기 또는 유기 음이온일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 2이다.
Xn -는 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드, 락테이트, 니트레이트, 아세테이트, 타르트레이트, 발레레이트, 시트레이트, 살리실레이트, 메코네이트, 바르비투레이트, HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -, 옥살레이트, 퍼클로레이트 및 이들의 임의의 혼합물을 비롯한 공지의 오피오이드 염의 임의의 음이온일 수 있다.
바람직하게는, Xn -는 Cl-, HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -, 옥살레이트, 퍼클로레이트 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Xn -는 HSO4 -, SO4 2-, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 그의 혼합물이다. 보다 더 바람직하게는, Xn -는 HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트이다. 보다 더 바람직하게는, Xn -는 HSO4 -, SO4 2 - 또는 트리플루오로아세테이트이다. 보다 더 바람직하게는, Xn -는 HSO4 - 또는 SO4 2 -이다. 가장 바람직하게는, Xn -는 SO4 2 -이다.
Xn -는 n이 2 또는 3일 경우 중합체-지지될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, Xn - 및 n에 대하여 정의된 이들 기의 요소의 임의의 조합도 또한 화학식 I, II, III, IV 및 V의 정의에 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오리파빈이고; 화학식 II의 화합물은 14-히드록시모르피논이며; 화학식 III의 화합물은 8α-히드록시옥시모르폰, 8β-히드록시옥시모르폰 또는 그의 혼합물이고; 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염이다.
오리파빈은 주요 알칼로이드로서 오리파빈을 포함하는 양귀비 줄기의 농축물 (CPS-O) 중에 함유될 수 있거나 또는 정제된 오리파빈, 식물성 공급원으로부터 얻은 오리파빈, 합성 오리파빈, 반-합성 오리파빈, 예를 들어 박테리아 또는 식물 세포 배양물에 의하여 생체공학 처리된 오리파빈 또는 임의의 이들 중 2종 이상의 조합일 수 있다.
화학식 V의 화합물은 바람직하게는 각각 또는 그의 용매화물 (예, 수화물)이다. 상기에서 이미 언급한 바와 같이, 이러한 화합물은 본 발명의 문맥에서 14-히드록시모르피논 술페이트로서 지칭될 것이다. 그의 화학량론적 조성으로 인하여, 이는 또한 비스(14-히드록시모르피논)술페이트로서 지칭될 수 있다. 용어 (화학식 II의 화합물)술페이트 (예, 14-히드록시모르피논 술페이트) 및 비스(화학식 II의 화합물)술페이트 (예, 비스(14-히드록시모르피논)술페이트)는 본 발명의 문맥에서 번갈아 사용된다.
화학식 V의 화합물의 용매화물을 설명할 때, 이는 화학식 V의 화합물과 용매 분자의 임의의 결합 생성물일 수 있다. 화학식 V의 분자 1개당 용매 분자(들)의 몰비는 변경될 수 있다. 용매화물 중 화합물/염에 대한 용매의 몰비는 1 (예, 1수화물에서), 1 초과 (예, 폴리수화물에서 2, 3, 4, 5 또는 6) 또는 1 미만 (예, 0.5 헤미수화물에서)일 수 있다. 몰비는 정수의 비일 필요는 없지만, 또한 예를 들어 0.5 (헤미수화물에서와 같이) 또는 2.5일 수 있다. 예를 들어, 14-히드록시모르피논 술페이트 1 분자당 물 1 분자는 14-히드록시모르피논 술페이트 1수화물에서 결합된다. 화학식 V의 화합물의 용매화물은 특정한 실시양태에서 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물이거나 또는, 분자 1개당 물의 비율이 반드시 정수일 필요는 없으나, 0.5 내지 10.0 범위인 수화물일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 분자 1개당 물의 비가 1 내지 8 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 분자 1개당 물의 비가 1 내지 6 범위인 수화물, 즉 1수화물 내지 6수화물이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 1수화물 또는 5수화물이다. 본 발명의 문맥에서, 기타 용매화물, 예를 들어 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 용매화물에도 마찬가지로 적용된다.
II
. 화학식 V의 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로부터의 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공하며, 그러한 방법은
(a) 화학식 I의 화합물을 산화시키고;
(b) 산화 반응 이전, 도중 및/또는 이후에 산 H+ nXn -를 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 V의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
이러한 방법은 하기 반응식 9에 나타낸다:
<반응식 9>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음).
이러한 방법에 의하여 형성된 화학식 V의 화합물은 일정량의 화학식 III의 화합물을 더 함유할 수 있다. 이러한 공정 중에 형성된 화학식 III의 화합물의 양은 화학식 V의 화합물의 형성을 포함하지 않는 화학식 I의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 산화 중에 형성된 화학식 III의 화합물의 양보다 적을 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로의 추가의 처리 중에 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 본 발명에 의하여 더 적은 화학식 III의 화합물이 형성되는 경우, 더 적은 화학식 III의 화합물 및 궁극적으로 더 적은 화학식 II의 화합물은 마지막으로, 상이한 중간체를 경유하여 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물에 비하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 또는 이를 경유하여 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물 (예, 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드)에서 존재할 수 있다. 더 적은 화학식 III의 화합물 및 궁극적으로 더 적은 화학식 II의 화합물은 또한 마지막으로 상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물 또는 투여 형태 중에 존재할 수 있다. 궁극적으로, 본 발명의 산화 방법은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 중에 형성된 화학식 III의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 양이 상기 화학식 IV의 화합물에서 화학식 II의 화합물(들)의 총량을 원치 않는 농도보다 높게, 예를 들어 화학식 II의 화합물의 원하는 임계량보다 높게 증가시키기에 불충분하다는 결과에 기여할 수 있다.
임의로, 화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 분리될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 산화 단계 (a)는 반응 혼합물 중 산 H+ nXn -의 존재하에서 부분적으로 또는 완전하게 수행된다. 즉, 산 H+ nXn -는 산화 반응 이전에 또는 도중에, 바람직하게는 산화 반응 이전에 첨가된다. 산 H+ nXn -는 바람직하게는 완전 산화 반응 도중에 반응 혼합물 중에 존재하며, 즉 이는 산화 반응의 개시 이전에 또는 산화 반응의 개시시 첨가될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 본 발명의 특정한 실시양태에서 침전될 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성은 화학식 I의 화합물로부터 형성된 염을 통하여, 그의 유리 염기 형태로 또는 그의 염 또는 용매화물 형태로 화학식 II의 화합물을 통하여, 상기 경로 둘다를 통하여 또는 상기 경로 중 하나 또는 둘다와 당업자에게 공지된 기타의 반응 경로와의 조합을 통하여 발생될 수 있다. 예를 들어, 그의 유리 염기 형태의 화학식 II의 화합물을 통한 경로는 하기 반응식 10에 제시된다:
<반응식 10>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음).
반응식 10에 제시된 경로의 변형은 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물의 적어도 일부 또는 전부가 양성자화되는 경로이다. 이는 예를 들어 산성 반응 조건하에서 발생될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 이러한 방법에서 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성은 화학식 V의 화합물이 형성되지 않은 방법에 비하여 화학식 I의 화합물의 부피 효율성이 큰 산화를 허용한다.
이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 형성은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 형성되지 않는 방법에 비하여 생성물 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 더 낮은 비를 초래한다.
이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 형성되지 않는 산화 반응에 비하여 산화 반응 중에 더 적은 화학식 III의 8-히드록시 화합물이 형성되는 효과를 갖기 때문에 상기 결과를 얻을 수 있다. 환언하면, 화학식 V의 화합물의 형성은 반응 생성물의 부산물 프로파일의 개선을 허용한다.
이러한 실시양태에서, 산화 반응은 통상적으로 산 H+ nXn -의 존재하에서 완전하게 또는 부분적으로 수행된다.
상기 실시양태에 대한 일례는 n이 2이고, 바람직하게는 Xn -가 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다. 상기 실시양태에 대한 또 다른 일례는 n이 1이고, 바람직하게는 Xn -가 트리플루오로아세테이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다. 상기 실시양태에 대한 또 다른 예는 n이 3이고, 바람직하게는 Xn -가 포스페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다.
이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V 또는 그의 용매화물의 형성이 예를 들어 반응 혼합물로부터 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전에 의하여 화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 분리될 수 있다는 효과를 갖기 때문에 상기 결과를 얻을 수 있다. 상기 실시양태에 대한 일례는 Xn -가 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 이들 효과의 조합이 실시되며, 즉 더 적은 화학식 III의 화합물 둘다가 산화 중에 형성되며 그리고 상기 화학식 III의 화합물이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 분리될 수 있으므로 상기 결과를 얻는다. 그러한 실시양태에 대한 일례는 Xn -가 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다.
바람직하게는, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하지 않는 산화 반응에 비하여 산화 생성물 중 화학식 III의 8-히드록시 화합물의 존재하에서 및/또는 산화 반응 중에 화학식 III의 8-히드록시 화합물의 형성을 감소시킨다. 생성물 중 화학식 III의 화합물의 존재는 화학식 V의 화합물의 침전에 의하여 감소될 수 있다. 이는 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 형성하는 단계를 포함하지 않는 반응에 비하여 차후의 반응 동안 (예, 화학식 V의 화합물로부터 옥시모르폰 히드로클로라이드로 생성되는 옥시모르폰의 전환 중에) 화학식 II의 화합물의 형성을 감소시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성은 또한 이러한 단계에서 추가의 단계를 실시하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 중 8-히드록시 화합물의 양을 추가로 감소시키며, 그에 의하여 화학식 V의 화합물의 차후의 전환 중에, 예를 들어 옥시모르폰 히드로클로라이드로의 전환 중에 8-히드록시 화합물로부터 잠재적으로 형성될 수 있는 화학식 II의 화합물의 양을 감소시키는 기회를 제공할 수 있다. 이러한 추가의 단계는 화학식 V의 화합물의 수소화, 열 처리, (재)결정화, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물보다는 8-히드록시 화합물을 선택적으로 제거하는 용매를 사용한 세척 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법은 화학식 V의 화합물이 형성되도록 하나 이상의 산의 존재하에서 화학식 I의 화합물을 산화제로 산화시켜 실시될 수 있다. 화학식 III의 8-히드록시 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 산화 중에 부산물로서 형성될 수 있다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 종료시, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 고체, 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 본 발명의 추가의 방법, 예를 들어 화학식 IV의 오피오이드 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 제조 방법에 대한 출발 물질 또는 중간체로서 그의 권한으로 그리고 그의 작용으로 본 발명의 실시양태가 된다. 화학식 V의 화합물 및 그의 용매화물은 하기에서 보다 구체적으로 기재될 것이다. 그러나, 본 발명의 방법의 차후의 기재도 또한 그 자체로서 적용 가능할 경우 (예, 화학식 V의 화합물이 본 발명에 의한 방법의 반응 생성물로서 기재되는 경우) 화학식 V의 화합물 및 그의 용매화물에 적용될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 오리파빈 (화학식 I의 화합물로서)으로부터 14-히드록시모르피논의 염 (화학식 II의 화합물로서)인 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법, 생성된 14-히드록시모르피논의 염 (즉, 화학식 V의 화합물) 및,하나 이상의 추가의 화학적 반응에 의한 상기 염의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, 특히 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드 또는 기타 오피오이드로의 추가의 전환 방법을 제공한다. 상기 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 의한 방법은 하기 반응식 11에 제시한다:
<반응식 11>
이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn -는 황산이다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법은 원-포트-반응(one-pot-reaction)으로서 실시될 수 있으며, 여기서 단계 (a) 및 (b)는 부수적으로 수행된다. 상기 원-포트-반응은 하기 반응식 12에 제시한다:
<반응식 12>
상기 원-포트-반응에서, 산 H+ nXn -의 적어도 일부는 통상적으로 산화제 이전에 첨가되거나 또는 산화제에 부수적으로 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn- 전부는 산화제 이전에 첨가되거나 또는 산화제에 부수적으로 첨가된다.
화학식 V의 화합물, 이른바 14-히드록시모르피논 술페이트를 형성하는 예시의 원-포트 반응은 하기 반응식 13에 제시한다:
<반응식 13>
이러한 반응식에 도시된 산화 반응에서, 과산화수소 및 포름산으로부터 형성된 과산은 1종 이상의 산화제로서 사용되며, 황산은 산 H+ nXn -으로서 사용된다. 황산의 적어도 일부가 또한 과산화수소의 존재하에서 과산을 형성하며, 퍼옥시드는 또한 산화 반응에 참여할 수 있다는 것을 배제하지 않는다는 점에 유의하여야 한다.
단계 (a) 및 (b)의 반응 조건 (예, 시간, 온도, pH, 시약의 상대적 비율)은 하기에 구체적으로 기재될 것이다. 본 발명의 통상의 실시양태에서, 이들은 화학식 V의 화합물을 함유하는 생성물이 없거나 또는 약 2500 ppm 이하, 2000 ppm 이하, 약 1500 ppm 이하, 약 1000 ppm 이하, 약 500 ppm 이하 또는 약 100 ppm 이하의 화학식 III의 8-히드록시 화합물을 함유하도록 조절된다.
산화 반응
본 발명에 의한 방법의 단계 (a)의 산화 반응은 하기 반응식 14에 제시되며, 다시 화학식 V의 화합물의 일부가 되는 화학식 II의 구조 부분을 형성한다 (화학식 II의 화합물은 하기 반응식 14에서 대괄호안에 도시한다).
<반응식 14>
단계 (a)의 산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 화합물의 적어도 약 90%, 약 92%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100%가 반응에 의하여 소비될 때까지 수행된다. 반응에 잔존하는 상기 화합물의 양은 임의의 통상의 측정 방법, 예를 들어 HPLC, 예를 들어 실시예 12에 기재된 HPLC 방법에 의하여 측정될 수 있다.
산화 반응 시간은 약 1 분 내지 약 36 시간, 약 10 분 내지 약 34 시간, 약 20 분 내지 약 32 시간, 약 30 분 내지 약 30 시간, 약 45 분 내지 약 28 시간, 약 1 시간 내지 약 24 시간, 약 3 시간 내지 약 21 시간, 약 5 시간 내지 약 18 시간일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 반응 시간은 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간일 수 있다.
반응 혼합물은 약 0℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 90℃, 약 15℃ 내지 약 80℃, 약 20℃ 내지 약 70℃, 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 20℃ 내지 약 55℃, 약 20℃ 내지 약 45℃, 약 20℃ 내지 약 40℃ 또는 약 20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 유지될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 예를 들어 유동 반응기내에서 실시된 반응에서, 반응 혼합물은 상기 단락에 제시된 바와 같은 온도에서 유지될 수 있거나 또는 상기 단락의 온도 상한의 일부를 초과하는 온도, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 95℃의 온도에서 유지될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물은 약 20℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 40℃에서 유지된다. 특정한 실시양태에서, 반응 혼합물은 보다 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 35℃, 보다 더 바람직하게는 약 30℃에서 유지된다. 특정한 특히 바람직한 실시양태에서, 반응 혼합물은 보다 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 38℃, 보다 바람직하게는 약 32℃ 내지 약 36℃, 보다 더 바람직하게는 약 35℃에서 유지된다. 통상적으로, 산화 반응은 이들 바람직한 온도를 사용할 경우 약 24 시간 또는 심지어 그보다 적은 시간 (예, 16 또는 20 시간) 후 종료될 것이다.
통상적으로, 단계 (a) 동안 화학식 I의 화합물의 산화는 산화제의 존재하에서 수행된다. 상기 산화제는 반응 혼합물에 첨가되거나 또는 반응 혼합물 중에서 계내 형성된다 (예, 퍼포름산은 포름산 및 과산화수소를 포함하는 반응 혼합물 중에서 계내 형성될 수 있다). 그후, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물로 산화되며, 이는 산 H+ nXn -가 존재하는 경우 생성된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 적절한 용매를 포함하는 용액 또는 현탁액으로 단계 (a)에 제공될 수 있다. 적절한 용매는 물; 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, tert-아밀 알콜, 2-에톡시에탄올, 1-메톡시-2-프로판올 등); 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실올 등); 에테르 (예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸 메틸 에테르 등); (C1-C4) 알칸산 의 (C1-C4) 알킬 에스테르 (예, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등); 아미드 (예, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 기타 N-(C1-C4) 알킬 치환된 (C1-C4) 알칸산 아미드); N-메틸피롤리돈; 포르밀모르폴린; 또는 임의의 이들의 임의의 혼합물로 이루어지거나 또는 이를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 공정에 산을 제공하는 물질 (예, 물중의 88% 포름산) 또는 산 그 자체가 용매로서 작용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물, 에테르, 알콜 또는 그의 조합으로 이루어지거나 또는 이를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 용매는 메탄올, 테트라히드로푸란, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, tert-아밀 알콜 또는 물과 상기 중 임의의 하나의 혼합물로 이루어지거나 또는 이를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, tert-아밀 알콜, n-프로판올 또는 그의 임의의 조합으로 이루어지거나 또는 이를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 용매는 물 또는, 물과 또 다른 용매의 조합이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 이소프로판올, 또는 이소프로판올과 물의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 용매는 2-부탄올, 또는 2-부탄올과 물의 혼합물이다. 특정한 기타 실시양태에서, 용매는 (예를 들어 반응이 산화제로서 MCPBA를 사용하는 클로로포름 중에 실시될 경우) 물이 없거나 또는 실질적으로 물이 없다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 용매는 물로 이루어지거나 또는 이를 포함한다.
용매에 대한 화학식 I의 화합물의 비는 화학식 I의 화합물이 용매 중에 용해되도록, 즉 화학식 I의 화합물의 현탁액 또는 바람직하게는 용액이 형성되도록 선택된다. 산화제가 용매로서 작용하는 산을 함유하거나 또는 이를 사용하여 생성되는 경우 또는 산 H+ nXn -가 용매로서 작용하는 경우, 상기 산은 반응 혼합물 중 용매의 총량에 기여하거나 또는 반응 혼합물 중 단독 용매가 된다. 용매 (㎖)에 대한 화학식 I의 화합물 (mmol)의 비는 하기 수학식에 의하여 몰농도로서 정의될 수 있다:
몰농도 = (화학식 I의 화합물의 mmol)/(용매의 ㎖)
예를 들어, 33.7 mmol의 화합물 I 및 23.6 ㎖ 물과 포름산을 사용하는 경우, 이는 1.43 (33.7/23.6)의 몰농도를 초래한다. 본 발명에서, 용매에 관한 화학식 I의 화합물의 몰농도는 바람직하게는 ≥0.8이다. 특정한 실시양태에서, 몰농도는 0.8 내지 1.8, 바람직하게는 1.2 내지 1.7, 바람직하게는 1.2 내지 1.6, 보다 더 바람직하게는 1.3 내지 1.5이다. 이에 비하여, WO 2008/130553에서, 몰농도는 0.67 ((10 mmol 화학식 I의 화합물)/(15 ㎖ 물과 포름산))이다. 더 적은 용매를 사용할수록 공정 수율이 일정하게 유지된다면 단계 (a) 및 (b)의 부피 효율성은 더 클 수 있다. 따라서, 본 발명은 더 적은 용매의 사용을 허용하며, 그리하여 환경 부담 및/또는 제조 단가를 감소시킬 수 있는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 용매는 예를 들어 실시예에 기재된 실시양태에서 물을 포함하거나 또는 물로 이루어진다. 상기 실시양태에서 화학식 I의 화합물 (mmol) 대 물 (㎖)의 비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 5:1, 보다 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 4:1, 보다 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 3:1, 보다 바람직하게는 약 1.6:1 내지 약 2.4:1, 보다 더 바람직하게는 약 1.7:1 내지 약 2.2:1이다. 예를 들어 바람직한 실시양태에서, 오리파빈 1 g당 물 약 1.5 ㎖ 내지 약 2.0 ㎖, 바람직하게는 약 1.6 내지 약 1.9 ㎖ 물이 사용된다. 이러한 계산은 산화 반응에 사용된 산 또는 기타 물질 (특히, 과산화수소) 중 하나에 함유된 물은 고려하지 않는다.
(예, 산화제의 첨가 또는 생성에 의하여) 산화 반응을 개시하기 이전에, 화학식 I의 화합물은 임의의 비율의 반응 혼합물 중에 존재할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 완전 반응 혼합물의 중량당 약 1% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 33% 또는 약 20% 내지 약 30%의 출발량으로 존재한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물의 약 20 내지 약 33 중량%를 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물의 약 20 내지 약 30 중량%를 포함한다. 산화가 실시됨에 따라, 화학식 I의 화합물의 농도는 감소되며, 최종적으로 0%에 근접할 수 있다.
산화제는 과산, 퍼옥시드 (과산화수소 및 퍼옥시드 염 포함), 퍼아이오디난, 일중항 산소 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들어, 산화제는 과산화수소, 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (예, 옥손(OXONE)®), 퍼포름산, 퍼아세트산 (AcOOH), 과황산, m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA), 트리플루오로 퍼아세트산, 일중항 산소, 요오도실벤젠, K2O2, Na2O2, Li2O2, Cs2O2, Cs2O2, K2SO5, NaSO5 또는 상기 중 임의의 2종 이상의 적절한 혼합물일 수 있다. 상기 산화제는 반응 혼합물 중에서 계내 생성되거나 (예, 과산화수소 및 산으로부터 퍼포름산) 또는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다 (예, MCPBA).
특정한 실시양태에서, 산화제는 과산이다. 상기 과산은 과산화수소 및 산으로부터 또는 과산의 형성을 초래하는 물질의 또 다른 조합으로부터 (예, 퍼옥시드 염 및 산으로부터) 반응 혼합물 중에서 계내 생성될 수 있거나 또는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다 (예, 계외 생성된 MCPBA 또는 과산, 즉 그의 반응 혼합물로의 첨가 이전에 반응 혼합물로부터 분리됨). 과산이 계내 생성되는 경우, 퍼옥시드는 산 이후에 및/또는 7 미만인 반응 혼합물의 pH에서 첨가될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 과산은 퍼포름산, 퍼아세트산, MCPBA, 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (1개의 과산 기를 함유함), 트리플루오로 퍼아세트산, 과황산 또는 그의 임의의 2종 이상의 조합일 수 있다. 과산이 계내 생성되는 경우, 해당 출발 산은 포름산, 아세트산, 3-클로로벤조산, 포타슘 모노술페이트, 트리플루오로아세트산, 황산 또는 상기 중 임의의 2종 이상의 혼합물이다.
특정한 실시양태에서, 과산은 퍼포름산을 포함하거나 또는 퍼포름산이다. 퍼포름산이 계내 또는 계외 생성되는 경우, 이는 한 실시양태에서 포름산 및 과산화수소로부터 생성된다.
특정한 실시양태에서, 과산은 퍼포름산 및 과황산의 조합이거나 또는 이를 포함한다. 상기 조합이 계내 또는 계외 생성되는 경우, 이는 한 실시양태에서 포름산, 황산 및 과산화수소로부터 생성된다.
특정한 실시양태에서, 산화제는 (예, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 또는 70% 수용액 중 반응 혼합물에 첨가된) 과산화수소이거나 또는 과산화수소로부터 생성된다. 특정한 실시양태에서, 과산화수소의 35% 수용액이 반응 혼합물에 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 반응의 개시시, 과산화수소는 반응 혼합물의 약 8-10 부피%를 포함할 수 있으며, 산화 반응이 실시됨에 따라, 과산화수소의 농도는 감소되며, 심지어 0%에 도달할 수 있다.
일반적으로, 산화제, 예를 들어 산 및 과산화수소로부터 생성된 과산은 화학식 I의 화합물 1 몰당 약 0.8 내지 약 5 몰의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 2 몰을 사용한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8 또는 약 1.9 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 1.6 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 1.4 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.2 내지 약 1.3 몰 (예, 1.25 몰 당량)이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 1.25 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.05 내지 약 1.15 몰 (예, 1.05 몰 당량)이 사용된다. 과산이 계내에서 생성되는 실시양태에서, 퍼옥시 기를 함유하는 출발 성분 (예, 과산화수소)의 몰량은 반응 혼합물 중 과산의 몰량을 나타내는 것으로 여겨진다.
산화제가 반응 혼합물 중 과산화수소 및 산으로부터 계내 생성된 과산인 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1 내지 약 1.6 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1 내지 약 1.5 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.3 몰 (예, 1.25 몰 당량)이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1 내지 약 1.25 몰이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.05 내지 약 1.15 몰 (예, 1.05 몰 당량)이 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 1.5 몰이 사용되며, 보다 바람직하게는, 특히 완전 전환이 약 24 시간 이하 이내에 달성되는 경우, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.2 내지 약 1.5 몰 또는 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용된다. 이는 상기 바람직한 실시예에서 산화제가 반응 혼합물 중 과산화수소 및 산으로부터 계내 생성되는 과산인 경우, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1 내지 약 1.5 몰이 사용되며, 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용된다는 것을 의미한다. 상기 바람직한 실시양태의 특정한 측면에서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.3 몰 (예, 약 1.25 몰)이 사용된다. 상기 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 한 측면에서 오리파빈이다.
산화제가 반응 혼합물 중 과산화수소 및 산으로부터 계내 생성된 과산인 실시양태에서, 과산을 생성하기 위한 산은 바람직하게는 포름산이거나 또는 포름산을 포함한다. 이는 또한 과산이 포름산 및 황산의 조합으로부터 생성되는 방법을 포함한다.
과산을 계내 생성하는데 사용된 산의 몰량은 화학식 I의 화합물의 몰량 미만이거나 또는 그의 몰량이거나 또는 그의 몰량을 초과할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양에 대하여 과잉의 상기 산을 사용할 것이다. 특정한 실시양태에서, 상기 산은 과산을 생성하는데 사용된 퍼옥시드 (예, 과산화수소)의 양에 대하여 과잉으로 사용된다. 특정한 실시양태에서, 과산 (예, 포름산)을 생성하는데 사용된 산의 양은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.5 내지 약 14 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 12 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 4 몰 당량이다.
본 발명의 구체적인 측면에서, 과산을 계내 생성하는데 사용된 산의 몰량은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 2.5 내지 약 4.5 당량이고, 퍼옥시드의 몰량은 화학식 I의 화합물 1 몰당 약 1 내지 약 1.5 몰, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰이다. 상기 측면에서, 산은 바람직하게는 포름산이고, 퍼옥시드는 바람직하게는 과산화수소이다.
산이 계내에서 산화제를 생성하는데 사용되는 경우, 하기 2종의 산이 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법 중에 사용될 수 있다: 제1의 산 (단계 (a)에서 과산의 적어도 일부를 계내 생성하는데 사용됨) 및 제2의 산 (단계 (b)의 산 H+ nXn -이며, 이는 특정한 실시양태에서 단계 (a)에서 과산의 적어도 일부를 계내 생성할 수 있음). 제2의 산은 제1의 산의 첨가 이전에, 동시에 또는 이후에 첨가될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 산은 예비-혼합되며, 예비-혼합물은 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 제1의 산 및 제2의 산은 각각 전부 한꺼번에 또는 분할된 부분으로 독립적으로 첨가될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제1의 산은 포름산이며, 제2의 산은 황산이다.
단계 (b)의 산 H+ nXn -는 산 H+ nXn -로서 첨가될 수 있거나 또는 음이온 Xn -를 함유하는 염으로부터 반응 혼합물 중에서 계내 생성될 수 있다.
산 H+ nXn -는 단계 (a)의 산화 반응 이전에, 도중에 또는 이후에 또는 이들 시점 중 임의의 조합에서 첨가될 수 있다 (또는 계내 생성될 수 있다). 이는 특정한 시간에 걸쳐 한꺼번에, 여러개의 배치로 또는 연속적으로 첨가될 수 있다. 이는 산화 반응과 관련하여 여러 시점에서 또는 시점 중에, 예를 들어 산화 이전에, 도중에 및 이후에 또는 산화 반응 이전에 및 도중에 첨가될 수 있다. 산화 반응 이전에 및/또는 도중에 첨가될 (또는 생성될) 경우, 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법은 원-포트-반응으로서 수행된다. 상기 원-포트-반응은 비용-, 시간- 및/또는 부피-효율성이 더 클 수 있으며, 그러므로 바람직할 수 있다. 단계 (a)의 산화 반응 이전에 산 H+ nXn -가 반응 혼합물에 첨가되거나 (또는 생성되는) 방법이 특히 바람직하다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 일부 또는 실질적으로 전부가 산화된 후 산 H+ nXn -의 일부 또는 전부가 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 실질적으로 전부가 소비된 후 H+ nXn -가 첨가되지만, 단, 산 H+ nXn -는 이러한 실시양태에서 염산이 아니어야 하며, 바람직하게는 단, 산 H+ nXn -는 이러한 실시양태에서 메탄술폰산, 황산, 인산 또는 염산이 아니어야만 한다.
특정한 실시양태에서, 방법의 단계 (b)는 H+ nXn - (예, H2SO4)를 반응 혼합물에 첨가하여 수행된다.
