CN104470928B - 用于改进的阿片样物质合成的方法 - Google Patents

用于改进的阿片样物质合成的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104470928B
CN104470928B CN201380037932.7A CN201380037932A CN104470928B CN 104470928 B CN104470928 B CN 104470928B CN 201380037932 A CN201380037932 A CN 201380037932A CN 104470928 B CN104470928 B CN 104470928B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
solvate
method described
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380037932.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104470928A (zh
Inventor
基思·麦卡西
约舒亚·R·吉格尔
斯图亚特·詹姆斯·格比
隆·S·里德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodes Technologies Inc
Original Assignee
Rhodes Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodes Technologies Inc filed Critical Rhodes Technologies Inc
Publication of CN104470928A publication Critical patent/CN104470928A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104470928B publication Critical patent/CN104470928B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

在包含例如羟吗啡酮碱和/或羟吗啡酮盐的阿片样物质的制备中用作起始材料或中间体材料的化合物和组合物；用于制备这些化合物和组合物的方法；这些化合物和组合物在制备API和药物剂型中的用途；以及所述API和药物剂型在治疗医学病症中的用途。

Description

用于改进的阿片样物质合成的方法
技术领域
本发明属于包含阿片样物质(opioid)的药物组合物领域和药用阿片样物质合成领域。其提供了在包含例如羟吗啡酮碱和/或羟吗啡酮盐的阿片样物质的制备中用作起始材料或中间体材料的化合物和组合物；用于制备这些化合物和组合物的方法；这些化合物和组合物在制备API和药物剂型中的用途；以及所述API和药物剂型在治疗医学病症中的用途。
背景技术
阿片样物质如羟吗啡酮及其盐酸盐长期被用作镇痛剂。
常规上通过羟考酮的O-脱甲基化来制备羟吗啡酮碱。也可如下制备羟吗啡酮碱：将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)，并将14-羟基吗啡酮还原成羟吗啡酮碱。通过将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮来制备羟吗啡酮的路线在方案1中例示：
方案1
一旦羟吗啡酮已被制备，通常使其与酸反应以产生羟吗啡酮盐，通常为羟吗啡酮盐酸盐，如方案2中所示：
方案2
方案1中例示的合成路线中的氧化步骤可产生副产物，这些副产物可在氧化产物的进一步转化中(例如，在方案2所示反应过程中)转变成其他副产物或者可被带入到最终阿片样物质化合物、最终药物组合物或最终剂型中。最终药物组合物或最终剂型中的这些副产物可能是不期望的。从最终阿片样物质中分离这些副产物通常可能比较困难、耗时并且不具有体积效率(例如，如果需要通过HPLC分离)。
例如，在将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮的过程中，可形成某些副产物，例如8-羟基羟吗啡酮。当添加HCl时，这些副产物可转变为14-羟基吗啡酮，如方案3中所示：
方案3
因此，方案1中所示14-羟基吗啡酮不仅是羟吗啡酮的直接前体，其还经常见于药物组合物中使用的最终的羟吗啡酮盐中，例如，羟吗啡酮盐酸盐中。14-羟基吗啡酮属于一类已知为α，β-不饱和酮(α，β-unsaturated ketone，ABUK)的化合物。这些化合物含有亚结构组分(α，β-不饱和酮组分)，其产生基因毒性的结构活性关系警戒。在药物组合物中可不期望它们的存在。如果药物组合物或剂型中ABUK的量超过一些监管机构设定的量，这些监管机构将不批准使用和向公众销售该药物组合物或剂型。
因此，必须对常规羟吗啡酮盐酸盐组合物进行一个或更多个额外的处理步骤(例如，氢化、多次重结晶等)以将羟吗啡酮盐酸盐组合物中14-羟基吗啡酮或其盐酸盐的量降低到FDA或其他监管机构规定的限量之下，之后可以将这些组合物并入到药物剂型中和/或向人施用。这些额外的处理步骤通常提高了药物剂型的生产成本，具有形成新化合物和/或使某些化合物的量提高到监管机构为这些化合物设置的限量之上的可能性。
用于由羟考酮或东罂粟碱制备羟吗啡酮或羟吗啡酮盐的常规方法在其氧化步骤中也不是很具有体积和成本效率，或者这些方法复杂(例如，羟考酮的O-脱甲基化)并且需要特定设备。
持续需要可直接引入到药物剂型中而不需要或需要较少数目的额外处理步骤的羟吗啡酮组合物和羟吗啡酮盐组合物，用于制备这些组合物的方法，以及用在这些方法中或通过这些方法产生的起始和中间化合物或组合物。
还持续需要与常规方法相比允许提高制备含有阿片样物质的药物组合物和剂型之方法的体积效率(包括降低处理步骤的数目和/或降低制造成本)的方法。
还持续需要制备阿片样物质的方法，其在方法中间体中表现出降低量的副产物(例如中间体14-羟基吗啡酮中的8-羟基羟吗啡酮)和/或在最终阿片样物质产品中表现出降低量的副产物(例如，羟吗啡酮盐酸盐中的14-羟基吗啡酮)。
发明概述
本发明涉及用作制备包含例如羟吗啡酮碱和/或羟吗啡酮盐的阿片样物质的起始材料或中间体材料的化合物和组合物；制备这些化合物和组合物的方法；这些化合物和组合物在制备API和药物剂型中的用途；以及所述API和药物剂型在治疗医学病症中的用途。
本发明的化合物和组合物尤其允许比常规方法更高效(例如，更具体积效率)和更低成本地制备含有阿片样物质(例如，羟吗啡酮盐)的药物产品，例如，这是因为不需要额外的处理步骤就可以将本发明的化合物和组合物并入到药物剂型中(例如，在并入到药物剂型中之前不需要(再)氢化和/或(重)结晶)。
在一个方面中，本发明涉及用作制备羟吗啡酮碱和/或羟吗啡酮盐的起始材料或中间体材料的化合物和组合物；用于制备这些化合物和组合物的方法；以及这些化合物和组合物在制备含有羟吗啡酮和/或羟吗啡酮盐的药物剂型中的用途。在一些优选实施方案中，这些化合物、组合物和剂型包含14-羟基吗啡酮的盐或含有14-羟基吗啡酮的盐的组合物，或者由14-羟基吗啡酮的盐或含有14-羟基吗啡酮的盐的组合物制备。其可用于治疗医学病症(例如，疼痛、成瘾、咳嗽、腹泻)等。
在另一个方面中，本发明涉及含有14-羟基吗啡酮的盐(例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐)的组合物，所述组合物可用作制备含有羟吗啡酮碱的药物组合物和剂型以及含有羟吗啡酮盐(例如，羟吗啡酮盐酸盐)的药物组合物和剂型的起始材料或中间体材料。
在一个方面中，本发明涉及用于通过对式I化合物进行氧化来制备式V化合物或者其溶剂合物的方法(方案4)：
方案4
所述式V化合物包含式II化合物作为结构元件：
其中，R1和R2在下文定义。式II化合物的一个实例是14-羟基吗啡酮。在式V化合物中，式II化合物通常被质子(H+)质子化，从而形成阳离子。例如，当n＝2时，存在于式V化合物中的两个质子和两个式II化合物形成质子化形式的两个式II阳离子。
所述式V化合物或者其溶剂合物可从在方案4的反应中形成的反应混合物中沉淀。式V化合物或者其溶剂合物可随后用作制备其他阿片样物质如式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物的起始材料(分离的或直接地)：
其中R1和R2在下文定义。
在制备式IV化合物之前，式V化合物可从反应混合物中分离或不分离。在一个方面中，将式V化合物或者其溶剂合物用作制备式IV化合物的盐或者其溶剂合物的起始材料，其中式IV化合物的盐中的阴离子是与式V化合物中相同的Xn-。
本发明还涉及通过本发明方法制备的式V化合物和其他阿片样物质，含有所述化合物的组合物，以及它们在制备药物组合物和剂型中的用途。
因此，在某些实施方案中，本发明提供了由式I化合物或者其盐或溶剂合物制备式V化合物或者其溶剂合物的方法，
所述方法包括：
方案4
(a)将式I化合物氧化；以及
(b)在氧化反应之前、期间和/或之后向反应混合物中加入酸H+ nXn-，其中
R1是-H、-(C2-C7)烷基、芳烷基、-(C2-C6)烯基、-SiR3 3、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH2(卤素)、-CH(卤素)2、-SO2R5、或O保护基；
R2是-H、-CH3、-(C2-C7)烷基、-(C2-C4)烯基、苄基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-CN或N保护基；
R3各自独立地选自芳基、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷氧基；
R4各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；
R5是-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)烷基；
Xn-是选自以下的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、高氯酸根及其任意混合物；并且
n是1、2或3。
在一个优选实施方案中，在氧化反应之前或期间将酸H+ nXn-添加至反应混合物。更特别地，在整个氧化反应过程中酸H+ nXn-都存在于反应混合物中，即，在氧化反应开始之前或氧化反应开始时添加。
除式V化合物之外，式I化合物的氧化还可产生式III化合物或者其盐或溶剂合物。式III化合物可如下形成：
方案5
式III化合物是8-羟基化合物，例如，8-羟基羟吗啡酮。式III化合物在C-8的立体构型可以是α(8α)或β(8β)。在方案6中，8α和8β立体构型以8-羟基羟吗啡酮示例。式III化合物可以是8α化合物或8β化合物，或者8α式III化合物和8β式III化合物的混合物。
方案6
与不涉及式V化合物的将式I化合物氧化的方法相比，式V化合物或者其溶剂合物的形成可降低在I化合物被氧化之后式III化合物的存在量。
一旦形成式V化合物，可沉淀以及任选地分离式V化合物或者其溶剂合物。通常来说，至少一些式III化合物或者其盐或溶剂合物保留在上清液中。因此，可通过沉淀实现式III化合物与式V化合物或者其溶剂合物的分离。与母液中式III化合物与式V化合物的比例相比，含有式V化合物或者其溶剂合物的经沉淀以及任选经分离的沉淀物可包含较低的式III化合物与式V化合物的比例。
因此，例如，14-羟基吗啡酮盐(式V化合物)的形成以及对沉淀的盐的分离表现为防止或降低：(i)东罂粟碱的氧化过程中8-羟基羟吗啡酮的形成，即相比于与不涉及形成式V化合物的方法，(ii)由式V化合物制成的含有羟吗啡酮碱的组合物中8-羟基羟吗啡酮的存在，以及(iii)羟吗啡酮盐中或含有羟吗啡酮盐的药物组合物中8-羟基羟吗啡酮或其盐以及14-羟基吗啡酮或其盐的存在。上述情况也适用于其他式V化合物以及相应的式I、II、III和IV化合物。
通过本发明方法制备的药物组合物可定量地区别于不利用式V化合物的常规方法制备的药物组合物，并且可提供超过由常规方法制备的组合物的优点，例如在安全性、效率和降低制造成本方面。例如，这些组合物可包含更少副产物和/或在其API合成后需要更少或不需要进一步处理步骤。
另外，与在背景技术部分示例的用于氧化东罂粟碱的常规氧化反应相比，添加酸H+ nXn-可允许更高体积效率的氧化过程。还可提高使用式V化合物或者其溶剂合物作为起始材料的后续反应的体积效率，例如，当以其沉淀形式使用式V化合物或者其溶剂合物时。
制备式V化合物的方法的示例性实施方案是用于制备作为其硫酸盐(或者其溶剂合物)的14-羟基吗啡酮的方法，其包括方案7中示出的东罂粟碱的氧化：
方案7
在一个优选实施方案中，式I化合物是东罂粟碱，式II化合物是14-羟基吗啡酮，酸H+ nXn-是H2SO4，并且式V化合物是14-羟基吗啡酮的硫酸盐或者其溶剂合物：
在某些实施方案中，本发明提供了具有式V的化合物或者其溶剂合物，
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，式V化合物是
或者其溶剂合物，
其中，R1和R2如上文所定义。
在一个实施方案中，式V化合物是
或者其溶剂合物。在本发明的上下文中，该化合物被称为14-羟基吗啡酮硫酸盐。由于其化学计量组成，其也可以被称为双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐。在本发明的上下文中，术语(式II化合物)硫酸盐(例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐)和双(式II化合物)硫酸盐(例如，双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐)可互换使用。
另外，提供了用于制备式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物的方法，所述方法包括例如通过式V化合物或者其溶剂合物的氢化将式V化合物或者其溶剂合物转变为式IV化合物或者其盐或溶剂合物。在所述方法中，式V化合物或者其溶剂合物可用作起始材料或中间体材料。在这些情况的每一种中，所述式V化合物或者其溶剂合物可通过上述由式I化合物开始的方法制备。
用于制备式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物的方法可用以下反应方案8表示：
方案8
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
所述方法可包括以下步骤：提供式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及将式V化合物或者其溶剂合物还原为式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物。
因此，本发明还提供了用于由具有式V的化合物或者其溶剂合物制备IV或者其盐或溶剂合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(e)提供式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物还原为式IV化合物，
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
在还原反应之后，式IV化合物可作为其盐或溶剂合物存在于反应混合物中，例如，作为其硫酸盐。在后续步骤中，可将其转变为其游离碱和/或转变为不同的盐或溶剂合物，例如，可药用盐或溶剂合物。其可以以这些形式中的一种或更多种从反应混合物中分离。
在一个实施方案中，式IV化合物例如以其硫酸盐存在于反应混合物中，并且该硫酸盐或者其溶剂合物可任选地例如通过沉淀和沉淀物的后续分离来从反应混合物中分离。在所述实施方案中，该方法可用以下反应方案表示：
所述方法包括以下步骤：
e)提供式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物还原为式IV化合物与H+ nXn-的盐；以及任选地
(g)分离式IV化合物与H+ nXn-的盐，
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义，并且Xn-优选SO4 2-。该还原直接从盐到盐进行，即，没有游离碱II的中间体分离。另外，通过所述方法制备的式IV化合物的盐优选羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。即，在该方法的一个优选方面，将14-羟基吗啡酮硫酸盐(或者其溶剂合物)还原为羟吗啡酮硫酸盐(或者其溶剂合物)。在本发明的上下文中，也特别考虑了从V到IV的盐的还原，其中Xn-是三氟乙酸根。
本发明还提供了一种方法，其中将式II化合物转变为式IV化合物与H+ nXn-的盐，例如，转变为式IV化合物的硫酸盐。该转变通过在酸H+ nXn-的存在下还原式II化合物来实现。酸H+ nXn-可以在还原反应之前或期间添加。所得式IV化合物与H+ nXn-的盐可例如通过沉淀和沉淀物的后续分离来从反应混合物中分离。在所述实施方案中，所述方法可用以下反应方案来表示：
所述方法包括以下步骤：
e)提供具有式II的化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)在酸H+ nXn-的存在下将式II化合物还原为式IV化合物与H+ nXn-的盐；以及任选地
(g)分离式IV化合物与H+ nXn-的盐，
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义，并且Xn-优选SO4 2-。该还原使用游离碱II进行。所述碱可通过作为中间体从式V化合物分离来提供。另外，通过所述方法制备的式IV化合物的盐优选羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。即，在该方法的一个优选方面，将14-羟基吗啡酮碱转变为羟吗啡酮硫酸盐(或者其溶剂合物)。在本发明的上下文中，也特别考虑了制备IV的盐的方法，其中Xn-是三氟乙酸根。
对本领域技术人员来说应明显的是，本说明书中的术语“盐”和“溶剂合物”分别包括“可药用盐”和“可药用溶剂合物”。可药用盐或溶剂合物的形成可直接获得，或者通过制备不可药用盐或溶剂合物然后将其转变为可药用盐或溶剂合物来制备。一种可药用盐或溶剂合物向另一种可药用盐或溶剂合物转变也是可能的。
与使用其他中间体或起始材料的方法相比，本发明的方法适合于降低由式V化合物直接制备的或通过使用式V化合物作为中间体的方法制备的式IV化合物或者其盐或溶剂合物中式II化合物和/或式III化合物的量。特别地，使用式V化合物允许降低式IV化合物中式III化合物的量。这继而可导致降低在上述方法的步骤(f)之后通过添加酸将式IV化合物转变为其盐的过程中形成的式II化合物的量。
本发明还提供了可通过包括步骤(e)和(f)的方法获得的产物(即，式IV化合物)，
其中R1和R2如上文所定义，
或者其(任选地可药用)盐或者其溶剂合物。在一个实施方案中，所述式IV化合物以其具有Xn-作为阴离子的盐或者溶剂合物提供，特别是其硫酸盐或溶剂合物。如上文已经指出的，包括步骤(e)和(f)的所述方法的产物优选羟吗啡酮硫酸盐。在本发明的一个方面中，羟吗啡酮硫酸盐作为化合物本身或者其溶剂合物也包括在本发明内。在本发明的另一个方面中，羟吗啡酮三氟乙酸盐或者其溶剂合物作为化合物本身也被包括。
当通过根据本发明的方法制备时，所述式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物可仅包含极少量的式II化合物。如上文解释的，在现有技术中描述的条件下，在制备式IV化合物或者其盐或溶剂合物时，可由式III化合物形成式II化合物。特别地，根据本发明的式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可包含低于期望阈值量的式II化合物，例如监管机构对于批准使用和向公众销售药物组合物所规定的式II化合物的阈值量，和/或其包含的式III化合物
其中R1和R2如上文所定义，
或者其盐或溶剂合物的量为：在进一步处理式IV化合物或者其盐或溶剂合物后，不足以使式II化合物或者其盐或溶剂合物的量提高到高于所述阈值量。
在某些实施方案中，本发明提供了式IV化合物的盐或者其溶剂合物。在某些实施方案中，本发明提供了式IV化合物的盐酸盐(例如，羟吗啡酮盐酸盐)或者其溶剂合物。在某些实施方案中，本发明提供了式IV化合物的硫酸盐(例如，羟吗啡酮硫酸盐)或者其溶剂合物。在某些实施方案中，本发明提供了的式IV化合物的三氟乙酸盐(例如，羟吗啡酮三氟乙酸盐)或者其溶剂合物。
在另一个方面中，本发明涉及含有式IV化合物的盐(例如，羟吗啡酮盐)、式III化合物(例如，8-羟基羟吗啡酮)或其盐以及式II化合物(例如，14-羟基吗啡酮)或其盐的组合物，所述组合物的(i)式III化合物(例如，8-羟基羟吗啡酮)与(ii)式II化合物(例如，14-羟基吗啡酮)的比例，与直接制备所述组合物的组合物中(i)式III化合物(例如，8-羟基羟吗啡酮)与(ii)式II化合物(例如，14-羟基吗啡酮)的比例相同或近似相同(即，在制备所述组合物的组合物中比例的20％以内)。因此，本发明的组合物允许更高效和便宜的制备药物组合物。例如，可更高效地制备羟吗啡酮盐酸盐，因为最终产品中(i)8-羟基羟吗啡酮与(ii)14-羟基吗啡酮的比例在制备最终产物之前就已经知道，并且可根据该比例调整或计划所述制备方法。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含上文定义的式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物(例如羟吗啡酮盐酸盐)。在某些实施方案中，这些药物组合物具有不同的副产物谱，并且可具有不同于通过式II化合物的游离碱而非通过式V化合物或者其溶剂合物制备的药物组合物的效力。在某些实施方案中，这些组合物中化合物II的含量不同于通过式II化合物的游离碱而非通过式V化合物或者其溶剂合物制备的药物组合物中化合物II的含量。这涵盖了包含式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物以及式II化合物或者其盐或溶剂合物的药物组合物，其中式II化合物或者其盐或溶剂合物的量低于期望的阈值量，例如监管机构对于批准使用和向公众销售这些组合物所规定的阈值量。还涵盖了除式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物之外还包含式III化合物或者其盐或溶剂合物的药物组合物，其中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量不足以使式II化合物或者其盐或溶剂合物的水平在如现有技术所述对药物组合物进行进一步处理之后提高到高于式II化合物的所述期望阈值量。还涵盖除式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物之外还包含式II化合物或者其盐或溶剂合物以及式III化合物或者其盐或溶剂合物的药物组合物，其中式III化合物的存在量不足以使式II化合物的水平在如现有技术所述对药物组合物进行进一步处理之后提高到高于所述期望阈值量。
本发明还提供了含有式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物的药物组合物和剂型，所述式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物选自包含羟吗啡酮、纳曲酮、纳洛酮、纳呋拉啡(nalfurafine)、甲基纳曲酮以及任意前述物质的可药用盐和溶剂合物的组或者由它们组成，其中所述药物组合物或剂型中式III化合物的量不足以使式II化合物的总量在如现有技术所述对药物组合物或制剂进行进一步处理之后提高到高于所述期望阈值量。在一个优选实施方案中，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物是羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物。
本发明还涉及通过实施本发明的方法而形成的药物组合物和剂型，以及在治疗医学病症中使用这些药物组合物和剂型的方法。通过实施本发明的方法形成的直接产物本身可适于作为药物组合物，而不需要进一步处理步骤。
根据本发明的化合物和组合物(包括中间体化合物)可用于例如制备含有至少一种式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物(包括本说明书中具体指出的式IV化合物)的药物组合物和剂型。这些药物组合物和剂型可用于治疗或预防以下医学病症中的一种或更多种：疼痛，成瘾，咳嗽，便秘，腹泻，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的和/或由其引起的失眠，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的和/或由其导致的抑郁，或者两种或更多种前述病症的组合等。本发明还提供了用于通过向患者施用式IV化合物或者其盐或溶剂合物来治疗或预防这些病症中的一种或更多种的方法。
根据本发明的药物组合物或剂型在制备用于治疗这些医学病症中的一种或更多种的药物中的用途也是本发明的一部分，所述药物组合物或剂型包含至少一种式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物，包括本说明书中具体指明的式IV化合物。
定义
除非另有说明，否则在本发明的上下文中使用以下缩写和定义。
无数量词修饰的名词旨在意指一个/种或更多个/种。例如“式II化合物”涵盖一个/种或更多个/种式II化合物的分子。
本申请上下文中使用的术语“约”意指紧跟术语“约”所记载的值的15％(±15％)以内的值，包括这些范围内的任何数值，等于该范围的上限(即，+15％)的值和等于该范围的下限(即，-15％)的值。例如，表达“约100”涵盖了85至115之间的任何值，包括85和115(“约100％”除外，其上限始终为100％)。在一个优选方面，“约”意指±10％，甚至更优选±5％，甚至更优选±1％，或小于±1％。
“阿片样物质”在其最广义上涵盖本领域中通常用该术语指代的所有化合物，包括用作阿片样物质受体激动剂的阿片样物质和用作阿片样物质受体拮抗剂的阿片样物质。部分激动剂和部分拮抗剂也是已知的，并且被术语“阿片样物质”所涵盖。阿片样物质激动剂包括例如羟吗啡酮、羟考酮、去甲羟吗啡酮、纳呋拉啡(nalfurafine)以及任意前述物质的盐和溶剂合物。阿片样物质拮抗剂包括例如纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮、纳美芬以及任意前述物质的盐和溶剂合物。在本申请的上下文中，术语“阿片样物质”应涵盖具有以下骨架(在本发明的上下文中称为“吗啡骨架”)之一的化合物：
由原子5、6、7、8、14和13形成的环的不饱和度可变化(例如，环可以如式III化合物中那样仅包含单键，如式II化合物中那样只包含一个双键，或者如式I化合物中那样包含两个双键)。
因此，在本发明的上下文中，术语“阿片样物质”在其最广义上涵盖式I、II、III、IV和V的化合物。在本发明的方法中，阿片样物质可作为起始材料、中间体或终产物。其也可能(例如在式V化合物的情况下)在本发明的一个方法中作为中间体或终产物，而在另一个方法中作为起始材料。无论本文中何时提到“用于制备阿片样物质的方法”时，可通过上下文很清楚知道制备哪种阿片样物质。在更狭义上，术语“阿片样物质”应指式IV化合物及其(任选地可药用)盐和溶剂合物。本发明的一个目的是提供用于最终制备可作为API的式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物(例如，羟吗啡酮或其可要药用盐)以及其直接前体(例如，含有14-羟基吗啡酮的式V化合物)的方法。因此，在本发明的上下文中，术语“阿片样物质”也将用于指式IV化合物，而术语“阿片样物质前体”也将用于指式V化合物。
药物组合物和剂型中式II化合物的“阈值量”可由监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)规定，并且可参考最新版本的FDA指南(“指南”，“Guidelines”)，或者，如果某些式II化合物在所述指南中未提到，则参考最新版的ICH指南。在本发明的上下文中，阈值量可以是10ppm或更小。
本申请的上下文中的“8-羟基化合物”意指在吗啡骨架的8位含有羟基的化合物。更狭义上，指具有式III结构的化合物：
其中
R1是-H、-(C2-C7)烷基、芳烷基、-(C2-C6)烯基、-SiR3 3、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH2(卤素)、-CH(卤素)2、-SO2R5、或O保护基；
R2是-H、-CH3、-(C2-C7)烷基、-(C2-C4)烯基、苄基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-CN或N保护基；
R3各自独立地选自芳基、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷氧基，优选选自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)环烷基，更优选地-SiR3 3是三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三乙基甲硅烷基(TES)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；
R4各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基，优选为-H；
R5是-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)烷基；
或者其盐或溶剂合物。术语“8-羟基化合物”包括8α-羟基式III化合物和/或8β-羟基式III化合物。
在与本发明的式I、II、III、IV和V的化合物相联系使用时，本文所使用的术语具有以下含义：
“-(C1-C7)烷基”意指具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链非环烃。代表性直链-(C1-C7)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基和-正庚基。支链烷基意指直链烷基的一个或更多个-CH2-基团中的一个或两个氢被一个或更多个直链-(C1-C5)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)代替。支链烷基中C原子的总数为3至7个C原子。代表性支链-(C1-C7)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基和1，3-二甲基戊基。
“-(C2-C7)烷基”意指具有2、3、4、5、6或7个碳原子的直链或支链非环烃。代表性直链-(C2-C7)烷基包括-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基和-正庚基。支链烷基意指直链烷基的一个或更多个-CH2-基团中的一个或两个氢被一个或更多个直链-(C1-C5)烷基(例如，甲基、乙基或丙基)代替。支链烷基中C原子的总数为3至7个C原子。代表性支链-(C2-C7)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基和1，3-二甲基戊基。
“-(C1-C7)烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链非环烃。代表性直链-(C1-C6)烷基包括：-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性支链-(C1-C6)烷基包括：-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C5)烷基”意指具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链非环烃。代表性直链-(C1-C5)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基和-正戊基。代表性支链-(C1-C5)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基。
“-(C2-C6)烯基”意指具有2、3、4、5或6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环烃。代表性直链-(C2-C6)烯基包括：-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-3-丁烯基、-1，3-丁二烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-戊烯基、-4-戊烯基、-1，3-戊二烯基、-1，4-戊二烯基、-2，4-戊二烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-4-己烯基、-5-己烯基、-1，3-己二烯基、-1，4-己二烯基、-1，5-己二烯基、-2，4-己二烯基、-2，5-己二烯基、-3，5-己二烯基、-1，3，5-己三烯基。代表性支链-(C2-C6)烯基包括-异丁烯基、-异戊烯基等。
“-(C2-C4)烯基”意指具有2、3或4个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环烃。代表性直链和支链-(C2-C4)烯烃包括：-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-3-丁烯基、-异丁烯基、-1，3-丁二烯基等。