H+ nXn -는 본원에서 정의된 바와 같이 음이온 Xn -를 함유하는 임의의 산일 수 있다. 이는 예를 들어 HCl, H2SO4 또는 그의 1가염, 메탄술폰산, 토실산, 트리플루오로아세트산, H3PO4 또는 그의 1가- 또는 2가염 중 하나, 옥살산, 과염소산 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 HCl, H2SO4, 메탄술폰산, 토실산, 트리플루오로아세트산 또는 그의 혼합물일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 H2SO4, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 이는 트리플루오로아세트산이다. 특정한 실시양태에서, 이는 H2SO4이다. 특정한 실시양태에서, 이는 메탄술폰산이다.
특정한 실시양태에서 n이 2 또는 3인 경우, H+ nXn -는 중합체 지지될 수 있다.
단계 (b)에 존재하는 H+ nXn -의 몰량은 단계 (a)에 제공된 화학식 I의 화합물의 몰량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, n이 2인 실시양태에서, 단계 (b)에서 첨가된 염 또는 산, 예를 들어 H2SO4 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.1 내지 약 1.5 몰 당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.2 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.75 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.45 내지 약 0.55 몰 당량 또는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량의 양으로 첨가될 수 있다. n이 2인 특정한 실시양태에서, 단계 (b)에서 첨가된 염 또는 산, 예를 들어 H2SO4 또는 그의 염은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.5 내지 약 0.6 당량, 예를 들어 약 0.51 내지 약 0.55 몰 당량의 양으로 첨가된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)에서 H+ nXn -에 의하여 제공된 H+의 양은 화학식 I의 화합물에 비하여 약간 몰 과량이다. 특정한 실시양태에서, 단계 (b)에 존재하는 H+ nXn -의 몰량은 화학식 I의 화합물의 1 몰 당량당 약 1/n + 10% 내지 약 1/n + 20% 몰 당량 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn -는 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 공정 도중에 사용된 유일한 산이다. 과산이 산화제로서 사용되는 실시양태에서, 상기 산 H+ nXn -는 과산을 형성할 수 있으며, 이는 상기 과산을 생성하는데 사용될 것이다.
특정한 기타 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 산이 반응 혼합물에 첨가된다. 과산이 산화제로서 사용되는 실시양태에서, 산 H+ nXn -과는 상이한 과산을 생성하는 산이 사용될 수 있다. 그후, 이러한 산은 추가의 산이 된다. 기타의 실시양태에서, 과산을 생성하기 위한 산 및 산 H+ nXn - 이외에, 추가의 추가 산이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 그러한 추가의 산은 산 H+ nXn -으로서 그리고 본 명세서에서 과산을 생성하기 위한 산으로서 정의된 산으로부터 선택된 임의의 잔존하는 산 또는 상기 잔존하는 산의 임의의 혼합물일 수 있다.
그러한 방법의 단계 (a) 및 (b) 중에 사용된 산의 총량이 중요한데, 이는 공정 중에 반응 혼합물로부터 화학식 V의 화합물이 침전되는지의 여부에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 이는 또한 반응 혼합물의 중화가 요구되는 경우 반응의 완료후 요구될 염기의 양을 결정한다. 산의 총량은 산 H+ nXn - 및 존재할 경우 과산을 생성하는데 사용되는 산 및 단계 (a) 및 (b) 중에 반응 혼합물에 첨가된 임의의 추가의 산을 포함한다. 산의 총량은 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량 범위내일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 12 몰 당량이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6.5, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5.5, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4.5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3.5 또는 약 1.5 내지 약 3.5 몰 당량이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4.5 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 4 몰 당량이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1.2 내지 약 4.5 몰 당량이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 2.5 내지 약 5.5 몰 당량, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 몰 당량이 사용된다.
산 H+ nXn - 및 (H+ nXn -와는 상이한) 과산을 생성하는데 사용된 산이 사용되는 특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn - 대 과산을 생성하는데 사용된 산 (예, 황산 대 포름산)의 몰비는 약 1:20 내지 약 1:0.5, 약 1:17 내지 약 1:1, 약 1:15 내지 약 1:1, 약 1:14 내지 약 1:1, 약 1:12 내지 약 1:1, 약 1:10 내지 약 1:1, 약 1:9 내지 약 1:2, 약 1:8 내지 약 1:3, 약 1:7 내지 약 1:3, 약 1:7 내지 약 1:5 또는 이들 범위내에 포함되는 수치 값이다. 특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn - 대 과산을 생성하는데 사용된 산의 몰비는 약 1:9 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:7.5 내지 약 1:4, 보다 바람직하게는 약 1:7 내지 약 1:5 또는 이들 범위내에 포함되는 수치 값이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 과산을 생성하는데 사용된 산 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량이 사용되며, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 산 H+ nXn - 약 0.1 내지 약 1.5, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.2 내지 약 0.9, 약 0.25 내지 약 0.75, 약 0.4 내지 약 0.6 또는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량이 사용된다. 상기 실시양태에서, 상기 제1의 산은 포름산일 수 있으며, 상기 제2의 산은 황산일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 과산을 생성하는데 사용된 산 약 0.5 내지 약 4 몰 당량이 사용되며, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 산 H+ nXn- 약 0.1 내지 약 1.5, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.2 내지 약 0.9, 약 0.25 내지 약 0.75, 약 0.4 내지 약 0.6 또는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량이 사용된다. 상기 실시양태에서, 상기 제1의 산은 포름산일 수 있으며, 상기 제2의 산은 황산일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 과산을 생성하는데 사용된 산 약 0.5 내지 약 3.5 몰 당량이 사용되며, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 산 H+ nXn - 약 0.1 내지 약 1.5, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.2 내지 약 0.9, 약 0.25 내지 약 0.75, 약 0.4 내지 약 0.6 또는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량이 사용된다. 상기 실시양태에서, 상기 제1의 산은 포름산일 수 있으며, 상기 제2의 산은 황산일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 과산을 생성하는데 사용된 산 약 1 내지 약 3 몰 당량이 사용되며, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 산 H+ nXn- 약 0.4 내지 약 0.6 또는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량이 사용된다. 상기 실시양태에서, 상기 제1의 산은 포름산일 수 있으며, 상기 제2의 산은 황산일 수 있다
포름산 및 황산을 사용하는 바람직한 실시양태에서, 산화는 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 12 몰 당량 이하, 약 10 몰 당량 이하, 약 8 몰 당량 이하, 약 7 몰 당량 이하, 약 6 몰 당량 이하, 약 5 몰 당량 이하, 약 4 몰 당량 이하, 약 3 몰 당량 이하, 약 2 몰 당량 이하 또는 약 1 몰 당량 (예, 1.05 몰 당량) 이하의 존재하에서 화학식 I의 화합물을 산화시켜 실시되며, 전체 산의 약 0.1 내지 약 1.5 몰 당량은 산 H+ nXn -로부터 유래한다. 한 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 각각의 몰 당량을 (i) 약 1.0 내지 약 1.6, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량의 과산화수소, (ii) 약 0.3 내지 약 9, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 4.5 또는 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량의 과산을 생성하는데 사용된 산 및 (iii) 약 0.1 내지 약 1.5, 약 0.25 내지 약 0.9 또는 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량의 산 H+ nXn -에 노출시켜 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물로 산화시킨다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 과산을 생성하는데 사용된 산 약 2.5 내지 약 4 몰 당량이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량의 산 H+ nXn - 및 약 2.5 내지 약 4 몰 당량의 과산을 생성하는데 사용된 산이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량의 산 H+ nXn - 및 약 1 내지 약 3 몰 당량의 과산을 생성하는데 사용된 산이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량의 산 H+ nXn - 및 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량의 과산을 생성하는데 사용된 산이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 이들 조건하에서 산화 반응을 실시하면 반응의 부피 효율을 개선시킬 수 있으며, 산화 반응 중에 형성된 부산물의 수 및 양을 감소시킬 수 있다.
특정한 실시양태에서, 과산을 생성하는데 사용된 산 또는 퍼옥시드를 첨가하기 이전에 또는 동일한 시점에서 H+ nXn - (예, H2SO4)의 일부 또는 전부를 반응 혼합물에 첨가한다.
특정한 실시양태에서, H+ nXn - (예, H2SO4)는 과산을 생성하는데 사용된 산 (예, 포름산) 이후에 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 반응 혼합물은 이미 포름산을 포함할 수 있으며, 그후 황산을 첨가한다
바람직한 실시양태에서, 산 H+ nXn - (예,H2SO4)의 존재가 산화 반응 중에 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전을 유발하거나 또는 상기 존재 이외에, 예를 들어 하기에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이 용액의 온도를 조정하거나 및/또는 적절한 역용매를 용액에 첨가하는 등의 기타의 방법에 의하여 침전이 개시되거나 또는 향상되므로, 화학식 V의 화합물이 반응 혼합물로부터 침전된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 적절한 역용매를 첨가하여 달성된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 온도를 산화 반응의 반응 온도 미만으로 감소시켜 달성된다. 이러한 반응 단계에서 반응 혼합물의 pH는 일반적으로 산성 (예, 약 2 미만의 pH)이다. 그러므로, 반응 혼합물 중 H+ nXn -의 존재하에서 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전이 발생될 수 있는 것은 예상밖이다.
반응 단계 (a) 및 (b)는 통상적으로 용매 중에서 수행된다. 상기 용매의 양은 몰농도에 관하여 상기에 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, 산화제는 예를 들어 과산화수소 및 포름산으로부터 생성된 퍼포름산이거나 또는 퍼포름산을 포함하며, 용매는 물, 알콜, 2종 이상의 알콜의 혼합물 또는 알콜과 물의 혼합물이다. 용매는 메탄올, 또는 메탄올과 물의 혼합물일 수 있다. 용매는 이소프로판올, 또는 이소프로판올과 물의 혼합물일 수 있다. 용매는 물일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 산화제는 예를 들어 과산화수소 및 포름산 및 황산으로부터 생성된 퍼포름산 및 과황산이거나 또는 퍼포름산 및 과황산을 포함하며, 용매는 물, 알콜, 2종 이상의 알콜의 혼합물 또는 알콜과 물의 혼합물이다. 용매는 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물일 수 있다. 용매는 이소프로판올 또는 이소프로판올과 물의 혼합물일 수 있다. 용매는 물일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 산화제는 퍼아세트산이거나 또는 퍼아세트산을 포함하며, 용매는 물, 알콜, 2종 이상의 알콜의 혼합물 또는 알콜과 물의 혼합물이다.
특정한 실시양태에서, 그러한 방법은 오리파빈 (화학식 I의 화합물로서)으로부터 14-히드록시모르피논 (화학식 II의 화합물로서)을 제조하기 위한 것이며, 단계 (a)는 산 및 과산화수소로부터 형성된 산화제를 사용하여 수행된다. 특정한 실시양태에서, 반응 혼합물 중에 존재하는 전체 산의 양은 오리파빈 1 몰 당량당 약 12 몰 당량 이하, 약 10 몰 당량 이하, 약 8 몰 당량 이하, 약 7 몰 당량 이하, 약 6 몰 당량 이하, 약 5 몰 당량 이하, 약 4 몰 당량 이하, 약 3 몰 당량 이하, 약 2 몰 당량 이하 또는 약 1 몰 당량 (예, 1.05 몰 당량) 이하이다. 한 특정한 실시양태에서, 각각의 몰 당량의 오리파빈을 약 1.0 내지 약 1.6, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량의 과산화수소, 약 0.3 내지 약 9 몰 당량, 약 0.5 내지 약 8 몰 당량 또는 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량의 포름산 및 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량의 황산에 노출시켜 오리파빈을 화학식 V의 14-히드록시모르피논 부분 또는 그의 용매화물로 산화시킨다. 특정한 실시양태에서, 오리파빈 1 몰 당량당 포름산 약 0.5 내지 약 5 몰 당량이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 오리파빈 1 몰 당량당 포름산 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량이 사용된다. 특정한 실시양태에서, 오리파빈 1 몰 당량당 포름산 약 2.5 내지 약 4 몰 당량이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 그러한 방법은 오리파빈 (화학식 I의 화합물로서)으로부터 14-히드록시모르피논 (화학식 II의 화합물로서)을 생성하기 위한 것이며, 이는 (i) 오리파빈 및 오리파빈 1 몰 당량당 약 1.5 내지 약 4 몰 당량의 제1의 산 (예, 포름산)을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하고, (ii) 오리파빈 1 몰 당량당 산 H+ nXn - (예, 황산) 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량을 용액 또는 현탁액에 첨가하고, (iii) 약 1 내지 약 1.6 몰 당량의 과산화수소를 (ii)로부터의 용액 또는 현탁액에 첨가하고 그리고 (iv) 화학식 V의 14-히드록시모르피논 염을 용액 또는 현탁액으로부터 침전시켜 (예, 하기에서 보다 구체적으로 기재한 바와 같이, 용액의 온도를 조정하고/거나 적절한 역용매를 용액에 첨가하여) 수행된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 적절한 역용매를 첨가하여 달성된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 산화 반응의 반응 온도보다 낮은 온도로 감온시켜 달성된다.
특정한 실시양태에서, 그러한 방법은 오리파빈 (화학식 I의 화합물로서)으로부터 14-히드록시모르피논 (화학식 II의 화합물로서)을 생성하기 위한 것이며, 이는 (i) 오리파빈 및, 오리파빈 1 몰 당량당 제1의 산 (예, 포름산) 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하고, (ii) 오리파빈 1 몰 당량당 산 H+ nXn - (예, 황산) 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량을 용액 또는 현탁액에 첨가하고, (iii) 과산화수소 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰 당량을 (ii)로부터의 용액 또는 현탁액에 첨가하고, (iv) (예, 하기에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이 용액의 온도를 조정하고/거나 적절한 역용매를 용액에 첨가하여) 화학식 V의 14-히드록시모르피논 염을 용액 또는 현탁액으로부터 침전시켜 수행된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 적절한 역용매를 첨가하여 달성된다. 특정한 실시양태에서, 침전은 온도를 산화 반응의 반응 온도보다 낮게 감온시켜 달성된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 함유하는 반응 생성물 중 화학식 III의 화합물의 양은 화학식 V의 화합물 약 2500 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 1 ppm 미만이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 함유하는 반응 생성물 중 화학식 III의 화합물의 양은 부문 III에 기재된 양이다. 특정한 실시양태에서, 반응 생성물은 화학식 III의 화합물이 없다.
특정한 실시양태에서, 오리파빈은 14-히드록시모르피논으로 산화되며, 여기서 반응 혼합물은 1개 초과의 산 (예, 2개의 산)을 포함하며, 오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 14 몰 당량 미만 (예, 오리파빈 1 몰 당량당 산 약 0.5 내지 약 11, 약 1 내지 약 10.5, 약 1.5 내지 약 5 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 오리파빈을 14-히드록시모르피논으로 산화시키며, 반응 혼합물은 1개 초과의 산 (예, 2개의 산)을 포함하며, 오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 8 몰 당량 미만 (예, 오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 0.5 내지 약 7, 약 1 내지 약 5, 약 1.2 내지 약 4.5, 약 2.5 내지 약 4.5 또는 약 3 내지 약 4 몰 당량)을 포함한다.
방법의 특정한 실시양태에서, 포름산 및 황산의 혼합물을 함유하는 용액 또는 현탁액 중 14-히드록시모르피논으로 오리파빈을 산화시키며, 상기 혼합물은 오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 14 몰 당량 이하 (예, 오리파빈 1 몰 당량당 산 약 0.5 내지 약 11, 약 1 내지 약 10.5, 약 1.5 내지 약 5 또는 약 3 내지 약 5 몰 당량)를 포함한다.
또한, H+ nXn -를 반응 혼합물에 첨가하는 것보다 단계 (b)를 실시하는 별법의 방식이 존재한다. 그러한 방법의 단계 (b)에서, H+ nXn -는 Xn -를 함유하는 염을 첨가하여 생성될 수 있다. 상기 염은 화학식 Mm +(H+)(n-m)Xn - 또는 Mm + ((n-l)/m)(H+)lXn -를 가질 수 있으며, 여기서
Mm +는 1가 또는 다가 금속 양이온이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이되, 단, m≤n이고;
l은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이되, 단, l<n이다.
금속 양이온은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온 또는 III족 양이온일 수 있다. 예시의 양이온으로는 Na+, K+, Ca2 +이 있다. 예시의 염으로는 NaHSO4, KHSO4, Na2SO4, K2SO4, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4, KH2PO4, K2HPO4, K3PO4이 있다.
단계 (b)에서의 산 H+ nXn -를 첨가하는 추가의 별법으로서, 산 H+ nXn - 대신에 루이스산을 반응 혼합물에 첨가하여 단계 (b)를 실시할 수 있다. 그러한 루이스산은 염화알루미늄 (AlCl3), 브로민화알루미늄 (AlBr3), 삼플루오린화붕소 (BF3), 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (BF3·Et2O), 염화철 (III) (FeCl3) 등일 수 있다.
산화 반응은 임의의 적절한 반응 용기내에서 실시될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 반응 용기는 유동 반응기이다. 특정한 기타 실시양태에서, 반응 용기는 유동 반응기가 아니다. 특정한 실시양태에서, 반응 용기는 연속 유동 반응기이다. 특정한 기타 실시양태에서, 반응 용기는 연속 유동 반응기가 아니다.
화학식 V의 화합물의 침전 및/또는 단리
본 발명에 의한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 단계 (a) 및 (b)를 포함하는 방법의 결과로서 고체로서 또는 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 그러한 방법은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 반응 혼합물 중에 불용성인 조건하에서 수행된다. 이러한 실시양태에서, 그러한 방법은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 반응 혼합물로부터 침전시키는 추가의 단계 (c)를 포함할 수 있다.
정의 부문에서 이미 지적된 바와 같이, "침전하는"은 다른 의미로 명시되지 않는다면 "결정화되는"을 포함한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전은 반응 혼합물의 산성 pH로 인하여 놀라운 것으로 고려된다.
H+ nXn -가 반응 혼합물 중에 존재하자마자 (예, 산 H+ nXn -의 첨가 후) 침전이 개시될 수 있거나 또는 그후의 시점에서 개시될 수 있다. 환언하면, 산화 반응 도중 및/또는 이후에 실시될 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전은 반응 혼합물 중 산 H+ nXn -의 존재에 의하여 야기될 수 있다. 이는 단계 (b) 도중에 추가량의 산 H+ nXn - 또는 Xn -를 함유하는 염을 반응 혼합물에 첨가하여 향상될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전은 반응 혼합물의 냉각 및/또는 역용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 반응 혼합물로부터 침전되는 특정한 실시양태에서, 산 H+ nXn -는 H2SO4 또는 그의 1가염, 메탄술폰산, 토실산, 트리플루오로아세트산, H3PO4 또는 그의 1가- 또는 2가염 중 하나, 옥살산, 과염소산 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 이는 H2SO4, 메탄술폰산, 토실산, 트리플루오로아세트산 또는 그의 혼합물일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 H2SO4, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산 또는 그의 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 이는 트리플루오로아세트산이다. 특정한 실시양태에서, 이는 H2SO4이다. 특정한 실시양태에서, 이는 메탄술폰산이다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 침전되면 단리될 수 있거나 (즉, 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나) 또는 추가의 화합물로 이전의 단리 없이 예를 들어 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다.
침전 및 단리되면, 화학식 V의 화합물을 함유하는 침전물은 차후의 부문에 기재되는 임의의 잔존하는 화학식 III의 화합물의 양을 감소시키기 위한 하나 이상의 추가의 단계 (예, (재)결정화 또는 열 처리)로 임의로 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물의 침전은 화학식 I의 화합물에 대한 음이온 Xn -의 몰비 (상기 참조)에 의하여, (화학식 I의 화합물의 몰 당량에 비하여) 산화 반응 중에 존재하는 전체 산의 양에 의하여, 산화 반응 이전의, 도중의 또는 이후의 온도에 의하여, 반응 혼합물 중에 존재하는 용매 (예, 물)의 종류 및 양에 의하여, 반응 혼합물에 첨가되는 역용매의 존재에 의하여, 반응물이 반응 혼합물에 공정 중에 첨가되는 속도에 의하여 또는 임의의 이들의 조합에 의하여 영향을 받을 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전은
(i) 반응 혼합물의 온도를 침전 온도로 조정 (예, 감소)하고;
(ii) 역용매를 첨가하고;
(iii) 시드 결정을 첨가하고;
(iv) pH를 낮추고;
(v) (예, 염의 첨가에 의하여) 반응 혼합물의 이온 강도를 변경시키고;
(vi) 반응 혼합물을 농축시키고;
(vii) 반응 혼합물의 교반을 감소 또는 중지시키는 것 중 하나 이상에 의하여 또는 침전 또는 재결정화를 개시 또는 향상시키기 한 임의의 기타 통상의 방법에 의하여 개시 및/또는 향상된다.
온도를 침전 온도로 조정할 경우, 이는 반응 혼합물의 온도를 상기 화합물이 침전되는 온도 ("침전 온도")를 넘는 온도로 조정하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전이 개시 및/또는 향상된다는 것을 의미한다. 온도는 반응을 침전 온도에서 실시하거나 또는 반응 도중에 또는 반응 완료후 반응 혼합물의 온도를 감온시켜 조절된다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물은 침전을 개시하는 ≤40℃의 온도로 조정하며, 즉 침전 온도는 ≤40℃이다. 특정한 실시양태에서, 침전은 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 17℃, 약 19℃, 약 21℃, 약 23℃, 약 25℃, 약 27℃, 약 29℃, 약 31℃, 약 33℃, 약 35℃, 약 37℃ 또는 약 40℃의 침전 온도에서 개시된다.
특정한 실시양태에서, 침전 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 40℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 35℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 30℃, 보다 더 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 20℃ 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 침전 온도는 약 5℃ 내지 약 22℃, 바람직하게는 5℃ 내지 약 18℃, 보다 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 15℃ 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 침전 온도는 약 5℃ 내지 약 18℃; 또는 약 8℃ 내지 약 15℃ 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 온도를 침전 온도로 조정하는 것 이외에 역용매를 사용한다. 특정한 실시양태에서, 예를 들어 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트인 경우, 또한 역용매를 첨가하지 않고 침전을 실시할 것이다.
침전을 개시하기 위하여 역용매를 사용하는 경우, 침전 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃, 약 0℃ 내지 약 40℃, 약 5℃ 내지 약 35℃, 약 5℃ 내지 약 22℃, 약 5℃ 내지 약 18℃ 또는 약 8℃ 내지 약 15℃ 범위내일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물을 침전 중에 제어된 속도로 냉각시킨다. 특정한 실시양태에서, 냉각 속도는 시간당 약 1℃, 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃ 또는 약 5℃이다.
본 발명에 의한 방법에서 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전에 영향을 미치는 중요한 요인은 반응 혼합물의 온도일 수 있다. 침전에 영향을 미치는 추가의 요인은 반응 혼합물 중 산의 총량인 것으로 보인다. 침전에 영향을 미치는 또 다른 요인은 반응 혼합물의 몰농도인 것으로 보인다. 역용매의 첨가는 또한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전에 영향을 미칠 수 있는 요인인 것으로 보인다. 현재, 산의 총량이 감소될 때 침전 온도가 상승될 것으로 여겨진다.
따라서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 침전되며 그리고 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량인 방법에서, 침전 온도는 ≤40℃ (즉, 40℃ 이하)일 수 있다. 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량인 방법에서, 침전 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 35℃ 범위내일 수 있다. 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 4 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰 당량인 방법에서, 침전 온도는 약 5℃ 내지 약 22℃; 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 20℃, 보다 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 15℃ 범위내일 수 있다. 그러한 상관관계의 추가의 예는 실시예 부문에서 찾아볼 수 있다.
특정한 실시양태에서, 역용매를 첨가하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 침전시킨다. 역용매를 반응 혼합물에 첨가할 경우, 단계 (b) 도중에 또는 이후에 그리고 침전을 개시 및/또는 향상시키기에 효과적인 양으로 첨가된다. 특정한 실시양태에서, 적절한 역용매의 첨가는 반응의 수율을 증가시킨다. 적절한 역용매의 첨가는 또한 상청액 중 화학식 III의 화합물의 보유를 향상시킬 수 있다. 적절한 역용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 헥산(들), tert-아밀 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄, 크실렌, 톨루엔, 아세톤, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, n-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, 2-메틸-테트라히드로푸란, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 또는 임의의 이들 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있거나 또는 이로써 이루어질 수 있다. 14-히드록시모르피논 술페이트는 실온에서 이들 용매 중 용해도가 매우 낮거나/없다. 제시된 알콜 및 에테르가 바람직한 역용매이다. 일부 실시양태에서, 상기 역용매는 알콜, 예를 들어 메탄올, 이소프로판올 또는 2-부탄올이다. 일부 실시양태에서, 상기 역용매는 에테르, 예를 들어 tert-부틸 메틸 에테르 및/또는 테트라히드로푸란이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 역용매는 이소프로판올 또는 2-부탄올이다. 일부 실시양태에서, 상기 역용매는 알콜 (예, 메탄올) 및 에테르의 혼합물 (예, tert-부틸 메틸 에테르 및/또는 테트라히드로푸란), 예를 들어 메탄올 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물 또는 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물 또는 tert-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란의 혼합물 또는 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란의 혼합물이다. 2종 이상의 역용매를 (예를 들어 혼합물 중에) 사용할 경우, 이들은 혼합물로서 또는 별도로 첨가될 수 있다.
역용매를 첨가할 경우, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 g당 역용매 약 1 내지 약 5 ㎖의 양으로, 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 g당 역용매 약 2 내지 약 4 ㎖의 양으로 첨가된다. 예를 들어, 바람직한 실시양태에서, 오리파빈 1 g당 2-부탄올 약 2 내지 약 4 ㎖ (예, 2.6 ㎖)를 첨가한다. 이들 범위내에서, 수율이 특히 증가되고/거나 상청액 중 화학식 III의 화합물의 보유가 특히 향상된다.
특정한 실시양태에서, 역용매를 첨가하여 화학식 II 부분에서 R1이 -H인 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물, 예를 들어 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물을 침전시킨다.
시드 결정을 첨가할 경우, 상기 시드 결정은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정이다. 단계 (b)로부터 생성된 화학식 V의 화합물의 용액이 준안정한 상태일 경우 이러한 시드 결정은 결정화 핵으로서 작용할 수 있다. 이는 반응 혼합물을 농축시켜 준안정 상태를 생성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 침전물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다 (단리 단계 (d)).
상기 단리 단계 (d)에서, 임의의 통상의 방식으로, 예를 들어 여과, 원심단리, 기울려따르기 또는 액체 상으로부터 고체상을 분리하는 임의의 기타 통상의 방법으로 상청액으로부터 침전물을 분리할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 침전물 중 (화학식 V의 화합물에서 결합될 수 있는) 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물 (예, 8-히드록시옥시모르폰) (그의 유리 염기 상태로 또는 염 또는 용매화물 중에 결합된 상태로)의 비는 상청액 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물 (예, 8-히드록시옥시모르폰)의 비보다 낮다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 침전되지 않는 경우, 반응 혼합물을 농축시켜, 예를 들어 건조, 진공 증류, 분무 건조 또는 동결건조에 의하여 단리할 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 추가의 처리
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 침전물을 추가로 처리할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 상기 침전물 중에 함유된 화학식 III의 화합물의 일부 또는 전부 또는 실질적으로 전부를, 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 화합물의 염으로 (예, 화학식 V의 화합물로) 또는, 조성물의 추가의 처리 중에 화학식 II의 화합물로 전환되지 않을 화합물로 전환시키는 물질로 처리된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물을 수소화시킨다. 일반적으로, 수소화는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조에 대하여 하기에 기재된 수소화 조건보다 덜 가혹한 조건하에서 실시한다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 수소화에는 더 적은 산이 요구될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물을 가열하여 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양을 추가로 감소시킨다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 및/또는 해당 화학식 II의 화합물보다 더 가용성인 유기 용매 또는 수성 용매로 세척하거나 또는 이들 중에 (재)결정화시킬 수 있다. 세척 및/또는 (재)결정화는 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물 중 화학식 III의 화합물의 양을 추가로 감소시킬 수 있다. 세척 및/또는 (재)결정화는 1회 초과로 실시될 수 있거나 또는 순차적으로 조합될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜, 물, (임의로 할로겐화된) 알칸, (임의로 할로겐화된) 방향족 용매 또는 이들의 임의의 혼합물을 함유하거나 또는 이로써 이루어진 용매 중에서 세척 및/또는 (재)결정화된다. 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 2-부타논 (MEK), tert-아밀 알콜, 클로로포름, 크실렌 및 물 중 하나 이상을 함유할 수 있거나 또는 이로써 이루어질 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 에테르, 알콜, 물, 클로로포름 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 용매 중에서 세척 및/또는 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는, 물과 상기 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 2-부탄올, 또는 메탄올:물 혼합물, THF:물 혼합물, 아세톤:물 혼합물, 이소프로판올:물 혼합물, 2-부탄올:물 혼합물 또는 에탄올:물 혼합물인 용매로 세척 및/또는 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 2-부탄올:물 혼합물 또는 메탄올:물 혼합물인 용매로 세척 및/또는 (재)결정화된다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물을 90:10 메탄올:물 혼합물; 80:20 메탄올:물 혼합물, 70:30 메탄올:물 또는 60:40 메탄올:물 혼합물로 세척 및/또는 이들 중에서 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 80:20 또는 70:30 메탄올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에서 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 추측된다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 90:10 에탄올:물 혼합물, 80:20 에탄올:물 혼합물 또는 70:30 에탄올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에서 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 90:10 에탄올/물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다는 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 가정한다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 테트라히드로푸란 또는 90:10 테트라히드로푸란:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다는 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 가정한다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 90:10 이소프로판올:물 혼합물, 80:20 이소프로판올:물 혼합물 또는 70:30 이소프로판올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 90:10 이소프로판올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다는 이들 혼합물 중에서의 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 가정한다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이고, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 90:10 2-부탄올:물 혼합물, 80:20 2-부탄올:물 혼합물, 70:30 2-부탄올:물 혼합물, 60:40 2-부탄올:물 혼합물 또는 20:10 2-부탄올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 20:10 2-부탄올:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다는 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 가정한다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰이며, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물은 70:30 아세톤:물 혼합물 또는 80:20 아세톤:물 혼합물로 세척되고/거나 이들 중에 (재)결정화된다. 8-히드록시옥시모르폰 (및 그의 해당 양성자화된 종)은 14-히드록시모르피논 술페이트보다 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 화학식 III의 화합물은 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 세척 및/또는 (재)결정화에 의하여 제거될 수 있는 것으로 가정한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 단리된 침전물의 세척은 당업계에서 통상적인 임의의 방식으로, 예를 들어 화합물의 슬러리를 형성하여 실시될 수 있다.
단리되거나 또는 단리되지 않은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 침전물을 적절한 산으로 처리하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 존재할 경우 궁극적으로 화학식 V의 화합물로 전환시키는 것을 실시할 수 있다. 일반적으로, 종래 기술의 조건하에서 β-히드록시-케톤을 α,β-불포화 케톤으로 전환시킬 수 있는 것으로 공지된 임의의 산을 사용할 수 있다. 적절한 루이스산은 예를 들어 염화알루미늄 (AlCl3), 브로민화알루미늄 (AlBr3), 삼플루오린화붕소 (BF3), 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (BF3·Et2O), 염화철(III) (FeCl3) 등일 수 있다. 적절한 브뢴스테드 산은 예를 들어 산 H+ nXn -, 에탄2산, 아세트산, 파라-톨루엔 술폰산, 무기 산 등일 수 있다.
단리하거나 또는 단리하지 않은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 침전물은 또한 적절한 조건하에서 탈수제(들), 예를 들어 옥살산 (H2C2O4) 또는 옥살릴 클로라이드 (COCl)2, 삼염화인 (PCl3), 포스포릴 트리클로라이드 (POCl3), 티오닐 클로라이드 (SOCl2), 술푸릴 클로라이드 (SO2Cl2) 등으로 처리하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 존재할 경우 궁극적으로 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 침전물은 또한 적절한 조건하에서 산화제, 예를 들어 과망간산칼륨 (KMnO4), 산화크롬(VI) (CrO3), DMF-Cl, (CH3)2SCl 등으로 처리하여 존재할 경우 임의의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 산화를 실시할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 침전 및 단리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 생성된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 생성물 중 임의의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 형성 및 단리를 포함하지 않는 방법에 의하여 생성된 해당 화학식 II의 화합물을 함유하는 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 해당 양보다 적다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전후 상청액 중 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 비는 침전물 중 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 III의 화합물의 비보다 더 높다.
바람직한 공정 조건
화학식 V의 화합물의 산화 방법 및 차후의 단리를 위한 반응 조건의 바람직한 세트는 하기에 기재되어 있다. 여기서, 화학식 V의 화합물은 바람직하게는 14-히드록시모르피논 술페이트이며, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 오리파빈이다.
그러한 방법은 (i) 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물 1 g당 물 약 1.5 내지 약 2.0 ㎖ 및 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 포름산 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하며, (ii) 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 황산 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량을 용액 또는 현탁액에 첨가하고, (iii) 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰 당량의 과산화수소를 (ii)로부터의 용액 또는 현탁액에 첨가한 후, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 약 30℃ 내지 약 38℃, 바람직하게는 약 32℃ 내지 약 36℃, 보다 바람직하게는 약 35℃의 온도에서 인큐베이션하고, (iv) 화학식 V의 화합물을 생성된 용액 또는 현탁액으로부터 침전시켜 수행된다. 단계 (iv)는 상기에서 상세하게 기재된 바와 같이 적절한 역용매를 용액에 첨가하여 실시될 수 있다. 바람직한 역용매는 알콜, 특히 이소프로판올 또는 2-부탄올일 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 1 g당 역용매 약 2 내지 약 4 ㎖를 첨가한다.
화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트이고, 화학식 I의 화합물이 바람직하게는 오리파빈인 경우, 그러한 방법은 바람직하게는 (i) 오리파빈, 오리파빈 1 g당 물 약 1.5 내지 약 2.0 ㎖ 및 오리파빈 1 몰 당량당 포름산 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량을 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성하고, (ii) 오리파빈 1 몰 당량당 황산 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량을 용액 또는 현탁액에 첨가하고, (iii) 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰 당량의 과산화수소를 (ii)로부터의 용액 또는 현탁액에 첨가한 후, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 약 30℃ 내지 약 38℃, 바람직하게는 약 32℃ 내지 약 36℃, 보다 바람직하게는 약 35℃의 온도에서 인큐베이션하고, (iv) 14-히드록시모르피논 술페이트를 생성된 용액 또는 현탁액으로부터 침전시켜 수행된다. 단계 (iv)는 상기에서 상세하게 기재된 바와 같이 적절한 역용매를 용액에 첨가하여 실시될 수 있다. 바람직한 역용매는 알콜, 특히 이소프로판올 또는 2-부탄올일 수 있다. 바람직하게는, 오리파빈 1 g당 역용매 약 2 내지 약 4 ㎖를 첨가한다.
III
. 부문
II
에 의한 방법으로부터 생성된 화학식 V의 화합물을 함유하는 생성물 중 화학식
III
의 화합물의 농도
따라서, 본 발명은 하기 반응식 15에서 나타낸 바와 같이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 제조 방법이 제공된다:
<반응식 15>
그러한 제조 방법은 용해된 (미침전) 또는 고체 (침전됨 (예, 결정화됨))이며 그리고 임의로 추가로 처리된 형태인 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이다.
그러한 방법의 생성물은 하기 반응식 16에서 예시된 바와 같이 산화 반응의부산물로서 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다:
<반응식 16>
상기 화학식 III의 화합물은 그의 유리 염기의 형태로 또는 그의 염 또는 용매화물의 형태로 생성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 산화 반응의 산 조건하에서, 이는 그의 양성자화된 형태로 존재하므로 그의 염 또는 용매화물을 형성할 것이다.
상기 화학식 III의 화합물은 공정의 종반에 용해된 또는 침전된 형태로 반응 혼합물 중에 존재할 수 있다. 화학식 V의 화합물이 침전되는 실시양태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 침전물 중에, 모액 중에 또는 둘다에 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 및 부산물로서 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법을 실시하기 위한 실시양태는 부문 II에 기재되어 있다.
화학식 III의 화합물이 (상기 단락에서 정의된 바와 같은 조성물 중의) 공정 생성물 중에 포함되는 경우, 이는 하기에 명시된 특정한 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에서, 공정 생성물 중에 존재하는 화학식 III의 화합물 또는 그의 또는 염 용매화물의 양은 산 H+ nXn -의 부재하에서 실시된 동일한 공정의 생성물 중에 존재하는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양보다 더 적다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 산 H+ nXn -의 부재하에서의 공정에 의하여 생성된 해당 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중에 존재하는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양보다 적은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양을 함유한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 공정 중에 침전되며, 침전물은 모액보다는 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물에 관하여 더 적은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 함유한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만 또는 약 400 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (예, 8-히드록시옥시모르폰의 양은 약 0.05 ppm 내지 약 0.7 ppm의 14-히드록시모르피논 술페이트임) (HPLC 피크 면적비)이다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 약 0.01 ppm의 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 하한 (HPLC 피크 면적비)을 가질 수 있다. 하한은 또한 약 0.05 ppm, 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm일 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 특정한 실시양태에서 약 0.05 ppm 내지 1 ppm, 특정한 기타 실시양태에서 약 1 ppm 내지 약 10 ppm일 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 특정한 실시양태에서 화학식 V의 화합물에 관하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.01 ppm 내지 약 2500 ppm, 약 0.05 내지 약 2250 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 2000 ppm, 약 0.3 내지 약 1750 ppm, 약 0.5 ppm 내지 약 1500 ppm 또는 약 1 ppm 내지 약 1250 ppm (HPLC 피크 면적비)을 포함한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 특정한 실시양태에서 화학식 V의 화합물에 관하여 약 0.05 ppm 내지 약 1000 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 800 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 700 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 600 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 500 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 400 ppm의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 특정한 실시양태에서 화합물 V에 관하여 약 0.05 ppm 내지 약 350 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 300 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 275 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 250 ppm, 약 0.4 ppm 내지 약 225 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 200 ppm의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 화학식 III의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 함유하는 공정 생성물은 8α 입체이성질체, 8β 입체이성질체 또는 화학식 III의 화합물의 이들 두 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 (14-히드록시모르피논)염 (예, 14-히드록시모르피논 술페이트)이며, 화학식 III의 화합물은 8α 및/또는 8β 입체배열을 갖는 8-히드록시옥시모르폰일 수 있다.
부문 II에서 이미 나타낸 바와 같이, 본 발명에 의한 산화 공정의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 형성되지 않는 산화 반응에 비하여 산화 반응 중에 더 적은 화학식 III의 8-히드록시 화합물이 형성되는 효과를 가지므로, 상기 결과가 이루어질 수 있다. 환언하면, 화학식 V의 화합물의 형성은 반응 생성물의 부산물 프로파일의 개선을 허용한다. 상기 실시양태에 대한 일례는 n이 2이고, 바람직하게는 Xn -는 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다. 상기 실시양태에 대한 또 다른 예는 n이 1이고, 바람직하게는 Xn -가 트리플루오로아세테이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다.
본 발명에 의한 산화 공정의 특정한 기타 실시양태에서, 예를 들어 반응 혼합물로부터 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 침전에 의하여 화학식 III의 화합물이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 분리될 수 있는 효과를 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 가지므로, 상기 결과가 이루어질 수 있다. 상기 실시양태에 대한 일례는 Xn -가 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다. 상기 실시양태에 대한 일례는 부문 II에 기재된 역용매 중 하나의 사용일 수 있다.
특정한 실시양태에서 이들 효과의 조합을 실시한다. 즉, 더 적은 화학식 III의 화합물 모두가 산화 중에 형성되며 그리고 상기 화학식 III의 화합물이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 분리될 수 있으므로 상기 결과가 달성된다. 상기 실시양태의 일례는 바람직하게는 부문 II에 기재된 역용매 중 하나와 조합하여 Xn -가 술페이트인 화학식 V의 화합물의 형성일 수 있다.
IV
. 화학식 V를 갖는 화합물
본 발명은 특히 부문 I에서 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물을 추가로 제공한다:
<화학식 V>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음). 본 발명은 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 고체로서, 용액 중에 또는 현탁액으로서 제공한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 화학식 II의 하나 이상의 양성자화된 분자 및 하나 이상의 음이온 Xn -를 포함한다. 음이온은 유기 또는 무기 음이온일 수 있다. 음이온은 1가 또는 다가 (예, 2가 또는 3가)일 수 있다. 그의 고체 형태에서, 화학식 V의 화합물의 성분은 화학량론적 양으로 존재한다. 그러나, 기타 분자 비도 또한 예를 들어 음이온의 유형 및 그의 원자가, 용매 (또한 염의 일부를 형성함) 및 주위 pH에 의존하여 염의 마이크로- 또는 매크로구조로 존재할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 특정한 실시양태에서 그의 결정질 형태인 그의 단리된 고체 형태로 제공된다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 부문 II에 기재된 공정에 의하여 얻을 수 있거나 또는 얻는다. 이러한 실시양태에서, 공정 생성물은 부문 III에 기재된 바와 같은 성질을 가질 수 있다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 합성에 대한 출발 물질 또는 중간체로서 그 자체 그리고 그의 작용에 대하여 본 발명의 실시양태가 된다. 부문 IV-A에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이 상기 화학식 V의 생성물 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물은 또한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 합성에 대한 출발 물질 또는 중간체로서 그 자체 그리고 그의 작용에 대하여 본 발명의 실시양태가 된다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 특정한 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이다.
특정한 실시양태에서, Xn -는 SO4 2 - 또는 트리플루오로아세테이트이고, 바람직하게는 SO4 2 -이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 그의 용매화물로서 제공된다. 상기 용매화물은 화학식 V의 화합물과 용매 분자의 임의의 결합 생성물일 수 있다. 화학식 V의 분자당 용매 분자(들)의 몰비는 변경될 수 있다. 용매화물 중 화합물/염에 대한 용매의 몰비는 1 (예, 1수화물에서), 1 초과 (예, 폴리수화물에서 2, 3, 4, 5 또는 6) 또는 1 미만 (예, 헤미수화물에서)일 수 있다. 몰비는 정수비일 필요는 없으며, 또한 예를 들어 0.5 (헤미수화물에서와 같이) 또는 2.5일 수 있다. 예를 들어, 14-히드록시모르피논 술페이트의 분자당 물 분자 1개가 14-히드록시모르피논 술페이트 1수화물 중에 결합된다. 화학식 V의 화합물의 용매화물은 특정한 실시양태에서 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물이거나 또는, 분자당 물의 비가 반드시 정수는 아니지만, 0.5 내지 10.0 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 8 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 6 범위인 수화물, 즉 1수화물 내지 6수화물이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 용매화물은 1수화물 또는 5수화물이다.
특정한 실시양태에서, R1은 -H이고/거나 R2는 -CH3이다. 환언하면, 이들 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 그의 염 또는 용매화물일 수 있다.
특정한 실시양태에서, R1은 -H이고/거나 R2는 -H이다. 환언하면, 이들 실시양태에서 화학식 V의 화합물은 14-히드록시-노르모르피논 그의 염 또는 용매화물일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 또는 그의 용매화물이다. 용매화물은 수화물일 수 있다. 용매화물 중 화합물/염에 대한 용매의 몰비는 1 (예, 1수화물에서), 1 초과 (예, 폴리수화물에서 2, 3, 4, 5 또는 6) 또는 1 미만 (예, 헤미수화물에서)일 수 있다. 몰비는 정수일 필요는 없으며, 또한 예를 들어 0.5 (헤미수화물에서와 같이) 또는 2.5일 수 있다. 예를 들어, 14-히드록시모르피논 술페이트의 분자당 물 분자 1개가 14-히드록시모르피논 술페이트 1수화물에서 결합된다. 용매화물은 특정한 실시양태에서 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물이거나 또는, 분자당 물의 비가 반드시 정수일 필요는 없으나, 0.5 내지 10.0 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 8 범위인 수화물이다. 특정한 실시양태에서, 용매화물은 분자당 물의 비가 1 내지 6 범위인 수화물, 즉 1수화물 내지 6수화물이다. 특정한 실시양태에서, 용매화물은 1수화물 또는 5수화물이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 트리플레이트 또는 14-히드록시모르피논 클로라이드가 아니다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물에서
R1이 -H이며;
R2가 -H, -CH3, 임의로 불포화된 -(C2-C6)알킬 및 1개 이상의 시클로알킬 기로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되는 경우, 음이온 Xn -는 SO4 2 -가 아니다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 또 다른 오피오이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 그리고 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 API 및/또는 그러한 API를 함유하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 생성하기 위한 중간체 또는 출발 물질로서 사용될 수 있다.
상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 생성된 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 상이한 중간체에 의하여, 즉 화학식 V의 화합물을 사용하지 않고 생성된 제약 조성물보다 더 적은 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물을 함유한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 생성될 수 있는 화합물 및 조성물은 하기 부문에 기재될 것이다.
IV
-A. 화학식 V의 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
상기 조성물은 부문 II에 기재된 방법의 생성물일 수 있다.
상기 조성물은 고체 또는 현탁액 또는 용액일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 고체이다. 특정한 실시양태에서, 이는 부문 IV에 기재된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 함유하는 침전물이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물은 추가로 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 III>
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 V의 화합물에서와 같이 정의됨).
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 부문 III에 기재된 바와 같은 양이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만 또는 약 400 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (예, 8-히드록시옥시모르폰의 양은 14-히드록시모르피논 술페이트 약 0.05 ppm 내지 약 0.7 ppm임) (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 함유하는 공정 생성물은 화학식 III의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트이며, 조성물 중 8-히드록시옥시모르폰의 양은 14-히드록시모르피논 술페이트 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 125 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 상기 양은 14-히드록시모르피논 술페이트 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 14-히드록시모르피논 술페이트는 8-히드록시옥시모르폰을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물 약 0.05 ppm (HPLC 피크 면적비)의 하한을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 하한은 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm이다. 예를 들어, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 특정한 실시양태에서 약 0.05 ppm 내지 1 ppm, 특정한 기타 실시양태에서 약 1 ppm 내지 약 10 ppm 범위내일 수 있다.
조성물은 특정한 실시양태에서 화학식 V의 화합물에 관하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.01 ppm 내지 약 2500 ppm, 약 0.05 내지 약 2250 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 2000 ppm, 약 0.3 내지 약 1750 ppm, 약 0.5 ppm 내지 약 1500 ppm 또는 약 1 ppm 내지 약 1250 ppm (HPLC 피크 면적비)을 포함한다.
조성물은 특정한 실시양태에서 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.05 ppm 내지 약 1000 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 800 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 700 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 600 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 500 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 400 ppm을 포함한다.
조성물은 특정한 실시양태에서 화합물 V에 대하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.05 ppm 내지 약 350 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 300 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 275 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 250 ppm, 약 0.4 ppm 내지 약 225 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 200 ppm을 포함한다.
화학식 V의 화합물 및 추가로 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물은 (i) 8α 이성질체, (ii) 8β 이성질체 또는 (iii) 8α 및 8β 이성질체의 조합으로서 화학식 III의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 (화학식 V의 화합물 중에 함유됨)은 14-히드록시모르피논일 수 있으며, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰일 수 있다. 상기 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트일 수 있으며, 화학식 III의 화합물은 8-히드록시옥시모르폰일 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물은 또 다른 오피오이드 또는 그의 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 그리고 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 API 및/또는 상기 API를 함유하는 제약 조성물 또는 투여 형태를 생성하기 위한 중간체 또는 출발 물질로서 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 상기 조성물로부터 생성된 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 상이한 중간체를 통하여 생성된 제약 조성물보다는 더 적은 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물을 함유한다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물로부터 생성될 수 있는 화합물 및 조성물은 차후의 부문에 기재될 것이다.
V. 화학식
IV
의 화합물 또는 그의 (
제약상
허용되는) 염 또는 용매화물의 제조 방법
본 발명은 하기 반응식 17에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공하며:
<반응식 17>
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음);
상기 방법은
(e) 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 환원시키는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 부문 II에 기재된 공정의 단계 (a) 내지 (b), 부문 II에 기재된 공정의 단계 (a) 내지 (c) 또는 부문 II에 기재된 방법의 단계 (a) 내지 (d)를 실시하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 단계 (e)에서 제공한다. 단계 (a) 내지 (d)를 실시할 경우, 단계 (d)에서 단리된 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 용해 또는 현탁되어 단계 (e)에서 상기 화합물의 용액 또는 현탁액을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 포함하는 용액 또는 현탁액은 부문 IV-A에 기재된 조성물이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (f)에서의 환원 반응은 수소화에 의하여 수행된다. 상기 수소화는 H2를 사용한 수소화 또는 전달 수소화일 수 있다. 통상적으로, 수소화는 수소화 촉매의 존재하에서 수행된다.
예시의 수소화 반응은 하기 반응식 18에 도시된다:
<반응식 18>
반응식 18은 14-히드록시모르피논 술페이트 (또는 화학식 V의 임의의 기타 화합물) 이외에 8-히드록시옥시모르폰 (또는 일반적으로 화학식 III의 8-히드록시 화합물) 또는 그의 염이 출발 물질 중에 존재할 수 있다는 것을 고려한다. 상기 8-히드록시 화합물은 환원 반응 중에 실시될 수 있다. 또는, 상기 논의된 바와 같이, 환원이 산성 조건하에서 수행되는 경우, 상기 8-히드록시 화합물은 환원 반응 중에 해당 화학식 II의 14-히드록시 화합물 (반응식 18에서: 14-히드록시모르피논)로 부분적으로 또는 완전하게 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 II의 화합물 (반응식 18에서: 14-히드록시모르피논) 및 화학식 III의 화합물 (반응식 18에서: 8-히드록시옥시모르폰)은 주요 환원 생성물로서 화학식 IV의 화합물 (반응식 18에서: 옥시모르폰)을 함유하는 반응 생성물 중에 존재할 수 있다.
추가의 예시의 수소화 반응은 하기 반응식 18A에 제시한다:
<반응식 18A>
반응식 18과 같이 반응식 18A는 8-히드록시옥시모르폰의 존재 및 상기 존재의 결과를 고려한다. 반응식 18에서 와는 달리, 반응식 18A에서의 반응은 단계(2), 즉 환원 반응후 NH4OH와 같은 염기의 첨가를 필요로 하지 않는다. 따라서, 환원 반응의 생성물은 그의 양성자화된 형태로 또는 그의 염 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 (반응식 18A에서 옥시모르폰에 의하여 내타냄)은 그의 염 또는 용매화물로서 존재하며, 여기서 염은 출발 물질 화합물 V의 음이온 Xn -과 동일한 음이온 Xn -를 갖는다. 상기 음이온 Xn -는 반응식 18A에서 술페이트에 의하여 나타낸다. 바람직한 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 그의 술페이트 염 또는 그의 용매화물로서 존재하며, 바람직하게는 환원 반응 도중에 또는 이후에 침전된 후 그의 고체 형태로 단리된다. 또 다른 바람직한 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 그의 트리플루오로아세테이트 염 또는 그의 용매화물로서 존재하며, 바람직하게는 환원 반응 도중에 또는 이후에 침전된 후 그의 고체 형태로 단리된다.
따라서, 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 환원 반응 도중에 그리고 이후에 반응 혼합물 중에서 음이온 Xn - (예, 그의 술페이트 염으로서)을 갖는 그의 염으로서 존재하며, 이러한 염 또는 그의 용매화물은 예를 들어 침전 및 침전물의 차후의 단리에 의하여 반응 혼합물로부터 임의로 단리될 수 있다. 상기 실시양태에서, 그러한 방법은 하기 반응식에 의하여 나타낼 수 있으며:
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Xn -는 바람직하게는 SO4 2 -임);
상기 방법은
(e) 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 화학식 V의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염으로 환원시키고; 임의로
(g) H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염, 예를 들어 화학식 IV의 술페이트 염으로 전환시키는 방법을 제공한다. 이러한 전환은 산 H+ nXn -의 존재하에서 화학식 II의 화합물의 환원에 의하여 달성된다. 산 H+ nXn-는 환원 반응 이전에 또는 도중에 첨가될 수 있다. 임의로, 추가의 산 H+ nXn -는 환원 반응 이후에 첨가되어 침전을 향상시킬 수 있다. H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염은 예를 들어 침전 및 침전물의 차후의 단리에 의하여 반응 혼합물로부터 임의로 단리될 수 있다. 상기 실시양태에서, 그러한 방법은 하기 반응식에 의하여 나타낼 수 있으며:
(상기 식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Xn -는 바람직하게는 SO4 2 -임);
상기 방법은
(e) 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 산 H+ nXn -의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염으로 환원시키고; 임의로
(g) H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염을 단리하는 단계를 포함한다. 이러한 환원은 유리 염기 II를 사용하여 수행된다. 상기 염기는 이를 중간체로서 화학식 V의 화합물로부터 단리하여 제공될 수 있다. 게다가, 상기 방법에 의하여 생성된 화학식 IV의 화합물의 염은 바람직하게는 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다. 즉, 이러한 방법의 바람직한 측면에서, 14-히드록시모르피논 염기는 옥시모르폰 술페이트 (또는 그의 용매화물)로 전환된다. Xn -가 트리플루오로아세테이트인 IV의 염의 제조 방법도 또한 구체적으로 본 발명의 문맥에 포함되는 것으로 간주한다.
본 발명의 문맥에서, 또한 출발 물질로서 화학식 IV의 화합물을 함유하는 용액으로부터 H+ nXn -를 갖는 그의 염으로서 화학식 IV의 화합물을 침전 및 단리하는 것으로 고려한다.
침전된 염이 모액보다 더 적은 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물을 함유할 수 있으므로 H+ nXn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염의 침전 및 단리는 추가의 정제 효과를 초래할 수 있다.
수소화를 산성 조건하에서 실시하는 경우, 출발 물질 및 생성물 중에 존재하는 부산물은 그의 양성자화된 형태로 또는 그의 염 또는 용매화물로서 존재할 수 있다.
수소화는 일반적으로 약 35℃ 내지 약 85℃, 약 40℃ 내지 약 60℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
특정한 실시양태에서, 수소화는 수소 기체를 사용하여 수행된다.
수소 기체를 사용한 수소화는 적절한 압력에서 수행된다. 특정한 실시양태에서, 수소화는 약 17 psia (117.21 kPa) 내지 약 100 psia (689.48 kPa)의 압력에서 수행된다. 특정한 실시양태에서, 약 35 psia (241.32 kPa) 내지 약 80 psia (551.58 kPa), 예를 들어 약 60 psia (413.69 kPa)의 압력에서 수행된다.
수소화 반응은 약 0.5 분 내지 약 48 시간, 약 1 분 내지 약 24 시간, 약 3 분 내지 약 22 시간, 약 5 분 내지 약 18 시간, 약 7 분 내지 약 16 시간, 약 10 분 내지 약 12 시간, 약 12 분 내지 약 12 시간, 약 20 분 내지 약 12 시간, 약 30 분 내지 약 4 시간, 약 2 시간 내지 약 6 시간 또는 약 3 시간 내지 약 6 시간 동안 실시될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 수소화 반응은 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안 수행된다.
특정한 실시양태에서, 수소화 반응은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간 또는 약 6 시간 동안 수행된다.
특정한 실시양태에서, 수소화 반응은 약 8 시간, 약 12 시간, 약 16 시간, 약 20 시간 또는 약 24 시간 동안 수행된다.
특정한 실시양태에서, 수소화로부터 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 침전되고, 임의로 반응으로부터 단리될 것이다. 상기 침전은 반응의 개시후 약 30 분, 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간 또는 약 6 시간 이내에 실시될 수 있다. 또한, 이는 완전 반응 시간 이내를 비롯한 장시간 이내에 실시될 수 있다. 또한, 반응 기간 직후의 기간 동안, 예를 들어 수소 기체를 사용한 수소화 반응후 환기 기간 동안 별법으로 또는 추가로 실시될 수 있다.
수소화 촉매의 예시의 비제한적인 예로는 Pd/C, 팔라듐-차콜, 디페닐실란과 Pd/C의 조합, Pd(Ph3P)/ZnCl2, Pd/C와 차아인산나트륨의 조합 (예, 수성 아세트산 중의), Pt/C, Ru/C, Rh/C, PdO2, PtO2, 아연, 마그네슘을 들 수 있다. 특정한 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 (예, Pd/C)이다. 특정한 실시양태에서, 예를 들어 문헌 [Yang, J.W. et al., Angew . Chem . Int . Ed . (2004) 43:6660-6662]에 기재된 바와 같이 수소화가 무-금속 전달 수소화인 경우 수소화 촉매는 금속이 아니다.
특정한 실시양태에서, 고체 지지체 촉매는 예를 들어 접촉시 반응 완료를 보장하고/거나 화학식 III의 화합물로부터 임의의 새로운 화학식 II의 화합물의 형성 (예, 8-히드록시옥시모르폰으로부터 14-히드록시모르피논의 형성)을 잠재적으로 방지 또는 최소화하는데 사용된다.
전달 수소화는 수소 전달제의 사용을 포함한다.
적절한 수소 전달제로는 HCO2H, HCO2H/HCO2Na, HCO2H/NEt3, HCHO, H2SO4, HCO2Na/NEt3, H2SO4/NEt3, H3CSO2NHNH2/NEt3, 그의 조합 등을 들 수 있다. 이소프로판올, 인돌린, 시클로헥센, 붕수소화나트륨, 테트라히드로퀴놀린, 2,5-디히드로푸란, 인산, 디티온산나트륨 및 그의 조합과 같은 기타 수소 공여체도 또한 유용할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 수소 전달제는 예를 들어 문헌 [Yang, J.W. et al., Angew. Chem . Int . Ed. (2004) 43:6660-6662]에 기재된 바와 같이 디히드로피리딘이다.
수소화는 배치 방법에 의하여 또는 연속 유동 스트림으로 실시될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 수소화는 배치 방법에 의하여 수행된다. 예시의 배치 방법에서, 촉매 (예, 탄소상 팔라듐)를 배치 반응기에 채운다. 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 첨가한다. 필요할 경우, 탈이온수 및 산도 또한 배치 반응기에 첨가한다. 그후, 배치 반응기를 밀폐시키고, (예, 60 psia (413.69 kPa) 및 40℃ 또는 55℃에서) 수소화를 완료하기에 충분한 시간 동안 (예, 24 시간 동안) 수소화시킨다. 그후, 촉매를 여과에 의하여 제거한다.