“-(C1-C6)烷氧基”意指具有一个或更多个醚基和1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链非环烃。代表性直链和支链-(C1-C6)烷氧基包括：-甲氧基、-乙氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基、(甲氧基甲氧基)甲基-、1-(甲氧基)-1-甲氧基乙基-、三甲氧基甲基-、2-((甲氧基)甲氧基)-2-甲基丙基、3-(1，1，1-三甲氧基丙基)、(甲氧基)三甲氧基甲基-、(2，2，2-三甲氧基乙氧基)-等。
“-(C3-C7)环烷基”意指具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和单环烃。代表性-(C3-C7)环烷基是-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、和-环庚基。
“-(C3-C7)环烯基”意指具有3、4、5、6或7个碳原子并且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环形非芳族烃。代表性-(C3-C7)环烯基包括：-环丙烯基、环丁烯基、-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基等。
“-C(卤素)3”意指甲基的每一个氢都被卤素取代的甲基。代表性-C(卤素)3基团包括-CF3、-CCl3、-CBr3和-CI3，以及具有混合的卤素的基团，例如-CF2Cl。
“-卤素”或“卤代”意指-F、-Cl、-Br或-I。
“芳烷基”意指具有1、2或3个任选取代的芳基的任意上述烷基。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的-(C1-C6)烷基。非限制性示例性芳烷基包括苄基和苯乙基。
术语“芳基”本身是指具有6至14个碳原子的单环或双环芳环体系(即，(C6-C14)芳基)。非限制性的示例性芳基包括：苯基(简写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基选自苯基和萘基。
“O保护基”或“氧保护基”包括任何适于保护氧使其免于参与反应并且在反应后可移除的基团。这些保护基的实例包括：醋酸酯、苯甲酸酯、三氟苯甲酸酯、4-氯苯甲酸酯、新戊酸酯、甲氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、单氯醋酸酯、三氟醋酸酯、乙酰丙酰基(levulinyl)、4-O-乙酰基-2，2-二甲基丁酸酯(ADMB)、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)和萘基以及4-卤代苄基等。另一些实例可见于Wuts和Greene的Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience，4thEdition(2006)中。
“N保护基”或“氮保护基”包括可适于保护氮使其免于参与反应并且在反应后可移除的任何基团。这样的保护基的实例包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲基羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基(TroC)。另一些实例可见于Wuts和Greene的Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，4thEdition(2006)中。
本申请上下文中的术语“溶剂合物”以其广义上指本发明化合物或盐与溶剂分子的缔合产物。每分子化合物的溶剂分子的摩尔比可变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可以是1(例如，一水合物中)、大于1(例如，多水合物中2、3、4、5或6)或小于1(例如，半水合物中0.5)。摩尔比未必是整数比例，其可以是例如0.5(如在半水合物中)或2.5。例如，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每分子14-羟基吗啡酮硫酸盐与1分子水结合。在某些实施方案中，应用于本发明的式I、II、III、IV和V的化合物或其盐(合适时)的溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，或者其中每个分子中水的比例未必是整数但是在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至8的范围内。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至6的范围内，即，一水合物至六水合物。在某些实施方案中，其为一水合物或五水合物。
本申请中的术语“沉淀”/“沉淀物”应涵盖“结晶”/“结晶物”，除非另有说明。在某些实施方案中，本文中所述沉淀物是无定形的。在某些实施方案中，沉淀物是无定形组分和结晶组分的混合物。在某些实施方案中，本文中所述沉淀是晶体。例如，在本发明的方法中，14-羟基吗啡酮硫酸盐可以晶体形式沉淀。
首字母缩写“ppm”意指百万分之一。对于本申请，含有超过一种阿片样物质的组合物中包含的阿片样物质的数值形式ppm量值为相对于组成所述组合物中包含的大部分阿片样物质的阿片样物质(参考阿片样物质)的量给出。这样的参考阿片样物质将通常为式IV化合物或式II化合物(其可作为式V化合物的结构部分存在于组合物中)。ppm值可通过对组合物进行色谱分离，然后基于峰面积计算阿片样物质组分的相对或绝对量来确定。对于本发明的目的而言，可进行HPLC法(例如，实施例12中对于羟吗啡酮及其前体的描述)。可在某些波长(例如，对于羟吗啡酮及其前体为292nm)下检测组合物组分。由特定阿片样物质组分与参考阿片样物质的HPLC峰面积比例确定ppm值。组成组合物中的大部分阿片样物质的一种阿片样物质化合物(即，参考阿片样物质，其可以是式II或式IV化合物)的数值形式ppm量值可由该化合物的峰面积相对于所有阿片样物质的总面积的百分比来获得。
在本发明的上下文中使用的HPLC条件下(例如，实施例12中对于羟吗啡酮及其前体描述的HPLC条件；或任意其他反相HPLC条件)，对于任何盐的侧定，不是以其盐形式进行，而是以溶解形式进行。例如，式V化合物的阿片样物质部分(例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐)将以其溶解形式即以式II化合物(例如，14-羟基吗啡酮)检测和量化。因此，对于本发明的阿片样物质盐可检测的HPLC峰面积是对于包含在所述盐中的阿片样物质部分检测的HPLC峰面积。在盐中每个阴离子包含超过一个阿片样物质部分的情况下，HPLC法不是检测盐本身的绝对/相对量，而是检测其阿片样物质部分。如果在这样的盐中每个阴离子存在两个阿片样物质部分(例如，在式V化合物中，其中n是2)，HPLC中检测的峰面积是由于所述盐中存在两个阿片样物质部分。在式V化合物中的n是3的情况下，HPLC中检测的峰面积是由于存在所述式V化合物中含有三个阿片样物质部分。
这具有以下结果：如上文所定义的，阿片样物质的数值形式ppm值是所述阿片样物质的峰面积相对于参考阿片样物质的峰面积的比例。如果本申请提及式III化合物与式V化合物比例的数值形式ppm值，事实上提供了式III化合物的峰面积与具有式II之部分(其包含在式V化合物中)的峰面积的比例。式V化合物包含n倍的式II的结构单元(例如，对于硫酸盐为2倍，对于磷酸盐为3倍等)。本说明书中给出的所有ppm值为基于阿片样物质部分的原峰面积比，而没有通过将其除以n来调整。例如，如果通过HPLC测定式V化合物的峰面积比为4ppm，其中n是2，相应的ppm值也是4(而不是2)。这种给出以ppm为单位的化合物比例的方式在下文中称为“HPLC峰面积比”。
在该测定方法中通常考虑的阿片样物质峰是具有阿片样物质的典型UV-Vis光谱的峰。在其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐(或其他14-羟基吗啡酮盐或者其溶剂合物)或者式IV化合是羟吗啡酮的实施方案中，通常可考虑羟吗啡酮N-氧化物、伪羟吗啡酮(即，2，2’-双羟吗啡酮)、14-羟基吗啡、14-羟基异吗啡、10-酮基羟吗啡酮、14-羟基吗啡酮N-氧化物、10-羟基羟吗啡酮、8-羟基羟吗啡酮、14-羟基吗啡酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、6α-羟吗啡醇(即，14-羟基二氢吗啡)、6β-羟吗啡醇(即14-羟基二氢异吗啡)、东罂粟碱、8，14-二氢东罂粟碱、羟考酮的峰(如果存在的话)(参见，例如实施例12)。然而，并不一定要考虑所有这些峰。考虑它们中的仅一些通常是足够的，例如10-羟基氢吗啡酮、8-羟基氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮、氢吗啡酮、6α-羟吗啡醇和东罂粟碱。
可使用反相HPLC法测定ppm值。
可使用UV/VIS检测器在例如292nm的波长下进行样品成分检测。
或者，可使用质谱仪进行样品成分的检测。某些成分的量可使用氘化内标来测定。但是，由于使用了内标，该检测方法不需要上述“HPLC峰面积比”。
在一些优选实施方案中，使用实施例12中描述的HPLC法来测定ppm值。在所述实施方案的一个方面，R1是-H。在所述实施方案的一个方面，式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐和/或式IV化合物是羟吗啡酮。
在某些实施方案中，使用USP或欧洲药典中描述的用于阿片样物质的HPLC法来分析含有所述阿片样物质作为组分的样品。对于纳洛酮盐酸盐，可以是欧洲药典01/2008：0729中描述的HPLC法。对于盐酸纳曲酮，这可以是欧洲药典01/2008：1790中描述的HPLC法。
首字母缩写“ppb”意指十亿分之一。
本发明的上下文中的术语“API”意指“活性药物成分(active pharmaceuticalingredient)”(例如，羟吗啡酮盐酸盐)，并且在本发明的上下文中应以其最广义用作药物活性化合物的同义词。当API用于制备药物组合物或剂型时，API是所述药物组合物或剂型的活性药物成分。含有API的药物组合物或剂型由政府机构批准销售和在患者(例如，人)中使用。本发明的上下文中描述的API的实例包括例如式IV化合物及其可药用盐和溶剂合物，例如羟吗啡酮或羟吗啡酮盐酸盐。
本申请的上下文中使用的术语“药物组合物”意指含有API并且适于患者(例如，人)使用的组合物。其可以经政府机构批准销售和在患者中使用。本发明的上下文中描述的药物组合物的实例包括含有式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物(例如，羟吗啡酮或羟吗啡酮盐酸盐)的组合物。如果符合含有相同API的药物组合物的规定要求，药物组合物可以是根据本发明制备的组合物。
本申请上下文中的术语“盐”意指包含至少一个阳离子(例如，由布朗斯台德酸(Bronsted acid)(如硫酸)使14-羟基吗啡酮(游离碱)质子化产生的一个或两个14-羟基吗啡酮阳离子)和至少一个阴离子(例如，硫酸根阴离子)的化合物。盐可以是酸和碱(例如，布朗斯台德酸和布朗斯台德碱，或者路易斯酸和路易斯碱)之间中和反应的结果。在其固体形式下，盐可具有晶体结构。本申请中使用的术语“盐”包括无水、溶剂合物或水合物形式的盐。无论何时提到含有盐的溶液或混合物时，术语“盐”应还涵盖溶解形式的盐。该术语还涵盖可药用盐，特别是当指可作为API的化合物的盐时。在本发明的上下文中，当提到14-羟基吗啡酮盐时，其指的是含有14-羟基吗啡酮阳离子的盐，该盐例如通过14-羟基吗啡酮的质子化的产生。上述情况也适用于包含具有吗啡骨架的阳离子的其他盐，例如其中R1是-H的8-羟基化合物。根据本发明的盐的一个实例是式V化合物或者其溶剂合物。这种式V化合物的一个实例是由两分子14-羟基吗啡酮和一分子H2SO4组成的盐，即其每个硫酸根阴离子含有2个14-羟基吗啡酮阳离子(14-羟基吗啡酮硫酸盐)。在这种盐中，阳离子来自两分子14-羟基吗啡酮的质子化，阴离子是产生的硫酸根。在本发明的一些优选实施方案中，式V化合物的盐为其固体形式。根据本发明的盐的另一个实例是式IV化合物的盐或者其溶剂合物。这种式IV化合物的盐的一个实例是由两分子羟吗啡酮和一分子H2SO4组成的盐，即，其每个硫酸根阴离子含有两个羟吗啡酮阳离子(羟吗啡酮硫酸盐)。在这种盐中，阳离子来自两分子羟吗啡酮的质子化，并且阴离子是产生的硫酸根。在本发明的一些优选实施方案中，式IV化合物的盐为其固体形式。
每当本文提到化合物或式含有可作为立体中心的原子或结构元件(例如，手性碳原子或吗啡骨架结构)时，其应涵盖所有可能的立体异构体，除非另有说明。
对于含有吗啡骨架的化合物，优选下文所示吗啡骨架的天然立体构型：
其中由原子5、6、7、8、14和13形成的环的不饱和度可变化(例如，环可以如式III化合物中那样仅包含单键，或者如式II化合物中那样只包含一个双键，或者如式I化合物中那样包含两个双键)。在5位，优选以下立体构型(以式I的吗啡骨架为例)：
对于8-羟基化合物，如下所示，8位可以是α或β构型：
在本发明的化合物和组合物中，8位可能存在这两种构型或仅存在一种构型。
对于式II化合物，如下以14-羟基吗啡酮为例示出的，14位存在以下立体构型：
附图简述
图1示出了分析比较例1中沉淀的羟吗啡酮的自动缩放色谱图(auto-scaledchromatograph)和峰结果。
图2示出了分析比较例2中沉淀的羟吗啡酮的自动缩放色谱图和峰结果。
图3示出了在第一次过滤之后分析实施例7的14-羟基吗啡酮硫酸盐的自动缩放色谱图和峰结果。
图4示出了在第二次过滤之后分析实施例7的14-羟基吗啡酮硫酸盐的自动缩放色谱图和峰结果。
图5示出了分析实施例8的分离的固体14-羟基吗啡酮硫酸盐的自动缩放色谱图和峰结果。
图6示出了分析实施例9的分离的固体14-羟基吗啡酮硫酸盐的自动缩放色谱图和峰结果。
图7示出了分析实施例10的分离的固体羟吗啡酮的自动缩放色谱图和峰结果。
图8示出了用于由实施例12的HPLC法得到的阿片样物质的标准混合物的代表性HPLC色谱图。图例：参见实施例12。
发明详述
I.式I、II、III、IV和V的化合物
在本发明的上下文中，描述了式I、II、III、IV和V化合物及其盐和溶剂合物，以及两种或更多种前述化合物的混合物。其可用作根据本发明的方法的起始材料、中间体或产物，或者(例如式V化合物或者其溶剂合物)本身可作为本发明的实施方案。对于这些化合物，应用了以下：
在所有式中，
R1是-H、-(C2-C7)烷基、芳烷基、-(C2-C6)烯基、-SiR3 3、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH2(卤素)、-CH(卤素)2、-SO2R5、或O保护基；
R2是-H、-CH3、-(C2-C7)烷基、-(C2-C4)烯基、苄基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-CN或N保护基；
R3各自独立地选自芳基、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷氧基，优选为-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)环烷基，更优选地-SiR3 3是三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三乙基甲硅烷基(TES)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)；
R4各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基，优选为-H；并且
R5是-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)烷基，优选为-(C1-C4)烷基，更优选为甲基或乙基。
优选地，R1和R2彼此独立地如下定义：
R1是-H、-(C2-C4)烷基、苄基、-(C2-C4)烯基、-SiR3 3、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C2)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C5-C6)环烯基、-(C1-C3)烷基-(C5-C6)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C3)烷基、-SO2R5或O保护基；并且
R2是-H、-CH3、-(C2-C4)烷基、-(C2-C4)烯基、苄基、-(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、-CN或N保护基。
更优选地，R1和R2彼此独立地如下定义：
R1是-H、-(C2-C4)烷基、苄基、-(C3)烯基、-SiR3 3、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C2)烷基-(C3-C6)环烷基、-(C5-C6)环烯基、-(C1-C3)烷基-(C5-C6)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C3)烷基、-SO2R5或O保护基；并且
R2是-H、-CH3、-(C2-C4)烷基、-(C3)烯基、苄基、-(C1-C3)烷基-(C3-C6)环烷基、-CN或N保护基。
甚至更优选地，R1和R2彼此独立地如下定义：
R1是-H、乙基、苄基、烯丙基或CH2-环丙基；并且R2是甲基、烯丙基、CH2-环丙基或CH2-环丁基。
最优选地，R1和R2彼此独立地如下定义：
R1是-H；并且R2是甲基。
在包含立体异构体的所有式中，可存在任何立体构型，除非另有说明。如果化合物是根据本发明方法的产物，则起始材料的那些不参与反应的立体异构体将保持其立体构型。在某些实施方案中，立体构型如上文所定义部分中所述。
在含有Xn-的所有式中，Xn-可以是无机或有机阴离子，其中n是1、2或3，优选1或2，更优选2。
Xn-可以是已知阿片样物质盐的任何阴离子，包括溴离子、氯离子、碘离子、乳酸根、硝酸根、乙酸根、酒石酸根、戊酸根、柠檬酸根、水杨酸根、罂粟酸根(meconate)、巴比妥酸根(barbiturate)、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、高氯酸根及其任意混合物。
优选地，Xn-选自Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、高氯酸根及其任意混合物。更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根或其混合物。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根或三氟乙酸根。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-或三氟乙酸根。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -或SO4 2-。最优选地，Xn-是SO4 2-。
如果n是2或3，Xn-可以是聚合物负载的(polymer-supported)。
对于R1、R2、R3、R4、R5、Xn-和n定义的这些基团的要素的任意组合也涵盖在式I、II、III、IV和V的定义内。
在本发明方法的一个实施方案中，式I化合物是
或者其盐或溶剂合物。
在一个优选实施方案中，式I化合物是东罂粟碱，式II化合物是14-羟基吗啡酮，式III化合物是8α-羟基羟吗啡酮、8β-羟基羟吗啡酮或其混合物，式IV化合物是羟吗啡酮或其盐。
东罂粟碱可以包含在罂粟草(poppy straw)的浓缩物中，所述浓缩物包含东罂粟碱作为主要生物碱(CPS-O)；或者其可以是纯化的东罂粟碱、获自植物来源的东罂粟碱、合成东罂粟碱、半合成东罂粟碱、通过例如细菌或植物细胞培养来生物工程改造的东罂粟碱、或者前述的两种或更多种的组合。
式V化合物优选分别为
或者其溶剂合物(例如，水合物)。如上所述，该化合物在本发明的上下文中将被称为14-羟基吗啡酮硫酸盐。由于其化学计量组成，也可以将其称为双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐。术语(式II化合物)硫酸盐(例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐)和双(式II化合物)硫酸盐(例如，双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐)在本发明的上下文中可互换使用。
当提到式V化合物的溶剂合物时，其可以是式V化合物与溶剂分子的任何缔合产物。每分子的式V的溶剂分子的摩尔比可以变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可以是1(例如，一水合物)，大于1(例如，多水合物中2、3、4、5或6)或小于1(例如，半水合物中0.5)。摩尔比未必是整数比例，其可以是例如0.5(如在半水合物中)或2.5。例如，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每分子14-羟基吗啡酮硫酸盐与1分子水结合。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，或者其中每个分子中水的比例未必是整数但是在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至8的范围内。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至6的范围内，即，一水合物至六水合物。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是一水合物或五水合物。在本发明的上下文中，上述情况也适用于其他溶剂合物，例如式IV化合物或其盐的溶剂合物。
II.用于制备式V化合物的方法
本发明提供给了用于由式I化合物或者其盐或溶剂合物制备式V化合物或者其溶剂合物的方法，所述方法包括：
(a)将式I化合物氧化；
(b)在氧化反应之前、期间或之后向反应混合物中添加酸H+ nXn-，从而形成式V化合物。
该方法用以下反应方案9表示：
方案9
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
通过该方法形成的式V化合物还可包含一定量的式III化合物。在该方法中形成的式III化合物的量可少于不涉及形成式V化合物的式I化合物向式II化合物的氧化过程中形成的式III化合物的量。
如上所述，在式V化合物到式IV化合物或者其盐或溶剂合物的进一步处理过程中，式III化合物可转变成式II化合物。如果根据本发明的方法形成了较少的式III化合物，则与通过不同的中间体制成的式IV化合物或者其盐或溶剂合物相比，通过或由式V化合物或者其溶剂合物制成的式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物(例如，羟吗啡酮或羟吗啡酮盐酸盐)中最终可能存在的更少的式III化合物和最终更少的式II化合物。含有所述式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物的药物组合物或剂型中最终也可能存在更少的式III化合物以及最终更少的式II化合物。最后，本发明的氧化过程因此可有利于这样的结果：在式IV化合物或者其盐或溶剂合物的制备过程中形成的式III化合物和式II化合物的量不足以使所述式IV化合物中式II化合物的总量提高到高于不希望的水平，例如高于式II化合物的上述期望阈值量。
任选地，式III化合物可与式V化合物分离。
在某些实施方案中，反应混合物中氧化步骤(a)部分地或完全地在酸H+ nXn-的存在下进行。即，在氧化反应前或期间添加酸H+ nXn-，优选在氧化反应前添加。优选地，在整个氧化反应的过程中酸H+ nXn-都存在于反应混合物中，即，在氧化反应开始前或在氧化反应开始时添加。
在本发明的某些实施方案中，可使式V化合物沉淀。
式V化合物或者其溶剂合物的形成可通过式I化合物形成的盐进行，通过游离碱或者其盐或溶剂合物形式的式II化合物进行，或通过所述两种途径进行，或者通过一种或两种所述途径与本领域技术人员已知的其他反应路线的组合来进行。举例来说，通过游离碱形式的式II化合物的途径示出在以下方案10中：
方案10
其中，R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
方案10中所述途径的一种变化形式为其中使至少一部分或全部式I和/或式II化合物质子化的路线。这可以在例如酸性反应条件下进行。
在本发明的某些实施方案中，与不形成式V化合物的方法相比，所述方法中式V化合物或者其溶剂合物的形成允许更具有体积效率地将式I化合物氧化。
在该方法的某些实施方案中，与不形成式V化合物或者其溶剂合物的方法相比，式V化合物的形成导致产物中更低的式III化合物与式II化合物的比例。
在该方法的某些实施方案中，可以取得所述结果是因为，与不形成式V化合物或者其溶剂合物的氧化反应相比，式V化合物或者其溶剂合物的形成具有使氧化反应过程中形成的8-羟基式III化合物更少的效果。换言之，式V化合物的形成允许改善反应产物的副产物谱。
在这些实施方案中，氧化反应通常完全地或部分地在酸H+ nXn-的存在下进行。
这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中n是2，并且优选地，其中Xn-是硫酸根。这样的实施方案的另一个实例是形成式V化合物，其中n是1，并且优选地其中Xn是三氟乙酸根。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中n是3，并且优选地，其中Xn-是磷酸根。
在该方法的某些实施方案中，可实现所述结果是因为式V或者其溶剂合物的形成具有使式III化合物可与式V化合物或者其溶剂合物分离的效果，例如，通过从反应混合物中沉淀式V化合物或者其溶剂合物。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中Xn-硫酸根。
在某些实施方案中，可发生这些效果的组合，即，取得所述结果是因为在氧化过程中形成更少式III化合物以及是因为所述式III化合物可与式V化合物或者其溶剂合物分离两种原因。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中Xn-是硫酸根。
优选地，与不涉及形成式V化合物或者其溶剂合物的步骤的氧化反应相比，式V化合物或者其溶剂合物的形成降低了氧化反应过程中8-羟基式III化合物的形成和/或氧化产物中8-羟基式III化合物的存在。可通过沉淀式V化合物来降低产物中式III化合物的存在。与不涉及形成式V化合物或者其溶剂合物的步骤的反应相比，这可降低后续反应过程中(例如，在将由式V化合物形成的羟吗啡酮转变成羟吗啡酮盐酸盐的过程中)式II化合物的形成。
式V化合物或者其溶剂合物的形成也可提供在该阶段进行额外的步骤以进一步降低式V化合物或者其溶剂合物中8-羟基化合物的量的机会，从而降低式V化合物的后续转变过程中(例如，转变为羟吗啡酮盐酸盐的过程中)由8-羟基化合物潜在地形成的式II化合物的量。这些额外步骤可包括氢化、热处理、(重)结晶、用优先除去8-羟基化合物而非式V化合物或者其溶剂合物的溶剂洗涤式V化合物，或者前述的任意组合。
根据本发明制备式V化合物或者其溶剂合物的方法可如下进行：在一种或更多种酸的存在下通过用氧化剂将式I化合物氧化来形成式V化合物。在氧化过程中可形成8-羟基式III化合物或者其盐或溶剂合物作为副产物。在式V化合物或者其溶剂合物的制备结束时，所述式V化合物或者其溶剂合物可以作为固体、溶液或混悬液提供。式V化合物或者其溶剂合物本身以及其作为本发明进一步方法(例如制备式IV或者其(任选地可药用)盐或者其溶剂合物的阿片样物质的方法)的起始材料或中间体的功能，是本发明的实施方案。下文将更详细地描述式V化合物及其溶剂合物。但是，在适用的情况下，随后对本发明方法的描述也适用于式V化合物及其溶剂合物本身(例如，当将式V化合物描述为根据本发明的方法的反应产物时)。
在一个方面中，本发明提供了用于由东罂粟碱(作为式I化合物)制备作为14-羟基吗啡酮(作为式II化合物)的盐的式V化合物或者其溶剂合物的方法，得到的14-羟基吗啡酮的盐(即式V化合物)，以及通过一个或更多个进一步化学反应将所述盐进一步转变为式IV化合物或者其盐或溶剂合物(特别是羟吗啡酮或羟吗啡酮盐酸盐)或者其他阿片样物质的方法。根据本发明用于制备所述式V化合物的方法在以下方案11中描述：
方案11
在该方法的某些实施方案中，酸H+ nXn-是硫酸。
用于制备式V化合物的方法可作为一锅反应(one-pot-reaction)进行，其中步骤(a)和(b)伴随地进行。这样的一锅反应在方案12中示出
方案12
在所述一锅反应中，至少一部分酸H+ nXn-通常在氧化剂之前或伴随着氧化剂添加。在某些实施方案中，全部的酸H+ nXn-在氧化剂之前或伴随着氧化剂添加。
用于形成式V化合物(即14-羟基吗啡酮硫酸盐)的示例性一锅反应在方案13中描述：
方案13
在本方案中描述的氧化反应中，使用由过氧化氢和甲酸形成的过酸作为至少一种氧化剂，使用硫酸作为酸H+ nXn-。应注意的是，不排除在过氧化氢的存在下至少一部分硫酸也形成过酸，所述过氧化物也参与氧化反应。
下文中将详细描述步骤(a)和(b)的反应条件(例如，时间，温度、pH、试剂的相对比例)。在本发明的一个典型实施方案中，调整这些条件以使得含有式V化合物的所得产物不含8-羟基式III化合物，或含有约2500ppm或更少、约2000ppm或更少、约1500或更少、约1000ppm或更少、约500ppm或更少、约100ppm或更少的8-羟基式III化合物。
氧化反应
根据本发明方法的步骤(a)的氧化反应在方案14中示出，并且导致形成了式II结构部分，其继而是式V化合物的一部分(式II化合物在方案14的方括号中描述)：
方案14
步骤(a)的氧化反应通常进行到至少约90％、约92％、约95％、约97％、约98％、约99％或100％的式I化合物被反应消耗。保留在反应中的所述化合物的量可通过任何常规测定方法来测定，例如通过HPLC，例如实施例12中描述的HPLC法。
氧化反应时间可以是约1分钟至约36小时、约10分钟至约34小时、约20分钟至约32小时、约30分钟至约30小时、约45分钟至约28小时、约1小时至约24小时、约3小时至约21小时、约5小时至约18小时的任意时间。在某些实施方案中，反应时间为约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
反应混合物可以保持在以下温度：约0℃至约100℃、约10℃至约90℃、约15℃至约80℃、约20℃至约70℃、约20℃至约60℃、约20℃至约55℃、约20℃至约45℃、约20℃至约40℃或约20℃至约35℃。
在某些实施方案中，例如在流动反应器中进行的反应中，反应混合物可保持在前文所列温度下，或者可保持在超过前文所列的一些温度上限的温度下，例如约40℃至约95℃的温度下。
在某些实施方案中，将反应混合物保持在约20℃至约45℃，优选约25℃至约40℃。在某些实施方案中，将反应混合物更优选地保持在约25℃至约35℃，甚至更优选约30℃。在某些特别优选的实施方案中，将反应混合物更优选地保持在约30℃至约38℃，更优选约32℃至约36℃，甚至更优选约35℃。当使用这些优选温度时，氧化反应通常在约24小时或甚至更短时间(例如，16或20小时)后结束。
通常来说，步骤(a)中式I化合物的氧化在氧化剂的存在下进行。所述氧化剂添加至反应混合物，或在反应混合物中原位形成(例如，过酸可在含有甲酸和过氧化氢的反应混合物中原位形成)。然后将式I化合物氧化成式V化合物，其在酸H+ nXn-的存在时进行。
用于步骤(a)的式I化合物可在包含式I化合物和合适溶剂的溶液或混悬液中提供。合适的溶剂可包含以下或由以下组成：水；醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇等)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；醚(例如，1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚等)；(C1-C4)烷酸的(C1-C4)烷基酯(例如，甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)；酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他N-(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)烷酸酰胺)；N-甲基吡咯烷酮；甲酰基吗啉；或任意前述溶剂的任意混合物。在某些实施方案中，为方法提供酸的试剂(例如，水中88％甲酸)或酸本身可作为溶剂。在某些实施方案中，溶剂包含以下溶剂或由以下溶剂组成：水、醚、醇或其组合。在某些实施方案中，所述溶剂包含以下或由以下组成：甲醇、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇或前述任一种与水的混合物。在某些实施方案中，所述溶剂包含以下或由以下组成：四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、正丙醇或其任意组合。在某些实施方案中，所述溶剂是水或水与其他溶剂的组合。在某些实施方案中，所述溶剂是异丙醇或异丙醇与水的混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是2-丁醇或2-丁醇与水的混合物。在另外一些实施方案中，所述溶剂不含或基本不含水(例如，当反应在氯仿中进行并使用MCPBA作为氧化剂时)。在某些优选实施方案中，溶剂包含水或者由水组成。
选择式I化合物与溶剂的比例以使得式I化合物溶解在溶剂中，即，以使得形成式I化合物的混悬液或优选溶液。如果氧化剂含有作为溶剂的酸(例如，甲酸)或由作为溶剂的酸产生，或者如果酸H+ nXn-作为溶剂，则所述酸贡献于反应混合物中溶剂的总量或者是反应混合物中的唯一溶剂。通过下式，可将式I化合物(单位mmol)与溶剂(单位mL)的比例可定义为摩尔浓度：
摩尔浓度＝(式I化合物的mmol数)/(溶剂的毫升数)
例如，当使用33.7mmol的化合物I以及23.6ml的水加上甲酸时，摩尔浓度的结果为1.43(33.7/23.6)。在本发明中，式I化合物相对于溶剂的摩尔浓度优选≥0.8。在某些实施方案中，摩尔浓度为0.8至1.8，优选1.2至1.7，优选1.2至1.6，甚至更优选1.3至1.5。相比之下，在WO 2008/130553中，摩尔浓度为0.67((10mmol式I化合物)/(15ml水加上甲酸))。如果方法产率保持恒定，使用的溶剂越少，则步骤(a)和(b)的体积效率越高。因此。本发明提供了允许使用更少溶剂的方法，其继而可降低环境负担和/或生产成本。
在某些实施方案中，例如在实施例中描述的实施方案中，溶剂包含水或由水组成。所述实施方案中式I化合物(mmol)与水(ml)的比例优选地为约1∶1至约5∶1、更优选约1.2∶1至约4∶1、更优选约1.5∶1至约3∶1、更优选约1.6∶1至约2.4∶1、甚至更优选约1.7∶1至约2.2∶1。例如，在一个优选实施方案中，每g东罂粟碱使用约1.5ml至约2.0ml、优选约1.6至约1.9ml水。该计算未考虑包含在氧化反应中使用的酸之一中或者其他试剂(特别是过氧化氢)中的水。
在氧化反应开始(例如，通过添加或产生氧化剂)之前，式I化合物可以任意百分比存在于反应混合物中。在某些实施方案中，其以单位重量的全部反应混合物中约1％至约60％、约5％至约50％、约10％至约40％、约15％至约35％、约20％至约33％或约20％至约30％的起始量存在。在某些优选实施方案中，式I化合物按重量计占反应混合物的约20％至约33％。在某些优选实施方案中，式I化合物按重量计占反应混合物的约20％至约30％。随着氧化反应的进行，式I化合物的浓度降低，并可最终接近0％。
氧化剂可以是过酸，过氧化物(其包括过氧化氢和过氧化物盐)、过碘烷(periodinane)、单线态氧或其任意组合。例如，氧化剂可以是过氧化氢、过氧一硫酸钾(例如，)、过甲酸、过乙酸(AcOOH)、过硫酸、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、三氟过乙酸、单线态氧、亚碘酰苯、K2O2、Na2O2、Li2O2、Cs2O2、Cs2O2、K2SO5、NaSO5或者任意两种或更多种前述物质的合适的混合物。所述氧化剂可以在反应混合物中原位产生(例如，由过氧化氢和酸产生的过甲酸)，或其可被添加至反应混合物(例如，MCPBA)。
在某些实施方案中，氧化剂是过酸。所述过酸可以由过氧化氢和酸在反应混合物中原位产生或来自导致形成过酸的试剂的其他组合(例如，来自过氧化物盐和酸)，或者其可以被添加至反应混合物(例如，MCPBA，或非原位产生的过酸，即在添加到所述反应混合物中之前与反应混合物分开)。如果过酸是原位产生的，则可以在添加酸之后和/或反应混合物的pH小于7时添加过氧化物。
在某些实施方案中，过酸可以是过甲酸、过乙酸、MCPBA、过氧一硫酸钾(其含有1个过酸基团)、三氟过乙酸、过硫酸或者任意两种或更多种前述物质的组合。当原位产生所述过酸时，相应的起始酸是甲酸、乙酸、3-氯苯甲酸、一硫酸钾、三氟乙酸、硫酸或者任意两种或更多种前述物质的混合物。
在某些实施方案中，过酸包含过甲酸或是过甲酸。当原位或非原位产生过甲酸时，在一个实施方案中，其由甲酸和过氧化氢产生。
在某些实施方案中，过酸包含过甲酸和过硫酸的组合或是过甲酸和过硫酸的组合。当原位或非原位产生所述组合时，在一个实施方案中，其由甲酸、硫酸和过氧化氢产生。
在某些实施方案中，氧化剂是过氧化氢(例如，在5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60或70％水溶液中添加至反应混合物)或由过氧化氢产生。在某些实施方案中，将35％的过氧化氢水溶液添加至反应混合物。在某些实施方案中，在反应开始时，按体积计过氧化氢可占反应混合物的约8％-10％，随着氧化反应的进行，过氧化氢的浓度降低，甚至可达到0％。
一般来说，氧化剂(例如，由酸和过氧化氢产生的过酸)以每摩尔式I化合物约0.8至约5摩尔的量存在。在某些实施方案中，每1摩尔式I化合物使用约1至约2摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.8或约1.9摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.6摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.4摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.4摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.3摩尔(例如，1.25摩尔当量)的氧化剂。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.25摩尔氧化剂。在某些实施方案中，每1摩尔式I化合物使用约1.05至约1.15摩尔(例如，1.05摩尔当量)氧化剂。在其中原位产生过酸的实施方案中，含有过氧基团的起始组分(例如，过氧化氢)的摩尔量被视为表示反应混合物所得过酸的摩尔量。
在其中氧化剂是由反应混合物中的过氧化氢和酸原位产生的过酸的那些实施方案中，优选地每摩尔式I化合物使用约1至约1.6摩尔过氧化氢。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.5摩尔过氧化氢。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.4摩尔过氧化氢。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.3摩尔(例如，1.25摩尔当量)过氧化氢。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.25摩尔过氧化氢。在某些实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1.05至约1.15摩尔(例如，1.05摩尔当量)过氧化氢。
在一个优选实施方案中，每摩尔式I化合物使用约1至约1.5摩尔氧化剂，更优选地，尤其是在需要在约24小时或更短时间以内应实现全部转变得情况下，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.5摩尔或约1.2至约1.4摩尔氧化剂。这意味着在所述优选实施方案中，当氧化剂是由反应混合物中的过氧化氢和酸原位产生的过酸时，每摩尔式I化合物使用约1至约1.5摩尔过氧化氢，并且更优选地，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.4摩尔过氧化氢。在所述优选实施方案的一个特别方面中，每摩尔式I化合物使用约1.2至约1.3摩尔(例如，1.25摩尔)过氧化氢。在所述实施方案中，在本发明的一个方面中，式I化合物是东罂粟碱。
在其中氧化剂是由反应混合物中的过氧化氢和酸原位产生的过酸的那些实施方案中，用于产生过酸的酸优选是甲酸或含有甲酸。这也包括其中由甲酸和硫酸的组合产生过酸的方法。
用于原位产生过酸的酸的摩尔量可小于、等于或超过式I化合物的摩尔量。在某些实施方案中，使用超过式I化合物的量的所述酸。在某些实施方案中，所述酸以超过用于产生过酸的过氧化物(例如，过氧化氢)的量使用。在某些实施方案中，用于产生过酸的酸(例如，甲酸)的量为每摩尔当量式I化合物约0.5至约14摩尔当量，优选每摩尔当量式I化合物约1至约12摩尔当量，更优选约1至约7摩尔当量，更优选约1.5至约6摩尔当量，更优选约2至约5摩尔当量，更优选约2.5至约4.5摩尔当量，甚至更优选约2.5至4摩尔当量。
在本发明的一个特定方面中，用于原位产生过酸的酸的摩尔量为每摩尔当量式I化合物约2.5至约4.5当量，并且过酸的摩尔量为每摩尔式I化合物约1至约1.5摩尔、优选约1.2至约1.4摩尔、更优选约1.2至约1.3摩尔。在所述方面中，所述酸优选为甲酸，所述过氧化物优选为过氧化氢。
当使用酸原位产生氧化剂时，在包括步骤(a)和(b)的过程中可使用两种酸：第一种酸(其用于在步骤(a)中原位产生至少一部分过酸)和第二种酸(其为步骤(b)的酸H+ nXn-，在某些实施方案中，也可在步骤(a)中原位产生至少一部分过酸)。第二种酸可在添加第一种酸之前、同时或之后添加。在某些实施方案中，将酸预混合并将预混合物添加到溶液或混悬液中。在某些实施方案中，第一种酸和第二种酸各自可独立地一次性全部添加或分成小份添加。在某些实施方案中，第一种酸是甲酸，并且第二种酸是硫酸。
步骤(b)的酸H+ nXn-可以作为酸H+ nXn-添加，或者可由含有阴离子Xn-的盐在反应混合物中原位产生。
酸H+ nXn-可在步骤(a)的氧化反应之前、期间或之后或者在这些时间点的任意组合时添加(或原位产生)。其可以一次性添加、分批添加或在一定时间段连续添加。其可以在氧化反应相关的多个时间点时或多个时间点的期间添加，例如，在氧化之前、期间和之后，或者氧化反应之前和期间。如果在氧化反应之前和/或期间添加(或产生)，则包括步骤(a)和(b)的方法作为一锅反应进行。所述一锅反应可以更具有成本效率、时间效率和/或体积效率，因此可以是优选的。尤其优选的是其中在步骤(a)的氧化反应之前在反应混合物中添加(或产生)酸H+ nXn-的方法。
在某些实施方案中，在一些或基本全部的式I化合物被氧化之后添加一部分或全部的酸H+ nXn-。在某些实施方案中，在基本全部式I化合物已经被消耗后添加H+ nXn-，前提是在这些实施方案中酸H+ nXn-不是盐酸，优选地前提是在这些实施方案中酸H+ nXn-不是甲磺酸、硫酸、磷酸或盐酸。
在某些实施方案中，通过向反应混合物中添加H+ nXn-(例如，H2SO4)来进行反应的步骤(b)。
H+ nXn-可以是含有本文中定义的Xn-的任何酸。其可以是例如HCl、H2SO4或其单盐、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、H3PO4或者其单盐或二盐中的一种、草酸、高氯酸或其任意混合物。在某些实施方案中，其可以是HCl、H2SO4、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或它们的混合物。在某些实施方案中，其为H2SO4、甲磺酸或三氟乙酸或者它们的混合物。在某些实施方案中，其为三氟乙酸。在某些实施方案中，其为H2SO4。在某些实施方案中，其为甲磺酸。
在某些实施方案中，如果n是2或3，H+ nXn-可以是聚合物负载的。
步骤(a)中存在的H+ nXn-的摩尔量可以与为步骤(a)提供的式I化合物的摩尔量相同或不同。例如，在其中n是2的实施方案中，步骤(b)中添加的盐或酸的如H2SO4或其盐可以按以下量添加：每摩尔当量式I化合物约0.1至约1.5摩尔当量，优选约0.1至约1.2摩尔当量，更优选约0.1至约1摩尔当量，甚至更优选约0.25至约0.75摩尔当量，甚至更优选约0.4至约0.6摩尔当量，甚至更优选约0.45至约0.55摩尔当量或约0.5至约0.6摩尔当量。在其中n是2的某些实施方案中，在步骤(b)中添加的盐或酸(例如，H2SO4或其盐)以按每摩尔当量式I化合物约0.5至约0.6当量(例如约0.51至约0.55摩尔的量)添加。
在某些实施方案中，步骤(b)中由H+ nXn-提供的H+的量与式I化合物相比稍微摩尔过量。在某些实施方案中，步骤(b)中存在的H+ nXn-的摩尔量为每1摩尔当量的式I化合物1/n+10％至约1/n+20％摩尔当量。
在某些实施方案中，酸H+ nXn-是包括步骤(a)和(b)的方法中使用的唯一酸。在其中使用过酸作为氧化剂的那些实施方案中，所述酸H+ nXn-能够形成过酸并且被用于产生所述过酸。
在某些其他实施方案中，向反应混合物中添加一种或更多种额外的酸。在使用过酸作为氧化剂的那些实施方案中，可使用不同于酸H+ nXn-的酸来产生过酸。此时这种酸是额外的酸。在另一些实施方案中，除酸H+ nXn-和用于产生过酸的酸之外，可向反应混合物中添加另外的额外酸。所述另外的酸可以是选自本说明书中定义为酸H+ nXn-的酸和定义为用于产生过酸的酸的任意其余酸，或者所述其余酸的任意混合物。
方法的步骤(a)和(b)中使用的酸的总量很重要，因为其可影响方法中式V化合是否从反应混合物中沉淀析出。其还决定了在反应完成后如果希望中和反应混合物时所需的碱的量。酸的总量包括酸H+ nXn-和用于产生过酸的酸(如果存在)以及在步骤(a)和(b)期间添加至反应混合物的任意另外的酸。酸的总量可以是每摩尔当量式I化合物约0.6至约14.0摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约1至约12摩尔当量的总酸。在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约1至约10、约1至约8、约1至约7、约1至约6.5、约1至约6、约1至约5.5、约1至约5、约1至约4.5、约1至约4、约1至约3.5，或约1.5至约3.5摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约1至约8摩尔当量、优选约1至约5摩尔当量、更优选约1.5至约4.5摩尔当量、甚至更优选约3至约4摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约1.2至约4.5摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约2.5至约5.5摩尔当量、优选约3至约5摩尔当量的总酸。
在使用酸H+ nXn-和用于产生过酸的酸(其不同于H+ nXn-)的某些实施方案中，酸H+ nXn-与用于产生过酸的酸(例如，硫酸与甲酸)的摩尔比为约1∶20至约1∶0.5、约1∶17至约1∶1、约1∶15至约1∶1、约1∶14至约1∶1、约1∶12至约1∶1、约1∶10至约1∶1、约1∶9至约1∶2、约1∶8至约1∶3、约1∶7至约1∶3、约1∶7至约1∶5，或者为位于这些范围内的数值。在某些实施方案中，酸H+ nXn-与用于产生过酸的酸的摩尔比为约1∶9至约1∶4、优选约1∶7.5至约1∶4、更优选约1∶7至约1∶5，或者为位于这些范围内的数值。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且每摩尔当量式I化合物使用约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一种酸可以是甲酸，所述第二种酸可以是硫酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约0.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且每摩尔当量式I化合物使用约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一种酸可以是甲酸，并且所述第二种酸可以是硫酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约0.5至约3.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且每摩尔当量式I化合物使用约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一种酸可以是甲酸，并且所述第二种酸可以是硫酸。
在某些实施方案中，每摩尔当量式I化合物使用约1至约3摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且每摩尔当量式I化合物使用约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一种酸可以是甲酸，并且所述第二种酸可以是硫酸。
在使用甲酸和硫酸的优选实施方案中，通过在每1摩尔当量式I化合物中约12摩尔当量或更少、约10摩尔当量或更少、约8摩尔当量或更少、约7摩尔当量或更少、约6摩尔当量或更少、约5摩尔当量或更少、约4摩尔当量或更少、约3摩尔当量或更少、约2摩尔当量或更少、或约1摩尔当量(例如，1.05摩尔当量)或更少的总酸的存在下将式I化合物氧化来进行氧化，其中约0.1至约1.5摩尔当量的总酸来自酸H+ nXn-。在一个具体实施方案中，通过将每一摩尔当量的式I化合物暴露于以下条件来将式I化合物氧化成式V化合物：(i)约1.0至约1.6摩尔当量、优选约1.2至约1.4摩尔当量的过氧化氢，(ii)约0.3至约9、约0.5至约8、约0.5至约4.5或约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，以及(iii)约0.1至约1.5、约0.25至约0.9、或约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在某些实施方案中，每1摩尔当量式I化合物使用约2.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-，以及约2.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-，以及约1至约3摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-，以及约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，在这些条件下进行氧化反应可提高反应的体积效率，并且可降低氧化反应过程中形成的副产物的数目和量。
在某些实施方案中，在添加用于产生过酸的酸或过氧化物之前或者在其添加的相同时间点向反应混合物中添加一部分或全部H+ nXn-(例如，H2SO4)。
在某些实施方案中，在用于产生过酸的酸(例如，甲酸)之后添加H+ nXn-(例如，H2SO4)。在某些实施方案中，反应混合物可能已包含甲酸，然后添加硫酸。
在一些优选实施方案中，式V化合物从反应混合物中沉淀析出，这是因为酸H+ nXn-(例如，H2SO4)的存在引起式V化合物或者其溶剂合物在氧化反应的过程中沉淀，或者是因为除所述存在之外通过另外的措施(例如，通过调整溶液的温度和/或向溶液添加合适的抗溶剂)来使沉淀开始发生或增强，如下文将详细描述的。在某些实施方案中，通过添加合适的抗溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过将温度降低到氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。该反应阶段反应混合物的pH通常为酸性(例如，小于约2的pH)。因此意想不到的是在反应混合物中H+ nXn-的存在下可以发生式V化合物或者其溶剂合物的沉淀。
反应步骤(a)和(b)通常在溶剂中进行。所述溶剂的量在上文关于摩尔浓度进行了描述。
在某些实施方案中，氧化剂是过甲酸或包含过甲酸，所述过甲酸例如由过氧化氢和甲酸产生，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物或者醇和水的混合物。溶剂可以是甲醇或甲醇和水的混合物。溶剂可以是异丙醇或者异丙醇和水的混合物。溶剂可以是水。
在某些实施方案中，氧化剂是过甲酸和过硫酸或包含过甲酸和过硫酸，所述过甲酸和过硫酸例如由过氧化氢与甲酸和硫酸产生，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物或者醇和水的混合物。溶剂可以是甲醇或甲醇和水的混合物。溶剂可以是异丙醇或者异丙醇和水的混合物。溶剂可以是水。
在某些实施方案中，氧化剂是过乙酸或包含过乙酸，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物或者醇和水的混合物。
在某些实施方案中，方法为用于由东罂粟碱(作为式I化合物)来制备14-羟基吗啡酮(作为式II化合物)，并且步骤(a)利用由酸和过氧化氢形成的氧化剂来进行。在某些实施方案中，反应混合物中总酸的存在量为每摩尔当量东罂粟碱约12摩尔当量或更少、约10摩尔当量或更少、约8摩尔当量或更少、约7摩尔当量或更少、约6摩尔当量或更少、约5摩尔当量或更少、约4摩尔当量或更少、约3摩尔当量或更少、约2摩尔当量或更少、或约1摩尔当量(例如，1.05摩尔当量)或更少。在一个具体实施方案中，通过将每一摩尔当量的东罂粟碱暴露于约1.0至约1.6、优选约1.2至约1.4摩尔当量的过氧化氢，约0.3至约9摩尔当量、约0.5至约8摩尔当量或者约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸，以及约0.4至约0.6摩尔当量的硫酸来将东罂粟碱氧化为式V或者其溶剂合物的14-羟基吗啡酮部分。在某些实施方案中，每1摩尔当量东罂粟碱使用约0.5至约5摩尔当量的甲酸。在某些实施方案中，每1摩尔当量东罂粟碱使用约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸。在某些实施方案中，每1摩尔当量东罂粟碱使用约2.5至约4摩尔当量的甲酸。
在某些实施方案中，方法为用于由东罂粟碱(作为式I化合物)来制备14-羟基吗啡酮(作为式II化合物)，其如下进行：(i)形成每摩尔当量东罂粟碱含有东罂粟碱和约1.5至约4摩尔当量的第一种酸(例如，甲酸)的溶液或混悬液，(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量东罂粟碱约0.4至约0.6摩尔当量酸H+ nXn-(例如，硫酸)，(iii)向来自(ii)的溶液或混悬液中添加约1至约1.6摩尔当量的过氧化氢，以及(iv)使式V的14-羟基吗啡酮盐从溶液或混悬液中沉淀(例如，通过调整溶液的温度和/或向溶液中添加合适的抗溶剂，如下文中更详细描述的)。在某些实施方案中，通过添加合适的抗溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过将温度降低到氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。
在某些实施方案中，方法为用于由东罂粟碱(作为式I化合物)来制备14-羟基吗啡酮(作为式II化合物)，其如下进行：(i)形成每摩尔当量东罂粟碱含有东罂粟碱和约2.5至约4.5摩尔当量的第一种酸(例如，甲酸)的溶液或混悬液，(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量东罂粟碱约0.5至约0.6摩尔当量酸H+ nXn-(例如，硫酸)，(iii)向来自(ii)的溶液或混悬液中添加约1.0至约1.4摩尔当量、优选约1.2至约1.4摩尔当量、更优选约1.2至约1.3摩尔当量的过氧化氢，以及(iv)使式V的14-羟基吗啡酮盐从溶液或混悬液中沉淀(例如，通过调整溶液的温度和/或向溶液中添加合适的抗溶剂，如下文中更详细描述的)。在某些实施方案中，通过添加合适的抗溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过将温度降低到氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。
在某些实施方案中，含有式V化合物的反应产物中式III化合物的量相对于式V化合物小于约2500ppm、小于约2000ppm、小于约1500ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约1ppm。在某些实施方案中，含有式V化合物的反应产物中式III化合物的量是第III部分中描述的量。在某些实施方案中，反应产物不含式III化合物。
在某些实施方案中，将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮，其中反应混合物含有超过1种酸(例如，两种酸)，并且含有每摩尔当量东罂粟碱小于约14摩尔当量的总酸(例如，每摩尔当量东罂粟碱约0.5至约11、约1至约10.5、或约1.5至约5或约3至约5摩尔当量酸)。
在某些实施方案中，将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮，其中反应混合物含有超过1种酸(例如，两种酸)，并且含有每摩尔当量东罂粟碱小于约8摩尔当量的总酸(例如，每摩尔当量东罂粟碱约0.5至约7、约1至约5、约1.2至约4.5、约2.5至约4.5或约3至约4摩尔当量总酸)。
在所述方法的某些实施方案中，在含有甲酸和硫酸的混合物的溶液或混悬液中将东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮，所述混合物含有每1摩尔当量东罂粟碱不超过约14摩尔当量的总酸(例如，每1摩尔当量东罂粟碱约0.5至约11、约1至约10.5、或约1.5至约5或约3至约5摩尔当量酸)。
除向反应混合物中添加H+ nXn-之外，还有两种可选方式来进行步骤(b)。在所述方法的步骤(b)中，可通过添加含有Xn-的盐来产生H+ nXn-。所述盐可具有式
Mm+(H+)(n-m)Xn-或Mm+ ((n-l)/m)(H+)lXn-，其中
Mm+是单价或多价金属阳离子；
m和n彼此独立地为选自1、2和3的整数，前提是m≤n；并且
l选自0、1和2的整数，前提是l＜n。
所述金属阳离子可以是碱金属阳离子、碱土金属阳离子或第III族阳离子。示例性阳离子是Na+、K+、Ca2+。示例性盐是NaHSO4、KHSO4、Na2SO4、K2SO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、KH2PO4、K2HPO4、K3PO4。
作为步骤(b)中添加酸H+ nXn-的另一种替代选择，可通过向反应混合物中添加路易斯酸而非酸H+ nXn-来进行步骤(b)。所述路易斯酸可以是氯化铝(AlCl3)、溴化铝(AlBr3)、三氟化硼(BF3)、三氟化硼二乙醚合物(BF3·Et2O)、氯化铁(III)(FeCl3)等。
氧化反应可以在任何合适的反应容器中进行。在某些实施方案中，反应容器是流动反应器。在另一些实施方案中，反应容器不是流动反应器。在某些实施方案中，反应容器是连续流动反应器。在另一些实施方案中，反应容器不是连续流动反应器。
式V化合物的沉淀和/或分离
由于包括步骤(a)和步骤(b)的过程，根据本发明的式V化合物或者其溶剂合物可作为固体或者在溶液或混悬液中提供。在某些优选实施方案中，所述方法在其中式V化合物或者其溶剂合物在反应混合物中不溶的条件下进行。在这些实施方案中，所述过程可包括使式V化合物或者其溶剂合物从反应混合物中沉淀的额外步骤(c)。
如在定义部分已经指出的，“沉淀”涵盖了“结晶”，除非另有说明。
由于反应混合物的酸性pH，式V化合物或者其溶剂合物的沉淀被认为是出乎意料的。
沉淀可以在反应混合物中一存在H+ nXn-(例如，添加酸H+ nXn-之后)就开始，或者其可以在稍后的时间点开始。换言之，其可以在氧化反应期间和/或之后进行。
式V化合物或者其溶剂合物的沉淀可通过反应混合物中酸H+ nXn-的存在引起。其可通过在步骤(b)期间向反应混合物中添加额外量的酸H+ nXn-或含有Xn-的盐来增强。
在某些实施方案中，式V化合物或者其溶剂合物的沉淀可能需要冷却反应混合物和/或添加抗溶剂。
在其中式V化合物或者其溶剂合物从反应混合物中沉淀的实施方案中，酸H+ nXn-是H2SO4或其单盐、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、H3PO4或者其单盐或二盐中的一种、草酸、高氯酸或其任意混合物。在某些实施方案中，其可以是H2SO4、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或它们的混合物。在某些实施方案中，其为H2SO4、甲磺酸或三氟乙酸或者它们的混合物。在某些实施方案中，其为三氟乙酸。在某些实施方案中，其为H2SO4。在某些实施方案中，其为甲磺酸。
一旦沉淀，可以将式V化合物或者其溶剂合物分离(即，从反应混合物中分离)或可以不进行前述分离而将其转变为其他化合物，例如转变为式IV化合物或者其盐或溶剂合物。
一旦沉淀和分离，可使含有式V化合物的沉淀物任选地经受一个或更多个随后部分中描述的另外的步骤以降低其中任何残余的式III化合物的量(例如，(重)结晶或热处理)。
式V化合物的沉淀可能受到以下因素的影响：阴离子Xn-与式I化合物的摩尔比(参见上文)，氧化反应期间存在的总酸的量(与式I化合物的摩尔当量相比)，氧化反应之前、期间和之后的温度，反应混合物中存在的溶剂(例如，水)的种类和量，添加至反应混合物的抗溶剂的存在，方法期间向反应混合物中添加反应物的速率，或任意前述因素的组合。
在某些实施方案中，通过以下的一个或更多个来开始和/或增强式V化合物或者其溶剂合物沉淀：
(i)将反应混合物的温度调整(例如，降低)到沉淀温度；
(ii)添加抗溶剂；
(iii)添加晶种；
(iv)降低pH；
(v)改变反应混合物的离子强度(例如，通过添加盐)；
(vi)将反应混合物浓缩；
(vii)降低或停止对反应混合物的搅拌；
或用于增强沉淀或结晶的任意其他常规方法。
将温度调整到沉淀温度，意味着通过将反应混合物的温度调整到或超过所述化合物沉淀的温度(“沉淀温度”)来开始和/或增强式V化合物或者其溶剂合物的沉淀。通过在沉淀温度下进行反应或者通过在反应期间或反应完成后降低反应混合物的温度来调整温度。
在某些实施方案中，将反应混合物调整到温度≤40℃以开始沉淀，即，沉淀温度为≤40℃。在某些实施方案中，在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约17℃、约19℃、约21℃、约23℃、约25℃、约27℃、约29℃、约31℃、约33℃、约35℃、约37℃或约40℃的沉淀温度开始沉淀。
在某些实施方案中，沉淀温度为约-20℃至约40℃，优选约0℃至约40℃，更优选约5℃至约35℃，更优选约5℃至约30℃，甚至更优选约5℃至约20℃。
在某些实施方案中，沉淀温度为约5℃至约22℃，优选约5℃至约18℃，更优选约8℃至约15℃。
在某些实施方案中，沉淀温度为约5℃至约18℃，或约8℃至约15℃。
在某些实施方案中，除将温度调整到沉淀温度之外，还使用抗溶剂。在某些实施方案中，当式V化合物是14-羟基可待因酮硫酸盐时，不添加抗溶剂的情况下也将发生沉淀。
如果使用抗溶剂来开始沉淀，则沉淀温度可以是约-20℃至约40℃，约0℃至约40℃，约5℃至约35℃，约5℃至约22℃，约5℃至约18℃，或约8℃至约15℃。
在某些实施方案中，在沉淀的过程中以受控的速率冷却反应混合物。在某些实施方案中，冷却速率为每小时约1℃、约2℃、约3℃、约4℃或约5℃。
根据本发明的方法中影响式V化合物或者其溶剂合物的沉淀的一个重要因素可以是反应混合物的温度。影响沉淀的另一个因素看来是反应混合物中酸的总量。影响沉淀的另一个因素看来是反应混合物的摩尔浓度。添加抗溶剂看来也是可影响式V化合物或者其溶剂合物沉淀的因素。目前认为当酸的总量降低时，沉淀温度将升高。
因此，在其中使式V化合物或者其溶剂合物沉淀并且其中反应混合物中存在的酸的总量为每摩尔当量式I化合物约0.6至约14.0摩尔当量总酸的方法中，沉淀温度可以是≤40℃(即40℃或更低)。在其中反应混合物中存在的酸的总量为每摩尔当量式I化合物约1至约8摩尔当量、优选约1至约5摩尔当量总酸的方法中，沉淀温度可以是约0℃至约40℃，优选约0℃至约35℃。在其中反应混合物中存在的酸的总量为每摩尔当量式I化合物约1至约4摩尔当量、优选约1至约3摩尔当量总酸的方法中，沉淀温度可以是约5℃至约22℃，优选约8℃至约20℃，更优选约8℃至约15℃。这种关系的另一些实例可见于实施例部分。
在某些实施方案中，添加抗溶剂以使式V化合物或者其溶剂合物沉淀。当向反应混合物中添加抗溶剂时，其在步骤(b)期间或之后添加，并且以有效开始和/或增强沉淀的量添加。在某些实施方案中，添加适当的抗溶剂提高了反应的产率。添加合适的抗溶剂还可提高上清液中式III化合物的保留。合适的抗溶剂可包含以下或由以下组成：叔丁基甲基醚、乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、1，4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、甲酸甲酯、乙酸甲酯或者两种或更多种前述物质的混合物。在室温下，14-羟基吗啡酮硫酸盐在这些溶剂中具有极低的溶解性/或不具有溶解性。所列醇和醚是优选的抗溶剂。在一些实施方案中，所述抗溶剂是醇，例如甲醇、异丙醇或2-丁醇。在一些实施方案中，所述抗溶剂是醚，例如叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃。在一些优选实施方案中，所述抗溶剂是异丙醇或2-丁醇。在一些实施方案中，所述抗溶剂是醇(例如，甲醇)和醚(例如，叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃)的混合物，例如甲醇和叔丁基甲基醚的混合物，或者甲醇和四氢呋喃的混合物，或者叔丁基甲基醚和四氢呋喃的混合物，或者甲醇、叔丁基甲基醚和四氢呋喃的混合物。当使用两种或更多种抗溶剂时(例如，在混合物中)，其可以作为混合物添加或分别添加。
当添加抗溶剂时，优选地按照每1g式I化合物约1至约5ml抗溶剂的量、更优选每1g式I化合物约2至约4ml抗溶剂的量添加。例如，在一个优选实施方案中，每1g东罂粟碱添加约2至约4ml 2-丁醇(例如，2.6ml)。在这些范围内，尤其提高产率和/或尤其提高上清液中式III化合物的保留。
在某些实施方案中，添加抗溶剂以使其中式II部分中的R1是-H的式V化合物或者其溶剂合物沉淀，例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。