그후, 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 예를 들어 수산화암모늄의 첨가에 의하여 침전될 수 있다. 별법으로, 침전은 역용매를 여과물에 첨가하여 또는 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 예를 들어 냉각에 의하여 침전시킨 과포화 용액을 생성하여 달성될 수 있다. 그후, 침전된 고체를 임의로 세척 및 건조시킨다.
특정한 실시양태에서, 수소화 반응은 연속 유동 스트림으로 수행된다. 반응물의 연속 유동 스트림에서의 반응은 반응이 실시됨에 따라 반응 혼합물로 그리고 반응 혼합물로부터 수송되도록 한다. 연속 유동 스트림으로 반응을 실시하는 것은 예를 들어 반응 조건 (예를 들어, 시약의 시간, 온도, 당량, 반응물의 촉매로의 노출의 압력, 온도, 시간, pH 등 포함)에 대하여 더 우수한 제어 및 화학식 IV의 생성물의 형성시 및/또는 임의의 원치않는 화합물이 형성되기 이전에 반응 혼합물로부터 단리 및/또는 제거를 허용한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 형성시 반응 혼합물로부터 제거된다.
특정한 실시양태에서, 연속 유동 흐름으로 반응을 실시하는 것은 압력이 안전하게 유지될 수 있으므로 용매의 비점을 초과하는 온도에서 반응을 실시하도록 한다.
특정한 실시양태에서, 연속 유동 흐름으로 환원을 실시하는 것은, 잔존하는 반응물과 반응하거나 및/또는 이에 의하여 분해되기 이전에 화학식 IV의 화합물이 제거되므로, 반응의 수율을 증가시키고, 반응의 부피 효율을 증가시키고 및/또는 환원 반응 중에 형성된 부산물의 개수 및 양을 감소시킨다.
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 수소화 반응 이전에 및/또는 도중에 적절한 용매 중에 용해시킨다. 적절한 용매는 예를 들어 메탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 아세톤, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, tert-아밀 알콜, 이소부탄올, 2-메틸-테트라히드로푸란, n-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 이소프로필 아세테이트 및 디(에틸렌 글리콜) 또는, 물과 상기 중 임의의 하나의 혼합물을 포함할 수 있거나 또는 이로써 이루어질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 메탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 아세톤, 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, tert-아밀 알콜 또는 물과 상기 중 임의의 하나의 혼합물을 포함하거나 또는 이로써 이루어지거나 또는 물로 이루어진다.
바람직하게는 화학식 III의 화합물이 8-히드록시옥시모르폰이고, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰인 특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 50:50 메탄올:물 혼합물, 60:40 메탄올:물 혼합물, 70:30 메탄올:물 혼합물, 80:20 메탄올:물 혼합물, 90:10 메탄올:물 혼합물, 100:0 메탄올:물 혼합물, 50:50 에탄올:물 혼합물, 60:40 에탄올:물 혼합물, 70:30 에탄올:물 혼합물, 80:20 에탄올:물 혼합물, 90:10 에탄올:물 혼합물, 100:0 에탄올:물 혼합물, 90:10 테트라히드로푸란:물 혼합물, 100:0 테트라히드로푸란:물 혼합물, 90:10 이소프로판올:물 혼합물, 70:30 아세톤:물 혼합물, 80:20 아세톤:물 또는 90:10 아세톤:물 혼합물이다. 8-히드록시옥시모르폰은 옥시모르폰 염기보다 이들 혼합물 중에서 가용성이 더 크므로, 용액 중에 잔존할 수 있는 한편, 옥시모르폰 유리 염기는 수소화 종반에 염기의 첨가에 의하여 침전될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 n-부탄올 및 물의 혼합물을 포함하거나 또는 이로써 이루어진다.
특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 1-메톡시-2-프로판올 및 물의 혼합물을 포함하거나 또는 이로써 이루어진다.
특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 1-메톡시-2-프로판올 및 물의 혼합물이며, 여기서 이들 2종의 성분의 부피비는 바람직하게는 1-메톡시-2-프로판올:물 40:60 내지 90:10, 예를 들어 50:50 또는 80:20이다. 바람직하게는, 혼합물은 물보다 더 많은 1-메톡시-2-프로판올을 함유한다. 이러한 혼합물 중에서, Xn -를 갖는 화학식 IV의 화합물의 염은 환원 반응 도중에 또는 이후에 침전되는 것이 이롭다.
특정한 실시양태에서, 적절한 용매는 물을 포함하거나 또는 이로써 이루어진다.
특정한 실시양태에서, 용매는 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 가용화시키고 그리고 환원 반응 도중에 화학식 V의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물로 전환되는 것을 감소시키기에 효과적인 양의 산을 함유할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 반응 혼합물에 산을 첨가하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 환원 반응 중에 사용된 용매는 부문 II에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 산화 도중에 사용된 용매와는 상이하다. 특정한 기타 실시양태에서, 환원 및 산화에 동일한 용매를 사용한다.
수소화가 완료되면, 화학식 IV의 화합물, 그의 염 또는 용매화물이 침전될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 그의 염 또는 용매화물의 침전은
(i) 반응 혼합물의 온도를 침전 온도로 조정 (예, 감소)하고;
(ii) 역용매를 첨가하고;
(iii) 시드 결정을 첨가하고;
(iv) (예, 염의 첨가에 의하여) 반응 혼합물의 이온 강도를 변경시키고;
(v) 반응 혼합물을 농축시키고;
(vi) 반응 혼합물의 교반을 감소 또는 중지시키는 것 중 하나 이상 또는 침전 또는 결정화를 개시 또는 향상시키기 위한 임의의 기타 통상의 방법에 의하여 개시 및/또는 향상된다.
온도를 침전 온도로 조정할 경우, 이는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 침전이 반응 혼합물의 온도를 상기 화합물이 침전되는 온도 ("침전 온도")로 또는 그보다 높게 조절하여 개시 및/또는 향상된다는 것을 의미한다. 반응을 침전 온도에서 실시하거나 또는 반응 도중에 또는 반응 완료 이후에 반응 혼합물의 온도를 감온시켜 온도를 조정한다.
특정한 실시양태에서, 반응 혼합물은 침전을 개시하기 위하여 ≤40℃의 온도로 조정되며, 즉 침전 온도는 ≤40℃이다. 특정한 실시양태에서, 침전은 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 17℃, 약 19℃, 약 21℃, 약 23℃, 약 25℃, 약 27℃, 약 29℃, 약 31℃, 약 33℃, 약 35℃, 약 37℃ 또는 약 40℃의 침전 온도에서 개시된다.
특정한 실시양태에서, 침전 온도는 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 40℃, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 35℃ 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 염 또는 상기 염의 용매화물의 침전 온도는 약 -10℃ 내지 약 22℃, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 10℃, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위내이다.
특정한 실시양태에서, 온도를 침전 온도로 조정하는 것 이외에 역용매를 첨가한다. 특정한 실시양태에서, 예를 들어 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물인 경우, 침전은 또한 역용매를 첨가하지 않고 실시될 것이다.
특정한 실시양태에서, 적절한 pH가 도달될 때까지 적절한 유기 또는 무기 염기를 첨가하여 침전이 달성된다. 적절한 pH는 ≥3, ≥4, ≥5, ≥6 또는 ≥7의 pH일 수 있다. 적절한 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, HCO2Na, CH3CO2Na, NEt3, NH4OH 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 또는 이로써 이루어질 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 그의 염 또는 용매화물로서 침전된다. 상기 염에서, 음이온은 바람직하게는 출발 물질 화합물 V에서와 동일한 Xn-이다. 역용매를 화학식 IV의 화합물 및 그의 반대 이온의 용액에 첨가하거나 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 용매화물의 생성된 염이 침전되는 과포화 용액을 생성하거나 (예를 들어 반응 혼합물을 냉각 또는 농축시키거나), 예를 들어 침전 온도 너머로 냉각시키거나 또는 시드 결정을 첨가하여 침전이 달성될 수 있다. 그후, 침전된 고체는 임의로 세척 및 건조된다. 한 측면에서, 이러한 침전은 아세톤, 1-메톡시-2-프로판올 및 tert-부틸 메틸 에테르 중 하나 이상을 반응 혼합물에 첨가하여 달성될 수 있다. 특정한 실시양태에서, (반응 혼합물 중 단독 용매가 될 수 있는) 물을 이미 포함할 수 있는 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가한다. 한 측면에서, 이러한 침전은 물 및 역용매의 혼합물, 특히 물 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물 또는 물, 테트라히드로푸란 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물을 사용하여 달성될 수 있다. 상기 혼합물은 환원 반응 도중에 반응 용매로서 존재할 수 있거나 또는 환원 반응의 완료후 반응 용매를 교체할 수 있다. 혼합물은 또한 반응의 완료후 역용매를 첨가하여 생성될 수 있다.
추가로 적절한 역용매는 부문 II에 기재된 역용매 및 실시예 5 및 6에 기재된 역용매일 수 있다. 즉, 적절한 역용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 헥산(들), tert-아밀 알콜, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 헵탄, 크실렌, 톨루엔, 아세톤, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, 1,4-디옥산, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 또는 임의의 이들 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있거나 또는 이로써 이루어질 수 있다. 제시된 알콜 및 에테르가 바람직한 역용매이다. 가장 바람직한 역용매는 tert-부틸 메틸 에테르이다.
그후, 생성된 침전물은 단리될 수 있으며, 그리하여 모액으로부터 제거되며, 이롭게는 모액 중에 잔존하는 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물의 염을 추가로 정제한다.
바람직하게는, 생성된 화학식 IV의 화합물, 그의 염 또는 용매화물은 출발 물질 또는 중간체 물질로서 화학식 V의 화합물의 사용을 포함하지 않는 방법에 의하여 생성된 화학식 IV의 화합물에 비하여 더 적은 양의 화학식 III 및/또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 염 또는 용매화물)을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하여 생성될 수 있는 화학식 IV의 화합물 및 상기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물은 예를 들어 하기 부문 VII에 기재되어 있다. 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물 중에 존재할 수 있는 화학식 III 및 II의 화합물의 양은 하기 부문 VII에 기재되어 있다. 특정한 실시양태에서, 이들 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물은 본 부문 또는 차후의 부문 VI에 기재된 방법의 생성물이다.
특정한 실시양태에서, 본 부문 또는 차후의 부문 VI에 기재된 방법의 생성물인 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 처리 또는 정제 단계 없이, 특히 추가의 환원 (예, 수소화) 단계 없이 제약 조성물로서 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 출발하는 이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 출발하는 이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다.
화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물로부터 출발하는 이러한 방법의 특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 14-히드록시모르피논 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물이다.
VI
. 화학식 I의 화합물로부터 화학식
IV
의 화합물의 제조 방법
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 통하여 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 중간체로서 작용한다. 화학식 V의 중간체 화합물 또는 그의 용매화물은 추가의 단리 없이 단리될 수 있거나 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 화학식 V의 중간체 화합물 또는 그의 용매화물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 전환되기 이전에 단리된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로부터 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공하며, 그러한 방법은
(a) 화학식 I의 화합물을 산화시키고;
(b) 산화 반응 이전, 도중 및/또는 이후에 산 H+ nXn -를 반응 혼합물에 첨가하고;
(c) 임의로 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 침전시키고;
(d) 임의로 화학식 V의 침전된 화합물 또는 그의 용매화물을 단리하고;
(e) 임의로 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 용액 또는 현탁액을 제공하고;
(f) 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로 환원시키는 것을 포함한다 (하기 반응식 19):
<반응식 19>
(상기 반응식에서, R1, R2, Xn - 및 n은 상기 정의된 바와 같음).
특정한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 단계 (e) 및 (f)를 통한 환원 이전에 단계 (c) 및/또는 (d)에서 침전 및/또는 단리된다.
특정한 실시양태에서, 상기 방법은 추가의 단계, 이른바 (g) 화학식 IV의 화합물을 H+ nXn -를 갖는 그의 염으로서 또는 상기 염의 용매화물로서 단리하는 단계를 포함할 것이다.
특정한 실시양태에서, 상기 방법은 추가의 단계, 이른바 환원 단계 (f) 이전에 화학식 V의 화합물로부터 염기로서 화학식 II의 화합물의 방출을 포함할 것이다. 이러한 실시양태에서, 그의 유리 염기 형태의 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물 대신에 단계 (f)에서 차후에 환원된다.
특정한 실시양태에서, 그러한 방법의 단계 (f)는 화학식 IV의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 생성한다. 특정한 실시양태에서, 그러한 방법의 단계 (f)는 화학식 IV의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 생성할 뿐 아니라, 완전 조성물은 추가의 처리 (예, 정제)를 필요로 하지 않으면서 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 특히, 부산물, 예를 들어 화학식 II의 화합물을 제거하기 위하여 추가의 수소화 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 투여 형태로 혼입시키기에 적합한 옥시모르폰 염 조성물을 생성할 수 있으며, 옥시모르폰 염 조성물은 추가의/부가의 수소화 단계를 포함하지 않는 전환에 의하여 단계 (f)의 환원 생성물로부터 직접 생성된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (f)로부터 생성된 화학식 IV의 화합물의 염 또는 용매화물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 아니다.
특정한 실시양태에서, 단계 (f)로부터 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 그러한 방법의 종반에 추가의 단계에서 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다. 그러한 전환 방법 (예, 음이온 교환)은 당업계에 공지되어 있다.
특정한 실시양태에서, 그러한 방법의 중간체인 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물은 부문 IV에 기재된 바와 같은 성질을 가질 것이다.
상기 방법의 모든 요인 및 상기 요인의 실시양태는 상기에 이미 기재되어 있다. 그러한 방법에 의하여 생성될 수 있는 화학식 IV의 화합물 및 상기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물 중에 존재할 수 있는 화학식 III 및 화학식 II의 화합물의 양은 하기 부문 VII에 기재되어 있다. 특정한 실시양태에서, 이들 화합물은 본 부문에 기재된 방법의 생성물이다.
하기에서, 상기 방법의 예시의 실시양태가 기재될 것이다. 여기서 화학식 I의 화합물은 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 산화제는 과산화수소 및 포름산으로부터 계내 형성된 퍼포름산을 포함하거나 또는 퍼포름산이며, 단계 (b)에서의 산 H+ nXn -는 반응 혼합물에 첨가되는 황산이고, 화학식 V를 갖는 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
또 다른 예시의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 산화제는 과산화수소 및 포름산으로부터 계내 형성된 퍼포름산을 포함하거나 또는 퍼포름산이며, 단계 (b)에서의 산 H+ nXn -는 반응 혼합물에 첨가되는 황산이며, 화학식 V를 갖는 화합물은 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다.
VII
. 화학식
IV
의 화합물
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 제공한다:
<화학식 IV>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음).
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 입체배열 중 하나를 갖는다:
바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 제시된 입체배열을 갖는다:
본 발명의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 상기 부문에 기재된 방법에 의하여 얻을 수 있거나 또는 얻는다.
화학식 IV의 화합물의 염 또는 용매화물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다. 그러한 염 또는 용매화물은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰, 노르옥시모르폰, 날푸라핀, 날트렉손, 메틸날트렉손, 날록손 또는 그의 염 또는 용매화물일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰, 노르옥시모르폰, 그의 염 및 그의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 이는 옥시모르폰, 그의 염 및 그의 용매화물으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, 이는 옥시모르폰 염이다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, 이는 옥시모르폰 히드로클로라이드이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 음이온으로서 Xn -를 갖는 그의 염으로서 제공된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 이는 그의 술페이트 염 또는 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공된다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, 이는 그의 술페이트 염으로서 제공된다. 특정한 측면에서, 이는 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물이다. 특정한 측면에서, 이는 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물이다.
VII
-A. 화학식
IV
의 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
상기 조성물은 부문 VI에 기재된 방법의 생성물일 수 있다.
상기 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 고체이다. 특정한 실시양태에서, 이는 부문 VI에 기재된 바와 같이 화학식 IV의 화합물을 함유하는 침전물이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 III 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함한다:
<화학식 III>
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 IV의 화합물에서 정의된 바와 같음).
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만 또는 약 400 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (예, 8-히드록시옥시모르폰의 양은 약 0.1 ppm 내지 약 0.7 ppm의 14-히드록시모르피논 술페이트임) (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 III의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.05 ppm의 하한 (HPLC 피크 면적비)을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 하한은 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm이다. 예를 들어, 조성물 중 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 특정한 실시양태에서는 약 0.05 ppm 내지 1 ppm, 특정한 기타 실시양태에서는 약 1 ppm 내지 약 10 ppm 범위내일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 조성물 중 8-히드록시옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 옥시모르폰 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 125 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 이는 옥시모르폰 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 옥시모르폰은 8-히드록시옥시모르폰을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물에 대하여 약 0.05 ppm 내지 약 2500 ppm, 약 0.05 내지 약 2250 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 2000 ppm, 약 0.3 내지 약 1750 ppm, 약 0.5 ppm 내지 약 1500 ppm 또는 약 1 ppm 내지 약 1250 ppm (HPLC 피크 면적비)의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물에 대하여 약 0.05 ppm 내지 약 1000 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 800 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 700 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 600 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 500 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 400 ppm의 화학식 III의 화합물 또는 염 또는 그의 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 화합물 IV 또는 그의 염 또는 용매화물에 대하여 약 0.05 ppm 내지 약 350 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 300 ppm, 약 0.2 ppm 내지 약 275 ppm, 약 0.3 ppm 내지 약 250 ppm, 약 0.4 ppm 내지 약 225 ppm 또는 약 0.5 ppm 내지 약 200 ppm의 화학식 III의 화합물 또는 염 또는 그의 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함한다:
<화학식 II>
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 IV의 화합물에서 정의된 바와 같음).
조성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양에 대한 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 특정한 실시양태에서 약 500 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만 또는 약 40 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 약 30 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 2.5 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 II의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 양은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 약 0.05 ppm의 하한 (HPLC 피크 면적비)을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 하한은 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm이다. 예를 들어, 조성물 중 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 특정한 실시양태에서 약 0.05 ppm 내지 1 ppm, 특정한 기타 실시양태에서 약 1 ppm 내지 약 10 ppm 범위내일 수 있다.
특정한 실시양태에서 조성물은 화합물 IV 또는 그의 염 또는 용매화물에 대하여 약 0.05 ppm 내지 약 500 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 250 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 200 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 100 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 50 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 25 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 10 ppm, 약 0.05 ppm 내지 약 5 ppm 또는 약 0.05 ppm 내지 약 1 ppm의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며 그리고 화학식 II의 화합물이 14-히드록시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물인 특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 II를 갖는 화합물의 양은 화학식 IV의 화합물 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 125 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 10 ppm 미만 또는 약 5 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 14-히드록시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물을 함유하지 않는다.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 또한 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물의 조합을, 바람직하게는 상기 문단에 기재된 바와 같이 단일 화합물 II 및 III에 대한 한계치내에서 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 상기 화학식 III을 갖는 화합물은 8-히드록시옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 상기 화학식 II를 갖는 화합물은 14-히드록시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물이다. 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 염일 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 옥시모르폰 히드로클로라이드일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 노르옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 상기 화학식 III을 갖는 화합물은 8-히드록시노르옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 상기 화학식 II를 갖는 화합물은 14-히드록시노르옥시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 날트렉손 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 상기 화학식 III을 갖는 화합물은 8-히드록시날트렉손이고, 상기 화학식 II를 갖는 화합물은 17-시클로프로필메틸-14-히드록시노르모르피논이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 메틸날트렉손 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 상기 화학식 III을 갖는 화합물은 17-시클로프로필메틸-8,14-디히드록시-17-메틸-노르모르피논이고, 상기 화학식 II를 갖는 화합물은 17-시클로프로필메틸-14-히드록시-17-메틸-노르모르피논이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물 모두를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 3000 ppm 미만, 약 2750 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 합한 양을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 400 ppm 미만, 약 300 ppm 미만 또는 약 275 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 화학식 IV의 화합물 약 0.05 ppm의 하한 (HPLC 피크 면적비)을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 하한은 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm (HPLC 피크 면적비)이다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 200 ppm 미만 또는 약 100 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 300 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 10 ppm 미만 또는 약 5 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 조성물은 (i) 8-히드록시옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물, 및/또는 (ii) 14-히드록시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하며, 8-히드록시옥시모르폰의 양은 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 125 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만의 옥시모르폰 (HPLC 피크 면적비; 예를 들어 약 0.2 ppm 내지 약 50 ppm의 옥시모르폰)이며, 14-히드록시모르피논의 양은 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 125 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 10 ppm 미만 또는 약 5 ppm 미만의 화학식 IV의 화합물 (HPLC 피크 면적비; 예를 들어 약 0.1 ppm 내지 약 15 ppm 또는 약 0.2 ppm 내지 약 2 ppm의 옥시모르폰)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 유리 염기이다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 염이며, 조성물은 (i) 8-히드록시옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물, 및/또는 (ii) 14-히드록시모르피논 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하며, 8-히드록시옥시모르폰의 양은 옥시모르폰 염 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비; 예를 들어 약 0.1 ppm 내지 약 9 ppm의 옥시모르폰 염)이며, 14-히드록시모르피논의 양은 옥시모르폰 염 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이다. 특정한 실시양태에서, 옥시모르폰 염은 옥시모르폰 히드로클로라이드이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 각각의 염 또는 용매화물을 대신하여 또는 그에 더하여 함유되는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물 중에 기타 오피오이드가 함유된다.
특정한 실시양태에서, 조성물 중 화학식 IV의 화합물은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물이며, 조성물은 상기 기재된 바와 같은 8-히드록시옥시모르폰 및/또는 14-히드록시모르피논을 함유할 수 있을 뿐 아니라, 게다가 옥시모르폰 N-옥시드, 히드로모르폰, 옥시코돈, 슈도-옥시모르폰 (즉, 2,2'-비스옥시모르폰), 6α-옥시모르폴 (즉, 14-히드록시디히드로모르핀), 6β-옥시모르폴 (즉, 14-히드록시디히드로이소모르핀), 10-히드록시옥시모르폰, 14-히드록시모르핀, 14-히드록시이소모르핀, 14-히드록시모르피논 N-옥시드, 오리파빈, 8,14-디히드로오리파빈 및 10-케토옥시모르폰 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
특정한 실시양태에서 옥시모르폰 N-옥시드는 존재할 경우 바람직하게는 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 옥시코돈은 존재할 경우 바람직하게는 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 500 ppm 이하의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 2,2'-비스옥시모르폰은 존재할 경우 바람직하게는 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 500 ppm 이하의 양으로 존재한다. 10-케토옥시모르폰은 존재할 경우 옥시모르폰 또는 그의 염 바람직하게는 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다. 6α-옥시모르폴은 존재할 경우 옥시모르폰 또는 그의 염 바람직하게는 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다. 6β-옥시모르폴은 존재할 경우 옥시모르폰 또는 그의 염 바람직하게는 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다. 10-히드록시옥시모르폰은 존재할 경우 바람직하게는 옥시모르폰 또는 그의 염 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1500 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다. 히드로모르폰은 존재할 경우 옥시모르폰 또는 그의 염 바람직하게는 약 2000 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1500 ppm 이하, 보다 바람직하게는 약 1000 ppm 이하의 양으로 존재한다.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하거나 또는 상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물과 또 다른 오피오이드의 혼합물 또는 조합을 포함하거나 또는 상기 화학식 IV의 화합물 중 2종 이상 또는 그의 염 또는 용매화물의 혼합물 또는 조합을 포함하는 조성물도 또한 본 발명의 실시양태로서 간주한다. 그러한 조성물은 하기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 그러한 조성물은 옥시모르폰 및 날록손의 혼합물 또는 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태일 수 있으며, 여기서 상기 화합물 둘다 또는 상기 화합물 중 하나는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (제약상 허용되는) 염 또는 용매화물이다.
VIII
. 화학식
IV
의 화합물 및 화학식
IV
의 화합물을 포함하는 조성물의 용도
VIII
-A. 약제에서의 용도
본 발명은 약제의 API로서 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 추가로 제공한다.
이러한 용도의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 화합물일 수 있다.
이러한 용도의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
이러한 용도의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 IX에 기재된 바와 같은 투여 형태로 사용될 수 있다.
이러한 용도의 경우, 약제는 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증 또는 상기 병태 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태를 치료하기 위한 것일 수 있다. 특히, 상기 병태는 통증일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용한 동물, 바람직하게는 포유동물 (예, 인간), (이하에서 "환자")의 치료 방법을 제공한다. 상기 치료는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하여 통상적으로 치료되는 임의의 의학적 병태의 치료일 수 있다.
상기 의학적 병태는 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증 또는 상기 병태 중 2종 이상의 조합일 수 있다. 특히, 상기 병태는 통증일 수 있다.
이러한 치료 방법의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 화합물일 수 있다.
이러한 치료 방법의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
이러한 치료 방법의 경우, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 부문 IX에 기재된 바와 같은 투여 형태로 사용될 수 있다.
VIII
-B. 기타 용도
본 발명에 의한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물 및, 상기 화합물을 포함하는 조성물도 또한 하기와 같이 사용될 수 있다:
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 화합물 IV를 그의 유리 형태로 생성하거나 또는 상기 화학식 IV의 화합물의 또 다른 염 또는 용매화물을 생성하기 위하여, 예를 들어 상기 화학식 IV의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서 사용된다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰인 경우, 옥시모르폰 히드로클로라이드를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 술페이트로서 제공될 경우, 옥시모르폰 히드로클로라이드를 생성하거나 또는 옥시모르폰을 그의 유리 형태로 생성하는데 사용될 수 있다. 상세한 설명에서 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 화합물을 포함하는 상기 기타 염 또는 용매화물의 제조 방법도 또한 본 발명의 실시양태가 된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 (임의로 제약상 허용되는) 염 또는 용매화물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 또 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 전구약물을 생성하기 위한 및/또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하거나 또는 또 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약제의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서 사용된다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰인 경우, 옥시코돈, 날록손, 노르옥시모르폰, 날트렉손, 메틸 날트렉손, 날마핀 또는 날푸라핀을 생성하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 상세한 설명에서 상기 기재된 바와 같은 방법 또는 화합물을 포함하는 상기 기타 오피오이드의 제조 방법도 또한 본 발명의 실시양태가 된다.
IX
. 투여 형태
본 발명에 의한 투여 형태는 상기 기재된 화합물 또는 조성물 중 하나 이상 또는 제약상 허용되는 부형제 하나 이상을 포함한다. 투여 형태는 남용-내성일 수 있거나 또는 아닐 수 있다.
활성 제약 성분, 특히 오피오이드 및 부문 VII에 기재되어 있는 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예, 옥시모르폰 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물)이거나 또는 이를 함유하는 본 발명에 의한 이들 화합물, 조성물, 염 또는 용매화물 및, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 부문 VII-A에 기재된 조성물은 제약 투여 형태 또는 약제에 포함될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물, 염 또는 용매화물로 생성된 기타 오피오이드도 또한 제약 투여 형태 또는 약제에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 오피오이드의 전구약물은 또한 제약 투여 형태 또는 약제에 포함될 수 있다. 그러한 투여 형태 및 약제도 또한 본 발명의 실시양태가 된다.
상기 활성 제약 성분 이외에, 상기 투여 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 제약 투여 형태는 (i) 본 발명에 의한 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 제약 투여 형태는 (i) 모두 상기 기재된 바와 같은 옥시모르폰 또는 옥시모르폰 염 또는 용매화물, 노르옥시모르폰 또는 노르옥시모르폰 염 또는 용매화물, 날푸라핀 또는 날푸라핀 염 또는 용매화물, 날트렉손 또는 날트렉손 염 또는 용매화물, 메틸날트렉손 또는 메틸날트렉손 염 또는 용매화물, 날록손 또는 날록손 염 또는 용매화물, 날메펜 또는 날메펜 염 또는 용매화물 및 (ii) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 노르옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날푸라핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날트렉손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 메틸날트렉손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 날메펜 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물 중에 함유되고/거나 본 발명의 방법에 의하여 생성되었다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하며, 상기 화합물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물 중에 함유되고/거나 본 발명의 방법에 의하여 생성되었다. 한 실시양태에서, 옥시모르폰 염은 옥시모르폰 히드로클로라이드이다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 상기 4개의 단락에 제시된 활성 제약 성분 중 2개 이상의 조합을 포함하며, 여기서 상기 성분 중 1종 이상은 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물 중에 함유되고/거나 본 발명의 방법에 의하여 생성되었다. 특정한 실시양태에서, 투여 형태는 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물 중에 함유되고/거나 본 발명의 방법에 의하여 생성된 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물과 또 다른 오피오이드의 조합을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 투여 형태는 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 부문 VII-A에 기재된 바와 같은 조성물 중에 함유되고/거나 본 발명의 방법에 의하여 생성된 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물과 오피오이드 수용체 길항제의 조합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 투여 형태는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예컨대 옥시모르폰 히드로클로라이드) 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예컨대 날록손 히드로클로라이드)의 조합을 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 형태 (예, 정제, 캡슐, 현탁액, 액제 등), 주사용 투여 형태, 직장 투여 형태 (예, 좌제) 및 경피 투여 형태 (예, 패취)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태는 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하며, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물을 추가로 포함하며, 여기서 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 3000 ppm 미만, 약 2750 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 400 ppm 미만, 약 300 ppm 미만 또는 약 275 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 또는 약 20 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태는 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양은 활성 제약 성분 약 0.05 ppm의 하한을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 하한은 활성 제약 성분의 양에 대하여 약 0.1 ppm, 약 0.3 ppm, 약 0.5 ppm, 약 0.7 ppm, 약 1 ppm, 약 1.5 ppm, 약 2 ppm 또는 약 3 ppm이다.