当添加晶种时，所述晶种是式V化合物或者其溶剂合物的晶体。如果步骤(b)产生的式V化合物的溶液亚稳定，则该晶种可作为结晶核。可以通过浓缩反应混合物来产生亚稳定。
在某些实施方案中，沉淀物可从反应混合物中分离(分离步骤(d))。
在所述分离步骤(d)中，可通过任何常规方式使沉淀物与上清液分离，例如，通过过滤、离心、倾析或者用于分离固相和液相的任何其他常规方法。在某些实施方案中，沉淀物中式III化合物(例如，8-羟基羟吗啡酮)(游离碱形式或结合在盐或溶剂合物中)与式II化合物(其可以结合在式V化合物中)的比例小于上清液中式III化合物(例如，8-羟基羟吗啡酮、)与式II化合物的比例。
在式V化合物或者其溶剂合物不沉淀的情况下，其可以通过浓缩反应混合物来分离，例如通过干燥、真空蒸馏、喷雾干燥或冻干。
式V化合物或者其溶剂合物的进一步处理
在某些实施方案中，可对含有式V化合物或者其溶剂合物的沉淀物进行进一步处理。
在某些实施方案中，使用以下物质对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行处理，其使得包含在所述沉淀物中的一部分或全部或基本全部的式III化合物转变为式II化合物或式II化合物的盐(例如转变为式V化合物)，或者转变为在对所述组合物进行进一步处理的过程中不转变成式II化合物的化合物。
在某些实施方案中，对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行氢化。通常来说，在不如下述用于制备式IV化合物或者其盐或溶剂合物的氢化条件严苛的条件下进行氢化。例如，式V化合物或者其溶剂合物的氢化可能需要较少的酸。
在某些实施方案中，将含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物加热以进一步降低组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量。
在某些实施方案中，可在式III化合物或者其盐或溶剂合物比式V化合物或者其溶剂合物和/或相应的式II化合物在其中更易溶解的有机溶剂或水性溶剂中洗涤和/或(重)结晶含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物。洗涤和/或(重)结晶可进一步降低含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物中式III化合物的量。洗涤和/或(重)结晶可进行不止一次，或者其也可以顺序组合。
在某些实施方案中，将含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物在含有以下或由以下组成的溶剂中洗涤和/或(重)结晶：醚、酮、酯、醇、水、(任选地卤化的)烷烃、(任选地卤化的)芳族溶剂或者它们的任意混合物。溶剂可包含一种或更多种以下溶剂或由它们组成：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲基醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、2-丁酮(MEK)、叔戊醇、氯仿、二甲苯和水。
在某些实施方案中，将含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物在由以下组成的溶剂中洗涤和/或(重)结晶：醚、醇、水、氯仿或其任意混合物。在某些实施方案中，所述溶剂可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、氯仿或任意前述溶剂与水的混合物。
在某些实施方案中，利用以下溶剂对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶：叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、2-丁醇，或者甲醇∶水、THF∶水、丙酮∶水、异丙醇∶水、2-丁醇∶水或者乙醇∶水的混合物。在某些实施方案中，利用以下溶剂对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶：叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、2-丁醇∶水混合物或者甲醇∶水混合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用以下溶剂对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶：90∶10甲醇∶水混合物、80∶20甲醇∶水混合物、70∶30甲醇∶水混合物或60∶40甲醇∶水混合物。在某些实施方案中，利用以下溶剂对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶：80∶20或70∶30的甲醇∶水混合物。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，并因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用以下溶剂对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶：90∶10乙醇∶水混合物、80∶20乙醇∶水混合物或70∶30乙醇∶水混合物。在某些实施方案中，利用90∶10乙醇/水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用四氢呋喃或90∶10的四氢呋喃∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用90∶10异丙醇∶水混合物、80∶20异丙醇∶水混合物或者70∶30异丙醇∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。在某些实施方案中，利用90∶10异丙醇∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用90∶10的2-丁醇∶水混合物、80∶20的2-丁醇∶水混合物、70∶30的2-丁醇∶水混合物、60∶40的2-丁醇∶水混合物或20∶10的2-丁醇∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。在某些实施方案中，利用20∶10的2-丁醇∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
在某些实施方案中，优选地其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，利用70∶30丙酮∶水混合物或80∶20丙酮∶水混合物对含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物进行洗涤和/或(重)结晶。8-羟基羟吗啡酮(及其相应的质子化物质)在这些混合物中比14-羟基吗啡酮硫酸盐更易溶，因此推测可通过洗涤和/或(重)结晶从分离的式V化合物或者其溶剂合物中除去式III化合物。
含有式V化合物或者其溶剂合物的分离的沉淀物的洗涤可以以本领域中的任何常规方式进行，例如，通过形成化合物的浆体。
可利用合适的酸处理分离的或未分离的含有式V化合物或者其溶剂合物的沉淀物以影响式III化合物或其盐(如果存在)向最终的式V化合物的转变。一般来说，可使用已知能够在现有技术条件下将β-羟基-酮转变为α，β-不饱和酮的任何酸。合适的路易斯酸可以是例如氯化铝(AlCl3)、溴化铝(AlBr3)、三氟化硼(BF3)、三氟化硼二乙醚合物(BF3·Et2O)、氯化铁(III)(FeCl3)等。合适的布朗斯台德酸可以是例如酸H+ nXn-、乙二酸、乙酸、对甲苯磺酸、矿物酸等。
也可以在合适的条件下用脱水试剂处理分离的或未分离的含有式V化合物或者其溶剂合物的沉淀物以使式III化合物或其盐(如果存在)最终有效地转变为式V化合物，所述脱水试剂例如草酸(H2C2O4)或乙二酰氯(COCl2)、三氯化磷(PCl3)、三氯氧磷(POCl3)、氯化亚砜(SOCl2)、硫酰氯(SO2Cl2)等。
也可以在合适的条件下用氧化剂处理含有式V化合物或者其溶剂合物的沉淀物以有效地氧化任何式III化合物或其盐(如果存在)，所述氧化剂例如高锰酸钾(KMnO4)、氧化铬(VI)(CrO3)、DMF-Cl、(CH3)2SCl等。
在某些实施方案中，通过包括沉淀和分离式V化合物或者其溶剂合物的上述步骤的方法制备的含有式V化合物或者其溶剂合物的产物中的任何式III化合物或其盐的量，少于通过不包括形成和分离式V化合物或者其溶剂合物的方法制备的含有相应式II化合物的产物中的式III化合物或其盐的相应量。
在某些实施方案中，在式V化合物或者其溶剂合物沉淀之后，上清液中式III化合物与式V化合物的比例大于沉淀物中式III化合物与式V化合物的比例。
优选工艺条件
接下来将描述用于氧化方法及随后分离式V化合物的一组优选反应条件。其中，式V化合物优选为14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式I化合物优选为东罂粟碱。
所述方法如下进行：(i)形成含有式I化合物、约1.5至约2ml水/g式I化合物和约2.5至约4.5摩尔当量甲酸/摩尔当量式I化合物的溶液或混悬液；(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量式I化合物约0.5至约0.6摩尔当量硫酸；(iii)向来自(ii)的所述溶液或混悬液中添加约1.0至约1.4摩尔当量、优选约1.2至约1.4摩尔当量、更优选约1.2至约1.3摩尔当量过氧化氢，然后将混合物在约30℃至约38℃、优选约32℃至约36℃、更优选约35℃的温度下孵育直到转化结束，以及(iv)使式V化合物从所得溶液或混悬液中沉淀。如上文中详细描述的，可以通过向溶液中添加合适的抗溶剂来进行步骤(iv)。优选的抗溶剂可以是醇，特别是异丙醇或2-丁醇。优选地，每1g式I化合物添加约2至约4ml抗溶剂。
当式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式I化合物优选地是东罂粟碱时，优选地如下进行所述方法：(i)通过将东罂粟碱、约1.5至约2.0ml水/g东罂粟碱和约2.5至约4.5摩尔当量甲酸/摩尔当量式I化合物混合来形成溶液或混悬液，(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量东罂粟碱约0.5至约0.6摩尔当量硫酸；(iii)向来自(ii)的所述溶液或混悬液中添加约1.0至约1.4摩尔当量、优选约1.2至约1.4摩尔当量、更优选约1.2至约1.3摩尔当量过氧化氢，然后将混合物在约30℃至约38℃、优选约32℃至约36℃、更优选约35℃的温度下孵育直到转化结束，以及(iv)使14-羟基吗啡酮硫酸盐从所得溶液或混悬液中沉淀。如上文详细描述的，可以通过向溶液中添加合适的抗溶剂来进行步骤(iv)。优选的抗溶剂可以是醇，特别是异丙醇或2-丁醇。优选地，每1g式I化合物添加约2至约4ml抗溶剂。
III.通过根据第II部分的方法得到的含有式V化合物的产物中的式III化合物的 水平
因此，本发明提供了如方案15所示的用于制备式V化合物或者其溶剂合物的方法：
方案15
所述方法的产物是溶解形式(不沉淀)或固体形式(沉淀(例如，结晶))以及任选地其他经处理形式的式V化合物或者其溶剂合物。
如以下反应方案16所示，所述方法的产物可包含作为氧化反应副产物的式III化合物或其盐：
方案16
所述式III化合物可以以其游离碱的形式或者其盐或溶剂合物的形式存在于产物中。在根据本发明的氧化反应的酸性条件下，其通常以质子化形式存在，因此将形成其盐或溶剂合物。
所述式III化合物可以以溶解形式或沉淀形式在方法结束时存在于反应混合物中。在其中沉淀式V化合物的实施方案中，所述式III化合物可存在于沉淀物中或母液中，或者二者中都存在。
因此，本发明还提供了用于制备含有式V化合物或者其溶剂合物以及作为副产物的式III化合物或者其盐或溶剂合物的组合物的方法。用于实施所述方法的实施方案在第II部分中描述。
无论何时当方法产物(其为前段定义的组合物)中包含式III化合物时，其以下文规定的某一量存在。
在某些实施方案中，方法产物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的存在量低于在不存在酸H+ nXn-的情况下进行的所述相同方法的产物中存在的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物包含的式III或者其盐或溶剂合物的量低于在不存在酸H+ nXn-的情况下通过所述方法制备的含有相应的式II化合物或者其盐或溶剂合物的方法产物中可能存在的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量。
在某些实施方案中，在所述方法期间使式V化合物或者其溶剂合物沉淀，与母液相比，沉淀物中含有相对于式V化合物或者其溶剂合物更少的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm或小于约400ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或者其溶剂合物小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(例如，8-羟基羟吗啡酮的量为14-羟基吗啡酮硫酸盐的约0.05ppm至约0.7ppm)(HPLC峰面积比)。
含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量的下限可以是式V化合物或者其溶剂合物的约0.01ppm(HPLC峰面积比)。所述下限也可以是约0.05ppm、约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。例如，在某些实施方案中，式V化合物或者其盐或溶剂合物中的式III化合物或者其盐或溶剂合物的量可以是约0.05ppm至1ppm，在另外某些实施方案中为约1ppm至约10ppm。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物含有相对于式V化合物为约0.01ppm至约2500ppm、约0.05至约2250ppm、约0.1ppm至约2000ppm、约0.3至约1750ppm、约0.5ppm至约1500ppm、或约1ppm至约1250ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物含有相对于式V化合物为约0.05ppm至约1000ppm、约0.1ppm至约800ppm、约0.1ppm至约700ppm、约0.2ppm至约600ppm、约0.3ppm至约500ppm、或约0.5ppm至约400ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物含有相对于式V化合物为约0.05ppm至约350ppm、约0.1ppm至约300ppm、约0.2ppm至约275ppm、约0.3ppm至约250ppm、约0.4ppm至约225ppm、或约0.5ppm至约200ppm式III的化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物不包含式III化合物。
在某些实施方案中，含有式V化合物的方法产物包含式III化合物的8α立体异构体、8β立体异构体或这两种立体异构体的混合物。在一个实施方案中，式V化合物是(14-羟基吗啡酮)盐(例如，14-羟基吗啡酮硫酸盐)，并且式III化合物可以是具有8α和/或8β立体构型的8-羟基羟吗啡酮。
如在第II部分中已经指出的，在根据本发明的氧化过程的某些实施方案中，可取得所述结果是因为与不形成式V化合物或者其溶剂合物的氧化反应相比，式V化合物或者其溶剂合物的形成具有使氧化反应过程中形成更少8-羟基式III化合物的效果。换言之，式V化合物的形成允许改善反应产物的副产物谱。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中n是2，并且优选地其中Xn-是硫酸盐。这样的实施方案的另一个实例可以是形成式V化合物，其中n是1，并且优选地其中Xn-是三氟乙酸根。
在根据本发明的氧化过程的另外某些实施方案中，可取得是所述结果是因为式V或者其溶剂合物的形成具有可将式III化合物与式V化合物或者其溶剂合物分离的效果，例如，通过从反应混合物中沉淀式V化合物或者其溶剂合物。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中Xn-是硫酸根。这样的实施方案的一个实例可以是使用第II部分中描述一种抗溶剂。
在某些实施方案中，可能发生这些效果的组合。也就是说，可以取得所述结果是因为在氧化中形成了更少式III化合物以及所述式III化合物可与式V化合物或者其溶剂合物分离两个原因。这样的实施方案的一个实例可以是形成式V化合物，其中Xn-是硫酸根，优选地，与第II部分中描述的一种抗溶剂组合。
IV.式V化合物
本发明还提供了具有式V的化合物或者其溶剂合物，
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义，特别是第I部分中所定义。本发明提供了作为固体、在溶液中或作为混悬液的所述式V化合物或者其溶剂合物。
式V化合物或者其溶剂合物包含一个或更多个式II的质子化分子和至少一个阴离子Xn-。所述阴离子可以是有机阴离子或无机阴离子。所述阴离子可以是单价或多价(例如，二价或三价)。在其固体形式下，式V化合物的组分以化学计量的量存在。但是，根据例如阴离子的类型及其化合价、溶剂(其也可形成盐的一部分)和环境pH，在盐的微观或宏观结构中也可存在其他分子比。
在某些实施方案中，所述式V化合物或者其溶剂合物以分离的固体形式提供，在另一些实施方案中，其为结晶形式。
所述式V化合物或者其溶剂合物可通过第II部分中所述方法获得或者是通过第II部分中所述方法获得的。在这些实施方案中，方法产物可具有第III部分中描述的性质。
所述式V化合物或者其溶剂合物本身以及作为合成式IV化合物或其(可药用)盐或溶剂合物的起始材料或中间体的功能是本发明的实施方案。包含式V或者其溶剂合物的所述产物的组合物(如第IV-A部分中更详细描述的)本身以及作为合成式IV化合物或其(可药用)盐或溶剂合物的起始材料或中间体的功能也是本发明的实施方案。
在式V化合物或者其溶剂合物的某些实施方案中，n是1或2，并且优选为2。
在某些实施方案中，Xn-是SO4 2-或三氟乙酸根，优选为SO4 2-。
在某些实施方案中，式V化合物以溶剂合物提供。所述溶剂合物可以是式V化合物与溶剂分子的任何缔合产物。每分子式V的溶剂分子的摩尔比可变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可以是1(例如，一水合物中)、大于1(例如，多水合物中2、3、4、5或6)或小于1(例如，半水合物中)。摩尔比未必是整数比例，其可以是例如0.5(如在半水合物中)或2.5。例如，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每分子14-羟基吗啡酮硫酸盐与1分子水结合。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，或者其中每个分子中水的比例未必是整数但是在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至8的范围内。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至6的范围内，即，一水合物至六水合物。在某些实施方案中，式V化合物的溶剂合物为一水合物或五水合物。
在某些实施方案中，R1是-H，和/或R2是-CH3。换言之，在这些实施方案中，式V化合物可以是14-羟基吗啡酮盐或者其溶剂合物。
在某些实施方案中，R1是-H，和/或R2是-CH3。换言之，在这些实施方案中，式V化合物可以是14-羟基-去甲吗啡酮盐或者其溶剂合物。
在某些实施方案中，式V化合物是
或者其溶剂合物。所述溶剂合物可以是水合物。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可以是1(例如，一水合物中)、大于1(例如，多水合物中2、3、4、5或6)或小于1(例如，半水合物中)。摩尔比未必是整数比例，其可以是例如0.5(如在半水合物中)或2.5。例如，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每分子14-羟基吗啡酮硫酸盐与1分子水结合。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物，或者其中每个分子中水的比例未必是整数但是在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至8的范围内。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子中水的比例在1至6的范围内，即，一水合物至六水合物。在某些实施方案中，其为一水合物或五水合物。
在某些实施方案中，式V化合物不是14-羟基吗啡酮三氟甲磺酸盐或14-羟基吗啡酮氯化物。
在某些实施方案中，在式V化合物中，当R1是H，并且R2选自-H、-CH3、任选不饱和的-(C2-C6)烷基和被至少一个环烷基取代的-(C1-C4)烷基时，阴离子Xn-不是SO4 2-。
式V化合物或者其溶剂合物可用作中间体或起始材料，用于制备另外的阿片样物质或者其盐或溶剂合物、用于制备其他阿片样物质或者其盐或溶剂合物的API和/或含有这样的API的药物组合物或剂型。
与通过不同中间体(即，没有式V化合物)制备的药物组合物相比，由所述式V化合物或者其溶剂合物产生的药物组合物和剂型优选地含有更少的式III化合物和/或式II化合物。
在后续部分中将描述可由式V化合物或者其溶剂合物制备的化合物和组合物。
IV-A.含有式V化合物的组合物
本发明还提供了包含式V化合物或者其溶剂合物的组合物。
所述组合物可以是第II部分中描述的方法的产物。
所述组合物可以是固体或混悬液或溶液。在某些实施方案中，其为固体。某些实施方案中，其为第IV部分中描述的含有式V化合物的沉淀物。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的组合物还包含式III化合物：
其中R1和R2如式V化合物中所定义，
或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量为第III部分中描述的量。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或其溶剂合物小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm或小于约400ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或其溶剂合物小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或其溶剂合物小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或其溶剂合物小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式V化合物或其溶剂合物小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(例如，8-羟基羟吗啡酮的量为14-羟基吗啡酮硫酸盐的约0.05ppm至约0.7ppm)(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的方法产物不包含式III化合物。
在某些实施方案中，式V化合物是14-羟基吗啡酮，并且组合物中8-羟基羟吗啡酮的量相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，其相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述14-羟基吗啡酮硫酸盐不包含8-羟基羟吗啡酮。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量的下限为式V化合物或者其溶剂合物的约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述下限为约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。例如，在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量为约0.05ppm至1ppm，在另外某些实施方案中，为约1ppm至约10ppm。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式V化合物为约0.01ppm至约2500ppm、约0.05至约2250ppm、约0.1ppm至约2000ppm、约0.3至约1750ppm、约0.5ppm至约1500ppm、或约1ppm至约1250ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式V化合物为约0.05ppm至约1000ppm、约0.1ppm至约800ppm、约0.1ppm至约700ppm、约0.2ppm至约600ppm、约0.3ppm至约500ppm或约0.5ppm至约400ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式V化合物为约0.05ppm至约350ppm、约0.1ppm至约300ppm、约0.2ppm至约275ppm、约0.3ppm至约250ppm、约0.4ppm至约225ppm或约0.5ppm至约200ppm式的III化合物或者其盐或溶剂合物。
含有式V化合物和额外的式III化合的组合物可包含式III化合物，所述式III化合物为(i)8α异构体、(ii)8β异构体、或(iii)8α异构体和8β异构体的组合。在所述实施方案中，式II化合物(其包含在式V化合物中)可以是14-羟基吗啡酮，式III化合物可以是8-羟基羟吗啡酮。在所述实施方案中，式V化合物可以是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且式III化合物可以是8-羟基羟吗啡酮。
含有式V化合物或者其溶剂合物的组合物可用作中间体或起始材料，用于制备其他阿片样物质或者其盐或溶剂合物，用于制备为阿片样物质或者其可药用盐或溶剂合物的API，和/或含有这样的API的药物组合物或剂型。
与通过不同中间体制备的药物组合物相比，由所述含有式V化合物或者其溶剂合物产生的药物组合物和剂型优选地包含更少式III化合物和/或式II化合物。
可由含有式V化合物或者其溶剂合物的组合物制备的化合物和组合物将在后面的部分中描述。
V.用于制备式IV化合物或者其(可药用)盐或溶剂合物的方法
本发明还提供了用于如以下方案17所示由具有式V的化合物或者其溶剂合物制备式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物的方法：
方案17
所述方法包括以下步骤
(e)如上文限定的，提供式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物还原为式IV化合物或者其盐或溶剂合物，
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
在某些实施方案中，通过实施第II部分中描述的方法的步骤(a)至(b)、第II部分中描述的方法的步骤(a)至(c)或第II部分中描述的方法的步骤(a)至(d)来提供含有式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液。当实施步骤(a)至(d)时，在步骤(e)中通过使在步骤(d)分离的式V化合物或者其溶剂合物溶解或混悬以提供所述化合物的溶液或混悬液。
在某些实施方案中，含有式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液是第IV-A部分中描述的组合物。
在某些实施方案中，通过氢化来实施步骤(f)中的还原反应。所述氢化可以是利用H2氢化或转移氢化。通常来说，在氢化催化剂的存在下进行氢化。
一个示例性的氢化反应在方案18中描述：
方案18
方案18考虑到了起始材料中除14-羟基吗啡酮硫酸盐(或任何其他式V化合物)外还可存在8-羟基羟吗啡酮(或者，一般地，8-羟基式III化合物)或其盐。所述8-羟基化合物可进入到还原反应过程中。或者如上文讨论的，如果在酸性条件下进行还原，所述8-羟基化合物在还原反应过程中可部分或全部转变为相应的14-羟基式II化合物(在方案18中：14-羟基吗啡酮)。因此，式II化合物(在方案18中：14-羟基吗啡酮)和式III化合物(在方案18中：8-羟基吗啡酮)可作为主要还原产物存在于含有式IV化合物(在方案18中：羟吗啡酮)的产物中。
另外的示例性氢化反应在方案18A中描述：
方案18A
与方案18一样，方案18A考虑了8-羟基羟吗啡酮的存在以及所述存在的结果。与方案18不同，方案18A中的反应不需要步骤(2)，即，在还原反应之后添加碱，例如NH4OH。因此，还原反应的产物可以以其质子化形式或者其盐或溶剂合物的形式存在。在本发明的一个实施方案中，式IV化合物(在方案18A中以羟吗啡酮表示)作为盐或者其溶剂合物存在，其中所述盐具有与起始材料化合物V的阴离子Xn-相同的阴离子Xn-。在方案18A中，所述阴离子Xn-以硫酸根表示。在一个优选方面中，式IV化合物以其硫酸盐或者其溶剂合物存在，优选地在还原反应期间或之后沉淀然后以其固体形式分离。在另一个优选方面中，式IV化合物以其三氟乙酸盐或者其溶剂合物存在，并且优选地在还原反应期间或之后沉淀，然后以其固体的形式分离。
因此，在一个实施方案中，式IV化合物在还原反应期间和之后以其具有阴离子Xn-的盐(例如，其硫酸盐)存在于反应混合物中，该盐或者其溶剂合物可任选地例如通过沉淀以及随后分离沉淀物来从反应混合物中分离。在所述实施方案中，所述方法可通过以下反应方案表示
所述方法包括以下步骤
(e)提供具有式V的化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物还原成式IV化合物与H+ nXn-的盐；以及任选地
(g)分离式IV化合物与H+ nXn-的盐，
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义，并且Xn-优选是SO4 2-。
本发明还提供了一种方法，其中将式II化合物转变为式IV化合物与H+ nXn-的盐，例如，转变为式IV的硫酸盐。该转变可通过在酸H+ nXn-的存在下还原式II化合物来实现。可以在还原反应之前或期间添加酸H+ nXn-。任选地，可在还原反应之后添加额外的酸H+ nXn-以增强沉淀。所得式IV化合物与H+ nXn-的盐可任选地通过例如沉淀随后从反应混合物中分离沉淀物来从反应混合物中分离。在所述实施方案中，该方法可用以下反应方案表示：
该过程包括以下步骤：
(e)提供具有式II的化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)在酸H+ nXn-的存在下将式II化合物还原为式IV化合物与H+ nXn-的盐；以及任选地
(g)分离所述式IV化合物与H+ nXn-的盐，
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义，并且Xn-优选为SO4 2-。该还原使用游离碱II进行。所述碱可作为中间体由式V化合物分离来提供。另外，通过所述方法制备的式IV化合物的盐优选羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。即，在所述方法的一个优选方面中，将14-羟基吗啡酮碱转变为羟吗啡酮硫酸盐(或者其溶剂合物)。在本发明上下文中，还特别地考虑了制备其中Xn-是三氟乙酸根的IV的盐的方法。
在本发明的上下文中，还考虑了从含有作为起始材料的式IV化合物的溶液中作为其与H+ nXn-的盐来沉淀和分离的式IV化合物。
式IV化合物的与H+ nXn-盐的沉淀和分离可导致进一步的纯化效果，因为经沉淀的盐可包含比母液更少的式III化合物和/或式II化合物。
如果在酸性条件下进行氢化，存在于起始材料和产物中的副产物可以以其质子化形式或者作为其盐或溶剂合物存在。
通常在约35℃至约85℃、约40℃至约60℃或约40℃至约50℃的温度下进行氢化。
在某些实施方案中，利用氢气进行氢化。
在合适的压力下使用氢气进行氢化。在某些实施方案中，在约17磅/平方英寸(psia)(117.21kPa)至约100磅/平方英寸(689.48kPa)的压力下进行氢化。在某些实施方案中，在约35磅/平方英寸(241.32kPa)至约80磅/平方英寸(551.58kPa)(例如在约60磅/平方英寸(413.69kPa))的压力下进行氢化。
氢化反应可进行约0.5分钟至约48小时、约1分钟至约24小时、约3分钟至约22小时、约5分钟至约18小时、约7分钟至约16小时、约10分钟至约12小时、约12分钟至约12小时、约20分钟至约12小时、约30分钟至约4小时、约2小时至约6小时、或约3小时至约6小时。在某些实施方案中，氢化反应进行约1小时至约48小时。
在某些实施方案中，氢化反应可进行约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时或约6小时。
在某些实施方案中，氢化反应可进行约8小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时。
在某些实施方案中，由氢化产生的式IV化合物或者其盐或溶剂合物将沉淀，并任选地从反应中分离。所述沉淀可在反应开始后进行约30分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时或约6小时。其也可以进行更长时间，包括整个反应时间内。作为替代或补充，其可以在紧接反应阶段之后的阶段中进行，例如在使用氢气的氢化反应之后的排气阶段。
氢化催化剂的示例性非限制性列表包括例如Pd/C、钯碳、二苯基硅烷和Pd/C的组合、Pd(Ph3P)/ZnCl2、Pd/C和次磷酸钠的组合(例如，在乙酸水溶液中)、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PdO2、PtO2、锌、镁。在某些实施方案中，催化剂是钯催化剂(例如，Pd/C)。在某些实施方案中，氢化催化剂不是金属，例如，当氢化是如Yang，J.W.等，Angew.Chem.Int.Ed.(2004)43：6660-6662中所述的不含金属的转移氢化时。
在某些实施方案中，使用固体载体催化剂(solid support catalyst)，例如以确保在接触后使反应完全和/或潜在地防止或最小化由式III化合物形成任何新的式II化合物(例如，由8-羟基羟吗啡酮形成14-羟基吗啡酮)。
转移氢化涉及使用氢转移试剂。
合适的氢转移试剂包括：HCO2H、HCO2H/HCO2Na、HCO2H/NEt3、HCHO、H2SO4、HCO2Na/NEt3、H2SO4/NEt3、H3CSO2NHNH2/NEt3及其组合等。也可使用其他氢供体，如异丙醇、二氢吲哚、环己烯、硼氢化钠、四氢喹啉、2，5-二氢呋喃、磷酸、连二亚硫酸钠及其组合。在某些实施方案中，氢转移试剂是二氢吡啶，例如Yang，J.W.等，Angew.Chem.Int.Ed.(2004)43：6660-6662中所描述的。
可以以分批法或在连续流动流中进行氢化。
在某些实施方案中，通过分批法进行氢化。在一个示例性分批法中，将催化剂(例如，钯碳)装载到分批反应器中。添加式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液。如果必要的话，还向分批反应器中添加去离子水和酸。然后将分批反应器密封并且氢化(例如，在60磅/平方英寸(413.69kPa)，以及40℃或55℃下)足以完全氢化的一段时间(例如，24小时)。然后通过过滤除去催化剂。
然后例如通过添氢氧化铵使所得的式IV化合物或者其盐或溶剂合物沉淀。或者，可通过向滤液中添加抗溶剂或者通过制备过饱和溶液来实现沉淀，可例如通过冷却使所得式IV化合物或者其盐或溶剂合物从过饱和溶液中沉淀。然后任选地对沉淀的固体进行洗涤和干燥。
在某些实施方案中，在连续流动流中进行氢化反应。试剂在连续流动流中的反应允许随着反应的进行将物质运到反应混合物中或者从反应混合物中运出。在连续流动流中进行反应允许例如更好地控制反应条件(包括例如，时间、温度、试剂当量、压力、温度、试剂暴露于催化剂的时间、pH等)，以及随着产物的形成和/或在任何不需要的化合物形成之前将其从反应混合物中分离和/或除去。在某些实施方案中，随着具有式IV的化合物的形成将其从反应混合物除去。
在某些实施方案中，由于可安全地保持压力，在连续流动流中进行反应允许在超过溶剂的沸点的温度下进行反应。
在某些实施方案中，由于式IV化合物在与其余反应剂反应和/或被其余试剂分解之前就被除去，所以在连续流动流中进行还原提高了反应的产率，提高了反应的体积效率和/或降低了还原反应期间形成的副产物的数目和量。
在某些实施方案中，在氢化反应之前和/或期间将式V化合物或者其溶剂合物溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂可包括以下或由以下组成：例如甲醇、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇、异丁醇、2-甲基-四氢呋喃、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸异丙酯以及二(乙二醇)或者水与任意一种前述溶剂的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂包括以下或由以下组成：甲醇、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇，或者水与任意一种前述溶剂的混合物，或者由水组成。
在某些实施方案中，其中优选地式III化合物是8-羟基羟吗啡酮，式IV化合物是羟吗啡酮，合适的溶剂是：50∶50甲醇∶水混合物、60∶40甲醇∶水混合物，70∶30甲醇∶水混合物，80∶20甲醇∶水混合物，90∶10甲醇∶水混合物，100∶0甲醇∶水混合物，50∶50乙醇∶水混合物，60∶40乙醇∶水混合物，70∶30乙醇∶水混合物，80∶20乙醇∶水混合物，90∶10乙醇∶水混合物，100∶0乙醇∶水混合物，90∶10四氢呋喃∶水混合物，100∶0四氢呋喃∶水混合物，90∶10异丙醇∶水混合物，70∶30丙酮∶水混合物，80∶20丙酮∶水，或90∶10丙酮∶水混合物。8-羟基羟吗啡酮比羟吗啡酮碱更易溶于这些混合物，因此可保留在溶液中，而羟吗啡酮游离碱可通过在氢化结束时添加碱而沉淀。
在某些实施方案中，合适的溶剂包含正丁醇和水的混合物或由正丁醇和水的混合物组成。
在某些实施方案中，合适的溶剂包含1-甲氧基-2-丙醇和水的混合物或由1-甲氧基-2-丙醇和水的混合物组成。
在某些实施方案中，合适的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇和水的混合物，其中这两种组分的体积比优选地为40∶60至90∶10的1-甲氧基-2-丙醇∶水，例如50∶50或80∶20。优选地，混合物包含的1-甲氧基-2-丙醇比水多。在这些混合物中，有利地在还原反应期间或之后使式IV化合物与Xn-的盐沉淀。
在某些实施方案中，合适的溶剂包含水或由水组成。
在某些实施方案中，溶剂可包含有效量的酸以便在还原反应期间溶解式V化合物或者其溶剂合物以及降低式V化合物和/或式II化合物向式III化合物的转化。
在某些实施方案中，还原反应期间使用的溶剂不同于第II部分中将式I化合物氧化成式V化合物期间使用的溶剂。在另一些实施方案中，还原和氧化使用相同的溶剂。
一旦氢化完成，可使式IV化合物、其盐或溶剂合物沉淀。在某些实施方案中，通过一个或更多个以下操作开始和/或增强式IV化合物、其盐或溶剂合物的沉淀：
(i)将反应混合物的温度调整(例如，降低)到沉淀温度；
(ii)添加抗溶剂；
(iii)添加晶种；
(iv)改变反应混合物的离子强度(例如，通过添加盐)；
(v)将反应混合物浓缩；
(vi)降低或停止对反应混合物的搅拌；
或用于开始或增强沉淀或结晶的任意其他常规方法。
当将温度调整到沉淀温度时，其意味着通过将反应混合物的温度调整到或超过使所述化合物沉淀的温度(“沉淀温度”)来开始和/或增强式IV化合物或者其溶剂合物的沉淀。通过在沉淀温度下进行反应或者通过在反应期间或反应完成后降低反应混合物的温度来调整温度。
在某些实施方案中，将反应混合物调整到≤40℃的温度以开始沉淀，即，沉淀温度≤40℃。在某些实施方案中，在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约17℃、约19℃、约21℃、约23℃、约25℃、约27℃、约29℃、约31℃、约33℃、约35℃、约37℃或约40℃的沉淀温度开始沉淀。
在某些实施方案中，沉淀温度为约-20℃至约40℃，优选约-10℃至约40℃，更优选约-5℃至约35℃。
在某些实施方案中，式IV化合物的盐或者所述盐的溶剂合物的沉淀温度为约-10℃至约22℃，优选约-5℃至约10℃，更优选约-5℃至约5℃。
在某些实施方案中，除将温度调整到沉淀温度之外，还使用抗溶剂。在某些实施方案中，例如当式IV化合物是羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，不添加抗溶剂也会沉淀。
在某些实施方案中，通过添加合适的有机或无机碱直到达到合适的pH来实现沉淀。合适的pH可以是≥3、≥4、≥5、≥6或≥7的pH。合适的碱可包含以下或由以下组成：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、HCO2Na、CH3CO2Na、NEt3、NH4OH或其任意混合物。
在某些实施方案中，式IV化合物作为其盐或者其溶剂合物沉淀。在所述盐中，阴离子优选与起始材料化合物V中的阴离子Xn-相同。该沉淀可通过向式IV化合物的溶液中添加抗溶剂或其反荷离子或通过制备过饱和溶液(通过冷却或浓缩反应混合物)来实现，通过例如冷却到低于沉淀温度或添加晶种使所得的式IV化合物或者其溶剂合物的盐从过饱和溶液中沉淀。随后任选地将所沉淀的固体洗涤并干燥。在一个方面中，可通过向反应混合物中添加丙酮、1-甲氧基-2-丙醇和叔丁基甲基醚中的一种或更多种来实现这种沉淀。在一个具体实施方案中，向可能已经包含水(可以是反应混合物中的唯一溶剂)的反应混合物中添加叔丁基甲基醚。在一个方面中，如上所述，可使用水和抗溶剂的混合物，特别是水和叔丁基甲基醚的混合物或者水、四氢呋喃和叔丁基甲基醚的混合物来实现这种沉淀。所述混合物可作为还原反应期间的反应溶剂存在，或者其可在还原反应结束后代替所述反应溶剂。所述混合物也可通过在反应结束后添加抗溶剂来制备。
其他合适的抗溶剂可以是第II部分中所述的抗溶剂，以及实施例5和6中描述的抗溶剂。即，合适的抗溶剂可以包含以下剂或由以下组成：叔丁基甲基醚、乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、1，4-二氧六环、甲酸甲酯、乙酸甲酯或者任意两种或更多种前述抗溶剂的混合物。所列的醇和醚是优选的抗溶剂。最优选的抗溶剂是叔丁基甲基醚。
然后可分离所得沉淀物，从而将其从母液中除去，并且有利地进一步纯化保留在母液中的式III化合物和/或式II化合物的盐。
优选地，与通过不涉及使用式V化合物作为起始材料或中间体材料的方法制备的式IV化合物相比，所得式IV化合物、其盐或者其溶剂合物包含更少量的式III化合物和/或式II化合物(或者其盐或溶剂合物)。
可通过本发明的方法制备的式IV化合物以及包含所述式IV化合物的组合物例如在下文的第VII部分中描述。含有式IV化合物的组合物中可存在的式III化合物和式II化合物的量在下文的第VII部分中描述。在某些实施方案中，这些式IV化合物或含有式IV化合物的组合物是本部分或随后的第VI部分中描述的方法的产物。
在某些实施方案中，作为本部分或随后的第VI部分中描述的方法的产物的含有式IV化合物的组合物可用作药物组合物而不需要进一步的处理或纯化步骤，特别是不需要进一步的还原(例如，氢化)。
在由式V化合物或者其溶剂合物开始的这种方法的某些实施方案中，式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物。
在由式V化合物或者其溶剂合物开始的这种方法的某些实施方案中，式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，并且式IV化合物是羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。
在由式V化合物或者其溶剂合物开始的这种方法的某些实施方案中，式V化合物是14-羟基吗啡酮三氟乙酸盐或者其溶剂合物，并且式IV化合物是羟吗啡酮三氟乙酸盐或者其溶剂合物。
VI.用于由式I化合物开始制备式IV化合物的方法
本发明还提供了用于由式I化合物经过式V化合物或者其溶剂合物来制备式IV化合物的方法。在该方法中，式V化合物或者其溶剂合物充当中间体。所述中间体式V化合物或者其溶剂合物可以是分离的或不需要进一步分离就转变为式IV化合物或者其盐或溶剂合物。在某些优选实施方案中，分离所述中间体式V化合物或者其溶剂合物，然后将其转变为式IV化合物或者其盐或溶剂合物。
因此，本发明提供了一种用于由式I化合物或者其盐或溶剂合物制备式IV化合物或者其盐或溶剂合物的方法，所述方法包括(方案19)：
方案19
(a)将式I化合物氧化；
(b)在氧化反应之前、期间和/或之后向反应混合物中添加酸H+ nXn-；
(c)任选地沉淀式V化合物或者其溶剂合物；
(d)任选地分离经沉淀的式V化合物或者其溶剂合物；
(e)任选地提供式V化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物或者其溶剂合物还原成式IV化合物或者其盐或溶剂合物，
其中R1、R2、Xn-和n如上文所定义。
在某些实施方案中，在步骤(c)和/或(d)中沉淀和/或分离式V化合物或者其溶剂合物，之后通过步骤(e)和(f)还原。
在某些实施方案中，所述方法包括另外的步骤，即
(g)分离作为其与H+ nXn-的盐或作为所述盐的溶剂合物的式IV化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括另外的步骤，即在还原步骤(f)之前从式V化合物中释放作为碱形式的式II化合物。在这些实施方案中，随后在步骤(f)中还原作为其游离碱形式的式II化合物，而不是式V化合物。
在某些实施方案中，所述方法的步骤(f)产生了式IV化合物的可药用盐或溶剂合物。在某些实施方案中，所述方法的步骤(f)不仅产生了式IV化合物的可药用盐或溶剂合物，还完全得到了不需要进一步处理(例如，纯化)就可用作药物组合物的组合物。特别地，其可直接使用，而不需要额外氢化以除去副产物例如式II化合物。例如，所述方法可产生适于并入到剂型中的羟吗啡酮盐组合物，所述羟吗啡酮盐组合物由步骤(f)的还原产物通过转换直接制备，其不包括进一步/额外的氢化步骤。
在某些实施方案中，由步骤(f)得到的式IV化合物的盐或溶剂合物不是可药用盐。
在某些实施方案中，来自步骤(f)的式IV化合物或者其盐或溶剂合物可在所述方法结束时在额外的步骤中转化成可药用盐或者其溶剂合物。这种转化的方法是本领域中已知的(例如，阴离子交换)。
在某些实施方案中，作为所述方法的中间体的式V化合物或者其溶剂合物具有第IV部分中描述的性质。
所述方法的所有要素和所述要素的实施方案已经在上文进行了描述。可通过所述方法制备的式IV化合物，并且含有所述式IV化合物的组合物中可存在的式III化合物和式II化合物的量将在以下的第VII部分中描述。在某些实施方案中，这些化合物是本部分中描述的方法的产物。
在下文中，将描述所述方法的示例性实施方案。其中式(I)化合物是东罂粟碱或者其盐或溶剂合物，氧化剂包含过甲酸或是过甲酸，其由过氧化氢和甲酸原位形成，步骤(b)中的酸H+ nXn-是添加至反应混合物的硫酸，具有式V的化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，并且式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物。
在另一个示例性实施方案中，式(I)化合物是东罂粟碱或者其盐或溶剂合物，氧化剂包含过甲酸或是过甲酸，其由过氧化氢和甲酸原位形成，步骤(b)中的酸H+ nXn-是添加至反应混合物的硫酸，具有式V的化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，并且式IV化合物是羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。
VII.式IV化合物
本发明还提供了式IV化合物或者其盐或溶剂合物：
其中R1和R2如上文所定义。
在某些实施方案中，式IV化合物具有以下立体构型之一：
在一些优选实施方案中，式IV化合物具有下式表示的立体构型：
本发明的式IV化合物或者其盐或溶剂合物可由前面部分描述的方法获得，或者已经由这些方法获得。
式IV化合物的盐或溶剂合物可以是可药用盐或溶剂合物。这些盐或溶剂合物是本领域中已知的。
式IV化合物可以是羟吗啡酮、去甲羟吗啡酮、纳呋拉啡、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳洛酮或者其盐或溶剂合物。在一些优选实施方案中，式IV化合物选自羟吗啡酮、去甲羟吗啡酮、它们的盐或者其溶剂合物。在一些更优选的实施方案中，其选自羟吗啡酮、羟吗啡酮盐或者其溶剂合物。在一些甚至更优选的实施方案中，其为羟吗啡酮盐。在一些甚至更优选的实施方案中，其为羟吗啡酮盐酸盐。
在某些优选实施方案中，式IV化合物以其具有Xn-作为阴离子的盐提供。在一些更优选的实施方案中，式IV化合物以其硫酸盐或三氟乙酸盐提供。在一些甚至更优选的实施方案中，式IV化合物以其硫酸盐提供。在一个特定方面中，式IV化合物是羟吗啡酮三氟乙酸盐或者其溶剂合物。在一个特定方面中，式IV化合物是羟吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。
VII-A.包含式IV化合物的组合物
本发明还提供了包含式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或者其溶剂合物的组合物。
所述组合物可以是第VI部分中描述的方法的产物。
所述组合物可以是固体或液体。在某些实施方案中，其为固体。在某些实施方案中，其为第VI部分中描述的含有式IV化合物的沉淀物。
在某些实施方案中，含有式IV化合物或其(任选地可药用)盐或溶剂合物的组合物还包含式III化合物或者其盐或溶剂合物：
其中R1和R2如式IV化合物中所定义。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm或小于约400ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(例如，8-羟基羟吗啡酮的量为14-羟基吗啡酮硫酸盐的约0.1ppm至约0.7ppm)(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物不包含式III化合物。
在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量的下限为式IV化合物或者其盐或溶剂合物的约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述下限为约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。例如，在某些实施方案中，组合物中式III化合物或者其盐或溶剂合物的量可以是约0.05ppm至1ppm，在另一些实施方案中，为约1ppm至约10ppm。
在某些实施方案中，式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，并且组合物中8-羟基羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物的量相对于羟吗啡酮小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，其相对于羟吗啡酮小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述羟吗啡酮不包含8-羟基羟吗啡酮。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物为约0.05ppm至约2500ppm、约0.05至约2250ppm、约0.1ppm至约2000ppm、约0.3至约1750ppm、约0.5ppm至约1500ppm、或约1ppm至约1250ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物为约0.05ppm至约1000ppm、约0.1ppm至约800ppm、约0.1ppm至约700ppm、约0.2ppm至约600ppm、约0.3ppm至约500ppm、或约0.5ppm至约400ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物包含相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物为约0.05ppm至约350ppm、约0.1ppm至约300ppm、约0.2ppm至约275ppm、约0.3ppm至约250ppm、约0.4ppm至约225ppm、或约0.5ppm至约200ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有式IV化合物或其(任选地可药用)盐或溶剂合物的组合物还包含式II化合物，
其中R1和R2如式IV化合物中定义，
或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物或者其盐或溶剂合物的量相对于式IV化合物或者其盐或溶剂合物的量可小于约500ppm、小于约250ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm或小于约40ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，其可小于约30ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2.5ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，可小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，组合物不包含式II化合物。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物或者其盐或溶剂合物的量的下限为式IV化合物或者其盐或溶剂合物的约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述下限为约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。例如，在某一实施方案中，组合物中式II化合物或者其盐或溶剂合物的量可以是约0.05ppm至1ppm，在另一实施方案中，为约1ppm至约10ppm。
在某些实施方案中，组合物包含相对于化合物IV或者其盐或溶剂合物为约0.05ppm至约500ppm、约0.05ppm至约250ppm、约0.05ppm至约200ppm、约0.05ppm至约100ppm、约0.05ppm至约50ppm、约0.05ppm至约25ppm、约0.05ppm至约10ppm、约0.05ppm至约5ppm、或约0.05ppm至约1ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，并且其中式II化合物是14-羟基吗啡酮或者其盐或溶剂合物，组合物中具有式II之化合物的量相对于具有式IV之化合物的量小于式IV化合物的约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm或小于约5ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，组合物不包含14-羟基吗啡酮或者其盐或溶剂合物。
含有式IV化合物或者其盐或溶剂合物的化合物还可额外包含式III化合物和式II化合物的组合，优选地，在前面段落中描述的单独化合物II和单独化合物III的限量范围内。
在一个实施方案中，所述式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，所述式III化合物是8-羟基羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，并且所述式II化合物是14-羟基吗啡酮或者其盐或溶剂合物。式IV化合物可以是羟吗啡酮盐。在一个实施方案中，其可以是羟吗啡酮盐酸盐。
在另一个实施方案中，所述式IV化合物是去甲羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，所述具有式III的化合物是8-羟基去甲羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，并且所述具有式II的化合物是14-羟基去甲羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，所述式IV化合物是纳曲酮，所述具有式III的化合物是8-羟基纳曲酮，并且所述具有式II的化合物是17-环丙基甲基-14-羟基去甲吗啡酮。
在另一个实施方案中，所述式IV化合物是甲基纳曲酮或者其盐或溶剂合物，所述具有式III的化合物是17-环丙基甲基-8，14-二羟基-17-甲基-去甲吗啡酮，并且所述式II化合物是17-环丙基甲基-14-羟基-17-甲基-去甲吗啡酮。
在某些实施方案中，含有式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物的组合物还包含式II化合物和式III化合物二者。在某些实施方案中，组合物包含的式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约3000ppm、小于约2750ppm、小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm、小于约400ppm、小于约300ppm或小于约275ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量相对于式IV化合物的量小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，所述组合物不包含式II化合物和式III化合物。
在某些实施方案中，组合物中式II化合物和式III化合物的总和量的下限为式IV化合物的约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，所述下限为相对于式IV化合物的量的约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，组合物包含小于约200ppm、小于约150ppm、小于约100ppm或小于约50ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm、小于约300ppm、小于约200ppm或小于约100ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物包含小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm或小于约10ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约300ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm或小于约10ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物包含小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约1ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm或小于约5ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物包含小于约10ppm、小于约5ppm、小于约4ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，组合物中的式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，并且组合物还包含(i)8-羟基羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物和/或(ii)14-羟基吗啡酮或者其盐或溶剂合物，其中8-羟基羟吗啡酮的量相对于羟吗啡酮小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比；例如，羟吗啡酮的约0.2ppm至约50ppm)，并且14-羟基吗啡酮的量相对于羟吗啡酮小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm或小于约5ppm(HPLC峰面积比；例如，羟吗啡酮的约0.1ppm至约15ppm或约0.2ppm至约2ppm)。在某些实施方案中，式IV化合物是羟吗啡酮游离碱。
在某些实施方案中，组合物中的式IV化合物是羟吗啡酮盐，并且组合物还包含(i)8-羟基羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，和/或(ii)14-羟基吗啡酮或者其盐或溶剂合物，其中8-羟基羟吗啡酮的量相对于羟吗啡酮盐小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比；例如，羟吗啡酮盐的约0.1ppm至约9ppm)，14-羟基吗啡酮的量相对于羟吗啡酮盐小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。在某些优选实施方案中，所述羟吗啡酮盐是羟吗啡酮盐酸盐。
在某些实施方案中，含有式IV化合物或者其盐或溶剂合物的组合物中含有其他阿片样物质，这些阿片样物质代替或附加于式II化合物和/或式III化合物或者其各自的盐或溶剂合物而被包含。
在某些实施方案中，组合物中的式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物，组合物可能不仅包含上述8-羟基羟吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮，并且还额外地包含一种或更多种以下化合物：羟吗啡酮N-氧化物、氢吗啡酮、羟考酮、伪羟吗啡酮(即，2，2’-双羟吗啡酮)、6α-羟吗啡醇(即，14-羟基二氢吗啡)、6β-羟吗啡醇(即，14-羟基二氢异吗啡)、10-羟基羟吗啡酮、14-羟基吗啡、14-羟基异吗啡、14-羟基吗啡酮N-氧化物、东罂粟碱、8，14-二氢东罂粟碱和10-酮基羟吗啡酮。
在某些实施方案中，羟吗啡酮N-氧化物(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm，更优选地以不超过约1000ppm的量存在。在某些实施方案中，羟考酮(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1000ppm、更优选地不超过约500ppm的量存在。在某些实施方案中，2，2’-双羟吗啡酮(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1000ppm、更优选地不超过约500ppm的量存在。10-酮基羟吗啡酮(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1000ppm的量存在。6α-羟吗啡醇(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1000ppm的量存在。6β-羟吗啡醇(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1000ppm的量存在。10-羟基羟吗啡酮(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1500ppm、更优选地不超过约1000ppm的量存在。氢吗啡酮(如果存在的话)优选地以不超过羟吗啡酮或其盐的约2000ppm、更优选地不超过约1500ppm、更优选地不超过约1000ppm的量存在。
含有式IV化合物或者其盐或溶剂合物的组合物，或者含有所述式IV化合物或者其盐或溶剂合物与其他阿片样物质的混合物或组合的组合物，或者含有两种或更多种所述式IV化合物或者其盐或溶剂合物的混合物或组合的组合物也被视为本发明的实施方案。这样的组合物可以是将在下文描述的药物组合物或剂型。例如，这样的组合物可以是含有羟吗啡酮和纳洛酮的混合物或组合的药物组合物或剂型，其中所述化合物中的两种或者所述化合物中的一种是式IV化合物或其(可药用)盐或溶剂合物。
VIII.式IV化合物和含有式IV化合物的组合物的用途
VIII-A.在药物中的用途
本发明还提供了式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物作为药物的API的用途。
对于这种用途，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可以是第VII部分中描述的化合物。
对于这种用途，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可以以第VII-A部分中描述的组合物的形式使用。
对于这种用途，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可用于第IX部分中描述的剂型。
对于这种用途，所述药物可用于治疗选自以下的医学病症：疼痛，成瘾，咳嗽，便秘，腹泻，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的或由其引起的失眠，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的或由其导致的抑郁，或者两种或更多种前述病症的组合。特别地，所述病症可以是疼痛。
本发明还提供了使用式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物来治疗动物、优选哺乳动物(例如，人)(下文中称为“患者”)的方法。所述治疗可以是常规上通过向患者施用式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物来治疗的任何医学病症。
所述医学病症可以是疼痛，成瘾，咳嗽，便秘，腹泻，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的或由其引起的失眠，与疼痛、咳嗽或成瘾相关的或由其导致的抑郁，或者两种或更多种前述病症的组合。特别地，所述病症是疼痛。特别地，所述病症是疼痛。
对于这种治疗方法，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可以是第VII部分中描述的化合物。