API가 화학식 II의 화합물이 아닌 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물인 특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 500 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만 또는 약 40 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 (HPLC 피크 면적비)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 이는 약 30 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 2.5 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이는 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만 또는 약 50 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 200 ppm 미만 또는 약 100 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 300 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만 또는 약 1 ppm의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 10 ppm 미만 또는 약 5 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명에 의한 활성 제약 성분 중 하나 이상 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 형태는 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및/또는 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 API로서 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 노르옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날푸라핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날트렉손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 메틸날트렉손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 날메펜 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 상기 화합물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 본 발명의 방법에 의하여 생성됨) 또는 2종 이상의 상기 화합물의 조합 (여기서 상기 화합물은 부문 VII에 기재된 바와 같은 성질을 갖거나 및/또는 본 발명의 방법에 의하여 생성됨)을 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 옥시모르폰 또는 제약상 허용되는 옥시모르폰 염, 예를 들어 옥시모르폰 히드로클로라이드를 활성 제약 성분으로서 포함한다.
상기 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 형태 (예, 정제, 캡슐, 현탁액, 액제 등), 주사용 투여 형태, 직장 투여 형태 (예, 좌제) 및 경피 투여 형태 (예, 패취)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 경구 투여용 투여 형태는 정제, 캡슐, 액제 제제, 트로키, 로젠지, 분말, 과립, 마이크로입자 (예, 마이크로캡슐, 미소구체 등) 또는 협측 정제로 제시될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제 (지속 방출 및/또는 즉시 방출), 액제, 현탁액 등의 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여 형태는 활성 제약 성분의 제어 방출 (지속 방출 또는 지연 방출) 또는 즉시 방출을 제공할 수 있다. 통상의 부형제 중 하나는 제약상 허용되는 담체일 수 있다. 적절한 제약상 허용되는 담체의 비제한적인 예로는 알콜, 아라비아 껌, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤레이트, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 투여 형태는 락토스 등의 불활성 희석제; 옥수수전분 등의 과립화 및 붕해제; 전분 등의 결합제; 및 스테아르산마그네슘 등의 윤활제를 더 포함할 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 품위를 위하여 또는 제약 조성물의 약물의 제어 방출 (지속 방출, 지연 방출 또는 맥동 방출)을 제공하기 위하여 공지된 기법에 의하여 코팅될 수 있다.
제약 제제는 살균될 수 있으며, 필요할 경우 보조제, 예를 들어 윤활제, 붕해제, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 주기 위한 염, 착색제, 풍미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
경구 사용하고자 하는 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 그러한 조성물은 제약상 허용되는 투여 형태의 제조에 적절한 불활성, 비독성 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 지속 방출 투여 형태는 상기 기재된 오피오이드 제약 조성물을 함유하는 입자를 임의로 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 입자는 약 0.1 ㎜ 내지 약 2.5 ㎜, 바람직하게는 약 0.5 ㎜ 내지 약 2 ㎜의 직경을 갖는다. 입자는 수성 매체 중에서 지속률에서 활성물의 방출을 허용하는 물질로 필름 코팅될 수 있다. 필름 코트는 투여 형태의 기타 성분과 조합하여 소정의 방출 성질을 달성하도록 선택될 수 있다. 본 발명의 지속 방출 코팅 제제는 부드럽고 그리고 보기 좋으며, 안료 및 기타 코팅 첨가제를 지지할 수 있으며, 비독성, 불활성 및 비점착인 강한 연속 필름을 생성할 수 있어야만 한다.
코팅된
비드
본 발명의 특정한 실시양태에서, 불활성 제약 비드, 예컨대 뉴 파리엘(nu pariel) 18/20 비드를 코팅하는데 소수성 물질이 사용되며, 그후 소화되고, 환경 유체, 예를 들어 위액 또는 용해 매체에 의하여 접촉시 유효 지속 방출 투여량의 오피오이드 제약 조성물을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내에 복수의 고체 지속 방출 비드를 배치할 수 있다.
본 발명의 지속 방출 비드 제제는 예를 들어 소화 및 위액에 노출된 후, 장관액에 노출시 본 발명의 활성물을 서서히 방출한다.
본 발명의 제제의 지속 방출 프로파일은 예를 들어 소수성 물질로 오버코팅되는 양을 변경시키고, 가소제를 소수성 물질에 첨가하는 방식을 변경시키고, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변경시키고, 추가의 성분 또는 부형제를 봉입시키고, 제조의 방식을 변경시키는 등에 의하여 변경될 수 있다.
최후의 생성물의 용해 프로파일은 또한 예를 들어 지연 코팅의 두께를 증가 또는 감소시켜 변경될 수 있다.
본 발명의 물질(들)로 코팅된 스페로이드 또는 비드는 예를 들어 제약 조성물을 물에 용해시킨 후, 용액을 기질, 예를 들어 뉴 파리엘 18/20 비드에 우스터(Wurster) 삽입기를 사용하여 분무시켜 생성된다. 임의로, 비드를 코팅시키기 이전에 추가의 성분을 첨가하여 제약 조성물이 비드에 결합되는 것을 돕거나 또는 용액 등을 착색시킬 수 있다. 예를 들어, 착색제를 갖거나 또는 갖지 않는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 포함하는 제품 (예, 오파드라이(Opadry)®, 컬러론, 인코포레이티드(Colorcon, Inc.) 시판)을 용액에 첨가하고, 이를 비드에 적용하기 이전에 용액을 (예, 약 1 시간 동안) 혼합할 수 있다. 그후, 생성된 코팅 기질, 이러한 예에서는 비드를 배리어제로 임의로 오버코팅시켜 소수성 지속 방출 코팅으로부터 활성물(들)을 분리할 수 있다. 적절한 배리어제의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 것이 있다. 그러나, 당업계에 공지된 임의의 성막제를 사용할 수 있다. 배리어제는 최종 생성물의 용해 속도에 영향을 주지 않는 것이 바람직하다.
그후, 비드는 소수성 물질의 수성 분산액으로 오버코팅시킬 수 있다. 소수성 물질의 수성 분산액은 바람직하게는 유효량의 가소제, 예를 들어 트리에틸 시트레이트를 더 포함한다. 에틸셀룰로스의 사전-제제화된 수성 분산액, 예컨대 아쿠아코트(Aquacoat)® 또는 슈어리즈(Surelease)®를 사용할 수 있다. 슈어리즈®를 사용할 경우, 가소제를 별도로 첨가할 필요가 없다. 별법으로, 아크릴 중합체의 사전-제제화된 수성 분산액, 예컨대 유드라짓(Eudragit)®을 사용할 수 있다.
본 발명의 코팅 용액은 바람직하게는 성막제 이외에 가소제 및 용매계 (즉, 물), 품위 및 제품 구별을 제공하기 위한 착색제를 함유한다. 소수성 물질의 수성 분산액 대신에 또는 이외에 치료적 활성제의 용액에 착색제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 전단을 사용하여 수용성 중합체 용액에 착색제를 첨가한 후 저 전단을 사용하여 가소화된 아쿠아코트®에 첨가하여 알콜 또는 프로필렌 글리콜계 착색 분산액, 제분된 알루미늄 레이크 및 유백체, 예컨대 이산화티타늄을 사용하여 아쿠아코트®에 착색제를 첨가할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 제제에 색상을 제공하는 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 아크릴 중합체의 수성 분산액을 사용할 때 제제에 색상을 제공하기 위한 적절한 성분으로는 이산화티타늄 및 착색 안료, 예컨대 산화철 안료를 들 수 있다. 그러나, 안료의 혼입은 코팅의 지연 효과를 증가시킬 수 있다.
가소화된 소수성 물질은 당업계에 공지된 임의의 적절한 분무 기기를 사용하여 분무하여 물질(들)을 포함하는 기질에 분무시킬 수 있다. 바람직한 방법에서, 그 아래로부터 분출되는 에어 제트는 코어 물질을 유동화시키고, 건조를 실시하면서 아크릴 중합체 코팅이 그 위에 분무되는 우스터 유동화-층 시스템을 사용한다. 코팅된 기질을 수용액, 예를 들어 위액에 노출시킬 때 제약 조성물의 소정의 지속 방출을 얻는데 충분한 양의 소수성 물질을 적용할 수 있다. 소수성 물질로 코팅시킨 후, 성막제, 예컨대 오파드라이®의 추가의 오버코트를 임의로 비드에 적용할 수 있다. 예를 들어 비드의 응집을 실질적으로 감소시키기 위하여 이러한 오버코트를 제공한다.
본 발명의 지속 방출 제제로부터 제약 조성물(들)의 방출은 추가로 영향을 받을 수 있으며, 즉 하나 이상의 방출 변경제의 첨가에 의하여 또는 코팅을 통하여 하나 이상의 통로를 제공하여 소정의 속도로 조절될 수 있다. 수용성 물질에 대한 소수성 물질의 비율은 기타 요인 중에서도 요구되는 방출 속도 및 선택된 물질의 용해도 특성에 의하여 결정된다.
공극-형성제로서 작용하는 방출 변경제는 유기 또는 무기일 수 있으며, 이는 사용 환경내에서 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질을 포함한다. 공극-형성제는 하나 이상의 친수성 물질, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
본 발명의 지속 방출 코팅은 또한 전분 및 껌 등의 부식 촉진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 지속 방출 코팅은 또한 사용 환경에서 미공성 층을 생성하는데 유용한 물질, 예컨대 카르보네이트 기가 중합체 쇄에 다시 발생하는 카르본산의 선형 폴리에스테르로 이루어진 폴리카르보네이트를 포함할 수 있다.
방출 변경제는 또한 반투과성 중합체를 포함할 수 있다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 방출 변경제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스, 금속 스테아레이트 및 임의의 상기의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 지속 방출 코팅은 또한 하나 이상의 통로, 오리피스 등을 포함하는 출구 수단을 포함할 수 있다. 통로는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 개시된 것과 같은 방법에 의하여 형성될 수 있다.
매트릭스 제제
본 발명의 기타 실시양태에서, 지속 방출 제제는 본원에 명시된 바와 같은 지속 방출 코팅을 임의로 갖는 지속 방출 매트릭스에 의하여 달성된다. 지속 방출 매트릭스내의 봉입에 적절한 물질은 매트릭스를 형성하는데 사용된 방법에 의존할 것이다.
예를 들어, 상기 기재된 제약 조성물 이외에 매트릭스는 친수성 및/또는 소수성 물질, 예컨대 껌, 셀룰로스 에테르, 아크릴 수지, 단백질 유래 물질을 포함할 수 있으며; 이러한 제시는 배타적이라는 것을 의미하지는 않으며, 제약 조성물(들)의 지속 방출을 부여할 수 있으며 그리고 용융시키는 (또는 압출되는데 필요한 정도로 연화되는) 임의의 제약상 허용되는 소수성 물질 또는 친수성 물질을 본 발명에 의하여 사용할 수 있다.
경구 투여 형태는 1% 내지 80% (중량)의 하나 이상의 친수성 또는 소수성 물질(들)을 함유할 수 있다.
소수성 물질은 바람직하게는 알킬셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 셸락, 제인, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 소수성 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 비롯한 (그러나 이에 한정되지 않음) 제약상 허용되는 아크릴 중합체이다. 기타 실시양태에서, 소수성 물질은 예컨대 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 상기의 혼합물 등의 물질로부터 선택된다. 이들 물질 중에서, 아크릴 중합체, 예를 들어 유드라짓® RSPO, 셀룰로스 에테르, 예를 들어 히드록시알킬셀룰로스 및 카르복시알킬셀룰로스가 바람직하다.
바람직한 소수성 물질은 수불용성이며, 거의 뚜렷한 친수성 및/또는 소수성 경향을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 소수성 물질은 약 40℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 90℃의 융점을 갖는다. 구체적으로, 소수성 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방 알콜 (예컨대 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알콜), 지방산 에스테르를 비롯한 (그러나 이에 한정되지 않음) 지방산, 지방산 글리세리드 (모노-, 디- 및 트리-글리세리드), 수소화된 지방, 탄화수소, 노멀 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알콜 및, 탄화수소 주쇄를 갖는 소수성 및 친수성 물질을 포함할 수 있다. 적절한 왁스는 문헌 [Fette, Seifen, Anstrichmittel 76, 135 (1974)]에서 정의된 바와 같은 왁스이며, 예를 들어, 밀납, 글리코왁스, 피마자 왁스 및 카르나우바 왁스를 들 수 있다.
본 발명에 의하여 사용될 수 있는 적절한 소수성 물질로는 장쇄 (C8-C50, 특히 C12-C40), 치환 또는 비치환 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄 및 식물성유 및 천연 및 합성 왁스를 들 수 있다. 25℃ 내지 90℃의 융점을 갖는 탄화수소가 바람직하다. 특정한 실시양태에서 장쇄 탄화수소 물질 중에서 지방 (지방족) 알콜이 바람직하다. 경구 투여 형태는 60% 이하의 1종 이상의 장쇄 탄화수소를 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 2종 이상의 소수성 물질의 조합이 매트릭스 제제에 포함된다. 추가의 소수성 물질이 포함될 경우, 이는 바람직하게는 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 그의 예로는 밀납, 카르나우바 왁스, 스테아르산 및 스테아릴 알콜을 들 수 있다. 이러한 제시는 배타적인 것을 의미하지 않는다.
하나의 특정한 적절한 매트릭스는 1종 이상의 수용성 히드록시알킬 셀룰로스, 1종 이상의 C12-C36, 바람직하게는 C14-C22, 지방족 알콜 및 임의로 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 1종 이상의 히드록시알킬 셀룰로스는 바람직하게는 히드록시 (C1-C6) 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 특히 히드록시에틸셀룰로스이다. 경구 투여 제형에서의 1종 이상의 히드록시알킬 셀룰로스의 양은 특히 요구되는 API 방출의 정확한 속도에 의하여 결정될 것이다. 1종 이상의 지방족 알콜은 예를 들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜일 수 있다. 그러나, 경구 투여 형태의 특히 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 지방족 알콜은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 경구 투여 형태에서의 1종 이상의 지방족 알콜의 양은 상기에서와 같이 요구되는 오피오이드의 방출의 정확한 속도에 의하여 결정될 것이다. 또한, 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 경구 투여 형태내에 존재하거나 또는 존재하지 않는지의 여부에 의존할 것이다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 부재시, 경구 투여 형태는 바람직하게는 20% 내지 50% (중량)의 1종 이상의 지방족 알콜을 함유한다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 경구 투여 형태내에 존재할 경우, 1종 이상의 지방족 알콜 및 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 중량합은 바람직하게는 총 투여량의 20% 내지 50% (중량)를 이룬다.
한 실시양태에서, 예를 들어 1종 이상의 히드록시알킬 셀룰로스 또는 아크릴 수지 대 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜의 비, 1종 이상의 히드록시알킬 셀룰로스 대 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜의 비(w/w)는 1:2 내지 1:4가 바람직하며, 1:3 내지 1:4의 비가 특히 바람직하다.
특정한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 함유한다. 경구 투여 형태 중 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 양은 60% 이하일 수 있다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜은 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜이며, 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균 분자량은 바람직하게는 1,000 내지 15,000이고, 특히 1,500 내지 12,000이다.
특정한 실시양태에서, 지속 방출 매트릭스는 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서 폴리에틸렌 옥시드는 투여 형태의 약 40% 내지 약 95%를 포함한다. 특정한 실시양태에서 폴리에틸렌 옥시드는 투여 형태의 약 50% 내지 약 95%를 포함한다. 특정한 실시양태에서 폴리에틸렌 옥시드는 투여 형태의 약 55% 내지 약 90%를 포함한다. 특정한 실시양태에서 폴리에틸렌 옥시드는 투여 형태의 약 60% 내지 약 90%를 포함한다.
또 다른 적절한 지속 방출 매트릭스는 알킬셀룰로스 (특히 에틸 셀룰로스), C12-C36 지방족 알콜 및, 임의로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 매트릭스는 2종 이상의 소수성 물질의 제약상 허용되는 조합을 포함한다.
상기 성분 이외에, 지속 방출 매트릭스는 또한 제약 분야에서 통상적인 적절한 양의 기타 물질, 예를 들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립 조제, 착색제, 풍미제 및 활택제를 포함할 수 있다.
매트릭스-미립자
본 발명에 의한 고체, 지속 방출, 경구 투여 형태의 제조를 돕기 위하여, 당업자에게 공지된 매트릭스 제제의 임의의 제조 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어 매트릭스에서의 혼입은 예를 들어 (a) 본 발명에 의한 1종 이상의 수용성 히드록시알킬 셀룰로스 및 오피오이드를 포함하는 과립을 형성하고; (b) 히드록시알킬 셀룰로스 함유 과립을 1종 이상의 C12-C36 지방족 알콜과 혼합하고; 및 (c) 임의로 과립을 압축 및 성형하여 실시될 수 있다. 바람직하게는, 과립은 히드록시알킬 셀룰로스 과립을 물로 습식 과립화시켜 형성된다.
기타의 별법의 실시양태에서, 활성물과 함께 구형화제를 구형화시켜 스페로이드를 형성할 수 있다. 미세결정질 셀룰로스는 바람직한 구형화제이다. 적절한 미세결정질 셀룰로스는 예를 들어 아비셀(Avicel) PH 101 (상표명, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation))로서 시판되는 물질이다. 그러한 실시양태에서, 활성 성분 및 구형화제 이외에, 스페로이드는 또한 결합제를 함유할 수 있다. 적절한 결합제, 예컨대 저 점도 수용성 중합체는 제약 업계의 당업자에게는 널리 공지되어 있다. 그러나, 수용성 히드록시 저급 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스가 바람직하다. 추가로 (또는 별법으로), 스페로이드는 수불용성 중합체, 특히 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, 예컨대 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로스를 함유할 수 있다. 그러한 실시양태에서, 지속 방출 코팅은 일반적으로 (a) 왁스 단독으로 또는 지방 알콜과 혼합된 왁스; (b) 셸락 또는 제인 등의 소수성 물질을 포함할 것이다.
용융 압출 매트릭스
지속 방출 매트릭스는 또한 용융-과립화 또는 용융-압출 기법에 의하여 생성될 수 있다. 일반적으로, 용융-과립 기법은 보통 고체인 소수성 물질, 예를 들어 왁스를 용융시키고, 그 내부에 분말 약물을 혼입한다. 지속 방출 투여 형태를 얻기 위하여, 추가의 소수성 물질, 예를 들어 에틸셀룰로스 또는 수불용성 아크릴 중합체를 용융된 왁스 소수성 물질에 혼입하는 것이 요구될 수 있다. 용융-과립화 기법에 의하여 생성된 지속 방출 제제의 예는 미국 특허 제4,861,598호에서 찾는다.
추가의 소수성 물질은 상기 하나 이상의 수불용성 왁스-유사 물질보다는 소수성이 더 적은 하나 이상의 왁스-유사 열가소성 물질과 가능하게는 혼합된 하나 이상의 수불용성 왁스-유사 열가소성 물질을 포함할 수 있다. 일정한 방출을 달성하기 위하여, 제제 중 개개의 왁스-유사 물질은 초기 방출 단계 동안 위장관액 중에서 실질적으로 비-분해성 및 불용성이어야만 한다. 유용한 수불용성 왁스-유사 물질은 약 1:5,000 (w/w) 미만인 수용해도를 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 경우, 왁스-유사 물질은 실온에서 보통 고체이며 그리고 약 25℃ 내지 약 100℃의 융점을 갖는 임의의 물질로서 정의된다.
상기 성분 이외에, 지속 방출 매트릭스는 또한 제약 업계에서 통상적인 적절한 양의 기타 물질, 예를 들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립 조제, 착색제, 풍미제 및 활택제를 함유할 수 있다. 이들 추가의 물질의 양은 소정의 효능을 소정의 제제에 제공하기에 충분할 것이다.
상기 성분 이외에, 용융-압출된 다중미립자를 혼입한 지속 방출 매트릭스는 또한 제약 업계에서 통상적인 적절한 양의 기타 물질, 예를 들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립 조제, 착색제, 풍미제 및 활택제를 필요할 경우 미립자의 약 50% 이하의 양으로 함유할 수 있다.
경구 투여 형태를 제제화하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)]에 기재되어 있다.
용융 압출 다중미립자
본 발명에 의한 적절한 용융-압출된 매트릭스의 제조는 예를 들어 API를 1종 이상의 소수성 물질 및 바람직하게는 추가의 소수성 물질과 함께 블렌딩하여 균질한 혼합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다. 그후, 균질한 혼합물을 적어도 충분히 연화시켜 압출시키기에 충분한 온도로 혼합물을 가열한다. 그후, 생성된 균질한 혼합물을 압출시켜 스트랜드를 형성한다. 압출물을 당업계에 공지된 임의의 수단에 의하여 바람직하게는 냉각시키고, 다중미립자로 절단한다. 스트랜드를 냉각시키고, 다중미립자로 절단한다. 그후, 다중미립자는 단위 투여량으로 분할한다. 압출물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 직경을 가지며, 약 8 내지 약 24 시간의 기간 동안 API의 지속 방출을 제공한다.
본 발명의 용융 압출물의 임의의 제조 방법은 소수성 물질, 오피오이드 API 및 임의의 결합제를 압출기로 직접 계측하고; 균질한 혼합물을 가열하고; 균질한 혼합물을 압출시켜 스트랜드를 형성하고; 균질한 혼합물을 함유하는 스트랜드를 냉각시키고; 스트랜드를 약 0.1 ㎜ 내지 약 12 ㎜의 크기를 갖는 입자로 절단하고; 상기 입자를 단위 투여량으로 분할하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에서, 상대적으로 연속인 제조 절차를 실시한다.
압출된 스트랜드의 두께를 변경시키기 위하여 압출기 구경 또는 배출 포트의 직경도 또한 조절할 수 있다. 게다가, 압출기의 배출 포트는 둥글 필요는 없으며, 이는 장방형, 직사각형 등일 수 있다. 배출되는 스트랜드는 핫 와이어 절단기, 길로틴 등을 사용하여 입자로 감소시킬 수 있다.
용융 압출된 다중미립자 시스템은 예를 들어 압출기 출구 오리피스에 의존하여 과립, 스페로이드 또는 펠릿의 형태일 수 있다. 본 발명의 경우, 용어 "용융-압출된 다중미립자(들)" 및 "용융-압출된 다중미립자 시스템(들)" 및 "용융-압출된 입자"는 바람직하게는 다양한 유사한 크기 및/또는 형상 내에서 그리고 하나 이상의 활성 물질 및 하나 이상의 부형제를 함유하며, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 소수성 물질을 포함하는 복수의 단위를 지칭한다. 이에 관하여, 용융-압출된 다중미립자는 약 0.1 내지 약 12 ㎜의 길이 및 약 0.1 내지 약 5 ㎜의 직경 범위를 가질 것이다. 게다가, 용융-압출된 다중미립자는 이러한 크기 범위내에서 임의의 기하학적 형상일 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 별법으로, 압출물을 단순히 소정의 길이로 절단하고, 구형화 단계의 필요 없이 치료적 활성제의 단위 투여량으로 분할할 수 있다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 캡슐내에 유효량의 용융-압출된 다중미립자를 포함하도록 생성된다. 예를 들어, 복수의 용융-압출된 다중미립자는 소화 및 위액에 의하여 접촉시 유효한 지속 방출 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐에 배치될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 적절한 양의 다중미립자 압출물은 표준 기법을 사용하는 통상의 정제화 기기를 사용하여 경구 정제로 압출된다. 정제 (압축 및 성형) 및 캡슐 (경질 및 연질 젤라틴) 및 환제를 생성하기 위한 기법 및 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980)]에 기재되어 있다.
여전히 또 다른 바람직한 실시양태에서, 압출물은 상기에서 추가로 상세하게 기재된 미국 특허 제4,957,681호 (Klimesch, et. al.)에 명시된 바와 같이 정제로 성형시킬 수 있다.
임의로, 지속 방출 용융-압출된 다중미립자 시스템 또는 정제는 코팅될 수 있거나 또는 다중미립자를 함유하는 젤라틴 캡슐은 지속 방출 코팅, 예컨대 상기 기재된 지속 방출 코팅으로 추가로 코팅될 수 있다. 오버코트가 무엇보다도 소정의 방출 속도에 더 크게 의존할 수 있기는 하나, 상기 코팅은 바람직하게는 중량 이득 레벨 약 2 내지 약 30%를 얻기에 충분한 양의 소수성 물질을 포함한다.
본 발명의 용융-압출된 단위 투여 형태는 캡슐화 이전에 용융-압출된 입자의 조합을 더 포함할 수 있다. 게다가, 단위 투여 형태는 또한 즉시 방출을 위하여 일정량의 즉시 방출제를 포함할 수 있다. 즉시 방출제는 예를 들어 젤라틴 캡슐내의 별도의 펠릿으로서 혼입될 수 있거나 또는 투여 형태 (예, 지속 방출 코팅 또는 매트릭스에 기초한)의 제조후 다중미립자의 표면에 코팅될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태는 또한 소정의 효능을 달성하기 위하여 지속 방출 비드 및 매트릭스 다중미립자의 조합을 함유할 수 있다.
본 발명의 지속 방출 제제는 바람직하게는 예를 들어 소화 및 위액에 이어서 장액에 노출시 물질(들)을 서서히 방출한다. 본 발명의 용융-압출된 제제의 지속 방출 프로파일은 예를 들어 지연제, 즉 소수성 물질의 양을 변경시키고, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변경시키고, 추가의 성분 또는 부형제를 봉입시키고, 제조 방법 등을 변경시켜 변경될 수 있다.
본 발명의 기타 실시양태에서, 용융 압출된 물질은 이후에 압출물에 첨가될 수 있는 API를 봉입하지 않고 생성된다. 그러한 제제는 통상적으로 압출된 매트릭스 물질과 함께 블렌딩된 약물을 가질 것이며, 그후 혼합물은 서방 제제를 제공하도록 정제화한다.
코팅
본 발명의 투여 형태는 제제의 방출 조절 또는 보호에 적절한 하나 이상의 물질로 임의로 코팅될 수 있다. 한 실시양태에서, pH-의존성 또는 pH-독립성 방출을 허용하도록 코팅이 제공된다. pH-의존성 코팅은 적어도 약 8 시간, 바람직하게는 약 12 시간 내지 약 24 시간까지 치료 효능 (예컨대 진통)을 환자에게 제공할 수 있는 흡수 프로파일이 제공되도록 위장관(GI)의 소정 부위, 예를 들어 위장 또는 소장에서 활성물을 방출하는 작용을 한다. pH-독립성 코팅이 요구될 경우, 코팅은 환경 유체, 예를 들어 GI관에서 pH-변화와 무관하게 최적의 방출을 달성하도록 설계된다. 또한, GI관의 하나의 소정 부위, 예를 들어 위에서 일부 투여량을 방출하고, 투여량의 나머지는 GI관의 또 다른 부위, 예를 들어 소장에서 방출하는 조성물을 제제화할 수 있다.
또한, 제제를 얻기 위하여 pH-의존성 코팅을 사용하는 본 발명에 의한 제제는 반복-작용 효과를 부여할 수 있으며, 그에 의하여 미보호 약물을 장용 피복의 위에 피복하고, 위에서 방출하며, 장용 피복에 의하여 보호된 나머지는 위장관보다 더 아래에서 방출된다. pH-의존성인 코팅은 본 발명에 의하여 사용될 수 있으며, 그 예로는 셸락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 제인 등을 들 수 있다.
특정한 바람직한 실시양태에서, API를 함유하는 기질 (예, 정제 코어 비드, 매트릭스 입자)을 (i) 알킬셀룰로스; (ii) 아크릴 중합체; 또는 (iii) 그의 혼합물로부터 선택된 소수성 물질로 코팅된다. 코팅은 유기 또는 수성 용액 또는 분산액의 형태로 적용될 수 있다. 코팅은 약 2 내지 약 25%의 기질인 중량 이득을 얻도록 적용되어 소정의 지속 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 수성 분산액으로부터 유래하는 코팅은 예를 들어 미국 특허 제5,273,760호 및 제5,286,493호에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 의하여 사용될 수 있는 지속 방출 제제 및 코팅의 기타 예로는 미국 특허 제5,324,351호, 제5,356,467호 및 제5,472,712호에 기재된 것을 들 수 있다.