对于这种治疗方法，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可以以第VII-A部分中描述的组合物的形式使用。
对于这种治疗方法，式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物可用于第IX部分中描述的剂型。
VIII-B.其他用途
根据本发明的式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物以及含有所述化合物的组合物也可用于以下：
在某些实施方案中，式IV化合物或者其(任选地可药用)盐或溶剂合物以及含有所述化合物的组合物被用作中间体或起始材料，用于制备游离形式的化合物IV或者用于制备所述式IV化合物的其他盐或溶剂合物，例如用于制备所述式IV化合物的(其他)可药用盐或溶剂合物。例如，当式IV化合物是羟吗啡酮时，其可用于制备羟吗啡酮盐酸盐。例如，当式IV化合物作为羟吗啡酮硫酸盐提供时，其可用于制备羟吗啡酮盐酸盐或用于制备游离形式的羟吗啡酮。对于参与上文发明详述部分描述的方法或化合物的所述其他盐或溶剂合物，其制备方法也是本发明的实施方案。
在某些实施方案中，式IV化合物或者其(任选地可药用)或溶剂合物或者含有所述化合物的组合物被用作中间体或起始材料，用于制备其他阿片样物质或其可药用盐或溶剂合物或其前药，和/或用于制备含有式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物或者含有其他阿片样物质或者其可药用盐或溶剂合物的药物。例如，当式IV化合物是羟吗啡酮时，其可用作制备羟考酮、纳洛酮、去甲羟考酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳曲酮或纳呋拉啡的起始材料。对于参与上文发明详述部分描述的方法或化合物的所述其他阿片样物质，其制备方法也是本发明的实施方案。
IX.剂型
根据本发明的剂型含有一种或更多种上述化合物或组合物和一种或更多种可药用赋形剂。所述剂型可以是或不是防滥用的。
药物剂型或药物中可包含：根据本发明的作为活性药物成分或包含活性药物成分的那些化合物、组合物、盐或溶剂合物，特别是第VII部分中描述的阿片样物质和式IV化合物、其可药用盐和溶剂合物(例如，羟吗啡酮及其可药用盐和溶剂合物)，以及第VII-A部分中描述的含有式IV化合物或者其可药用盐或溶剂合物的组合物。由根据本发明的化合物、盐或溶剂合物制备的其他阿片样物质也可包含在药物剂型或药物中。本文中所述阿片样物质的前药也可包含在药物剂型或药物中。这些剂型和药物也是本发明的实施方案。
除所述活性药物成分之外，所述剂型包含一种或更多种可药用赋形剂。
本发明的药物剂型可包含：(i)根据本发明的阿片样物质或者其可药用盐或溶剂合物，和(ii)一种或更多种可药用赋形剂。特别地，本发明的药物剂型可包含：(i)羟吗啡酮或者羟吗啡酮盐或溶剂合物、去甲羟吗啡酮或者去甲羟吗啡酮盐或溶剂合物、纳呋拉啡或者纳呋拉啡盐或溶剂合物、纳曲酮或者纳曲酮盐或溶剂合物、甲基纳曲酮或者甲基纳曲酮盐或溶剂合物、纳洛酮或者纳洛酮盐或溶剂合物、纳美芬或者纳美芬盐或溶剂合物，其均如上文所描述，和(ii)一种或更多种可药用赋形剂。
在某些实施方案中，所述剂型包含羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物、去甲羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物、纳呋拉啡或者其可药用盐或溶剂合物、纳曲酮或者其可药用盐或溶剂合物、甲基纳曲酮或者其可药用盐或溶剂合物、纳洛酮或者其可药用盐或溶剂合物、或者纳美芬或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述化合物具有第VII部分中描述的特性，和/或包含在部分VII-A中描述的组合物中，和/或是根据本发明的方法制备的。
在某些实施方案，所述剂型包含羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述化合物具有第VII部分中描述的特性，和/或包含在第VII-A部分中描述的组合物中，和/或是根据本发明的方法制备的。在一个实施方案中，所述羟吗啡酮盐是羟吗啡酮盐酸盐。
在某些实施方案，所述剂型包含两种或更多种前四段所列活性药物成分的组合，其中至少一种所述活性剂具有第VII部分中描述的特性，和/或包含在第VII-A部分中描述的组合物中，和/或是根据本发明的方法制备的。在某些实施方案，所述剂型包含羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物与另一种阿片样物质的组合，所述羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物具有第VII部分中描述的特性，和/或包含在第VIIA部分中描述的组合物中，和/或是根据本发明的方法制备的。在某些实施方案，所述剂型包含羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物与阿片受体拮抗剂的组合，所述羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物具有第VII部分中描述的特性，和/或包含在第VII-A部分中描述的组合物中，和/或是根据本发明的方法制备的。例如，本发明的剂型可包含羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物(例如，羟吗啡酮盐酸盐)和纳洛酮或者其可药用盐或溶剂合物(例如，纳洛酮盐酸盐)的组合。
在某些实施方案中，所述剂型选自经口剂型(例如，片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂等)、可注射剂型、经直肠剂型(例如，栓剂)和经皮剂型(例如，贴剂)。
在某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型还包含式II化合物和/或式III化合物。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型包含至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合，并且还包含式II化合物和/或式III化合物，其中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约3000ppm、小于约2750ppm、小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm、小于约400ppm、小于约300ppm或小于约275ppm。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量相对于活性药物成分的量小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型不包含式II化合物和式III化合物。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型中式II化合物和式III化合物的总和量的下限为活性药物成分的约0.05ppm。在某些实施方案中，所述下限为相对于活性药物成分的量的约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。
在其中API不是式II化合物或者其盐或溶剂合物的化合物的某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型包含小于约500ppm、小于约250ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm or小于约40ppm的式II化合物(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，其可以是小于约30ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2.5ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，其可以是小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型包含小于约200ppm、小于约150ppm、小于约100ppm或小于约50ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm、小于约300ppm、小于约200ppm或小于约100ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型包含小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm或小于约10ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约300ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm或小于约10ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型包含小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约1ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm或小于约5ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，含有至少一种根据本发明的活性药物成分或活性药物成分的组合的药物组合物或剂型包含小于约10ppm、小于约5ppm、小于约4ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的式II化合物或者其盐或溶剂合物，和/或小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的式III化合物或者其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，所述剂型包含作为API的羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物、去甲羟吗啡酮或者其可药用盐或溶剂合物、纳呋拉啡或者其可药用盐或溶剂合物、纳曲酮或者其可药用盐或溶剂合物、甲基纳曲酮或者其可药用盐或溶剂合物、纳洛酮或者其可药用盐或溶剂合物、或者纳美芬或其可药用盐或溶剂合物，其中所述化合物具有第VII部分中描述的特性和/或是根据本发明的方法制备的，或者两种或更多种所述化合物的组合，其中至少一种所述化合物具有第VII部分中描述的特性和/或是根据本发明的方法制备的。在某些优选实施方案中，所述剂型包含羟吗啡酮或者可药用的羟吗啡酮盐(例如，羟吗啡酮盐酸盐)作为活性药物成分。
在所述实施方案中，所述剂型可选自经口剂型(例如，片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂等)、可注射剂型、经直肠剂型(例如，栓剂)和经皮剂型(例如，贴剂)。用于经口施用的剂型可呈现为片剂、胶囊剂、液体制剂、含片、锭剂、散剂、颗粒剂、微颗粒剂(例如，微胶囊、微球等)或口腔片剂。
在某些实施方案中，本发明的经口剂型可以是片剂(持续释放和/或立即释放)、溶液剂或混悬剂等的形式。
经口剂型可以提供对活性药物成分的受控释放(持续释放或延迟释放)或立即释放。一种常规赋形剂可以是可药用载体。合适的可药用载体包括但不限于例如：醇、阿拉伯胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶、糖类(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、黏性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。所述剂型还可包含惰性稀释剂如乳糖；制粒剂或崩解剂如玉米淀粉；黏合剂如淀粉；和润滑剂如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术包衣以提供雅洁性(elegance)或提供药物组合物中药物的受控释放(持续释放、延迟释放或脉动释放)。
药物组合物可以是无菌的，并且必要时与助剂混合，例如润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。
用于经口施用的组合物可根据本领域中任何已知方法制备，这样的组合物可包含选自适于生产可药用剂型的惰性、无毒、可药用的赋形剂的一种或更多种试剂。
在某些实施方案中，持续释放剂型可任选地包含含有上述阿片样物质药物组合物的颗粒。在某些实施方案中，所述颗粒的直径为约0.1mm至约2.5mm、优选约0.5mm至约2mm。所述颗粒可以被允许在水性介质中以恒定速率释放活性物的材料包衣。可以选择膜包衣物以实现在与剂型的其他成分组合时期望的释放性质。本发明的持续释放的包衣制剂应能够产生强的连续膜，所述膜为光滑、雅洁的并且能够支持色素和其他包衣添加剂，无毒，惰性并且无黏性(tack-free)。
包被珠
在本发明的某些实施方案中，使用疏水材料来包被惰性的药物珠，例如nu pariel18/20珠，随后可将多个所得固体持续释放珠放在明胶胶囊中，放入量为当被摄取并且与环境流体(environmental fluid)如胃液或溶出介质接触时，足以提供阿片样药物组合物的有效的持续释放剂量。
本发明的持续释放珠制剂当例如被摄取并暴露于胃液以及然后进入肠液时，缓慢释放本发明的活性物。
发明的制剂的持续释放特性可以改变，例如通过改变具有疏水材料的外包衣的量，改变疏水材料中添加塑化剂的方式，改变塑化剂相对于疏水材料的量，包含附加的成分或赋形剂，改变制备方法等来实现。
最终产品的溶出特性也可改变，例如，通过提高或降低阻滞包衣的厚度来实现。
如下制备包被有根据本发明的药剂的球或珠，例如，将药物组合物溶解在水中，然后使用Wurster插套将溶液喷涂到基底如nu pariel 18/20珠上。任选地，可在包被珠之前添加额外的成分以促进药物组合物结合到珠上，和/或对溶液染色等。例如，可将具有或不具有着色剂(由Colorcon，Inc.市售)的包含羟丙基甲基纤维素等的产品添加到溶液中，并且在将其施加到珠上之前使溶液混合(例如，约1小时)。然后可将所得经包衣基底(在本实例中为珠)任选地在外部包被上屏蔽剂(barrier agent)，以便将活性物与疏水持续释放包衣隔开。合适的屏蔽剂的实例是包含羟丙基甲基纤维素的屏蔽剂。但是，本领域中已知的任何成膜剂都可以使用。优选地，屏蔽剂不影响最终产品的溶出速率。
然后可在珠外膜包被上疏水材料的水性分散体。疏水材料的水性分散体优选地还包含有效量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。可使用乙基纤维素的预配制水性分散体，例如或如果使用就没必要单独添加增塑剂了。或者，可使用丙烯酸类聚合物的预配制水性分散体(例如)。
除成膜剂外，本发明的包衣溶液优选地包含增塑剂和溶剂体系(例即，水)、着色剂以提供优雅洁性和产品差异。代替添加到疏水材料的水性分散体中或除添加到疏水材料的水性分散体之外，可以将着色剂添加到治疗活性剂的溶液中。例如，可以将着色剂添加到中，通过使用基于醇或丙二醇的着色分散体，磨碎的铝色淀和遮光剂如二氧化钛，通过利用剪切向水溶性聚合物溶液中添加着色剂，然后使用低剪切向增塑的添加。或者，可使用任何向本发明的制剂提供颜色的合适方法。当使用丙烯酸类聚合物水性分散体时，用于向制剂提供颜色的合适的成分包括二氧化钛和着色颜料，例如氧化铁颜料。但是，颜料的并入提高了包衣的阻滞效果。
可使用本领域中已知的任何合适的喷涂设备将经增塑的疏水材料施加到包含药剂的基底上。在一个优选实施方案中，使用Wurster流化床系统，其中从下面注入的空气喷射物使芯材料流体化并实现干燥，同时将丙烯酸类聚合物包衣喷涂到上面。可施加足量的疏水材料以获得当经包被基底暴露于水溶液(例如，胃液)时药物组合物的预定的持续释放。在用疏水材料包被以后，可任选地向珠上施加另外的成膜外包衣，例如如果存在的话，提供该外包衣以显著降低珠的聚集。
可通过加入一种或更多种释放改性剂或通过提供一个或更多个穿过包衣的通道来进一步影响药物组合物从本发明持续释放制剂的释放，即，调整到期望速率。疏水材料与水溶性材料的比例由所需释放速率和所选材料的水溶性特性等因素决定。
充当致孔剂的释放改性剂可以是有机或无机的，并且包括在使用环境中可溶解、从包衣提取或浸出的材料。致孔剂可包括一种或更多种疏水材料，例如羟丙基甲基纤维素。
本发明的持续释放包衣还可包含腐蚀促进剂，例如淀粉和树胶。
本发明的持续释放包衣还可包含可在使用环境中形成微孔片层的材料，例如由碳酸的线性聚酯构成的聚碳酸酯，其中碳酸基团重新出现在聚合物链中。
释放改性剂也可包含半渗透聚合物。
在某些实施方案中，释放改性剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、金属的硬脂酸盐和前述物质的混合物。
本发明的持续释放包衣还可包含含有至少一个通道、孔口等的出口方式。通道可通过美国专利N0.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,088,864中描述的那些方法形成。
基质制剂
在本发明的另一些实施方案中，持续释放制剂通过持续释放的基质实现，其任选地具有前文所述持续释放包衣。适于包含在持续释放基质中的材料可取决于用于形成基质的方法。
例如，除上述药物组合物之外，基质可包含：亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料，该列表并不意味着排他性，根据本发明可使用任何能够使药物组合物持续释放并且融化(或软化到挤出所必须的程度)的可药用疏水材料或亲水材料。
经口剂型可包含1％至80％(按重量计)的一种或更多种亲水或疏水材料。
疏水材料优选地选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或其混合物。在本发明的某些优选实施方案中，疏水材料是可药用丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在另一些实施方案中，疏水材料选自例如以下材料：羟烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素及前述材料的混合物。在这些材料中，优选丙烯酸聚合物如RSPO，纤维素醚如羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。
优选的疏水材料是水不溶性的，具有或多或少的明显的亲水和/或疏水趋势。优选地，可用于本发明的疏水材料具有约40℃至约200℃、优选约45℃至约90℃的熔点。特别地，疏水材料可包含天然或合成蜡，脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或优选鲸蜡硬脂醇)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单、二和三甘油酯)、氢化脂肪、烃、普通蜡、硬脂酸、硬脂醇以及具有烃骨架的疏水和亲水材料。合适的蜡是Fette，Seifen，Anstrichmittel 76，135(1974)中定义的蜡，包括例如蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。
可根据本发明使用的合适的疏水材料包括长链(C8-C50，尤其是C12-C40)、经取代或未经取代的烃，例如脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油以及天然和合成蜡。优选熔点为25℃至90℃的烃。在长链烃材料中，在某些实施方案中优选脂肪(脂肪族)醇。经口剂型可包含至多60％的至少一种长链烃。
在某些实施方案中，基质制剂中包含两种或更多种疏水材料的组合。如果包含额外的疏水材料，其优选地选自天然和合成蜡、脂肪酸、脂肪醇以及其混合物。实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。该列表并不意味着是排他的。
一种特别合适的基质包含至少一种水溶性羟烷基纤维素，至少一种C12-C36、优选C14-C22的脂肪醇，以及任选地，至少一种聚烷撑二醇。所述至少一种羟烷基纤维素优选羟基(C1至C6)烷基纤维素，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及尤其是羟乙基纤维素。本发明经口剂型中所述至少一种羟烷基纤维素的量由所需的API释放的精确速率等决定。所述至少一种脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在本发明经口剂型的一些特别优选的实施方案中，所述至少一种脂肪族醇是鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇。如上所述，本发明经口剂型中的所述至少一种脂肪醇的量由所需的阿片样物质释放的精确速率决定。其还取决于经口剂型中是否存在至少一种聚烷撑二醇。在不存在至少一种聚烷撑二醇的情况下，经口剂型优选地含有20％至50％(按重量计)的至少一种脂肪醇。当经口剂型中存在至少一种聚烷撑二醇时，则所述至少一种脂肪醇和所述至少一种聚烷撑二醇的组合重量优选地占总剂型的20％至50％(按重量计)。
在一个实施方案中，例如，所述至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与所述至少一种脂肪族醇和/或聚烷撑二醇的比例被确定为所述至少一种羟烷基纤维素与所述至少一种脂肪族醇/聚烷撑二醇的(w/w)优选为1∶2至1∶4，特别优选地，所述比例为1∶3至1∶4。
在某些实施方案中，经口剂型包含至少一种聚烷撑二醇。经口剂型中所述至少一种聚烷撑二醇的量可占60％。所述至少一种聚烷撑二醇可以是例如聚丙二醇，或者，优选聚乙二醇。所述至少一种聚烷撑二醇的数均分子量优选为1,000至15,000，尤其是1,500至12,000。
在某些实施方案中，持续释放基质可包含聚环氧乙烷。在某些实施方案中，聚环氧乙烷占多达剂型的约40％至约95％。在某些实施方案中，聚环氧乙烷占剂型的约50％至约95％。在某些实施方案中，聚环氧乙烷占剂型的约55％至约90％。在某些实施方案中，聚环氧乙烷占剂型的约60％至约90％。
另一种合适的持续释放基质可包含烷基纤维素(尤其是乙基纤维素)，C12至C36脂肪醇，以及任选地聚烷撑二醇。
在另一些优选实施方案中，基质包含至少两种疏水材料的可药用组合。
除上述成分之外，持续释放基质还可包含适当量的其他材料，例如，制药领域常规的稀释剂、润滑剂、黏合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。
基质-颗粒
为了有助于根据本发明的固体持续释放经口剂型的制备，可使用本领域技术人员已知的任何制备基质制剂的方法。例如，如下进行基质中的并入，例如，(a)形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素和根据本发明的阿片样物质的颗粒；(b)将含有羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂族醇混合；以及(c)任选地对颗粒进行压缩和成形。优选地，通过羟烷基纤维素颗粒和水的湿法制粒来形成颗粒。
在另一些替选实施方案中，可将滚圆剂(spheronizing agent)与活性物一起球化以形成球体。微晶纤维素是优选的滚圆剂。合适的微晶纤维素是例如以Avicel PH 101(Trade Mark，FMC Corporation)销售的材料。在这些实施方案中，除活性成分和滚圆剂之外，球体还可包含黏合剂。合适的黏合剂如低黏度水溶性聚合物是药学领域技术人员公知的。但是，优选水融合性羟基低级烷基纤维素，例如羟丙基纤维素。另外(或替选地)，球体可包含水溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，例如丙烯酸-丙烯酸乙酯)共聚物。在这些实施方案中，持续释放包衣通常将包含疏水材料，例如(a)单独或与脂肪酸混合的蜡；或者(b)虫胶或玉米蛋白。
熔体挤出基质
也可通过熔体制粒或熔体挤出技术来制备持续释放基质。通常来说，熔体制粒技术涉及融化普通的固体疏水材料(例如，蜡)和向其中并入粉末化药物。为了获得持续释放剂型，可能需要向熔体蜡疏水材料中并入额外的疏水物质，例如乙基纤维素或水不溶性丙烯酸聚合物。通过熔体制粒技术制备的持续释放制剂的实例见于美国专利No.4,861,598中。
另外的疏水材料可包括一种或更多种水不溶性蜡样热塑性物质，其可与一种或更多种蜡样热塑性物质混合，并且疏水性低于所述一种或更多种蜡样热塑性物质。为了取得恒定的释放，制剂中的单独蜡样物质在开始释放期间在胃肠液中应基本不可降解并且不溶。可用的水不溶性蜡样物质可以是水溶解度低于约1∶5,000(w/w)的那些。对于本发明的目的而言，蜡样物质定义为在室温下正常为固体并且熔点为约25℃至约100℃的任何材料。
除上述成分之外，持续释放基质还可包含适当量的其他材料，例如制药领域中常规的稀释剂、润滑剂、黏合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。这些额外材料的量足以为期望的制剂提供期望的效果。
除上述成分之外，并入了熔体挤出的多颗粒的持续释放基质还可包含适当量的其他成分，例如，制药领域中常规的稀释剂、润滑剂、黏合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂，若需要，其量多至颗粒的50％。
可用于配制经口剂型的可药用载体和赋形剂的具体实例描述于Handbook 0fPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中。
熔体挤出多颗粒
根据本发明的合适的熔体挤出基质的制备可例如包括将API与至少一种疏水材料以及优选地额外的疏水材料共混以获得均匀混合物的步骤。然后将均匀混合物加热到足以至少充分软化混合物以便将其挤出的温度。然后将所得均匀混合物挤出以形成条(strand)。将挤出物优选地冷却并且通过本领域中已知的任何方式切成多颗粒。然后将多颗粒分成单位剂量。挤出物优选地具有约0.1至约5mm的直径，并且在约8至约24小时的时间内提供API的持续释放。
用于制备本发明的熔体挤出的任选方法包括向挤出机中直接定量加入疏水材料、阿片样物质API和任选的黏合剂；加热该均质混合物；将均质混合物挤出从而形成条；冷却含有均质混合物的所述条；将所述条切成大小为约0.1mm至约12mm的颗粒；以及将所述颗粒分成单位剂量。在本发明的这个方面，实现了相对连续的生产工序。
也可调整挤出机孔或出口的直径以改变挤出条的厚度。此外，挤出机的出口部未必是圆形，其可以是椭圆形、矩形等。可使用热线切割器(hot wire cutter)、截断机(guillotine)等将挤出来的条切成颗粒。
根据挤出机出口孔，熔体挤出多颗粒系统可以是例如颗粒、球体或丸粒形式。对于本发明的目的而言，术语“熔体挤出多颗粒”和“熔体挤出多颗粒系统”和“熔体挤出颗粒”应当是指优选类似尺寸和/或形状范围内的多个单元，其包含一种或更多种活性剂和一种或更多种赋形剂，优选地包含本文中所述疏水材料。在这一点上，熔体挤出多颗粒长度范围为约0.1至约12mm，直径为约0.1至约5mm。另外，应理解，熔体挤出多颗粒可以是尺寸范围内的任何几何形状。或者，可简单地将挤出物切成期望长度并分成药物活性剂的单位剂量而不需要滚圆步骤。
在一个优选实施方案中，经口剂型被制备成在胶囊内包含有效量的熔体挤出颗粒。例如，可将多个熔体挤出多颗粒以足以在摄入并与胃液接触时提供有效的持续释放剂量的量放置在明胶胶囊中。
在另一个优选实施方案中，可使用常规压片设备并利用标准技术将适当量的多颗粒挤出物压制成经口片剂。用于制备片剂(压制和模塑)、胶囊剂(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物也描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，(Arthur Osol，editor)，1553-1593(1980)中。
在另一个优选实施方案中，如美国专利No.4,957,681(Klimesch等)中所述以及上文详细描述的，可以将挤出物形成为片剂。
任选地，可以用持续释放包衣(例如上述持续释放包衣)包被持续释放熔体挤出多颗粒系统或片剂，或者进一步包被包含多颗粒的明胶胶囊。这些包衣优选地包含足量的疏水材料以获得约2％至约30％的重量增量水平，但是根据期望的释放速率等，外包衣可以更大。
在被封装之前，本发明的熔体挤出单位剂型可进一步包含熔体挤出颗粒的组合。另外，所述单位剂型还可包含一定量的立即释放剂以迅速释放。立即释放剂可以例如作为单独丸粒并入到明胶胶囊内或者可以在剂型(例如，持续释放包衣或基于基质)制备后在多颗粒的表面上包被。本发明的单位剂型也可包含持续释放珠和基质多颗粒的组合，以取得期望效果。
优选地，本发明的持续释放制剂缓慢释放药剂，例如，当被摄入并暴露于胃液然后进入肠液时。可通过例如改变阻滞剂(即，疏水材料)的量、通过改变增塑剂相对于疏水材料的量、包含额外的成分或赋形剂、改变生产方法等来改变本发明的熔体挤出制剂的持续释放特性。
在本发明的另一些实施方案中，制备不包含API的熔体挤出材料，而API可在随后添加到挤出物中。这样的制剂通过具有与挤出基质材料共混的药剂，然后将混合物压片以提供持缓慢放制剂。
包衣
本发明的剂型可任选地包被有一种或更多种适于调节释放或适于保护制剂的材料。在一个实施方案中，提供包衣以允许pH依赖性释放或非pH依赖性释放。pH依赖性包衣用于在胃肠(GI)道的期望区域(例如，胃或小肠)释放活性物，从而提供能够向患者提供至少约8小时、优选12小时至约24小时的治疗效果(例如，镇痛)的吸收特性。当需要非pH依赖性包衣时，包衣被设计为获得最佳释放而不论环境流体(例如，GI道)中pH的改变。还可配制成在GI道的一个期望区域(例如，胃)释放一部分剂量，并在GI道的另一个期望区域(例如，小肠)释放其余剂量。
利用pH依赖性包衣以获得制剂的根据本发明的制剂也可提供重复作用效果，从而将未被保护的药物包被在肠溶包衣上并且在胃中释放，而其余被肠包衣保护的其余药物在胃肠道的更下方部位释放。可根据本发明使用的pH依赖性包衣包括虫胶、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在某些优选实施方案中，用选自以下的疏水材料包被含有API的基底(例如，片芯珠、基质颗粒)：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)它们的混合物。包衣可以以有机或水溶液或分散体的形式施加。可施加包衣以获得基底约2％至约25％的重量增量，以便获得期望的持续释放特性。来自水性分散体的包衣在例如美国专利No.5,273,760和5,286,493中详细描述。
可根据本发明使用的持续释放制剂和包衣的另一些实例包括美国专利No.5,324,351、5,356,467和5,472,712中描述的那些。
烷基纤维素聚合物
纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)提供了非常适于包衣根据本发明的珠的疏水材料。简单举例来说，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，但是技术人员将理解，也可使用单独或任意组合来使用其他纤维素和/或烷基纤维素聚合物作为根据本发明的疏水包衣的全部或一部分。
丙烯酸类聚合物
在本发明的另一些优选实施方案中，包含持续释放包衣的疏水材料是可药用丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方案中，丙烯酸聚合物由一种或更多种铵甲基丙烯酸酯共聚物构成。铵甲基丙烯酸酯共聚物是本领域中公知的，在NF XVII中作为具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物进行描述。
为了获得期望的溶出特性，可能有必要并入两种或更多种具有不同物理性质的铵甲基丙烯酸酯共聚物，例如具有不同的季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物可用于制备可根据本发明使用的pH依赖性包衣。例如，有一类由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯和其他中性甲基丙烯酸酯的共聚物，也被称为甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯，其可以在市场上以由Evonik获得。有多种不同的例如，E是在酸性介质中膨胀并且溶解的甲基丙烯酸共聚物的一个实例。L是在约pH＜5.7不膨胀并且在约pH＞6可溶的甲基丙烯酸共聚物。S在约pH＜6.5不膨胀，并且在约pH＞7可溶。RL和RS是水膨胀性的，并且这些聚合物的吸水量是pH依赖性的，但是，用RL和RS包被的剂型是非pH依赖性的。
在某些优选实施方案中，丙烯酸包衣包含分别以商品名RL30D和RS30D商购自Evonik的两种丙烯酸树脂漆的混合物。RL30D和RS30D是具有低的季铵基团含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基团与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在RL30D中为1∶20，在RS30D中为1∶40。平均摩尔重量为约150,000。代码标记RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透性性能。RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由它们形成的包衣在水溶液和消化液中是可膨胀并且可渗透的。