알킬셀룰로스
중합체
알킬셀룰로스를 비롯한 셀룰로스 물질 및 중합체는 본 발명에 의한 비드를 코팅시키는데 적절한 소수성 물질을 제공한다. 단순하게 예로서, 당업자가 본 발명에 의한 소수성 코팅의 전부 또는 일부로서 기타 셀룰로스 및/또는 알킬셀룰로스 중합체가 단독으로 또는 임의의 조합으로 용이하게 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이지만, 하나의 바람직한 알킬셀룰로스 중합체는 에틸셀룰로스이다.
아크릴 중합체
본 발명의 기타 바람직한 실시양태에서, 지속 방출 코팅을 포함하는 소수성 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 제약상 허용되는 아크릴 중합체를 들 수 있다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 공지되어 있으며, 낮은 함유량의 4차 암모늄 기를 갖는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 완전 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기재되어 있다.
바람직한 용해 프로파일을 얻기 위하여, 상이한 물리적 성질, 예컨대 중성 (메트)아크릴 에스테르에 대한 4차 암모늄 기의 상이한 몰비를 갖는 2개 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 혼입할 필요가 있을 수 있다.
특정한 메타크릴산 에스테르-타입 중합체는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 pH-의존성 코팅을 생성하는데 유용하다. 예를 들어, 에보닉(Evonik)으로부터 유드라짓®으로 시판되는 메타크릴산 공중합체 또는 중합체 메타크릴레이트로 공지된 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 기타 중성 메타크릴 에스테르로부터 합성된 공중합체의 부류가 존재한다. 수개의 상이한 유형의 유드라짓®이 존재한다. 예를 들어, 유드라짓® E는 산성 매체 중에서 팽윤 및 용해되는 메타크릴산 공중합체의 일례이다. 유드라짓® L은 약 pH<5.7에서 팽창하지 않으며 그리고 약 pH>6에서 가용성인 메타크릴산 공중합체이다. 유드라짓® S는 약 pH<6.5에서 팽창하지 않으며 그리고 약 pH>7에서 가용성이다. 유드라짓® RL 및 유드라짓® RS는 수팽창성이며, 이들 중합체에 의하여 흡수된 물의 양은 pH-의존성이지만, 그러나 유드라짓® RL 및 RS로 코팅된 투여 형태는 pH-독립성이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 아크릴 코팅은 에보닉으로부터 상표명 유드라짓® RL30D 및 유드라짓® RS30D로 각각 시판되는 2종의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함한다. 유드라짓® RL30D 및 유드라짓® RS30D는 낮은 ?유량의 4차 암모늄 기를 가지며, 유드라짓® RL30D 중에서 1:20 및 유드라짓® RS30D 중에서 1:40인 잔존하는 중성 (메트)아크릴 에스테르에 대한 암모늄 기의 몰비를 갖는 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 공중합체이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 코드 지칭 RL (고 투과성) 및 RS (저 투과성)는 이들 물질의 투과성 성질을 지칭한다. 유드라짓® RL/RS 혼합물은 물 및 소화액 중에서 불용성이다. 그러나, 이들로부터 형성된 코팅은 수용액 및 소화액 중에서 팽창성 및 투과성을 갖는다.
유드라짓® RL/RS 분산액은 궁극적으로 바람직한 용해 프로파일을 갖는 지속 방출 제제를 얻기 위하여 임의의 소정의 비로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 지속 방출 제제는 예를 들어 100% 유드라짓® RL, 50% 유드라짓® RL 및 50% 유드라짓® RS 및 10% 유드라짓® RL 및 90% 유드라짓® RS로부터 유래하는 지연제 코팅으로부터 얻을 수 있다. 물론, 당업자는 예를 들어 유드라짓® L과 같은 기타 아크릴 중합체도 또한 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
가소제
코팅이 소수성 물질의 수성 분산액을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 소수성 물질의 수성 분산액 중 유효량의 가소제의 봉인은 지속 방출 코팅의 물리적 성질을 추가로 개선시킬 것이다. 예를 들어, 에틸-셀룰로스는 비교적 높은 유리 전이 온도를 가지며, 정상의 코팅 조건하에서 신축성 필름을 형성하지 않기 때문에, 코팅 물질과 동일한 것을 사용하기 이전에 지속 방출 코팅을 포함하는 에틸셀룰로스 코팅에 가소제를 혼입하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액 중에 포함된 가소제의 양은 성막제의 농도, 예를 들어 가장 흔하게는 성막제 약 1 내지 약 50%에 기초한다. 그러나, 가소제의 농도는 단지 특정한 코팅 용액 및 적용 방법을 사용한 조심스러운 실험후 적절하게 결정될 수 있다.
기타 수불용성 가소제 (예컨대 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자유 등)를 사용할 수 있기는 하나, 에틸셀룰로스에 대한 적절한 가소제의 예로는 수불용성 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로스의 수성 분산액에 대하여 특히 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴 중합체에 대한 적절한 가소제의 비제한적인 예로는 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 유드라짓® RL/RS 래커 용액 등의 아크릴 필름으로부터 형성된 필름의 탄성을 향상시키기에 적합한 것으로 입증된 기타 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자유 및 트리아세틴을 들 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로스의 수성 분산액에 대하여 특히 바람직한 가소제이다.
소량의 탈크의 첨가는 처리 중에 수성 분산액이 끈적이는 경향을 감소시키고 그리고 연마제로서 작용하는 것으로 추가로 밝혀졌다.
지속 방출
삼투성
투여 형태
본 발명에 의한 지속 방출 투여 형태는 또한 삼투성 투여 제제로서 생성될 수 있다. 삼투성 투여 형태는 바람직하게는 약물층 (예, 상기 기재된 바와 같은 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물 함유) 및 전달 또는 푸쉬층을 포함하는 2중층 코어를 포함하며, 2중층 코어는 반투과성 벽에 의하여 둘러싸이며, 임의로 내부에 배치된 하나 이상의 통로를 갖는다.
본 명세서를 위하여 사용된 바와 같은 표현 "통로"는 섬유, 모세관, 다공성 오버레이, 다공성 삽입물, 미공성 부재 또는 다공성 조성물을 통하여 API (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드)를 펌핑, 확산 또는 이동시킬 수 있는 개구, 오리피스, 구멍, 공극, 다공성 부재를 포함한다. 통로는 또한 하나 이상의 통로를 생성하기 위하여 사용 유체 환경내에서 벽으로부터 침출 또는 부식되는 화합물을 포함할 수 있다. 통로를 형성하기 위한 대표적인 화합물로는 벽에서의 부식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴 필라멘트; 수-제거성 폴리(비닐 알콜); 유체-제거성 공극-형성 다당류, 산, 염 또는 산화물 등의 침출성 화합물을 들 수 있다. 통로는 벽으로부터의 화합물, 예컨대 소르비톨, 수크로스, 락토스, 말토스 또는 프룩토스를 침출시켜 지속 방출 차원 공극-통로를 형성할 수 있다. 투여 형태의 하나 이상의 표면에 공간-이격된 관계로 하나 이상의 통로로 투여 형태를 제조될 수 있다. 통로 및 통로를 형성하기 위한 기기는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 개시되어 있다. 지속 방출 속도를 갖는 방출-공극을 제공하기 위하여 수성 침출에 의하여 형성된 방출-공극으로서 지속 방출 차원의 크기, 형상 및 변형을 포함하는 통로는 미국 특허 제4,200,098호 및 제4,285,987호에 개시되어 있다.
특정한 실시양태에서, 약물층은 또한 1종 이상의 중합체 히드로겔을 포함할 수 있다. 중합체 히드로겔은 약 500 내지 약 6,000,000의 평균 분자량을 가질 수 있다. 중합체 히드로겔의 비제한적인 예로는 화학식 (C6H12O5)nH2O (여기서 n은 3 내지 7,500임)을 포함하며, 500 내지 1,250,000 수평균 분자량을 포함하는 말토덱스트린 중합체; 예를 들어 50,000 내지 750,000 중량 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(프로필렌 옥시드)로 나타내며, 보다 구체적으로 100,000, 200,000, 300,000 또는 400,000 중량 평균 분자량 중 하나 이상의 폴리(에틸렌 옥시드)로 나타낸 폴리(알킬렌 옥시드); 알칼리가 나트륨 또는 칼륨이며, 알킬이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 10,000 내지 175,000 중량 평균 분자량의 알칼리 카르복시알킬셀룰로스; 및 10,000 내지 500,000 수평균 분자량의 메타크릴 및 에타크릴산을 포함하는 에틸렌-아크릴산의 공중합체를 들 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 전달 또는 푸쉬층은 삼투중합체를 포함한다. 삼투중합체의 비제한적인 예로는 폴리알킬렌 옥시드 및 카르복시알킬셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다. 폴리알킬렌 옥시드는 1,000,000 내지 10,000,000 중량 평균 분자량을 갖는다. 폴리알킬렌 옥시드는 폴리메틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 1,000,000 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 5,000,000 평균 분자량을 포함하는 폴리에틸렌 옥시드, 7,000,000 평균 분자량을 포함하는 폴리에틸렌 옥시드, 1,000,000 평균 분자량을 갖는 가교된 폴리메틸렌 옥시드 및 1,200,000 평균 분자량의 폴리프로필렌 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 통상의 삼투중합체 카르복시알킬셀룰로스는 알칼리 카르복시알킬셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 포타슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시에틸셀룰로스, 리튬 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시에틸셀룰로스, 카르복시알킬히드록시알킬셀룰로스, 카르복시메틸히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시에틸히드록시에틸셀룰로스 및 카르복시메틸히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 이동층에 사용된 삼투중합체는 반투과성 벽을 가로지른 삼투압 구배를 나타낸다. 삼투중합체는 유체를 투여 형태로 흡수하여 삼투성 히드로겔 (또한 오스모겔로 공지됨)로서 팽창 및 팽윤되며, 이에 의하여 이들은 활성 제약 성분 (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드)을 삼투성 투여 형태로부터 푸쉬한다.
푸쉬층은 또한 삼투제로서 그리고 삼투성 유효 용질로서 공지된 하나 이상의 삼투성 유효 화합물을 포함할 수 있다. 이들은 환경 유체를 예를 들어 위장관으로부터 투여 형태로 흡수하며 그리고 이동층의 전달 역학에 기여한다. 삼투성 활성 화합물의 예는 삼투성 염 및 삼투성 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 특정한 삼투제의 비제한적인 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 인산리튬, 염화리튬, 인산나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 인산칼륨, 글루코스, 프룩토스 및 말토스를 들 수 있다.
푸쉬층은 9,000 내지 450,000 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필알킬셀룰로스를 임의로 포함할 수 있다. 히드록시프로필알킬셀룰로스는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 히드록시프로필 이소프로필 셀룰로스, 히드록시프로필부틸셀룰로스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 의하여 나타낸다.
푸쉬층은 임의로 비독성 착색제 또는 염료를 포함할 수 있다. 착색제 또는 염료의 비제한적인 예로는 식품의약청 착색제(Food and Drug Administration Colorant) (FD&C), 예컨대 FD&C No. 1 블루 염료, FD&C No. 4 레드 염료, 레드 산화철, 황색 산화철, 이산화티타늄, 카본 블랙 및 인디고를 들 수 있다.
푸쉬층은 또한 성분의 산화를 방지하는 산화방지제를 임의로 포함할 수 있다. 산화방지제의 일부예의 비제한적인 예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 2 및 3 tert-부틸-4-히드록시아니솔의 혼합물, 부틸화 히드록시톨루엔, 이소아스코르브산나트륨, 디히드로구아레트산, 소르브산칼륨, 황산수소나트륨, 메타황산수소나트륨, 소르브산, 아스코르브산칼륨, 비타민 E, 4-클로로-2,6-디-tert 부틸페놀, α-토코페롤 및 프로필갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 들 수 있다.
특정한 별법의 실시양태에서, 투여 형태는 활성 제약 성분 (예, 옥시모르폰 히드로클로라이드), 제약상 허용되는 중합체 (예, 폴리에틸렌 옥시드), 임의로 붕해제 (예, 폴리비닐피롤리돈), 임의로 흡수 향상제 (예, 지방산, 계면활성제, 킬레이트제, 담즙산 염 등)를 포함하는 균질한 코어를 포함한다. 균질한 코어는 오피오이드 API의 방출을 위하여 통로 (상기 정의된 바와 같음)를 갖는 반투과성 벽에 의하여 둘러싸인다.
특정한 실시양태에서, 반투과성 벽은 셀룰로스 에스테르 중합체, 셀룰로스 에테르 중합체 및 셀룰로스 에스테르-에테르 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 대표적인 벽 중합체는 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알케닐레이트 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알키닐레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 본 발명에 사용된 폴리(셀룰로스)는 20,000 내지 7,500,000의 수평균 분자량을 포함한다.
본 발명을 위한 추가의 반투과성 중합체는 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸카르바메이트, 셀룰로스 디아세테이트, 프로필카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술포네이트화 폴리스티렌; 미국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,876호에 개시된 바와 같은 다가음이온 및 다가양이온의 공침에 의하여 형성된 반투과성 가교된 중합체; 미국 특허 제3,133,132호 (Loeb 및 Sourirajan)에 의하여 개시된 바와 같은 반투과성 중합체; 반투과성 가교된 폴리스티렌; 반투과성 가교된 폴리(소듐 스티렌 술포네이트); 반투과성 가교된 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 가로지른 정수압 또는 삼투압 차이의 대기당 나타낸 유체 투과도 2.5×10-8 내지 2.5×10-2 (㎠/hr atm)를 갖는 반투과성 중합체를 포함한다. 본 발명에 유용한 기타 중합체는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. and W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio]에서 당업계에 공지되어 있다.
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 반투과성 벽은 비독성, 불활성이며, 약물의 분배 기간 도중에 그의 물리적 그리고 화학적 완전성을 유지한다. 특정한 실시양태에서, 투여 형태는 결합제를 포함한다. 결합제의 비제한적인 예로는 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 클로라이드, 비닐 플루오라이드, 비닐 부티레이트, 비닐 라우레이트 및 비닐 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것과의 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리-n-비닐피롤리돈으로도 공지되어 있는 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프롤락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈 및 폴리-n-비닐-피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 나타낸 5,000 내지 350,000 점도-평균 분자량을 갖는 치료적 허용되는 비닐 중합체를 들 수 있다. 기타 결합제로는 예를 들어 9,200 내지 250,000 평균 분자량의 아카시아, 전분, 젤라틴 및 히드록시프로필알킬셀룰로스를 들 수 있다.
특정한 실시양태에서, 투여 형태는 다이 벽 또는 펀치 면에 부착되는 것을 방지하기 위하여 투여 형태의 제조 중에 사용될 수 있는 윤활제를 포함한다. 윤활제의 비제한적인 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 올레산마그네슘, 올레산, 올레산칼륨, 카프릴산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 팔미트산마그네슘을 들 수 있다.
좌제
본 발명의 지속 방출 제제는 적절한 좌제 베이스 및 제약 오피오이드 조성물을 포함하는 직장 투여용 제약 좌제로서 제제화될 수 있다. 지속 방출 좌제 제제의 제조는 예를 들어 미국 특허 제5,215,758호에 기재되어 있다.
흡수 이전에, 약물은 용액 중에 있어야만 한다. 좌제의 경우, 용액은 좌제 베이스의 용해 또는 베이스의 용융이 선행되어야만 하며, 그후 약물을 좌제 베이스로부터 직장 유체로 분배한다. 체내로의 약물의 흡수는 좌제 베이스에 의하여 변경될 수 있다. 따라서, 특정한 약물과 함께 사용되는 특정한 좌제 베이스는 약물의 물리적 성질을 고려하여 선택되어야만 한다. 예를 들어, 지질-가용성 약물은 직장액으로 용이하게 분배되지 않지만, 지질 베이스 중에 약간만 가용성인 약물은 직장액으로 용이하게 분배될 것이다.
약물의 용해 시간 (또는 방출 속도)에 영향을 미치는 각종 요인 중에서 용해 용매 매체에 제시되는 약물 물질의 표면적, 용액의 pH, 특정 용매 매체 중 물질의 용해도 및 용매 매체 중 용해된 물질의 포화 농도의 구동력 등이 있다. 일반적으로, 직장 투여된 좌제로부터 약물의 흡수에 영향을 미치는 요인은 좌제 비히클, 흡수 부위 pH, 악물 pKa, 이온화도 및 지질 용해도 등이 있다.
선택된 좌제 베이스는 본 발명의 활성물과 적합성을 지녀야만 한다. 추가로, 좌제 베이스는 바람직하게는 점막에 대하여 비독성 및 비자극성이고, 직장액 중에서 용융 또는 용해되며, 저장 중에 안정하다.
수용성 및 수불용성 약물 모두에 대한 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 좌제 베이스는 쇄 길이 C12-C18의 포화, 천연 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산 왁스를 포함한다.
본 발명의 좌제의 제조에서 기타 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 직장 경로를 경유한 투여에 적절한 형상을 형성하도록 왁스를 사용할 수 있다. 이러한 시스템은 또한 직장 및 경구 투여 모두를 위하여 젤라틴 캡슐에 충전된 희석제를 첨가한 것을 제외하고, 왁스를 사용하지 않고 사용될 수 있다.
적절한 시판중인 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 예로는 헨켈(Henkel)이 제조한 상표명 노바타(Novata)™ (타입 AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D 및 299) 그리고 다이나미트 노벨(Dynamit Nobel)이 제조한 와이텝솔(Witepsol)™ (타입 H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 및 E85)하에 시판되는 12-18 탄소 원자 쇄의 포화 천연 지방산을 들 수 있다.
기타 제약상 허용되는 좌제 베이스는 전술한 모노-, 디- 및 트리글리세리드 대신에 전부 또는 부분적으로 치환될 수 있다. 좌제 중 베이스의 양은 투여 형태의 크기 (즉, 실제 중량), 베이스 (예, 알기네이트)의 양 및 사용된 약물에 의하여 결정된다. 일반적으로, 좌제 베이스의 양은 좌제 총 중량의 약 20% 내지 약 90%이다. 바람직하게는, 좌제 중 좌제 베이스의 양은 좌제 총 중량의 약 65% 내지 약 80%이다.
하기 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예
비교예
1:
WO
2008/130553의
실시예
2에 의한
옥시모르폰의
제조
WO 2008/130553로부터의 실시예 2는 하기와 같이 반복하였다.
1. 온도 탐침, 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ 반응 용기에 오리파빈 (3.03 g, 10.2 mmol)을 탈이온수 (9 ㎖) 중 슬러리로서 넣었다.
2. 20℃의 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 300 rpm에서 교반하였다.
3. 포름산 (88%, 6 ㎖, 139.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가하자마자, 고체는 용액으로 용이하게 용해되었다. 포름산 첨가중에, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 승온시켰다.
4. 용액 온도를 20℃로 냉각시킨 후, 35% 과산화수소 (1.06 ㎖, 15.8 mmol) 및 황산 (0.45 ㎖, 8.15 mmol)을 반응에 첨가하였다.
5. 실시예 12에 기재된 HPLC 분석에 의하여 오리파빈의 약 95%가 소비될 때까지 반응을 20℃에서 16 시간 동안 교반 (300 rpm)하였다.
6. 0.30 g의 5% 탄소상 팔라듐을 반응 혼합물에 넣고, 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다.
7. 포름산나트륨 (0.60 g, 8.82 mmol) 및 트리에틸아민 (7.5 ㎖, 53.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열하고, 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
8. 혼합물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 추가의 8 시간 동안 교반하였다.
9. 그후, 반응을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이러한 온도에서는 침전이 관찰되지 않았다.
10. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하였다.
11. 여과물을 진한 수산화암모늄으로 약 9.3의 pH로 염기성으로 만들어 옥시모르폰 유리 염기를 침전시켰다.
12. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
13. 그후, 생성된 혼합물을 여과하고, 물 (3×15 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐내에서 80℃에서 16 시간 동안 건조시켜 2.04 g의 고체를 얻었다.
14. 실시예 12의 HPLC 방법에 의한 고체의 분석은 15,803,069:1,845:25,714의 옥시모르폰:14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 피크 면적비를 나타냈다. 옥시모르폰 염기는 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성의 96.03%를 이루며, 14-히드록시모르피논은 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성의 117 ppm을 이루며, 8-히드록시옥시모르폰은 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성물의 1627 ppm을 이룬다. 자동 스케일 크로마토그램 및 이러한 분석으로부터의 피크 결과를 도 1에 도시한다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 14.5 몰 당량을 본 실시예에서 사용하였다 (13.7 몰 당량의 HCO2H, 0.81 몰 당량의 H2SO4). 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:16,9이었다. 단계 11까지는 침전이 관찰되지 않았다.
비교예
2:
WO
2008/130553의
실시예
3에 의한
옥시모르폰
유리 염기의 제조
WO 2008/130553으로부터의 실시예 3은 하기와 같이 반복하였다.
1. 온도 탐침, 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ 반응 용기에 오리파빈 (3.01 g, 10.1 mmol)을 탈이온수 (9 ㎖) 중 슬러리로서 넣었다.
2. 20℃의 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 300 rpm에서 교반하였다.
3. 포름산 (88%, 6 ㎖, 139.9 mmol)을 반응에 첨가하였다. 첨가하자마자, 고체는 용액으로 용이하게 용해되었다. 포름산 첨가중에, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 승온시켰다.
4. 용액 온도를 20℃로 냉각시킨 후, 35% 과산화수소 (1.06 ㎖, 15.8 mmol) 및 황산 (0.45 ㎖, 8.15 mmol)을 반응에 첨가하였다.
5. 실시예 12의 HPLC 분석에 의하여 오리파빈이 소비될 때까지 반응을 20℃에서 16 시간 동안 교반 (300 rpm)하였다.
6. 0.30 g의 5% 탄소상 팔라듐을 반응 혼합물에 넣고, 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다.
7. 트리에틸아민 (8.8 ㎖, 63.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
8. 혼합물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 추가의 8 시간 동안 교반하였다.
9. 그후, 반응을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이러한 온도에서는 고체 침전이 관찰되지 않았다.
10. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하였다.
11. 여과물을 진한 수산화암모늄으로 pH=9.25로 염기성으로 만들고, 침전된 조성물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다.
12. 그후, 침전된 조성물을 여과하고, 물 (3×15 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐내에서 80℃에서 16 시간 동안 건조시켜 1.33 g의 침전물을 얻었다.
13. 실시예 12의 HPLC 방법에 의한 침전물의 분석은 13,906,304:2,146:46,937의 옥시모르폰:14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 피크 면적비를 나타냈다. 환언하면, 옥시모르폰 염기는 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성의 94.94%를 이루며, 14-히드록시모르피논은 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성의 154 ppm을 이루며, 8-히드록시옥시모르폰은 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 조성의 3377 ppm을 이룬다. 자동 스케일 크로마토그램 및 이러한 분석으로부터의 피크 결과를 도 2에 도시한다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 14.7 몰 당량을 본 실시예에서 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:17,2이었다. 단계 11까지는 침전이 관찰되지 않았다.
실시예
3: 황산을 사용하지 않는
오리파빈으로부터
14-
히드록시모르피논의
제조
1. 오리파빈 (99.99 g, 336 mmol)을 탈이온수 (150 ㎖) 중 슬러리로서 500 ㎖ 자켓 용기에 넣었다.
2. 슬러리를 주위 반응 온도 (약 25℃)에서 교반 (250 rpm)하였다.
3. 포름산 (100 ㎖, 2332 mmol, 88%)을 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 첨가하자마자 고체는 완전히 용해되었으며, 약간의 발열 반응이 관찰되었다 (온도는 약 34℃로 승온된다). 그후, 용액을 주위 온도 (약 25℃)로 다시 냉각되도록 하였다.
4. 온도를 약 25℃에서 유지하면서, 과산화수소 (31.2 ㎖, 363 mmol, 35%, M=11.86)를 1.56 ㎖/분 (0.05 당량/분)의 제어된 속도로 용액에 첨가하였다.
5. 첨가를 완료한 후, 용액을 추가의 30 분 동안 주위 온도에서 교반되도록 하였다.
6. 그후, 용액을 48℃로 가열하고, 이 온도에서 약 3.5 시간 동안 유지하고, 반응 완료를 위하여 HPLC에 의하여 샘플링하였다.
7. 48℃에서 약 3.5 시간의 교반후, 용액을 35 분에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다.
8. 용액을 약 16 시간 동안 10℃에서 유지하고, HPLC에 의하여 분석하였다. 샘플은 97.04% (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 14-히드록시모르피논, 5200 ppm (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 오리파빈 및 10900 ppm (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 8-히드록시옥시모르폰을 함유하는 것으로 나타났다.
9. 그후, 용액을 실시예 4에서의 차후의 수소화에 사용하였다.
실시예
4: 14-
히드록시모르피논으로부터
옥시모르폰의
제조
1. 5% 탄소상 팔라듐 (0.60 g)을 1 ℓ 지퍼클레이브(ZipperClave)® 오토클레이브 고압 반응 용기에 넣은 후, 실시예 3에서 생성한 용액을 넣었다.
2. 탈이온수 (100 ㎖) 및 포름산 (100 ㎖, 88%, 2332 mmol)을 반응 용액에 한꺼번에 첨가하였다.
3. 용기를 밀폐시키고, 60 psia (413.69 kPa), 55℃에서 3 시간 10 분 동안 수소화시켰다.
4. 용액을 환기시키고, 질소로 3회 퍼징시켰다.
5. 용액의 샘플을 반응 완료에 대하여 HPLC에 의하여 분석하였다.
6. 탄소상 팔라듐을 2층의 여과지를 통한 여과에 의하여 용액으로부터 제거하고, 여과물을 냉장고에서 약 5℃에서 밤새 보관하였다.
7. 여과물을 냉각된 1 ℓ 자켓 용기 (0-5℃)에 옮겼다.
8. 9.0 내지 9.25 범위내의 최종 pH가 달성될 때까지 50% 수산화나트륨을 냉각된 용액에 용액의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다.
9. 여과지 (왓맨(Whatman) #2)를 통한 진공 여과에 의하여 여과하기 이전에 생성된 고체를 5℃에서 추가의 30 분 동안 교반하였다.
10. 생성된 고체 물질을 탈이온수 (3×200 ㎖)로 슬러리 세척하고, 진공 오븐으로 옮기기 이전에 필터에서 진공에 의하여 1 시간 동안 추가로 건조시키고, 40℃에서 하우스 진공 (~28 mmHg (3.73 kPa))하에 건조시켰다. 고체 물질을 HPLC에 의하여 분석하였다. 분석에 의하면, 고체 물질은 HPLC 면적율에 기초하여 95.96% 옥시모르폰, HPLC 면적율에 기초하여 3100 ppm 14-히드록시모르피논 그리고 HPLC 면적율에 기초하여 19600 ppm 8-히드록시옥시모르폰을 함유하였다.
오리파빈 1 몰 당량당 포름산 약 6.94 몰 당량을 실시예 3, 즉 산화 중에 사용하였다. 황산은 사용하지 않았다. 실시예 4의 단계 8까지는 침전이 관찰되지 않았다.
실시예
5: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
1. 오리파빈 (30.0 g, 101 mmol)을 탈이온수 (45 ㎖) 중 슬러리로서 오버헤드 교반되고 그리고 온도 탐침 및 첨가 깔때기가 장착된 300 ㎖ 자켓 용기에 넣었다.
2. 용기에 대한 자켓 온도를 22℃로 설정하고, 슬러리를 500 rpm에서 교반하였다.
3. 포름산 (30 ㎖, 700 mmol)을 용기에 첨가하였다. 포름산을 첨가하자마자, 고체는 용액으로 용이하게 용해되었다. 포름산 첨가중에, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 승온시켰다.
4. 황산 (2.5 ㎖, 45 mmol)을 용액에 첨가하고, 용액을 500 rpm에서 교반하였다.
5. 용액 온도가 25℃ 미만으로 냉각된 후, 과산화수소 (10.25 ㎖, 119 mmol)를 첨가 깔때기를 통하여 0.17 ㎖/분의 속도로 반응에 첨가하였다.
6. 과산화수소 첨가를 완료한 후, 추가의 5 ㎖의 탈이온수를 첨가 깔때기를 통하여 반응에 첨가하고, 반응 용액을 22℃에서 교반 (500 rpm)하고, HPLC에 의하여 반응 진행을 모니터하였다. 20 시간 동안 교반한 후, HPLC 면적 %에 기초하여 오리파빈의 약 15-20%가 반응 혼합물 중에 여전히 존재하였다.
7. 반응 혼합물을 30℃로 가열하고, 추가의 1.5 ㎖ (17 mmol)의 과산화수소를 반응에 한꺼번에 첨가하여 오리파빈의 전환율을 증가시켰다 (HPLC에 의하여 측정시 99% 초과의 전환율).
8. 반응 혼합물을 30℃에서 추가의 16 시간 동안 교반 (500 rpm)하였다.
9. 황산 (0.35 ㎖, 6.3 mmol)을 반응에 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반 (500 rpm)하였다.
10. 메탄올 (60 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반 속도를 200 rpm로 감소시켰다.
11. 반응 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 15℃로 냉각시켰다. 냉각하자마자, 고체는 용액으로부터 침전되어 현탁액을 형성하였다.
12. 생성된 현탁액을 15℃에서 추가의 1 시간 동안 교반 (200 rpm)하였다.
13. 고체를 왓맨 #1 여과지로 뷰흐너 깔때기를 사용하여 진공하에서 여과하고, 고체를 수집하고, 메탄올 (2×60 ㎖)로 세척하였다. 고체의 샘플을 실시예 12의 HPLC 방법에 의하여 분석하여 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 349 ppm의 8-히드록시옥시모르폰을 갖는 14-히드록시모르피논을 함유하는 것으로 밝혀졌다.
14. 뷰흐너 깔때기에서 30 분 동안 진공하에서 고체를 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 고체는 18.09 g (26 mmol (결정화 수 없이 계산함), 51.5% 수율)의 14-히드록시모르피논 술페이트를 349 ppm의 8-히드록시옥시모르폰 (14-히드록시모르피논에 관하여 HPLC 면적율을 기준으로 함)을 함유하는 미세한 황색 결정으로서 함유한다.
15. 수율이 증가될 수 있는지를 보기 위하여, 여과물 및 메탄올 세척물을 다시 자켓 용기로 보내고, tert-부틸 메틸 에테르 (60 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하자마자, 고체는 반응 혼합물로부터 침전되었다. 혼합물을 200 rpm에서 교반하고, 55℃로 가열하였다.
16. 고체가 완전하게 용해된 후, 용액을 20℃로 3 시간에 걸쳐 점진적으로 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 추가의 48 시간 동안 교반 (200 rpm)하였다. 냉각 및 교반하자 고체가 침전되었다.
17. 고체를 왓맨 #2 여과지로 뷰흐너 깔때기를 사용하여 진공하에서 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 (60 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 30 분 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 고체는 5.60 g (8 mmol (결정화 수 없이 계산함), 15.8% 수율)의 14-히드록시모르피논 술페이트를 황갈색 결정으로서 함유한다. 황갈색 결정의 조성은 HPLC 면적율에 기초하여 2051 ppm의 8-히드록시옥시모르폰을 함유한 것을 제외하고, 초기에 단리된 황색 결정의 조성과 실질적으로 동일하였다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 7.4 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:13.9이었다. 침전은 단계 11에서 관찰되었다.
실시예
6:
옥시모르폰
유리 염기의 제조
1. 14-히드록시모르피논 술페이트 (11.95 g, 17.2 mmol (결정화 수 없이 계산함)) (즉, 실시예 5의 1차 단리로부터의 고체 (황색 결정)), 탈이온수 (120 ㎖) 및 메탄올 (48 ㎖)를 자기 교반 막대가 장착된 250 ㎖ 플라스크에 넣었다. 대부분의 고체는 실온에서 용액으로 용해되지 않았다.
2. 포름산 (1.50 ㎖, 40 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 격렬하게 교반하였다. 22℃에서 30 분 교반후, 대부분의 교체 물질이 불용성 상태로 잔존하였다.
3. 혼합물을 플라스크로부터 자기 교반 막대가 장착된 고압 반응 용기로 옮겼다. 이 용기에 5% 탄소상 팔라듐 (0.091 g)을 넣고, 용기를 밀폐시켰다.
4. 혼합물을 750 rpm에서 교반하고, 40℃로 가열하였다. 혼합물을 60 psia (413.69 kPa)에서 6 시간 동안 수소화시켰다.
5. 반응을 환기시키고, 질소로 퍼징시키고, 환기시키고, 60 psia (413.69 kPa)에서 추가의 3 시간 동안 수소화시켰다.
6. 반응을 환기시키고, 질소로 퍼징시키고, 8 시간에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다.
7. 반응 혼합물을 여과지를 통하여 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 여과물을 HPLC 분석을 위하여 샘플링하였다. 용액 pH는 2.75이었다. 실시예 12의 HPLC 방법에 의한 분석에 의하면 샘플은 72 ppm의 8-히드록시옥시모르폰 (옥시모르폰 유리 염기에 관하여 HPLC 면적율을 기준을 하여) 및 62 ppm의 14-히드록시모르피논 (HPLC 면적율을 기준으로 하여)을 갖는 옥시모르폰 유리 염기를 함유하였다.
8. 200 rpm에서 교반하면서, 7 ㎖의 28% 수산화암모늄을 여과물 용액에 첨가하여 용액을 염기성으로 만들고; 수산화암모늄 첨가 중에 용액으로부터 고체를 침전시키고, 혼합물의 최종 pH는 9.06이었다. 고체를 단리하고, 실온에서 진공하에서 건조시키고, 실시예 12의 HPLC 방법에 의하여 샘플링하였다. HPLC에 의한 분석에 의하면 고체 샘플은 33 ppm의 8-히드록시옥시모르폰 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 및 17 ppm의 14-히드록시모르피논 (HPLC 면적율을 기준으로 하여)을 갖는 옥시모르폰 유리 염기를 함유하는 것으로 밝혀졌다.
9. 혼합물은 22℃에서 추가의 30 분 동안 교반 (200 rpm)하였다.
10. 고체를 왓맨 #2 여과지로 뷰흐너 깔때기를 사용하여 진공하에서 여과하고, 물 (2×12 ㎖)로 세척하고, 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 30 분 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 80℃에서 16 시간 동안 건조시켰다. 고체는 실시예 12의 HPLC 방법에 기초하여 백색 결정질 분말로서 7.89 g (26.2 mmol, 76% 수율)의 옥시모르폰 (염기), 52 ppm의 8-히드록시옥시모르폰 및 41 ppm의 14-히드록시모르피논을 함유하였다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 7.4 몰 당량을 실시예 5에서, 즉 산화 중에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 산화 중에 약 1:13.9이었다.
실시예
7: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다.
1. 온도 탐침, 오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ 반응 용기에 오리파빈 (3.02 g, 10.2 mmol)을 탈이온수 (9 ㎖) 중 슬러리로서 넣었다.
2. 20℃의 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 300 rpm에서 교반하였다.
3. 반응에 88% 포름산 (6 ㎖, 139.9 mmol)을 첨가하고, 고체는 용액으로 용이하게 용해되었다. 포름산 첨가중에, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 승온시켰다.
4. 용액 온도를 20℃로 냉각시킨 후, 35% 과산화수소 (1.06 ㎖, 15.8 mmol) 및 황산 (0.45 ㎖, 8.15 mmol)을 반응에 첨가하였다.
5. 반응을 20℃에서 16 시간 동안 교반 (300 rpm)하였다.
6. 혼합물의 교반은 75 rpm로 감소시키고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 15℃에 도달된 후, 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다.
7. 혼합물을 추가의 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #1 여과지로 여과하고, 여과된 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (3×15 ㎖)로 세척하였다.
8. tert-부틸 메틸 에테르 세척물을 여과물과 합한 후 추가의 고체가 여과물으로부터 침전되었다. 이들 고체를 또한 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #1 여과지로 여과하였다.
9. 고체의 2개의 배치를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 1 시간 동안 별도로 건조시켰다.
10. 고체를 진공 오븐내에서 80℃에서 16 시간 동안 추가로 건조시켰다.
11. 단리물: 실시예 12의 HPLC 방법에 기초하여 6,340,697:312 (49.2 ppm의 8-히드록시옥시모르폰)에 해당하는 14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 피크 면적비로 1차 여과로부터의 0.09 g의 고체 (14-히드록시모르피논 술페이트). 샘플의 자동-스케일 크로마토그래피는 도 3에 도시한다.
12. 단리물: 실시예 12의 HPLC 방법에 기초하여 5,672,733:1,561 (275 ppm 8-히드록시옥시모르폰, HPLC 면적율을 기준으로 하여)에 해당하는 14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 피크 면적비로 2차 여과로부터의 2.33 g의 고체. 샘플의 자동-스케일 크로마토그래피는 도 4에 도시한다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 14.5 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:17.1이었다. 침전은 단계 6에서 관찰되었다.
실시예
8: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다:
1. 온도 탐침, 오버헤드 교반기 및 첨가 깔때기가 장착된 100 ㎖ 자켓 용기에 오리파빈 (20.0 g, 67.4 mmol)을 슬러리로서 탈이온수 (30 ㎖) 중에 넣었다.
2. 용기의 자켓 온도는 20℃로 설정하고, 슬러리를 300 rpm에서 교반하였다.
3. 88% 포름산 (10 ㎖, 232 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가하자마자 고체는 용액으로 용이하게 용해되었다. 포름산 첨가중에, 반응 혼합물의 온도를 30℃로 승온시켰다.
4. 황산 (2.0 ㎖, 36 mmol)을 용액에 첨가하고, 용액을 300 rpm에서 교반하였다.
5. 용액 온도를 25℃ 미만으로 냉각시킨 후, 35% 과산화수소 (7.00 ㎖, 81.4 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 사용하여 반응에 첨가하였다.
6. 퍼옥시드 첨가를 완료한 후, 추가의 3 ㎖의 탈이온수를 첨가 깔때기를 통하여 반응에 첨가하였다.
7. 반응 용액을 20℃에서 20 분 동안 교반 (300 rpm)하였다.
8. 그후, 반응을 30℃로 가열하고, 300 rpm에서 8 시간 동안 교반하면서 30℃에서 유지하였다.
9. 그후, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가의 8 시간 동안 이 온도에서 교반 (300 rpm)하였다. 고체는 30℃로부터 20℃로 냉각 중에 용액으로부터 침전되었다.
10. 생성된 현탁액을 20 ㎖의 메탄올로 처리하고, 현탁액을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다.
11. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #1 여과지로 여과하고, 고체를 메탄올 (2×20 ㎖)로 세척하였다.
12. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 1 시간 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 80℃에서 16 시간 동안 건조시켰다.
13. 7.19 g의 고체 (26 mmol (결정화 수 없이 계산함) 14-히드록시모르피논 술페이트 (73.2% 수율))를 미세한 황백색 결정으로서 단리하고, 실시예 12의 HPLC 방법에 의하여 분석하였다. 분석에 의하여 8,873,042:623의 14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 면적비를 나타냈다. 환언하면, 조성물은 97.88% 14-히드록시모르피논 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 및 70 ppm 8-히드록시옥시모르폰 (HPLC 면적율을 기준으로 하여)으로 이루어졌다. 자동-스케일 크로마토그래피 및 이러한 분석으로부터의 피크 결과를 도 5에 도시한다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 4.66 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:6.4이었다. 침전은 단계 9에서 관찰되었다.
상기 실시예 (실시예 7)에 비하여 더 적은 전체 산 (포름산+황산)을 사용하였으며 (4.66 당량 대 14.5 당량), 포름산에 대하여 더 많은 황산을 사용하였으며 (1:6.4 대 1:17.1), 본 반응의 조건은 더 우수한 수율을 생성하였다 (73.2% 대 67% 14-히드록시모르피논 술페이트).
실시예
9: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다.
1. 온도 탐침 및 자기 교반기가 장착된 80 ㎖ 반응 용기에 오리파빈 (10.0 g, 33.7 mmol)을 탈이온수 (20 ㎖) 및 88% 포름산 (3.60 ㎖, 84.0 mmol) 중에 용해시켰다.
2. 용액을 22℃에서 15 분 동안 교반 (600 rpm)하였다.
3. 황산 (0.94 ㎖, 17 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 600 rpm에서 교반하였다. 용액 온도를 25℃ 미만으로 냉각시킨 후, 35% 과산화수소 (3.20 ㎖, 37.2 mmol)를 반응에 한꺼번에 첨가하였다.
4. 퍼옥시드 첨가를 완료한 후, 추가의 1 ㎖의 탈이온수를 반응에 첨가하였다. 반응 용액을 22℃에서 60 분 동안 교반 (600 rpm)하였다.
5. 그후, 반응을 30℃로 20 분에 걸쳐 가열하고, 600 rpm에서 16 시간 동안 교반하면서 30℃에서 유지하였다.
6. 30℃에서 교반하면서 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다.
7. 그후, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시켰다.
8. 생성된 현탁액을 20 ㎖의 메탄올로 처리하고, 현탁액을 22℃에서 5 분 동안 교반하였다.
9. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #1 여과지로 여과하고, 고체를 메탄올 (2×10 ㎖)로 세척하였다.
10. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 30 분 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 80℃에서 16 시간 동안 건조시켰다.
11. 8.08 g (11.6 mmol (결정화 수 없이 계산함), 68.8% 수율)의 14-히드록시모르피논 술페이트를 미세한 황백색 결정으로서 단리하였다. 실시예 12의 HPLC 방법에 의한 분석에 의하면 8,743,438:885의 14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 면적비를 나타냈다. 환언하면, 혼합물은 101 ppm 8-히드록시옥시모르폰을 함유하였다. 자동-스케일 크로마토그래피 및 이러한 분석으로부터의 피크 결과를 도 6에 도시한다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 3 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:5이었다. 침전은 단계 6에서 관찰되었다.
생성된 14-히드록시모르피논 술페이트는 차후의 실시예 10에서 출발 물질로서 사용하였다.
실시예
10: 14-
히드록시모르피논
술페이트로부터
옥시모르폰의
제조
<반응식 20>
1. 자기 교반 막대가 장착된 300 ㎖ 수소화 용기에 상기 실시예 9에서 얻은 14-히드록시모르피논 술페이트 (7.03 g, 10.1 mmol (결정화 수 없이 계산함)), 탈이온수 (70 ㎖) 및 메탄올 (28 ㎖)을 넣었다. 대부분의 고체는 용액으로 용해되었다.
2. 포름산 (0.935 ㎖, 21.8 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐 (0.053 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다.
3. 용기를 밀폐시키고, 750 rpm에서 교반하고, 40℃로 가열하였다.
4. 그후, 혼합물을 60 psia (413.69 kPa)에서 5 시간 동안 수소화시켰다.
5. 반응을 환기시키고, 질소로 퍼징하고, 환기시키고, 60 psia (413.69 kPa)에서 추가의 1 시간 동안 수소화시켰다.
6. 반응을 환기시키고, 질소로 퍼징시키고, 22℃로 8 시간에 걸쳐 냉각시켰다.
7. 반응 혼합물을 여과지를 통하여 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 여과물을 실시예 12의 HPLC 분석을 위하여 샘플링하였다. 결과는 1% 미만의 14-히드록시모르피논 (유리 염기)이 잔존한 것으로 나타났다 (HPLC 면적%에 의함).
8. 여과물을 자기 교반 막대 및 pH 탐침이 장착된 250 ㎖ 삼각 플라스크에 옮겼다. 용액 pH는 2.66이었다.
9. 200 rpm에서 교반하면서, 5 ㎖의 28% 수산화암모늄을 첨가하여 용액을 염기성으로 만들고, 수산화암모늄 첨가 동안 용액으로부터 고체가 침전되었으며, 혼합물의 최종 pH는 9.13이었다.
10. 혼합물을 22℃에서 추가의 45 분 동안 교반 (200 rpm)하였다.
11. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨# 2 여과지로 여과하고, 고체를 물 (2×10 ㎖)로 세척하였다.
12. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 2 시간 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다.
13. 단리물: 실시예 12의 HPLC 방법에 의하여 분석시 백색 결정질 분말로서 4.58 g (15.2 mmol, 75% 수율)의 옥시모르폰 (염기). 옥시모르폰:14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 면적비는 39,612,808:231 (6 ppm):9,518 (240 ppm)이었다. 환언하면, 조성물은 HPLC 면적율을 기준으로 하여 98.54% 옥시모르폰 염기, 6 ppm 14-히드록시모르피논 및 240 ppm 8-히드록시옥시모르폰을 함유하였다. 자동-스케일 크로마토그래피 및 이러한 분석으로부터의 피크 결과를 도 7에 도시한다.
전체적으로, 오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 3.64 몰 당량을 실시예 9 및 10에서 사용하였다.
실시예
11: 14-
히드록시모르피논
술페이트를
생성하기 위한 상이한 양의 포름산의 비교
단리된 14-히드록시모르피논 염 중간체에 의하여 오리파빈을 옥시모르폰 유리 염기로 전환시키는 5개의 실험을 실시하였다. 이러한 전환에 포함된 반응을 하기 반응식 21에 도시하였다.
<반응식 21>
이들 5개의 실험에서, 산화 단계 (반응식 21에서 제1의 단계) 중 포름산 함유량은 오리파빈당 1.0 내지 3.0 당량 (1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 당량)에서 변경되었다. 황산은 0.51 당량으로 일정하게 유지하였다. 실시예 9의 실험 절차 (산화 조건 및 술페이트의 단리) 및 실시예 10 (수소화 조건, 포름산 2.13 eq 대신에 1.1 eq 사용함, 반응식 21 참조)을 적용하였다.
생성된 조성물을 실시예 12의 HPLC 방법에 의하여 분석하였다. 결과를 하기 표 1에 제시한다.
상기 결과는 14-히드록시모르피논 술페이트의 단리가 오리파빈의 옥시모르폰으로의 전환 중에 형성된 8-히드록시옥시모르폰 및 14-히드록시모르피논의 양을 감소시키고, 산화 단계의 부피 효율을 개선시키고, 잠재적으로 제조 단가를 절감하는 잇점을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
12:
HPLC
방법
HPLC 조건은 하기와 같았다:
기기: 워터스 966 포토다이오드 어레이 검출기를 갖는 워터스(Waters) 2695 HPLC 시스템
칼럼: 워터스 XBridge C18 (150×3.0 ㎜; 3.5 ㎛)
이동상:
용액 A: 물 중 10 mMol (pH=10.2) 중탄산암모늄
용액 B: 메탄올
유량: 0.30 ㎖/min
UV 검출: 292 nm
주입 부피: 10 ㎕의 1 mg/㎖ 샘플 용액. 10±0.5 ㎎의 샘플을 칭량하고, 이를 10 ㎖ 메스 플라스크로 정량적으로 옮겨서 샘플을 생성하였다. 고체를 물 중의0.085% 인산:메탄올의 80:20 혼합물 중에 용해시켰다.
칼럼 온도: 30℃
실시 시간: 42 분
구배 조건 (선형 농도 변화):
모든 관련 피크를 나타내는 대표적인 HLPC 크로마토그래피는 도 8에 제공한다. 피크에 해당하는 성분은 하기 표 3에 제시한다.
상대적 체류 시간 (RRT)은 옥시모르폰에 대하여 계산하였다.
실시예
13:
옥시모르폰
히드로클로라이드의
제조
99.26%의 옥시모르폰 히드로클로라이드, 95 ppm의 14-히드록시모르피논 히드로클로라이드 및 검출 한계치 미만의 양의 8-히드록시옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함하는 조성물은 하기와 같이 생성하였다.
반응은 하기 반응식 22에 제시한다:
<반응식 22>
1. 온도 탐침, 환류 응축기 및 오버헤드 교반기가 장착된 300 ㎖ 자켓 반응 용기에 옥시모르폰 (4.01 g, 12.5 mmol), 탈이온수 (6 ㎖) 및 이소프로판올 (IPA; 45 ㎖)을 넣었다. 옥시모르폰은 실시예 12의 HPLC 방법에 기초하여 12 ppm의 14-히드록시모르피논, 98.36%의 옥시모르폰 및 132 ppm의 8-히드록시옥시모르폰을 포함하는 조성을 가졌다.
2. 혼합물을 250 rpm에서 교반하고, 용기의 외부 자켓을 75℃로 가열하였다.
3. 혼합물의 내부 온도가 40℃에 도달하면, 37% 염산 (1.08 ㎖, 13.2 mmol)을 반응 용기에 첨가하였다.
4. 혼합물의 내부 온도가 68℃에 도달하면, 추가량의 탈이온수 (2 ㎖) 및 이소프로판올 (5 ㎖)을 반응 용기에 첨가하였다.
5. 용기의 외부 자켓을 80℃로 가열하였다. 혼합물의 내부 온도가 72.3℃에 도달하면, 모든 보이는 고체를 반응 혼합물에 용해시켰다.
6. 혼합물을 250 rpm에서 30 분 동안 72-73℃의 온도에서 교반한 후, 6℃로 8 시간에 걸쳐 점진적으로 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 추가의 8 시간 동안 6℃에서 교반하였다.
7. 생성된 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #2 여과지로 여과하고, 고체를 수집하고, 이소프로판올:탈이온수의 20:1 혼합물 (30 ㎖)로 세척하였다.
8. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 3 시간 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 고체는 실시예 12의 HPLC 방법에 기초하여 95 ppm의 14-히드록시모르피논 히드로클로라이드 (HPLC 면적율을 기준으로 하여) 및 검출 불가한 양의 8-히드록시옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 미세한 백색 결정으로서 2.96 g (8.8 mmol, 69.9% 수율)의 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하였다 (표 4).
상기 결과는 옥시모르폰 유리 염기, 8-히드록시옥시모르폰 및 14-히드로모르피논, 12 ppm의 양으로 존재하는 8-히드록시옥시모르폰 및 132 ppm의 양의 14-히드록시모르피논을 포함하는 출발 조성물이 본 실시예에 기재된 바와 같이 염산으로 처리시 옥시모르폰 히드로클로라이드 및 14-히드록시모르피논 또는 그의 염을 포함하며 14-히드록시모르피논은 95 ppm의 양으로 존재하는 조성물을 생성할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
14:
옥시모르폰
술페이트의
제조
1. 자기 교반 막대가 장착된 300 ㎖ 수소화 용기에 14-히드록시모르피논 술페이트 (15.08 g, 21.64 mmol (결정화 수 없이 계산함)), 탈이온수 (150 ㎖) 및 5% 탄소상 팔라듐 (0.121 g)을 넣었다. 고체는 용액으로 부분적으로 용해되었다. 14-히드록시모르피논 술페이트는 98.42%의 순도를 가지며, 실시예 12의 HPLC 방법을 사용하여 HPLC 면적율을 기준으로 하여 786 ppm의 8-히드록시옥시모르폰을 함유하였다.
2. 용기를 밀폐시키고, 750 rpm에서 교반하고, 40℃로 가열하였다.
3. 그후, 혼합물을 60 psia (413.69 kPa)에서 6 시간 동안 수소화시켰다.
4. 반응을 환기시키고, 질소로 퍼징시키고, 22℃로 8 시간에 걸쳐서 냉각시켰다.
5. 반응 혼합물을 여과지를 통하여 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하였다. 여과된 탄소상 팔라듐을 탈이온수 (50 ㎖)로 헹구고, 생성된 헹굼액을 여과물과 합하였다. 합한 여과물 및 헹굼액을 실시예 12의 HPLC 방법에 의한 HPLC 분석을 위하여 샘플링하였다. 결과는 10,000 ppm 미만의 14-히드록시모르피논이 잔존하였다는 것을 나타냈다 (HPLC 면적%를 기준으로 함).
6. 합한 여과물 및 헹굼액을 오버헤드 교반기 및 온도 탐침이 장착된 자켓 용기로 옮겼다.
7. 용액을 100 rpm에서 교반하고, 주위 온도로부터 0℃로 냉각시켰다. 용액이 5℃ 미만으로 냉각된 후, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반 (100 rpm)하였다.
8. 현탁액에 테트라히드로푸란 (45 ㎖)을 첨가하고, 고체를 용액으로 용해시켰다.
9. 용액을 tert-부틸 메틸 에테르 (125 ㎖)로 처리하고, -5℃로 추가로 냉각시켰다. 0℃ 미만에서 고체가 용액으로부터 침전되었다. 현탁액을 -5℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
10. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 사용하여 왓맨 #3 여과지로 여과하였다.
12. 고체를 진공하에서 뷰흐너 깔때기에서 1 시간 동안 건조시킨 후, 건조 오븐으로 옮기고, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켰다.
13. 단리물: 백색 결정질 분말로서 6.98 g (9.96 mmol, 46% 수율)의 옥시모르폰 술페이트. HPLC 분석은 실시예 12의 HPLC 방법을 사용하여 실시하였다. 옥시모르폰:14-히드록시모르피논:8-히드록시옥시모르폰의 HPLC 면적비는 5,348,916:566 (106 ppm):316 (59 ppm)이었다. 환언하면, 조성물은 HPLC 면적율을 기준으로 하여 99.23%의 옥시모르폰, 106 ppm의 14-히드록시모르피논 및 59 ppm의 8-히드록시옥시모르폰을 함유하였다.
실시예
15: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다.
1. 온도 탐침 및 자기 교반 막대가 장착된 250 ㎖ 3-목 플라스크에 오리파빈 (10.0 g; 33.6 mmol)을 탈이온수 (18 ㎖) 및 98% 포름산 (3.88 ㎖, 101 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 25℃로 가온시켰다. 용액을 21℃에서 5 분 동안 교반 (500 rpm)하였다.
2. 진한 황산 (96%, 1.01 ㎖, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 온도를 35℃로 승온시켰다. 혼합물을 21℃에서 20 분 동안 교반 (500 rpm)하였다.
3. 과산화수소 (H2O 중 35 중량%, 3.61 ㎖, 42.16 mmol)를 첨가하고, 용액을 30 분 동안 실온에서 교반 (500 rpm)하였다.
4. 그후, 혼합물을 35℃로 5 분에 걸쳐 가열하고, 35℃에서 유지하고, 48 시간 동안 교반 (500 rpm)하였다. 10 시간 후 교반 중에 고체가 침전되기 시작하였다.
5. 생성된 현탁액에 2-부탄올 (36 ㎖)을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 지속하였다. 이때, 온도를 35℃로부터 26℃로 감온시켰다. 생성된 슬러리를 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 휴지시켰다.
6. 여과, 물:2-부탄올 (1:2, 12 ㎖)로 세척 및 진공하에서 철저히 건조시켜 14-히드록시모르피논 술페이트 (10.5 g, 15.1 mmol (결정화 수 없이 계산함) 90% 수율)를 얻었다. 오리파빈 또는 8-히드록시옥시모르폰은 HPLC에 의하여 검출 불가하였다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 3.54 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:5.5이었다. 침전은 단계 4에서 관찰되었다.
상기 실시예 (실시예 7 및 8)에 비하여, 더 적은 전체 산 (포름산+황산)을 사용하였으며 (3.54 당량 대 14.5 당량 및 4.66 당량), 포름산에 대하여 더 많은 황산을 사용하였으며 (1:5.5 대 1:17.1 및 1:6.4), 본 반응의 조건은 더 우수한 수율을 생성하였다 (90% 대 67% 및 73.2% 14-히드록시모르피논 술페이트).
실시예
16: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다:
1. 자기 교반 막대 및 온도 탐침이 장착된 다중-목 플라스크에 오리파빈 (9.96 g, 33.5 mmol)을 탈이온수 (18 ㎖) 및 98% 포름산 (3.88 ㎖, 101 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 주위 온도에서 교반하였다.
2. 진한 황산 (96%, 0.92 ㎖, 16.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 450 rpm에서 10 분 동안 교반하였다. 황산의 첨가후, 혼합물을 30℃ 초과로 가열한 후, 다시 냉각시켰다.
3. 용액의 온도가 25℃ 미만으로 떨어질 경우, 과산화수소 (H2O 중 35 중량%, 3.8 ㎖, 44 mmol)를 첨가하고, 용액을 450 rpm에서 20 분 동안 실온에서 교반하였다.
4. 그후, 혼합물을 35℃ 내부 온도에서 48 시간 동안 교반하였다.
5. 따뜻한 혼합물에 2-부탄올 (36 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 생성된 슬러리를 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 휴지시켰다.
6. 여과, 물:2-부탄올 (1:2, 12 ㎖)로 세척 및 진공하에서의 철저한 건조로 14-히드록시모르피논 술페이트 (9.94 g, 14.3 mmol (결정화 수 없이 계산함) 85.4% 수율)를 얻었다. 오리파빈 또는 8-히드록시옥시모르폰은 HPLC에 의하여 검출 불가하였다.
오리파빈 1 몰 당량당 전체 산 약 3.5 몰 당량을 본 실시예에 사용하였다. 황산 대 포름산의 몰비는 약 1:6이었다.
본 실시예에서, 0.5 당량 H2SO4를 사용하였다. 상기 실시예 (실시예 7 및 8)에 비하여 실시예 15 (0.55 당량 H2SO4를 사용함)에서와 같이, 더 적은 전체 산 (포름산+황산)을 사용하였으며 (3.5 당량 대 14.5 당량 및 4.66 당량), 포름산에 대하여 더 많은 황산을 사용하였으며 (1:6 대 1:17.1 및 1:6.4), 반응의 조건은 더 우수한 수율을 생성하였다 (85.4% 대 67% 및 73.2% 14-히드록시모르피논 술페이트).
실시예
17: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 2가지 상이한 양의 물을 사용하여 생성하였다:
1. 자기 교반 막대 및 온도 탐침이 장착된 다중목 플라스크에 오리파빈 (10.4 g, 35.0 mmol)을 탈이온수 (16 또는 20 ㎖ 각각) 및 98% 포름산 (3.88 ㎖, 101 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 주위 온도에서 교반 (500 rpm)하였다.
2. 진한 황산 (96%, 1.02 ㎖, 18.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 500 rpm에서 20 분 동안 교반하였다. 황산을 첨가한 후, 혼합물을 30℃ 초과로 가열한 후, 다시 냉각시켰다.
3. 용액의 온도가 25℃ 미만으로 떨어질 경우, 과산화수소 (H2O 중 35 중량%, 3.62 ㎖, 42 mmol)를 첨가하고, 용액을 500 rpm에서 30 분 동안 실온에서 교반하였다.