RL/RS分散体可以以任何期望的比例混合在一起，以便最终获得具有期望溶出特性的持续释放制剂。期望的持续释放制剂可以由例如来源于以下组分的在阻滞包衣获得：100％RL，50％RL和50％RS，以及10％RL和90％RS。当然，本领域技术人员将认识到，也可使用其他丙烯酸聚合物，例如L。
增塑剂
在本发明的一些实施方案中，其中包衣包含疏水材料的水性分散体，在疏水材料的水性分散体中包含有效量的增塑剂可进一步提高持续释放包衣的物理特性。例如，由于乙基纤维素具有相对高的玻璃化转变温度并且在标准包衣条件下不形成柔性膜，优选地在包括持续释放包衣的纤维素包衣中并入增塑剂，之后使用其作为包衣材料。通常来说，包衣溶液中包含的增塑剂的量基于成膜剂的浓度通常为例如成膜剂的约1％至约50％。但是增塑剂的浓度也可仅在利用特定的包衣溶液和施加方法进行仔细实验后正确地确定。
用于乙基纤维素的合适的增塑剂的实例包括水溶性增塑剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，但是也可使用其他水溶性增塑剂(例如，乙酰化单甘油脂、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。对于本发明的乙基纤维素的水性分散体，柠檬酸三乙酯是尤其优选的增塑剂。
用于本发明的丙烯酸聚合物的合适增塑剂的实例包括但不限于：柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯NF XVI，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，以及可能的1，2-丙二醇。已经被证明适合于增强由丙烯酸膜(例如，RL/RS漆溶液)形成的膜的弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。对于本发明的乙基纤维素的水性分散体，柠檬酸三乙酯是尤其优选的增塑剂。
已经发现添加少量滑石降低了加工过程中水性分散体黏结的倾向，并具有抛光剂的作用。
持续释放渗透性剂型
根据本发明的持续释放剂型也可制备成渗透性剂型制剂。渗透性剂型优选地包括双层芯，所述双层芯包含药物层(例如，含有上述羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物)和递送或推送层，其中所述双层芯被半渗透性壁包围，并且任选地具有设置在其中的至少一个通道。
为了描述本发明而使用的表达“通道”包括孔(aperture)、孔口(orifice)、钻孔(bore)、小孔(pore)、多孔元件，API(例如，羟吗啡酮盐酸盐)可通过纤维、毛细管、多孔遮盖物、多孔插入物、微孔膜或多孔组合物来通输送、扩散或迁移。所述通道包括在所使用的流体环境下侵蚀壁或从壁上浸出以产生至少一个通道的化合物。用于形成通道的代表性化合物包括：壁中可侵蚀的聚(乙醇酸)或聚(乳酸)；凝胶状细丝；可由水除去的聚(乙烯醇)；可浸出的化合物，例如可由流体除去的致孔多糖、酸、盐或氧化物。可通过浸出孔壁中的化合物(例如山梨醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或果糖)来形成通道，以形成持续释放尺寸的孔通道。剂型可以被制成在剂型的一个或更多个表面上间隔排列上一个或更多个通道。通道和用于形成通道的设备公开于美国专利No.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,088,864中。包含持续释放尺寸大小、形状并且适于通过水浸出来形成释放孔从而提供持续释放速率的持续释放孔的的通道描述于美国专利N0.4,200,098和4,285,987中。
在某些实施方案中，药物层还可包含至少一种聚合物水凝胶。聚合物水凝胶可具有约500至约6,000,000的平均分子量。聚合物水凝胶的实例包括但不限于：包含式(C6H12O5)nH2O的麦芽糊精聚合物，其中n是3至7,500，所述麦芽糊精聚合物的数均分子量为500至1,250,000；聚(环氧烷)，其代表为例如重均分子量为50,000至750,000的聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)，更特别地代表为重均分子量为100,000、200,000、300,000或400,000中的至少一种的聚(环氧乙烷)；重均分子量为10,000至175,000的羧烷基纤维素碱，其中所述碱是钠或钾，所述烷基是甲基、乙基、丙基或丁基；以及数均分子量为10,000至500,000的包含甲基丙烯酸和乙基丙烯酸的乙烯-丙烯酸的共聚物。
在本发明的某些实施方案中，递送或推送层包含渗透聚合物(0smopolymer)。渗透聚合物的实例包括但不限于选自以下的成员：聚环氧烷和羧烷基纤维素。聚环氧烷具有1,000,000至10,000,000的重均分子量。聚环氧烷可以是选自以下的成员：聚环氧甲烷、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、平均分子量为1,000,000的聚环氧乙烷、平均分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、平均分子量为7,000,000的聚环氧乙烷、平均分子量为1,000,000的交联聚环氧甲烷，以及平均分子量为1,200,000的聚环氧丙烷。典型的渗透聚合物羧烷基纤维素包括选自以下的成员：羧烷基纤维素碱、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、羧乙基纤维素钠、羧甲基纤维素锂、羧乙基纤维素钠、羧烷基羟烷基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羧乙基羟乙基纤维素和羧甲基羟丙基纤维素。用于位移层的渗透聚合物在半透壁两侧具有渗透压梯度。渗透聚合物将流体吸收到剂型中，从而使渗透性水凝胶(也称为渗透凝胶(osmogel))膨胀和扩张，从而将活性药物成分(例如，羟吗啡酮盐酸盐)从渗透剂型中推出。
推送层还可包含一种或更多种渗透有效性化合物，也被称为渗透剂和渗透有效性溶质。其吸收环境流体(例如来自胃肠道的流体)到剂型中并且有利于位移层的递送动力。渗透活性化合物的实例包括选自以下的成员：渗透性盐和渗透性碳水化合物。渗透剂的具体实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。
推送层可任选地包含数均分子量为9,000至450,000的羟丙基烷基纤维素。羟丙基烷基纤维素的代表有选自以下的成员：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素。
推送层任选地可包含无毒着色剂或染料。着色剂或染料的实例包括但不限于食品和药物管理局着色剂(FD&C)，例如FD&C No.1蓝染料、FD&C No.4红染料、红色氧化铁、黄色氧化铁、二氧化钛、炭黑和靛蓝。
推送层还可任选地包含抗氧化剂以抑制成分被氧化。抗氧化剂的一些实例包括但不限于选自以下的成员：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟苯甲醚、异抗坏血酸钠、二氢愈创木酸(dihydroguaretic acid)、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二-叔丁基苯酚、α-生育酚和没食子酸丙酯/盐。
在某些可选实施方案中，剂型包含同质芯，所述同质芯包含活性药物成分(例如，羟吗啡酮盐酸盐)、可药用聚合物(例如，聚环氧乙烷)、任选的崩解剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、任选的吸收增强剂(例如，脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐等)。所述同质芯被半渗透壁包围，所述半渗透性壁具有用于释放阿片样物质API的通道(如上文所定义)。
在某些实施方案中，半渗透壁包含选自以下的成员：纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物以及纤维素酯-醚共聚物。典型的壁聚合物包括选自以下的成员：纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单、二和三纤维素烷酰基化物(alkenylate)以及单、二和三纤维素芳酰基化物(alkinylate)。用于本发明的聚(纤维素)的数均分子量为20,000至7,500,000。
用于本发明目的的其他半渗透性聚合物包括：乙醛二甲基纤维素乙酸酯、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、二乙酸纤维素、氨基甲酸丙酯、乙酸纤维素氨基乙酸二乙酯；半渗透性聚酰胺；半渗透性聚氨酯；半渗透性磺化聚苯乙烯；半渗透性交联聚合物，其通过如美国专利No.3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876中公开的聚阴离子和聚阳离子的共沉淀形成；Loeb和Sourirajan在美国专利No.3,133,132中公开的半渗透性聚合物；半渗透性交联聚苯乙烯；半渗透性聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透性交联聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)；以及流体渗透性为2.5×10-8至2.5×10-2(cm2/hratm)的半渗透性聚合物，所述流体渗透性以整个半渗透壁上每大气压的流体静力学或渗透压差表示。其他可用于本发明的聚合物是本领域中已知的，如美国专利No.3,845,770、3,916,899和4,160,020，以及Handbook of Common Polymers，Scott，J.R.and W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio。
在某些实施方案中，优选的半渗透性壁是无毒、惰性的，并且可在药物的分配寿命内保持其物理和化学完整性。在某些实施方案中，剂型包含黏合剂。黏合剂的实例包括但不限于治疗上可接受的黏均分子量为5,000至350,000的乙烯聚合物，其代表为选自以下的成员：聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)(也称为聚-n-乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己内酯、聚-n-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮以及聚-n-乙烯-吡咯烷酮与选自以下的成员的共聚物：乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。其他黏合剂包括例如阿拉伯胶、淀粉、明胶以及平均分子量为9,200至250,000的羟丙基烷基纤维素。
在某些实施方案中，剂型包括润滑剂，这些润滑剂可在剂型的制备过程中用以防止剂型黏附到模壁或冲压面上。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂酰富马酸钠和棕榈酸镁。
栓剂
本发明的持续释放剂型可被配制成用于直肠施用的药用栓剂，所述栓剂包含合适的栓剂基质和药用阿片样物质组合物。持续释放栓剂制剂的配制描述于美国专利No.5,215,758中。
在吸收之前，药物必须处于溶液中。在栓剂的情况下，溶液必须先溶解栓剂基质或融化所述基质，随后将来自栓剂基质的药物分配到直肠液中。可通过栓剂基质改变药物向体内的吸收。因此，必须考虑药物的物理性质来选择结合特定药物使用的特定栓剂基质。例如，脂溶性药物将不能容易地分配到直肠液中，但是在脂质基质中仅微溶的药物将容易分配到直肠液中。
影响药物的溶出时间(或释放速率)的不同因素包括出现在溶出溶剂介质中的药物的表面积、溶液的pH、物质在特定溶剂介质中的溶解度以及溶剂介质中溶解的物质的饱和浓度的驱动力。一般来说，影响直肠施用的栓剂中的药物吸收的因素包括栓剂载剂、吸收部位pH、药物pKa、电离度和脂质溶解度。
所选择的栓剂基质应该与本发明的活性物相容。另外，栓剂基质优选无毒并且对黏膜无刺激、在直肠液中融化或溶解并且在储存期间稳定。
在本发明的水溶性和水不溶性药物的某些优选实施方案中，栓剂基质包含脂肪酸蜡，所述脂肪酸蜡选自链长为C12至C18的饱和、中性脂肪酸的一、二和三甘油酯。
在本发明的栓剂制备中，也可使用其他赋形剂。例如，可使用蜡以形成适于通过直肠途径施用的合适形状。对于经直肠和经口施用两种情况，使用该系统也可不包含蜡，但是添加稀释剂来填充在明胶胶囊中。
合适的市售一、二和三甘油酯的实例包括由Henke生产的以商品名NovataTM(型号AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D和299)以及由Dynamit Nobel生产的以商品名WitepsolTM(型号H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76和E85)销售的12-18个碳原子链的饱和天然脂肪酸。
其他可药用栓剂基质可以是在上述一、二和三甘油酯的全部或一部分的取代。栓剂中基质的量取决于剂型的大小(即，实际重量)、所使用的基质(例如，藻酸盐)和药物的量。通常来说，栓剂基质的量为栓总重的约20％至约90％。优选地，栓剂中栓剂基质的量为栓剂总重的约65％至约80％。
以下实施例意在举例说明，而决不是限制本发明。
实施例
比较例1：根据WO 2008/130553的实施例2制备羟吗啡酮
如下重复WO 2008/130553的实施例2。
1.将东罂粟碱(3.03g，10.2mmol)作为去离子水(9mL)中的浆体添加到装备有温度探针、高架搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中。
2.以300rpm搅拌反应混合物，在这个过程中保持20℃的内部温度。
3.向反应混合物中添加甲酸(88％，6mL，139.9mmol)。通过该添加过程，固体很容易地溶解在了溶液中。在添加甲酸的过程中，反应混合物的温度升高到了30℃。
4.在溶液温度冷却到20℃后，向反应中添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)。
5.将反应物在20℃搅拌(300rpm)16小时，直到根据实施例12中描述的HPLC分析约95％的东罂粟碱已消耗。
6.向反应混合物中添加0.30g 5％钯碳，将混合物在20℃搅拌30分钟。
7.向反应混合物中添加甲酸钠(0.60g，8.82mmol)和三乙胺(7.5mL，53.8mmol)，将混合物加热到45℃并且在45℃搅拌2小时。
8.将混合物加热到80℃，并且在80℃再搅拌8小时。
9.然后使反应混合物冷却到20℃，并且在20℃搅拌8小时。在该温度下没有观察到沉淀。
10.通过硅藻土塞过滤反应混合物。
11.利用浓氢氧化铵将滤液碱化到pH约9.3以使羟吗啡酮游离碱沉淀。
12.将所得混合物在室温搅拌1小时。
13.然后过滤所得混合物，用水洗涤(3×15mL)并且在在真空烘箱中于80℃干燥16小时，得到2.04g固体。
14.通过实施例12的HPLC法分析固体，示出羟吗啡酮：14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为15,803,069∶1,845∶25,714。羟吗啡酮碱占组合物的96.03％(基于HPLC面积百分比)，14-羟基吗啡酮占组合物的117ppm(基于HPLC面积百分比)，并且8-羟基羟吗啡酮占组合物的1627ppm(基于HPLC面积百分比)。图1中描述了此次分析的自动缩放色谱图和峰结果。
在本实施例中，每摩尔当量东罂粟碱使用约14.5摩尔当量总酸(13.7摩尔当量HCO2H、0.81摩尔当量H2SO4)。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶16.9。在步骤11之前没有观察到沉淀。
比较例2：根据WO2008/130553的实施例3制备羟吗啡酮游离碱
如下重复WO 2008/130553的实施例3。
1.将东罂粟碱(3.01g，10.1mmol)作为去离子水(9mL)中的浆体添加到装备有温度探针、高架搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中。
2.以300rpm搅拌反应混合物，在这个过程中保持20℃的内部温度。
3.向反应中添加甲酸(88％，6mL，139.9mmol)。通过该添加过程，固体很容易地溶解在了溶液中。在添加甲酸的过程中，反应混合物的温度升高到了30℃。
4.在溶液温度冷却到20℃后，向反应中添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)。
5.将反应物在20℃搅拌(300rpm)16小时，直到根据实施例12的HPLC分析东罂粟碱已消耗。
6.向反应混合物中添加0.30g 5％钯碳，将混合物在20℃搅拌30分钟。
7.向反应混合物中添加三乙胺(8.8mL，63.1mmol)，将反应混合物加热到45℃并且在45℃搅拌2小时。
8.将混合物加热到80℃，并且在80℃再搅拌8小时。
9.然后使反应混合物冷却到20℃，并且在20℃搅拌8小时。在该温度下没有观察到固体沉淀。
10.通过硅藻土塞过滤反应混合物。
11.利用浓氢氧化铵将滤液碱化到pH＝9.25，将沉淀的组合物在室温搅拌1小时。
12.然后过滤沉淀的组合物，用水洗涤(3×15mL)并且在真空烘箱中于80℃干燥16小时，得到1.33g沉淀物。
13.通过实施例12的HPLC法分析沉淀物，表现为羟吗啡酮：14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为13,906,304∶2,146∶46,937。换言之，羟吗啡酮碱占组合物的94.94％％(基于HPLC面积比)，14-羟基吗啡酮占组合物的154ppm(基于HPLC面积百分比)，并且8-羟基羟吗啡酮占组合物的3377ppm(基于HPLC面积百分比)。图2中描述了此次分析的自动缩放色谱图和峰结果
在本实施例中，每摩尔当量东罂粟碱使用约14.7摩尔当量总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶17.2。在步骤11之前没有观察到沉淀。
实施例3：不添加硫酸由东罂粟碱制备14-羟基吗啡酮
1.将东罂粟碱(99.99g，336mmol)作为去离子水(150mL)中的浆体添加到500mL夹套式容器中。
2.在环境反应温度(约25℃)下搅拌(250rpm)所述浆体。
3.将甲酸(100mL，2332mmol，88％)一次性添加至反应混合物。通过该添加，固体完全溶解，观察到稍微放热的反应(温度升高到约34℃)。然后使溶液冷却回环境温度(约25℃)。
4.在温度保持在约25℃的同时，将过氧化氢(31.2mL，363mmol，35％，M＝11.86)以1.56mL/分钟(0.05当量/分钟)的受控速率添加到溶液中。
5.添加结束后，将溶液在环境温度下再搅拌30分钟。
6.然后将溶液加热到48℃，并且在该温度下保持约3.5小时，通过HPLC取样来判断反应结束。
7.在48℃搅拌约3.5小时后，经过35分钟使溶液冷却到10℃。
8.将溶液在10℃保持约16小时，通过HPLC进行分析。表明样品含有97.04％(基于HPLC面积百分比)14-羟基吗啡酮、5200ppm(基于HPLC面积百分比)东罂粟碱和10900ppm(基于HPLC面积百分比)8-羟基羟吗啡酮。
9.然后将溶液用于随后实施例4中的氢化。
实施例4.由14-羟基吗啡酮制备羟吗啡酮
1.将5％钯碳(0.60g)添加到1L Zipper高压锅高压反应容器中，然后添加实施例3中制备的溶液。
2.将去离子水(100mL)和甲酸(100mL，88％，2332mmol)一次性添加到反应溶液中。
3.密封容器并且在60磅/平方英寸(413.69kPa)、55℃下氢化3小时10分钟。
4.排空溶液并且用氮气吹扫3次。
5.通过HPLC分析溶液样品来判断反应的完成情况。
6.通过2层滤纸的过滤从溶液中除去钯碳，将滤液在冰箱中于约5℃储存过夜。
7.滤液转移到冷却的1L夹套式容器(0-5℃)中。
8.以不使溶液的温度超过20℃的速率向冷却的溶液中添加50％氢氧化钠，直到最终pH达到9.0至9.25的范围。
9.将所得固体在5℃再搅拌30分钟，之后通过滤纸(Whatman#2)进行真空过滤。
10.将所得固体材料以去离子水(3×200mL)浆体洗涤，再在过滤器上于真空下干燥1小时，之后转移到真空烘箱中并且在真空室(～28mmHg(3.73kPa))中于40℃干燥。通过HPLC分析固体材料。分析表明，固体材料含有95.96％羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)、3100ppm 14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)和19600ppm 8-羟基羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
在实施例3中(即，在氧化过程中)，每摩尔当量东罂粟碱使用约6.94摩尔当量甲酸。没有使用硫酸。在实施例4的步骤8之前没有观察到沉淀。
实施例5.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
1.将东罂粟碱(30.0g，101mmol)作为去离子水(45mL)中的浆体添加到高架搅拌并且装备有温度探针和加料漏斗的300mL夹套式容器中。
2.将容器的夹套温度设置为22℃，并且以500rpm搅拌浆体。
3.向容器中添加甲酸(30mL，700mmol)。通过甲酸的添加，固体很容易地溶解到溶液中。在甲酸的添加过程中，反应混合物的温度升高到了30℃。
4.向溶液中添加硫酸(2.5mL，45mmol)，以500rpm搅拌该溶液。
5.在溶液的温度冷却到低于25℃后，使用加料漏斗以0.17mL/分钟的速率向反应物中添加过氧化氢(10.25mL，119mmol)。
6.在过氧化氢添加结束后，通过加料漏斗向反应物中添加额外的5mL去离子水，将反应溶液在22℃搅拌(500rpm)，通过HPLC监测反应进展。在搅拌20小时后，约15％-20％东罂粟碱依然存在于反应混合物中(基于HPLC面积％)。
7.将反应混合物加热到30℃，并且向反应中一次性添加额外的1.5mL(17mmol)过氧化氢以提高东罂粟碱的转化(大于99％转化，通过HPLC测定)
8.然后将反应物在30℃下再搅拌(500rpm)16小时。
9.向反应中添加硫酸(0.35mL，6.3mmol)，将溶液搅拌(500rpm)10分钟。
10.向反应混合物中添加甲醇(60mL)，并将搅拌速率降低到200rpm。
11.使反应混合物经过2.5小时冷却到15℃。通过冷却，固体从溶液中沉淀析出，形成混悬液。
12.将所得混悬液在15℃再搅拌(200rpm)1小时。
13.使用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体，收集固体并且用甲醇(2×60mL)洗涤。通过实施例12的HPLC法分析固体的样品，表明含有14-羟基吗啡酮和349ppm 8-羟基羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
14.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥30分钟，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下干燥至恒重。固体包含18.09g(26mmol(无结晶水的计算值)，51.5％产率))作为细小黄色晶体的14-羟基吗啡酮硫酸盐，其含有349ppm 8-羟基羟吗啡酮(相对于14-羟基吗啡酮，基于HPLC面积百分比)。
15.为了观察产率是否可能提高，将滤液和甲醇洗涤物回收到夹套式容器中，并且向混合物中添加叔丁基甲基醚(60mL)。添加叔丁基甲基醚后，固体从反应混合物中沉淀析出。将混合物以200rpm搅拌并且加热到55℃。
16.在固体完全溶解后，使溶液经过3小时逐渐冷却到20℃。将混合物在20℃再搅拌(200rpm)48小时。冷却和搅拌后，固体沉淀。
17.使用具有Whatman#2滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体，用叔丁基甲基醚(60mL)洗涤，并且在布氏漏斗上于真空下干燥30分钟，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下干燥至恒重。固体包含5.60g(8mmol(无结晶水的计算值)，15.8％产率)作为棕褐色晶体的14-羟基吗啡酮硫酸盐。所述棕褐色晶体的组成与初始分离的黄色晶体的组成基本相同，只是其含有2051ppm 8-羟基羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
在本实施例中，每摩尔当量东罂粟碱使用约7.4摩尔当量总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶13.9。在步骤11中观察到了沉淀。
实施例6：羟吗啡酮游离碱的制备
1.向装备有磁性搅拌棒的250mL烧瓶中加入14-羟基吗啡酮硫酸盐(11.95g，17.2mmol(无结晶水计算值))(即，实施例5中首次分离的固体(黄色晶体))、去离子水(120mL)和甲醇(48mL)。在室温下大部分固体不溶解在溶液中。
2.向反应混合物中加入甲酸(1.50mL，40mmol)，将混合物在22℃剧烈搅拌。在22℃搅拌30分钟之后，大部分固体材料保持不溶。
3.将混合物从烧瓶中转移到装备有磁性搅拌棒的高压反应容器中。向容器中添加5％钯碳(0.091g)并且密封容器。
4.将混合物以750rpm搅拌并加热到40℃。在60磅/平方英寸(413.69kPa)下使混合物氢化6小时。
5.排空反应物，用氮气吹扫，排空并且在60磅/平方英寸(413.69kPa)再氢化3小时。
6.排空反应物，用氮气吹扫并且经过8小时冷却到22℃。
7.通过滤纸过滤反应混合物以除去钯碳，对滤液取样用于HPLC分析。溶液的pH为2.75。实施例12的HPLC法分析表明，样品含有羟考酮游离碱和72ppm 8-羟基羟吗啡酮(基HPLC面积百分比，相对于氢吗啡酮游离碱)和62ppm 14-羟基吗啡酮(基HPLC面积百分比)。
8.在以200ppm搅拌的同时，通过向滤液中添加7mL 28％的氢氧化铵使溶液碱化，在添加氢化氧化铵的过程中固体从溶液中沉淀析出，混合物的最终pH为9.06。分离固体，在真空下于室温干燥，通过实施例12的HPLC法取样。HPLC分析表明固体样品含有羟吗啡酮游离碱以及33ppm 8-羟基羟吗啡酮(基HPLC面积百分比)和17ppm 14-羟基吗啡酮(基HPLC面积百分比)。
9.将混合物在22℃再搅拌(200rpm)30分钟。
10.使用具有Whatman#2滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体，用水(2×12mL)洗涤，并且在布氏漏斗上于真空下干燥30分钟，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下在80℃下经16小时干燥至恒重。基于实施例12的HPLC法，固体含有7.89g(26.2mmol，76％产率)作为白色晶体粉末的羟吗啡酮(碱)、52ppm 8-羟基羟吗啡酮和41ppm 14-羟基吗啡酮。
在实施例5中(即在氧化过程中)，每摩尔当量东罂粟碱使用约7.4摩尔当量总酸。氧化过程中硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶13.9。
实施例7.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.向装备有温度探针、高架搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中加入作为去离子水(9mL)中的浆体的东罂粟碱(3.02g，10.2mmol)。
2.以300rpm搅拌反应混合物，同时保持内部温度为20℃。
3.向反应物中添加88％甲酸(6mL，139.9mmol)，固体很容易地溶解到溶液中。在甲酸的添加过程中，反应混合物的温度升高到了30℃。
4.在将溶液的温度冷却到低于20℃后，向反应中添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)。
5.将反应物在20℃搅拌(300rmp)16小时。
6.将对混合物的搅拌降低到75rpm，经过1小时使混合物冷却到0℃。在混合物的温度达到15℃以后，固体开始从溶液中沉淀析出。
7.将混合物在0℃再搅拌1小时。使用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体，用叔丁基甲基醚(3×15mL)洗涤过滤的固体。
8.在叔丁基甲基醚洗涤物与滤液合并之后，额外的固体从滤液中沉淀析出。将这些固体液使用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗在真空下过滤。
9.将两批固体分别在布氏漏斗上于真空下干燥1小时。
10.固体进一步在真空烘箱中于80℃下干燥16小时。
11.分离：从第一滤液中分离出0.09g固体(14-羟基吗啡酮硫酸盐)，基于实施例12的HPLC法，14-羟基吗啡酮硫酸盐：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比等于6,340,697∶312(49.2ppm 8-羟基羟吗啡酮)。图3中描述了样品的自动缩放色谱图。
12.分离：从第二滤液中分离出2.33g固体，基于实施例12的HPLC法，14-羟基吗啡酮硫酸盐：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比等于5,672,733∶1,561(275ppm 8-羟基羟吗啡酮，基于HPLC面积百分比)。图4中描述了样品的自动缩放色谱图。
本实施例中每摩尔当量东罂粟碱使用约14.5摩尔当量的总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶17.1。在步骤6中观察到了沉淀。
实施例8.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.向装备有温度探针、高架搅拌器和加料漏斗的100mL夹套式容器中加入作为去离子水(30L)中的浆体的东罂粟碱(20.0g，67.4mmol)。
2.将容器的夹套温度设置为20℃，并且以300rpm搅拌浆体。
3.向反应混合物中添加88％甲酸(10mL，232mmol)。通过该添加过程，固体很容易地溶解到溶液中。在甲酸的添加过程中，反应混合物的温度升高至30℃。
4.向溶液中添加硫酸(2.0mL，36mmol)，并且将所述溶液以300rpm搅拌。
5.在将溶液的温度冷却到25℃后，使用加料漏斗经过15分钟向反应物中添加35％过氧化氢(7.00mL，81.4mmol)。
6.在过氧化物添加结束后，通过加料漏斗向反应物中添加额外的3mL去离子水。
7.将反应溶液在20℃搅拌(300rpm)20分钟。
8.然后将反应物加热到30℃并保持在30℃下，同时以300rpm搅拌8小时。
9.然后经过2小时使反应混合物冷却到20℃，并且在该温度下再搅拌(300rpm)8小时。在从30℃冷却到20℃的过程中，固体从溶液中沉淀析出。
10.将所得混悬液用20mL甲醇处理，并且将混悬液在20℃搅拌30分钟。
11.用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体，并且将所述固体用甲醇(2×20mL)洗涤。
12.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥1小时，之后转移到真空烘箱中于80℃下干燥16小时。
13.分离到7.19g作为细小黄白色晶体的固体(26mmol(无结晶水的计算值)14-羟基吗啡酮硫酸盐(73.2％产率))，并且通过实施例12的HPLC法进行分析。分析表明14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为8,873,042∶623。换言之，组合物包含97.88％14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)和70ppm 8-羟基羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。图5中描述了本次分析的自动缩放色谱图和峰结果。
本实施例中每摩尔当量东罂粟碱使用约4.66摩尔当量的总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶6.4。在步骤9中观察到了沉淀。
与之前的实施例(实施例7)相比，使用了较少的总酸(甲酸加硫酸)(4.66当量对比于14.5当量)，使用了更多的硫酸每份甲酸(1∶6.4对比于1∶17.1)，本反应条件得到了更高的产率(73.2％对比于67％的14-羟基吗啡酮硫酸盐)。
实施例9.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在装备有温度探针和磁性搅拌棒的80mL反应容器中，使东罂粟碱(10.0g，33.7mmol)溶解在去离子水(20mL)和88％甲酸(3.60mL，84.0mmol)中。
2.将溶液在22℃搅拌(600rpm)15分钟。
3.向反应混合物中加入硫酸(0.94mL，17mmol)，并且以600rpm搅拌该溶液。在溶液温度冷却到低于25℃之后，将35％过氧化氢(3.20mL，37.2mmol)一次性加入到反应物中。
4.在过氧化物添加结束后，向反应中添加额外的1mL去离子水。将反应溶液在22℃搅拌(600rpm)60分钟.