4. 그후, 혼합물을 35℃ 내부 온도에서 48 시간 동안 교반 (750 rpm)하였다.
5. 따뜻한 혼합물에 2-부탄올 (36 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 생성된 슬러리를 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 휴지시켰다.
6. 여과, 물:2-부탄올 (1:2, 12 ㎖)로 세척 및 진공하에서 철저한 건조에 의하여 14-히드록시모르피논 술페이트 (9.90 g, 14.21 mmol (결정화 수 없이 계산함) 16 ㎖ 물에 대하여 81.2% 수율; 10.14 g, 14.56 mmol (결정화 수 없이 계산함) 20 ㎖ 물에 대하여 83.2% 수율)를 얻었다. 오리파빈 또는 8-히드록시옥시모르폰은 HPLC에 의하여 검출 불가하였다.
본 실시예는 실시예 15에 지적된 바와 동일한 잇점을 나타낸다. 게다가, 실시예 15에서 사용한 바와 같이 오리파빈 1 g당 물 1.8 ㎖ 이외에, 오리파빈 1 g당 물 1.5 및 1.9 ㎖도 또한 이롭게 사용할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
18: 14-
히드록시모르피논
술페이트의
제조
14-히드록시모르피논 술페이트는 하기와 같이 생성하였다:
1. 자기 교반 막대 및 온도 탐침이 장착된 다중목 플라스크에 오리파빈 (10.04 g, 33.8 mmol)을 탈이온수 (18 ㎖) 및 98% 포름산 (3.88 ㎖, 101 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 주위 온도에서 교반 (500 rpm)하였다.
2. 진한 황산 (96%, 1.02 ㎖, 18.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 20 분 동안 교반하였다. 황산을 첨가한 후, 혼합물을 30℃ 초과로 가열한 후, 다시 냉각시켰다.
3. 용액의 온도가 25℃ 미만으로 떨어질 경우, 과산화수소 (H2O 중 35 중량%, 3.46 ㎖, 40.1 mmol, 1.2 eq.에 해당)를 첨가하고, 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다.
4. 그후, 혼합물을 35℃ 내부 온도에서 48 시간 동안 교반하였다.
5. 따뜻한 혼합물에 2-부탄올 (36 ㎖)을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속하였다. 생성된 슬러리를 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 휴지시켰다.
6. 여과, 물:2-부탄올 (1:2, 12 ㎖)로 세척 및 진공하에서 철저한 건조에 의하여 14-히드록시모르피논 술페이트 (10.07 g, 14.5 mmol (결정화 수 없이 계산함) 85.8% 수율)를 얻었다. 오리파빈 또는 8-히드록시옥시모르폰은 HPLC에 의하여 검출 불가하였다.
실시예 15 (1.25 당량의 과산화수소를 사용함)에서와 같이, 상기 실시예 (실시예 7 및 8)에 비하여, 더 적은 전체 산 (포름산+황산)을 사용하였으며 (3.55 당량 대 14.5 당량 및 4.66 당량), 포름산에 대하여 더 많은 황산을 사용하였으며 (1:5.5 대 1:17.1 및 1:6.4), 반응의 조건은 더 우수한 수율을 생성하였다 (85.8% 대 67% 및 73.2% 14-히드록시모르피논 술페이트).
상기 명세서에서, 본 발명은 그의 구체적인 예시의 실시양태 및 실시예를 참조하여 기재하였다. 그러나, 다양한 변형예 및 수정예는 하기 특허청구범위에 명시된 바와 같이 본 발명의 광의의 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 실시될 수 있다는 점은 자명할 것이다. 따라서, 명세서 및 도면은 제한적인 의미보다는 예시의 방식으로 간주되어야 한다.
Claims (242)
- (a) 하기 화학식 I의 화합물을 산화시키고;
(b) 산화 반응 이전, 도중 및/또는 이후에 산 H+ nXn -를 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물로부터 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법:
<화학식 V>
상기 식에서,
R1은 -H, -(C1-C7)알킬, 아르알킬, -(C2-C6)알케닐, -SiR3 3, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C3-C7)시클로알케닐, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알케닐, -CR4 2-O-(C1-C6)알킬, -C(할로)3, -CH2(할로), -CH(할로)2, -SO2R5 또는 O-보호기이고;
R2는 -H, -CH3, -(C2-C7)알킬, -(C2-C4)알케닐, 벤질, -(C1-C7)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -CN 또는 N-보호기이고;
각각의 R3은 아릴, -(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬이고;
Xn -는 Cl-, HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -, 옥살레이트, 퍼클로레이트 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온이고;
n은 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸 또는 알릴인 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 -CH3인 방법.
- 제1항에 있어서, R2가 -H인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, 바람직하게는 n이 2인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 SO4 2 - 또는 트리플루오로아세테이트인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 SO4 2 -인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn -가 H2SO4인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 V의 화합물의 수화물인 방법.
- 제12항에 있어서, 수화물이 화학식 V의 화합물 1 분자당 물 분자 0.5 내지 10.0개를 함유하는 수화물인 방법.
- 제12항에 있어서, 수화물이 화학식 V의 화합물의 1수화물 또는 5수화물인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn -가 단계 (a)의 산화 반응 이전에 반응 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn -가 산화 반응 도중에 첨가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn -가 산화 반응 이후에 첨가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 산화 반응 도중에 약 30℃ 내지 약 38℃, 바람직하게는 약 32℃ 내지 약 36℃, 보다 바람직하게는 약 35℃의 온도에서 유지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 침전시키는 추가의 단계를 포함하는 방법. - 제19항에 있어서, 침전이 반응 혼합물 중 산 H+ nXn -의 존재에 의하여 야기되는 것인 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 침전이 산화 반응 도중 및/또는 이후에 일어나는 것인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 침전이 단계 (b) 도중에 추가량의 산 H+ nXn -를 첨가하여 개시 및/또는 향상되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전이
(i) 반응 혼합물의 온도를 침전 온도로 조정함;
(ii) 역용매를 첨가함;
(iii) 시드 결정을 첨가함;
(iv) pH를 낮춤;
(v) 반응 혼합물의 이온 강도를 변경시킴;
(vi) 반응 혼합물을 농축시킴;
(vii) 반응 혼합물의 교반을 감소 또는 중지시킴
중 하나 이상에 의하여 개시 및/또는 향상되는 것인 방법. - 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 침전이 반응 혼합물의 온도를 침전 온도에 도달하도록 조정하여 개시 및/또는 향상되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 침전 온도가 ≤40℃, 바람직하게는 ≤35℃, ≤30℃, ≤25℃, ≤20℃, ≤18℃, ≤15℃, ≤10℃, ≤5℃ 또는 ≤0℃의 온도인 방법.
- 제25항에 있어서, 침전 온도가 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 35℃ 범위인 방법.
- 제26항에 있어서, 침전 온도가 약 5℃ 내지 약 22℃, 바람직하게는 약 8℃ 내지 약 15℃ 범위인 방법.
- 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 침전이, 역용매, 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 헥산(들), tert-아밀 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄, 크실렌, 톨루엔, 아세톤, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1-메톡시-2-프로판올, 2-에톡시에탄올, n-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 이소프로필 아세테이트, 1,4-디옥산, 2-메틸-테트라히드로푸란, 메틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 및 이들 중 임의의 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 역용매, 보다 바람직하게는 메탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 역용매, 보다 더 바람직하게는 이소프로판올, 2-부탄올 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 역용매를 첨가하여 개시 및/또는 향상되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
(d) 침전물을 반응 혼합물로부터 단리하는 추가의 단계를 포함하는 방법. - 제30항에 있어서, 용매가 에테르, 케톤, 에스테르, 알콜, 물, 알칸 (할로겐화될 수 있음), 방향족 용매 (할로겐화될 수 있음) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 헵탄, tert-부틸 메틸 에테르, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 2-부타논 (MEK), tert-아밀 알콜, 클로로포름, 크실렌, 물 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 2-부탄올, 또는 메탄올:물 혼합물, THF:물 혼합물, 아세톤:물 혼합물, 이소프로판올:물 혼합물, 2-부탄올:물 혼합물 또는 에탄올:물 혼합물인 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 2-부탄올, 2-부탄올:물 혼합물 또는 메탄올:물 혼합물인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 산화가 산화제의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 산화제가 과산, H2O2 및 퍼옥시드 염을 포함하는 퍼옥시드, 퍼아이오디난, 일중항 산소 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 산화제가 1종 이상의 과산이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 1종 이상의 과산이 과산화수소 및 1종 이상의 산으로부터 단계 (a)의 반응 혼합물 중에서 계내 생성되는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 1종 이상의 산이 포름산, 아세트산, 3-클로로벤조산, 포타슘 모노술페이트, 트리플루오로아세트산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 과산이 퍼포름산, 퍼아세트산, 3-클로로퍼옥시벤조산, 포타슘 퍼옥시모노술페이트, 트리플루오로 퍼아세트산, 과황산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, 1종 이상의 과산이 과산화수소 및 포름산으로부터 단계 (a)에서 계내 생성되는 퍼포름산인 방법.
- 제40항에 있어서, 1종 이상의 과산이 과산화수소, 황산 및 포름산으로부터 단계 (a)에서 계내 생성되는 퍼포름산 및 과황산의 조합인 방법.
- 제37항에 있어서, 과산이 계외 생성된 후, 반응 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
- 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1 내지 약 1.4 몰이 사용되고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용되고, 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 산화제 약 1.2 내지 약 1.3 몰이 사용되는 것인 방법.
- 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1 내지 약 1.4 몰이 사용되고, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.4 몰이 사용되고, 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰당 과산화수소 약 1.2 내지 약 1.3 몰이 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 HSO4 -, SO4 2 -, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트인 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 HSO4 - 또는 SO4 2 -인 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 SO4 2 -인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 중합체-지지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 중합체-지지되지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, H+ nXn -가 Xn -를 함유하는 염을 반응 혼합물에 첨가하여 계내 생성되며, 여기서 Xn -를 함유하는 염은 화학식 Mm +(H+)(n-m)Xn- 또는 Mm + ((n-l)/m)(H+)lXn -를 가지며, 여기서
Mm +는 1가 또는 다가 금속 양이온이고;
m 및 n은 독립적으로 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이되, 단, m≤n이고;
l은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이되, 단, l<n인 방법. - 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 산 H+ nXn - 대신에 루이스산을 반응 혼합물에 첨가하여 수행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.1 내지 약 1.5 몰 당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.2 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.75 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제54항에 있어서, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.51 내지 약 0.55 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, H2SO4가 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -인 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.2 내지 약 3 몰 당량, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2.4 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.6 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.2 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.9 내지 약 1.1 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 1 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제57항 또는 제58항에 있어서, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산인 방법.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3이고, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.07 내지 약 1 몰 당량, 바람직하게는 약 0.23 내지 약 0.8 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 0.26 내지 약 0.66 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.26 내지 약 0.53 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.26 내지 약 0.4 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.36 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.33 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, H3PO4가 단계 (b)에서 첨가된 산 H+ nXn -인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, H+ nXn -가 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 1/n 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 산화제를 사용하여 수행되고, 산화제가 반응 혼합물 중 과산화수소 및 1종 이상의 산으로부터 계내 생성된 1종 이상의 과산이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산이 포름산이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산의 양이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.5 내지 약 14 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 12 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 내지 4 몰 당량인 방법.
- 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn - 및 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산을 포함하는 반응 혼합물 중 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량인 방법.
- 제67항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6.5, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5.5, 약 1 내지 약 4.5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3.5 또는 약 1.5 내지 약 3.5 몰 당량인 방법.
- 제67항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량인 방법.
- 제69항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1.5 내지 약 4.5 몰 당량인 방법.
- 제69항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 2.5 내지 약 5.5, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 몰 당량인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn - 대 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산의 몰비가 약 1:20 내지 약 1:0.5, 약 1:17 내지 약 1:1, 약 1:15 내지 약 1:1, 약 1:14 내지 약 1:1, 약 1:12 내지 약 1:1, 약 1:10 내지 약 1:1, 약 1:9 내지 약 1:2, 약 1:8 내지 약 1:3, 약 1:7 내지 약 1:3, 약 1:7 내지 약 1:5 또는 이들 범위내에 있는 수치값인 방법.
- 제72항에 있어서, 산 H+ nXn - 대 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산의 몰비가 약 1:9 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:7.5 내지 약 1:4, 보다 바람직하게는 약 1:7 내지 약 1:5 또는 이들 범위내에 있는 수치값인 방법.
- 제72항에 있어서, 산 H+ nXn - 대 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산의 몰비가 약 1:7, 약 1:6.5, 약 1:6, 약 1:5.5 또는 약 1:5인 방법.
- 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 과산을 계내 생성하는데 사용된 산의 몰량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 2.5 내지 약 4.5 당량이고, 퍼옥시드의 몰량이 화학식 I의 화합물 1 몰당 약 1 내지 약 1.4 몰, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰인 방법.
- 제75항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 산이 포름산이고, 퍼옥시드가 과산화수소인 방법.
- 제64항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 산의 몰량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량이고, n이 2이고, 산 H+ nXn -의 몰량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량인 방법.
- 제77항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 산이 포름산이고, 산 H+ nXn -가 황산인 방법.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물이 침전되고, 침전 온도가 ≤40℃이고, 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량인 방법.
- 제79항에 있어서, 침전 온도가 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 35℃ 범위이고, 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰 당량인 방법.
- 제79항에 있어서, 침전 온도가 약 5℃ 내지 약 22℃ 범위이고, 반응 혼합물 중에 존재하는 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 7 몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량인 방법.
- 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)에서의 pH가 7 미만이고, 바람직하게는 pH가 4 이하, 보다 바람직하게는 2.5 이하, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2인 방법.
- 제83항에 있어서, SO4 2 -가 단계 (b)에서의 산 H+ nXn -로서 황산의 첨가에 의하여 제공되는 것인 방법.
- 제83항에 있어서, SO4 2 -가 단계 (b)에서의 산 H+ nXn - 대신에 NaHSO4의 첨가에 의하여 제공되는 것인 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트인 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트의 용매화물인 방법.
- 제83항 내지 제85항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 용매화물이 수화물인 방법.
- 제88항에 있어서, 수화물이 화학식 V의 화합물 1 몰당 물 분자 0.5 내지 10개를 함유하는 수화물인 방법.
- 제88항 또는 제89항에 있어서, 수화물이 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물인 방법.
- 제90항에 있어서, 수화물이 1수화물 또는 5수화물인 방법.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제92항에 있어서, 용매가 물, 알콜, 방향족 탄화수소 (임의로 할로겐화됨), 지방족 탄화수소 (임의로 할로겐화됨), 에테르, (C1-C4) 알칸산의 (C1-C4) 알킬 에스테르, 아미드, N-메틸피롤리돈, 포르밀모르폴린 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제92항에 있어서, 용매가 물, 에테르, 알콜, (C1-C4) 알칸 (임의로 염소화됨) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제93항에 있어서, 용매가 물, 테트라히드로푸란, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, tert-아밀 알콜, n-프로판올, 클로로포름 또는 이들 중 2종 이상의 조합인 방법.
- 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물이거나 또는 물과 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 나열된 또 다른 용매와의 조합인 방법.
- 제92항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 이소프로판올 또는 이소프로판올과 물의 조합이거나 또는 용매가 2-부탄올 또는 2-부탄올과 물의 조합인 방법.
- 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 산화 반응이 1종 이상의 산으로부터 생성된 1종 이상의 과산의 존재하에서 수행되고, 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산이 용매로서 작용하는 것인 방법.
- 제98항에 있어서, 과산을 생성하는데 사용된 산이 포름산인 방법.
- 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 산 H+ nXn -가 용매로서 작용하는 것인 방법.
- 제100항에 있어서, 산 H+ nXn -가 황산인 방법.
- 제92항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 용매에 대한 화학식 I의 화합물의 몰농도가 ≥0.8, 바람직하게는 0.8 내지 1.8, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.7, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.6, 보다 더 바람직하게는 1.3 내지 1.5인 방법.
- 제96항에 있어서, 화학식 I의 화합물 (mmol) 대 물 (㎖)의 비가 바람직하게는 약 1:1 내지 약 5:1, 보다 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 4:1, 보다 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 3:1, 보다 바람직하게는 약 1.6:1 내지 약 2.4:1, 보다 더 바람직하게는 약 1.7:1 내지 약 2.2:1인 방법.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물인 방법.
- 제104항에 있어서, 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물이 CPS-O 중에 함유되어 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 산화제가 과산화수소 및 포름산으로부터 형성된 퍼포름산이거나 또는 이를 포함하고, 단계 (b)에서의 산 H+ nXn -가 반응 혼합물에 첨가되는 황산이고, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제106항에 있어서, 산 H+ nXn - 및 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산을 포함하는 반응 혼합물 중 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량인 방법.
- 제106항에 있어서, 산 H+ nXn - 및 과산을 생성하는데 사용된 1종 이상의 산을 포함하는 반응 혼합물 중 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 10 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 8 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 6, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4.5 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3.5 몰 당량인 방법.
- 제108항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량인 방법.
- 제109항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1.5 내지 약 4.5 몰 당량인 방법.
- 제109항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 2.5 내지 약 5.5, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 몰 당량인 방법.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 첨가된 황산이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.1 내지 약 1.5 몰 당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.2 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.75 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제112항에 있어서, 황산이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.5 내지 약 0.55 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 황산이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.55 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 황산이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.54 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 황산이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 약 0.51 몰 당량의 양으로 첨가되는 것인 방법.
- 제106항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물을 포함하거나 또는 물로 이루어진 것인 방법.
- 제106항에 있어서,
(i) 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물 1 g당 물 약 1.5 내지 약 2.0 ㎖ 및 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 포름산 약 2.5 내지 약 4.5 몰 당량을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하고,
(ii) 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 황산 약 0.5 내지 약 0.6 몰 당량을 용액 또는 현탁액에 첨가하고,
(iii) 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.3 몰 당량의 과산화수소를 (ii)로부터의 용액 또는 현탁액에 첨가한 후, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 약 30℃ 내지 약 38℃, 바람직하게는 약 32℃ 내지 약 36℃, 보다 바람직하게는 약 35℃의 온도에서 인큐베이션하고,
(iv) 화학식 V의 화합물을 생성된 용액 또는 현탁액으로부터, 바람직하게는 역용매를 용액에 첨가하여 침전시킴으로써 수행되는 것인 방법. - 제118항에 있어서, 역용매가 알콜 또는 에테르, 바람직하게는 메탄올, 이소프로판올, 2-부탄올, tert-부틸 메틸 에테르 및/또는 테트라히드로푸란, 보다 바람직하게는 이소프로판올 또는 2-부탄올인 방법.
- 제120항에 있어서, 생성물 중 화학식 II를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이, 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물을 침전시키고 이를 반응 혼합물로부터 단리함으로써 감소되는 것인 방법.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 생성물 중 화학식 II를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이, 산화 반응 도중 H+ nXn -의 존재로 인하여 감소되는 것인 방법.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 생성물 중 화학식 II를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이, 산 H+ nXn -로서 황산을 사용하여 감소되는 것인 방법.
- 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물 중 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 0.6 내지 약 14.0 몰 당량, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 10 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 8 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 6, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 5.5 몰 당량, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4.5 몰 당량, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3.5 몰 당량인 방법.
- 제124항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1 내지 약 8 몰 당량인 방법.
- 제125항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 1.5 내지 약 4.5 몰 당량인 방법.
- 제125항에 있어서, 산의 총량이 화학식 I의 화합물 1 몰 당량당 전체 산 약 2.5 내지 약 5.5, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 몰 당량인 방법.
- 제120항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물 중 화학식 II를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만인 방법.
- 제128항에 있어서, 생성물 중 화학식 II의 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 400 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 275 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 225 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 175 ppm 미만, 약 150 ppm 미만 또는 약 125 ppm 미만인 방법.
- 제128항에 있어서, 생성물 중 화학식 II의 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 0.01 ppm 내지 약 2500 ppm, 약 0.05 내지 약 2250 ppm, 약 0.1 ppm 내지 약 2000 ppm, 약 0.3 내지 약 1750 ppm, 약 0.5 ppm 내지 약 1500 ppm 또는 약 1 ppm 내지 약 1250 ppm인 방법.
- 제120항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물이 8-히드록시옥시모르폰이고, 화학식 II를 갖는 화합물이 14-히드록시모르피논이고, 생성물 중 화학식 II를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만인 방법.
- 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 단, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 트리플레이트가 아닌 것인 방법.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 단, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 클로라이드가 아닌 것인 방법.
- 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 단, R1이 -H이고; R2가 -H, -CH3, 임의로 불포화된 -(C2-C6)알킬, 및 시클로알킬 기로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되는 경우, 산화 반응 후의 반응 혼합물을 황산, 메탄술폰산, 인산 또는 HCl을 함유하는 용매에 첨가하여 화학식 V의 화합물이 침전되지 않는 것인 방법.
- 제135항에 있어서, n이 1 또는 2이고, 바람직하게는 n이 2인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제136항에 있어서, Xn -가 SO4 2 - 또는 트리플루오로아세테이트인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 SO4 2 -인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH3인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -H인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 그의 용매화물인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 수화물인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제145항에 있어서, 수화물이 화학식 V의 화합물 1 몰당 물 분자 0.1 내지 6.9개를 함유하는 수화물인 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제145항에 있어서, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물인 화합물.
- 제145항에 있어서, 1수화물 또는 5수화물인 화합물.
- 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 단, 14-히드록시모르피논 트리플레이트가 아닌 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 단, 14-히드록시모르피논 클로라이드가 아닌 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 얻을 수 있는 화학식 V를 갖는 화합물.
- 제135항 내지 제152항 중 어느 한 항에 따른 화학식 V의 화합물을 포함하는 조성물.
- 제154항에 있어서, 조성물 중 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 V의 화합물의 약 2500 ppm 미만, 약 2250 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1750 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만 또는 약 1250 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제154항에 있어서, 조성물 중 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 V의 화합물의 약 1000 ppm 미만, 약 750 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 400 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만 또는 약 150 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제154항에 있어서, 조성물 중 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 V의 화합물의 약 100 ppm 미만, 약 90 ppm 미만, 약 80 ppm 미만, 약 70 ppm 미만, 약 60 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제154항에 있어서, 조성물 중 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 V의 화합물의 약 10 ppm 미만, 약 8 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 4 ppm 미만 또는 약 2 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제154항에 있어서, 조성물 중 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 V의 화합물의 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및/또는 오피오이드 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약제의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 제135항 내지 제159항 중 어느 한 항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 용매화물의 용도.
- 제162항에 있어서, 합성 생성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 약 500 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2.5 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 용도.
- 제164항에 있어서, 합성 생성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 IV의 화합물의 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 20 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 용도.
- 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및/또는 오피오이드 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약제의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 제153항 내지 제159항 중 어느 한 항에 따른 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도.
- 제168항에 있어서, 합성 생성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 약 500 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만, 약 30 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2.5 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 용도.
- 제170항에 있어서, 합성 생성물 중 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 IV의 화합물의 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 20 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 용도.
- 제172항에 있어서, 단계 (f)에서의 환원 반응이 수소화에 의하여 수행되는 것인 방법.
- 제173항에 있어서, 수소화가 전달 수소화 또는 H2를 사용한 수소화인 방법.
- 제172항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물인 방법.
- 제172항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 염 또는 용매화물이 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
- 제179항에 있어서, 염이 침전에 의하여 단리되는 것인 방법.
- 제180항에 있어서, 침전이 환원 반응 도중 및/또는 이후에 역용매를 첨가하여 수행되는 것인 방법.
- 제178항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 SO4 2 -인 방법.
- 제178항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, Xn -가 트리플루오로아세테이트인 방법.
- 제178항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 염이 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제178항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 염이 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물인 방법.
- 제172항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 화학식 V의 염 또는 용매화물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제186항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 오리파빈 또는 그의 염 또는 용매화물이고, 산화제가 과산화수소 및 포름산으로부터 계내 형성된 퍼포름산이거나 또는 이를 포함하고, 단계 (b)에서의 산 H+ nXn -가 반응 혼합물에 첨가되는 황산이고, 화학식 V를 갖는 화합물이 14-히드록시모르피논 술페이트 또는 그의 용매화물이고, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 또는 그의 염 또는 용매화물인 방법.
- 제178항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 용매화물이 환원 단계 이전에 침전 및 단리되는 것인 방법.
- 제178항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화학식 V를 갖는 화합물의 성분이 환원 단계 이전에 유리 염기로서 화학식 V의 화합물로부터 방출되는 것인 방법.
- 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물.
- 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물.
- 제193항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제193항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 III을 갖는 화합물의 양이 약 10 ppm 미만, 약 6 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.8 ppm 미만, 약 0.6 ppm 미만, 약 0.4 ppm 미만, 약 0.3 ppm 미만, 약 0.2 ppm 미만 또는 약 0.1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 일정량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 추가로 포함하며, 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 약 500 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 40 ppm 미만 또는 약 30 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물:
<화학식 IV>
<화학식 II>
상기 식에서, R1 및 R2는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제196항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2.5 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 일정량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 추가로 포함하고, 일정량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 추가로 포함하며, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양이 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 3000 ppm 미만, 약 2500 ppm 미만, 약 2000 ppm 미만, 약 1500 ppm 미만, 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 400 ppm 미만 또는 약 300 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물:
<화학식 IV>
<화학식 III>
<화학식 II>
상기 식에서, R1 및 R2는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제198항에 있어서, 조성물 중 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 합한 양이 화학식 IV의 화합물의 양에 대하여 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만 또는 약 20 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물.
- 제198항에 있어서,
화학식 IV의 화합물의 양에 대한 화학식 III의 화합물의 양이 화학식 IV의 화합물의 약 1000 ppm 미만, 약 500 ppm 미만, 약 300 ppm 미만, 약 250 ppm 미만, 약 200 ppm 미만, 약 150 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 20 ppm 미만 또는 약 10 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)이고,
화학식 IV의 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 화학식 IV의 화합물의 약 200 ppm 미만, 약 100 ppm 미만, 약 50 ppm 미만, 약 25 ppm 미만, 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2.5 ppm 미만 또는 약 1 ppm 미만 (HPLC 피크 면적비)인 조성물. - 제198항에 있어서,
화학식 IV의 화합물의 양에 대한 화학식 III의 화합물의 양이 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 4 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만이고,
화학식 IV의 화합물의 양에 대한 화학식 II의 화합물의 양이 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 3 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만 또는 약 0.5 ppm 미만인 조성물. - 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
- 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 술페이트 또는 그의 용매화물인 조성물.
- 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 옥시모르폰 트리플루오로아세테이트 또는 그의 용매화물인 조성물.
- 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 및/또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하거나 또는 또 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약제의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 임의로 1종 이상의 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 제206항에 있어서, 약제가 제190항에 따른 화학식 IV의 화합물로서 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 것인 용도.
- 제207항에 있어서, 약제가 날록손 히드로클로라이드를 추가로 함유하는 것인 용도.
- 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제209항에 있어서, 약제 중 1종 이상의 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제209항에 있어서, 약제가 제190항에 따른 화학식 IV의 화합물로서 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제211항에 있어서, 약제가 날록손 히드로클로라이드를 추가로 함유하는 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 또는 이들 중 2종 이상의 조합의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하여 동물에서 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 및 이들 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하여 동물에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
- 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 및 이들 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
- 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제215항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 포유동물인 방법.
- 제215항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
- 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 및/또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하거나 또는 또 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약제의 제조를 위한 중간체 또는 출발 물질로서, 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도.
- 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 임의로 1종 이상의 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 함유하는 약제를 제조하기 위한, 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도.
- 제222항에 있어서, 약제가 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 조성물 중에 포함된 화학식 IV의 화합물로서 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 것인 용도.
- 제222항에 있어서, 약제가 날록손 히드로클로라이드를 추가로 함유하는 것인 용도.
- 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제225항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 약제 중에서 1종 이상의 다른 오피오이드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되는 것인, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제225항에 있어서, 약제가 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 조성물 중에 포함된 화학식 IV의 화합물로서 옥시모르폰 히드로클로라이드를 함유하는 것인, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제225항에 있어서, 약제가 날록손 히드로클로라이드를 추가로 함유하는 것인, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 또는 이들 중 2종 이상의 조합의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
- 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 사용하여 동물에서 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 및 이들 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 사용하여 동물에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
- 통증, 중독, 기침, 변비, 설사, 또는 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이에 의하여 유발된 불면증, 통증, 기침 또는 중독과 연관되고/거나 이로부터 초래된 우울증, 및 이들 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 의학적 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
- 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 제193항 내지 제204항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제231항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 포유동물인 방법.
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- 제1항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물이 수화물인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.
- 제237항에 있어서, 수화물이 화합물 1 분자당 물 분자 0.5 내지 10.0개를 함유하는 수화물인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.
- 제237항에 있어서, 수화물이 화합물 1 분자당 물 분자 0.1 내지 6.9개를 함유하는 수화물인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.
- 제237항에 있어서, 용매화물이 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물 또는 6수화물인 방법, 화합물, 조성물 또는 용도.
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