5.然后使反应经过20分钟加热到30℃并保持在30℃，同时以600rpm搅拌16小时。
6.当在30℃搅拌时，固体开始从溶液中沉淀析出。
7.然后将反应混合物冷却到22℃。
8.所得混悬液用20mL甲醇处理，并且将混悬液在22℃搅拌5分钟。
9.使用具有Whatman#1滤纸的布氏漏斗过滤固体，并且用甲醇(2×10mL)洗涤所述固体。
10.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥30分钟，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下于80℃干燥16小时。
11.分离到8.08g(11.6mmol(无结晶水的计算值)，68.8％产率)作为细小黄白色晶体的14-羟基吗啡酮硫酸盐。通过实施例12的HPLC法分析表明，14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为8,743,438∶885。换言之，化合物含有101ppm 8-羟基羟吗啡酮。图6中示出了本次分析的自动缩放色谱图和峰结果。
本实施例中每摩尔当量东罂粟碱使用约3摩尔当量的总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶5。在步骤6中观察到了沉淀。
所得的14-羟基吗啡酮硫酸盐在随后的实施例10中用作起始材料。
实施例10：由14-羟基吗啡酮硫酸盐制备羟吗啡酮
方案20
1.向装备有磁性搅拌棒的300mL氢化容器中加入上述实施例9中获得的14-羟基吗啡酮硫酸盐(7.03g，10.1mmol(无结晶水计算值))、去离子水(70mL)和甲醇(28mL)。大部分固体溶解在溶液中。
2.向反应混合物中添加甲酸(0.935mL，21.8mmol)和5％钯碳(0.053g)。
3.密封所述容器，以750rpm搅拌并加热到40℃。
4.然后将混合物在60磅/平方英寸(413.69kPa)下氢化5小时。
5.排空反应物，用氮气吹扫，排空并且在60磅/平方英寸(413.69kPa)再氢化1小时。
6.排空反应物，用氮气吹扫并且经过8小时冷却到22℃。
7.通过滤纸过滤反应混合物以除去钯碳，对滤液取样用于实施例12的HPLC分析。结果表明剩余不到1％14-羟基吗啡酮(游离碱)(通过HPLC面积)。
8.将滤液转移到装备有磁性搅拌棒和pH探针的250mL锥形瓶中，溶液pH为2.66。
9.在以200rpm搅拌的同时，通过添加5mL28％氢氧化铵使溶液碱化；在氢氧化铵的添加过程中，固体从溶液中沉淀析出，并且混合物的最终pH为9.13。
10.将混合物在22℃再搅拌(200rpm)45分钟。
11.在用具有Whatman#2滤纸的布氏漏斗在真空下滤出固体，并将固体用水(2×10mL)洗涤。
12.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥2小时，之后转移到干燥烘箱中并且于真空下干燥至恒重。
13.分离：通过实施例12的HPLC法对作为白色结晶粉末的4.58g(15.2mmol，75％产率)羟吗啡酮(碱)进行分析。羟吗啡酮：14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为39,612,808∶231(6ppm)：9,518(240ppm)。换言之，组合物包含98.54％羟吗啡酮碱、6ppm14-羟基吗啡酮和240ppm 8-羟基羟吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。图7中描述了本次分析的自动缩放色谱图和峰结果。
总共，在实施例9和10中，每摩尔当量东罂粟碱使用约3.64摩尔当量总酸。
实施例11.不同量甲酸对于制备14-羟基吗啡酮硫酸盐的比较
进行了5个实验来将东罂粟碱通过分离的14-羟基吗啡酮盐中间体转化成羟吗啡酮。参与这种转化的反应在了方案21中描述：
方案21
在这5个实验中，氧化步骤(方案21中的第一步)中的每个东罂粟碱的甲酸含量从1.0到3.0当量不等(1.0、1.5、2.0、2.5、3.0当量)。硫酸保持恒定的0.51当量。应用了实施例9(氧化条件和分离硫酸盐)和实施例10(氢化条件，使用1.1当量2.13当量的甲酸，参见方案21)的实验过程。
通过实施例12的HPLC法对所得组合物进行分析。结果在表1中示出。
表1
结果表明，分离14-羟基吗啡酮硫酸盐可提供以下优点：降低在东罂粟碱向羟吗啡酮转化的过程中形成的8-羟基羟吗啡酮和14-羟基吗啡酮的量，提高氧化步骤的体积效率以及潜在地降低生产成本。
实施例12.HPLC法
HPLC条件如下：
仪器：具有Waters 966光电二极管阵列检测器Waters 2695HPLC系统
柱：Waters XBridge C18(150×3.0mm；3.5μm)
流动相：
溶液A：10mMol(pH＝10.2)碳酸氢铵水溶液
溶液B：甲醇
流速：0.30ml/分钟
UV检测：292nm
进样量：10μl 1mg/ml样品溶液。如下制备样品：称取10±0.5mg样品并定量转移到10mL容量瓶中。使固体溶解在0.085％磷酸水溶液：甲醇的80∶20混合物中。
柱温度：30℃
运行时间：42分钟
梯度条件(线性浓度改变)：
表2
时间 流量 ％A ％B
开始 0.30 90.0 10.0
1.00 0.30 90.0 10.0
5.00 0.30 78.0 22.0
16.00 0.30 60.0 40.0
22.00 0.30 53.0 47.0
26.00 0.30 48.0 52.0
31.90 0.30 25.0 75.0
32.20 0.30 90.0 10.0
42.00 0.30 90.0 10.0
实施例13：图8提供了示出所有相关峰的代表性HPLC色谱。对应于各峰的组分在表3中给出。
表3
相对保留时间(RRT)相对于羟吗啡酮计算。
实施例13.羟吗啡酮盐酸盐的制备
如下制备含有99.26％羟吗啡酮盐酸盐、95ppm 14-羟基吗啡酮盐酸盐和量低于检测限的8-羟基羟吗啡酮盐酸盐的组合物。
反应在方案22中示出：
方案22
1.向装备有温度探针、回流冷凝器和高架搅拌器的300mL夹套式容器中加入羟吗啡酮(4.01g，12.5mmol)、去离子水(6mL)和异丙醇(IPA，45mL)。基于实施例12的HPLC法，所述羟吗啡酮的组成包含12ppm 14-羟基吗啡酮、98.36％羟吗啡酮和132ppm 8-羟基羟吗啡酮。
2.以250rpm搅拌混合物，并且将容器的外部夹套加热到75℃。
3.当混合物的内部温度达到40℃时，向反应容器中加入37％盐酸(1.08mL，13.2mmol)。
4.当混合物的内部温度达到68℃时，向反应容器中加入额外量的去离子水(2mL)和异丙醇(5mL)。
5.将容器的外部夹套加热到80℃。当混合物的内部温度达到72.3℃时，所有可见固体都溶解在了反应混合物中。
6.将混合物在72-73℃之间的温度以250rpm搅拌30分钟，然后经过8小时逐渐冷却到6℃。然后将混合物在6℃再搅拌8小时。
7.使用具有Whatman#2滤纸的布氏漏斗在真空下过滤所得固体，收集固体并用异丙醇∶去离子水20∶1的混合物(30mL)洗涤。
8.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥3小时，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下干燥至恒重。基于实施例12的HPLC法，固体包含2.96g(8.8mmol，69.9％产率)作为细小白色晶体的羟吗啡酮盐酸盐，其含有95ppm 14-羟基羟吗啡酮盐酸盐(基于HPLC面积百分比)和不可检出量的8-羟基羟考酮盐酸盐(表4)。
表4
结果表明，对于含有羟吗啡酮游离碱、8-羟基羟吗啡酮和14-羟基吗啡酮并且其中8-羟基羟吗啡酮以12ppm的量存在且14-羟基吗啡酮以132ppm的量存在的起始组合物，当利用本实施例中所述盐酸进行处理时，可得到含有羟吗啡酮盐酸盐和14-羟基吗啡酮或者其盐并且其中14-羟基吗啡酮以95ppm的量存在的组合物。
实施例14.羟吗啡酮硫酸盐的制备
1.向装备有磁性搅拌棒的300mL氢化容器中加入14-羟基吗啡酮硫酸盐(15.08g，21.64mmol(无结晶水的计算值))、去离子水(150mL)、和5％钯碳(0.121g)。固体部分地溶解在溶液中。使用实施例12的HPLC法，基于HPLC面积百分比，所述14-羟基吗啡酮硫酸盐纯度为98.42％，含有786ppm 8-羟基羟吗啡酮。
2.密封所述容器，以750rpm搅拌并且加热到40℃。
3.然后将混合物在60磅/平方英寸(413.69kPa)下氢化6小时
4.排空反应物，用氮气吹扫并经过8小时冷却到22℃。
5.通过滤纸过滤反应混合物以除去钯碳。将滤出的钯碳用去离子水(50mL)冲洗，所得冲洗溶液合并到滤液中。对合并的滤液和冲洗溶液取样，用于通过实施例12的HPLC法进行HPLC分析。结果表明不到10,000ppm 14-羟基吗啡酮保留(基于HPLC面积％)。
6.将合并的滤液和冲洗溶液转移到装备有高架搅拌器和温度探针的夹套式容器中。
7.将溶液以100rpm搅拌并且从环境温度冷却到0℃。在溶液冷却到低于5℃以后，固体从溶液中沉淀析出。然后将混合物在0℃搅拌(100rpm)过夜。
8.向混悬液中添加四氢呋喃(45mL)使固体溶解在溶液中。
9.用叔丁基甲基醚(125mL)处理所述溶液，接着冷却到-5℃。在低于0℃时，固体从溶液中沉淀析出。将混悬液在-5℃搅拌2小时。
10.使用具有Whatman#3滤纸的布氏漏斗在真空下过滤出固体。
12.将固体在布氏漏斗上于真空下干燥1小时，之后转移到干燥烘箱中并且在真空下干燥至恒重。
13.分离：6.98g(9.96mmol，46％产率)作为白色晶体粉末的羟吗啡酮硫酸盐。使用实施例12的HPLC法进行HPLC分析。羟吗啡酮：14-羟基吗啡酮：8-羟基羟吗啡酮的HPLC峰面积比为5,348,916∶566(106ppm)∶316(59ppm)。换言之，基于HPLC面积百分比，组合物包含99.23％羟吗啡酮碱、106ppm 14-羟基吗啡酮和59ppm 8-羟基羟吗啡酮。
实施例15.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在装备有温度探针和磁性搅拌棒的250ml三颈烧瓶中，使东罂粟碱(10.0g，33.6mmol)溶解在去离子水(18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。将溶液升温至25℃。溶液在21℃搅拌(500rpm)搅拌5分钟。
2.添加浓硫酸(96％，1.01mL，18.2mmol)。温度升高到35℃。将混合物在21℃搅拌(500rpm)搅拌20分钟。
3.添加过氧化氢(水中35wt％，3.61mL，42.16mmol)，将溶液在室温搅拌(500rpm)搅拌30分钟。
4.然后将混合物经过5分钟加热到35℃，并且保持在35℃搅拌(500rpm)48小时。在搅拌10分钟后固体开始沉淀。
5.向所得混悬液中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。在这段时间，温度从35℃降低到26℃。将所得浆体冷却到4℃并且在该温度下静置2小时。
6.过滤、用水∶2丁醇(1∶2，12mL)洗涤并且在真空下彻底干燥，得到14-羟基吗啡酮硫酸盐(10.5g，15.1mmo(无结晶水计算值)，90％产率)。通过HPLC未检测到东罂粟碱或8-羟基羟吗啡酮。
在本实施例中，每摩尔当量东罂粟碱使用约3.54摩尔当量的总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶5.5。在步骤4中观察到了沉淀。
与之前的实施例(实施例7和8)相比，使用了较少总酸(甲酸加硫酸)(3.54当量对比于14.5当量和4.66当量)，每份甲酸使用了更多的硫酸(1∶5.5对比于1∶17.1和1∶6.4)，并且该反应条件得到了更好产率(90％对比于67％和73.2％的14羟基吗啡酮硫酸盐)。
实施例16.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在装备有磁性搅拌棒和温度探针的多颈烧瓶中，使东罂粟碱(9.96g，33.5mmol)溶解在去离子水(18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，0.92mL，16.8mmol)并且将混合物以450rpm搅拌10分钟。在添加硫酸之后，将混合物加热至超过30℃，然后再次冷却。
3.当溶液温度降低到低于25℃时，添加过氧化氢(H2O中35wt％，3.8mL，44mmol)，将溶液在室温以450rpm搅拌20分钟。
4.将混合物在35℃的内部温度搅拌48小时。
5.向温热的混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。将所得浆体冷却到4℃并且在该温度下静置2小时。
6.过滤，用水∶2丁醇(1∶2，12mL)洗涤并且在真空下彻底干燥，得到14-羟基吗啡酮硫酸盐(9.94g，14.3mmol(无结晶水计算值)，85.4％产率)。通过HPLC未检测到东罂粟碱或8-羟基羟吗啡酮。
在本实施例中，每摩尔当量东罂粟碱使用约3.5摩尔当量的总酸。硫酸与甲酸的摩尔比为约1∶6。
本实施例中使用了0.5当量H2SO4。如实施例15(使用了0.55当量H2SO4)一样，与之前的实施例(实施例7和8)相比，本实施例中使用了较少总酸(甲酸加硫酸)(3.5当量对比于14.5当量和4.66当量)，每份甲酸使用了更多的硫酸(1∶6对比于1∶17.1和1∶6.4)，该反应条件得到了更好产率(85.4％对比于67％和73.2％的14羟基吗啡酮硫酸盐)。
实施例17.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下使用两种不同量的水制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在装备有磁性搅拌棒和温度探针的多颈烧瓶中，使东罂粟碱(10.4g，35.0mmol)溶解在去离子水(分别为16或20mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌(500rpm)所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，1.02mL，18.5mmol)并且将混合物以500rpm搅拌20分钟。在添加硫酸之后，将混合物加热至超过30℃，然后再次冷却。
3.当溶液温度已降低到低于25℃时，添加过氧化氢(H2O中35wt％，3.62mL，42mmol)，将溶液在室温以500rpm搅拌30分钟。
4.将混合物在35℃的内部温度搅拌(750rpm)48小时。
5.向温热的混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。将所得浆体冷却到4℃并且在该温度下静置2小时。
6.过滤，用水∶2丁醇(1∶2，12mL)洗涤并且在真空下彻底干燥，得到14-羟基吗啡酮硫酸盐(9.90g，14.21mmol(无结晶水计算值)，16ml水的情况下为81.2％产率；10.14g，14.56mmol(无结晶水计算值)，20ml水的情况下为83.2％产率)。通过HPLC未检测到东罂粟碱或8-羟基羟吗啡酮。
本实施例表现了实施例15指出的优点。另外，还表明除了如实施例15中那样每g东罂粟碱使用1.8ml水之外，每g东罂粟碱也可有利地使用1.5ml和1.9ml水。
实施例18.14-羟基吗啡酮硫酸盐的制备
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在装备有磁性搅拌棒和温度探针的多颈烧瓶中，使东罂粟碱(10.04g，33.8mmol)溶解在去离子水(分别为18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌(500rpm)所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，1.02mL，18.5mmol)并且将混合物搅拌20分钟。在添加硫酸之后，将混合物加热至超过30℃，然后再次冷却。
3.当溶液温度降低到低于25℃时，添加过氧化氢(H2O中35wt％，3.46mL，40.1mmol，对应于1.2当量)，将溶液在室温搅拌30分钟。
4.将混合物在35℃的内部温度搅拌48小时。
5.向温热的混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。将所得浆体冷却到4℃并且在该温度下静置2小时。
6.过滤，用水∶2丁醇(1∶2，12mL)洗涤并且在真空下彻底干燥，得到14-羟基吗啡酮硫酸盐(10.07g，14.5mmol(无结晶水计算值)，85.8％产率)。通过HPLC未检测到东罂粟碱或8-羟基羟吗啡酮。
如实施例15(使用了1.25当量过氧化氢)一样，与之前的实施例(实施例7和8)相比，本实施例中使用了更少总酸(甲酸加硫酸)(3.55当量对比于14.5当量和4.66当量)，每份甲酸使用了更多的硫酸(1∶5.5对比于1∶17.1和1∶6.4)，该反应条件得到了更好产率(85.8％对比于67％和73.2％的14羟基吗啡酮硫酸盐)。
在前述说明书中，已经参考本发明的特定示例性实施方案及其实施例描述了本发明。但是很显然，可以对其进行多种修改和改变，而不脱离在所附权利要求中列出的本发明的较宽的精神和范围。因此，应将说明书和附图被视为示例性的而非限制性的。

Claims (64)

1.用于由式I化合物或者其盐或溶剂合物制备式V化合物或者其溶剂合物的方法，
所述方法包括：
(a)将式I化合物氧化；
(b)在氧化反应之前和/或期间向反应混合物中添加酸H+ nXn-，其中在步骤(b)中以每摩尔当量式I化合物0.4至0.6摩尔当量的量向反应混合物中添加所述酸H+ nXn-；
(c)使式V化合物沉淀；以及
(d)从反应混合物中分离沉淀，
其中，
R1是-H、-(C1-C7)烷基、芳烷基、-(C2-C6)烯基、-SiR3 3、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烯基、-CR4 2-O-(C1-C6)烷基、-C(卤素)3、-CH2(卤素)、-CH(卤素)2、-SO2R5、或O保护基；
R2是-H、-CH3、-(C2-C7)烷基、-(C2-C4)烯基、苄基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)环烷基、-CN或N保护基，其中所述N-保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲基羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基；
R3各自独立地选自芳基、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷氧基；
R4各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；
R5是-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)烷基；
Xn-是SO4 2-；
n是2；并且
H+ nXn-是H2SO4。
2.权利要求1所述的方法，其中R2是-CH3或-H。
3.权利要求1所述的方法，其中R1是-H。
4.权利要求2所述的方法，其中R1是-H。
5.权利要求1所述的方法，其中式I化合物是
并且式V化合物是
或者其溶剂合物。
6.权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中以每摩尔当量式I化合物0.45至0.55摩尔当量的量向反应混合物中添加H2SO4。
7.权利要求6所述的方法，其中在步骤(b)中以每摩尔当量式I化合物0.51至0.55摩尔当量的量向反应混合物中添加H2SO4。
8.权利要求1所述的方法，其中使反应混合物保持在30℃至38℃的温度。
9.权利要求8所述的方法，其中使反应混合物保持在32℃至36℃的温度。
10.权利要求9所述的方法，其中在所述氧化反应期间使反应混合物保持在35℃的温度。
11.权利要求1所述的方法，其中所述沉淀是由反应混合物中所述酸H+ nXn-的存在引起的。
12.权利要求1所述的方法，其中通过添加抗溶剂来开始和/或增强所述沉淀。
13.权利要求12所述的方法，其中所述抗溶剂选自：叔丁基甲基醚、乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、1，4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、甲酸甲酯、乙酸甲酯以及前述任意两种或更多种的任意混合物。
14.权利要求13所述的方法，其中所述抗溶剂选自：甲醇、异丙醇、2-丁醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃及其任意混合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述抗溶剂选自：异丙醇、2-丁醇及其任意混合物。
16.权利要求1所述的方法，其中在氧化剂的存在下进行步骤(a)中的所述氧化，其中所述氧化剂包含至少一种过酸或者是至少一种过酸。
17.权利要求16所述的方法，其中所述至少一种过酸由过氧化氢和至少一种酸在步骤(a)的反应混合物中原位产生。
18.权利要求16所述的方法，其中所述至少一种过酸选自：过甲酸、过硫酸以及前述过酸的任意组合。
19.权利要求18所述的方法，其中所述至少一种过酸是过甲酸，所述过甲酸由过氧化氢和甲酸在步骤(a)中原位产生，或者其中所述至少一种过酸是过甲酸和过硫酸的组合，由过氧化氢、硫酸和甲酸在步骤(a)中原位产生。
20.权利要求16所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物0.6至14.0摩尔当量总酸。
21.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至10摩尔当量总酸。
22.权利要求20所述的方法，其中酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至8摩尔当量总酸。
23.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至5.5摩尔当量总酸。
24.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1.5至4.5摩尔当量总酸。
25.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXm和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物2.5至5.5摩尔当量总酸。
26.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物3至5摩尔当量总酸。
27.权利要求20所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1.5至3.5摩尔当量总酸。
28.权利要求17所述的方法，其中所述酸H+ nXn-与用于产生所述过酸的所述至少一种酸的摩尔比为1∶9至1∶4。
29.权利要求17所述的方法，其中所述酸H+ nXn-与用于产生所述过酸的所述至少一种酸的摩尔比为1∶7至1∶5。
30.权利要求17所述的方法，其中用于原位产生所述过酸的所述酸的摩尔量为每摩尔当量式I化合物2.5至4.5当量，并且所述过氧化物的摩尔量为每摩尔式I化合物1至1.4摩尔。
31.权利要求30所述的方法，其中所述过氧化物的摩尔量为每摩尔式I化合物1.2至1.3摩尔。
32.权利要求30所述的方法，其中用于产生所述过酸的所述酸是甲酸，并且其中所述过氧化物是过氧化氢。
33.权利要求17所述的方法，其中用于产生所述过酸的所述酸的摩尔量为每摩尔当量式I化合物2.5至4.5摩尔当量。
34.权利要求33所述的方法，其中用于产生所述过酸的所述酸是甲酸。
35.权利要求1所述的方法，其中所述沉淀温度为5℃至22℃，并且反应混合物中存在的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至7摩尔当量总酸。
36.权利要求35所述的方法，其中反应混合物中存在的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至5摩尔当量总酸。
37.权利要求1至36中任一项所述的方法，其中式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或其水合物。
38.权利要求37所述的方法，其中所述水合物是一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。
39.权利要求1所述的方法，其中反应混合物包含溶剂。
40.权利要求39所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇或异丙醇与水的组合，或者其中所述溶剂是2-丁醇或2-丁醇与水的组合。
41.权利要求1所述的方法，其中
式(I)化合物是东罂粟碱或者其盐或溶剂合物，
所述氧化剂包含过甲酸或者是过甲酸，所述过甲酸由过氧化氢和甲酸形成，
步骤(b)中的所述酸H+ nXn-是添加至反应混合物的硫酸，并且
式V化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物。
42.权利要求41所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物0.6至14.0摩尔当量总酸。
43.权利要求42所述的方法，其中反应混合物中包括所述酸H+ nXn-和用于产生所述过酸的所述至少一种酸在内的酸的总量为每摩尔当量式I化合物1至8摩尔当量总酸。
44.权利要求43所述的方法，其中酸的总量为每摩尔当量式I化合物1.5至4.5摩尔当量总酸。
45.权利要求44所述的方法，其中酸的总量为2.5至5.5。
46.权利要求43所述的方法，其中酸的总量为每摩尔当量式I化合物3至5摩尔当量总酸。
47.权利要求42所述的方法，其中以每摩尔当量式I化合物0.5至0.55摩尔当量的量添加所述硫酸。
48.权利要求47所述的方法，其中以每摩尔当量式I化合物0.55摩尔当量的量添加所述硫酸。
49.权利要求47所述的方法，其中以每摩尔当量式I化合物0.54摩尔当量的量添加所述硫酸。
50.权利要求47所述的方法，其中以每摩尔当量式I化合物0.51摩尔当量的量添加所述硫酸。
51.权利要求41至50中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含水或者由水组成。
52.权利要求41所述的方法，所述方法如下进行：
(i)形成含有式I化合物、1.5至2.0ml水/g式I化合物和2.5至4.5摩尔当量甲酸/摩尔当量式I化合物的溶液或混悬液；
(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量式I化合物0.5至0.6摩尔当量硫酸；
(iii)向来自(ii)的所述溶液或混悬液中添加1.0至1.4摩尔当量的过氧化氢，然后将混合物在30℃至38℃的温度下孵育直到转化完成，以及
(iv)使式V化合物从所得溶液或混悬液中沉淀。
53.权利要求52所述的方法，其中通过向所述溶液中添加抗溶剂来使式V化合物从所得溶液或混悬液中沉淀。
54.权利要求53所述的方法，其中所述抗溶剂是醇或醚。
55.权利要求54所述的方法，其中所述抗溶剂是甲醇、异丙醇、2-丁醇、叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃。
56.权利要求55所述的方法，其中所述抗溶剂是异丙醇或2-丁醇。
57.权利要求41所述的方法，所述方法如下进行：
(i)形成含有式I化合物、1.5至2.0ml水/g式I化合物和2.5至4.5摩尔当量甲酸/摩尔当量式I化合物的溶液或混悬液；
(ii)向所述溶液或混悬液中添加每摩尔当量式I化合物0.5至0.6摩尔当量硫酸；
(iii)向来自(ii)的所述溶液或混悬液中添加1.2至1.4摩尔当量的过氧化氢，然后将混合物在32℃至36℃的温度下孵育直到转化完成，以及
(iv)使式V化合物从所得溶液或混悬液中沉淀。
58.权利要求57所述的方法，其中通过向所述溶液中添加抗溶剂来使式V化合物从所得溶液或混悬液中沉淀。
59.权利要求58所述的方法，其中所述抗溶剂是醇或醚。
60.权利要求59所述的方法，其中所述抗溶剂是甲醇、异丙醇、2-丁醇、叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃。
61.权利要求60所述的方法，其中所述抗溶剂是异丙醇或2-丁醇。
62.用于由具有式V之化合物或者其溶剂合物制备式IV化合物或者其盐或溶剂合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)至(d)根据权利要求1、41、52或57所述的方法制备并分离式V化合物；
(e)提供步骤(d)中分离的具有式V之化合物或者其溶剂合物的溶液或混悬液；以及
(f)将式V化合物还原为式IV化合物，
其中R1、R2、Xn-和n如权利要求1至3中任一项所定义。
63.权利要求62所述的方法，其中以其盐
其中R1、R2、Xn-和n如权利要求1至3中任一项所定义，
或其溶剂合物的形式来制备式IV化合物。
64.权利要求62所述的方法，其中
式(I)化合物是东罂粟碱或者其盐或溶剂合物，
氧化剂包含过甲酸或者是过甲酸，所述过甲酸由过氧化氢和甲酸原位形成，
步骤(b)中的所述酸H+ nXn-是添加至反应混合物的硫酸，
具有式V的化合物是14-羟基吗啡酮硫酸盐或者其溶剂合物，并且
式IV化合物是羟吗啡酮或者其盐或溶剂合物。
CN201380037932.7A 2012-07-16 2013-07-15 用于改进的阿片样物质合成的方法 Active CN104470928B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672260P 2012-07-16 2012-07-16
US61/672,260 2012-07-16
US201261741480P 2012-07-19 2012-07-19
US61/741,480 2012-07-19
US201361762637P 2013-02-08 2013-02-08
US61/762,637 2013-02-08
PCT/IB2013/001541 WO2014013313A1 (en) 2012-07-16 2013-07-15 Process for improved opioid synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104470928A CN104470928A (zh) 2015-03-25
CN104470928B true CN104470928B (zh) 2017-08-11

Family

ID=48916127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380037932.7A Active CN104470928B (zh) 2012-07-16 2013-07-15 用于改进的阿片样物质合成的方法

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10316042B2 (zh)
EP (1) EP2872516B1 (zh)
JP (1) JP6236447B2 (zh)
KR (1) KR101946103B1 (zh)
CN (1) CN104470928B (zh)
AR (1) AR092858A1 (zh)
AU (2) AU2013291725B2 (zh)
BR (1) BR112015000944A2 (zh)
CA (2) CA2974010A1 (zh)
CO (1) CO7180188A2 (zh)
EA (1) EA028092B1 (zh)
ES (1) ES2647949T3 (zh)
HK (1) HK1210170A1 (zh)
IL (1) IL236710B (zh)
IN (1) IN2015DN01165A (zh)
MX (1) MX363610B (zh)
NZ (1) NZ628699A (zh)
PH (1) PH12015500089A1 (zh)
SG (1) SG11201407988UA (zh)
TW (2) TWI643859B (zh)
UA (1) UA117225C2 (zh)
WO (1) WO2014013313A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5923827B2 (ja) * 1981-12-16 1984-06-05 フエザ−安全剃刀株式会社 安全かみそり刃
TW201639855A (zh) 2012-07-16 2016-11-16 羅德科技公司 改良之類鴉片合成方法
GB2517000B (en) * 2013-08-02 2018-05-09 Johnson Matthey Plc Process for the synthesis of oxymorphone alkaloid and oxymorphone salts
AU2015207733A1 (en) 2014-01-15 2016-07-14 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
ES2672795T3 (es) 2014-01-15 2018-06-18 Rhodes Technologies Proceso para la síntesis mejorada de oximorfona
EP3166948A1 (en) * 2014-07-09 2017-05-17 Rhodes Technologies Inc. Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions
US20160052932A1 (en) * 2014-08-25 2016-02-25 Johnson Matthey Public Limited Company Processes for Making Opioids Including 14-Hydroxycodeinone and 14-hydroxymorphinone
US20160340362A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Noramco, Inc. Process For The Preparation Of Oxymorphone Freebase
EP3252055B1 (en) 2016-05-31 2018-09-19 Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine
US10935314B2 (en) * 2019-03-21 2021-03-02 Evan Prout Heating values of cellulosic waste
CN113493460A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 江苏恩华药业股份有限公司 盐酸羟考酮杂质b的制备方法
WO2022094470A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Rhodes Technologies Process for purifying noroxymorphone
US11247999B1 (en) 2021-07-02 2022-02-15 Joseph DeGraw Facile conversion of morphine to normorphine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006019364A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Zentiva, A.S. A method of preparation of oxycodone

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (zh) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (zh) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US7943173B2 (en) 2001-07-18 2011-05-17 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
US20050203115A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Sancilio Frederick D. Narcotic-NSAID ion pairs
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
CA2614223A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Dr Pharma Nova, Llc A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
CN101198612A (zh) 2005-06-16 2008-06-11 马林克罗特公司 通过1-卤代-蒂巴因或类似物制备14-羟基阿片类的合成路线
KR100753432B1 (ko) 2005-11-08 2007-08-31 경희대학교 산학협력단 다결정 실리콘 및 그의 결정화 방법
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
CN104761561A (zh) * 2006-12-04 2015-07-08 诺拉姆科有限公司 减少羟考酮碱中杂质的方法
WO2008070658A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
US8217175B2 (en) 2007-03-23 2012-07-10 Mallinckrodt Llc Preparation of oxymorphone from oripavine
WO2008130553A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Mallinckrodt Inc. Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction
JP5663791B2 (ja) 2009-06-03 2015-02-04 高砂香料工業株式会社 不斉水素化触媒
WO2011032214A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Monash University A method for the n-demethylation of n-methyl heterocycles
EP2377866B1 (en) * 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
EP2580218B1 (en) * 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
GB2495062A (en) * 2010-07-02 2013-03-27 Johnson Matthey Plc Process for the synthesis and purification of oxycodone
CA2804940C (en) 2010-07-08 2017-03-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Process for the synthesis of substituted morphinans
JP5780933B2 (ja) 2010-12-01 2015-09-16 高砂香料工業株式会社 光学活性メントールの製造方法
US9657029B2 (en) 2012-06-11 2017-05-23 Siegfried Generics International Ag Method of preparing oxymorphone
TW201639855A (zh) 2012-07-16 2016-11-16 羅德科技公司 改良之類鴉片合成方法
CN103113378B (zh) 2013-02-20 2016-04-06 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法
CN103433076B (zh) 2013-09-02 2015-06-24 浙江新和成股份有限公司 一种固载型不对称催化剂及其在不对称氢化反应中的应用
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
EP3083632A2 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Cody Laboratories, Inc. Sysnthesis of oxycodone hydrochloride
ES2672795T3 (es) 2014-01-15 2018-06-18 Rhodes Technologies Proceso para la síntesis mejorada de oximorfona
AU2015207733A1 (en) 2014-01-15 2016-07-14 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006019364A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Zentiva, A.S. A method of preparation of oxycodone

Also Published As

Publication number Publication date
ES2647949T3 (es) 2017-12-27
AU2013291725B2 (en) 2016-07-28
EP2872516A1 (en) 2015-05-20
AU2016204926A1 (en) 2016-07-28
UA117225C2 (uk) 2018-07-10
KR20150029752A (ko) 2015-03-18
BR112015000944A2 (pt) 2019-10-15
US10316042B2 (en) 2019-06-11
TWI643859B (zh) 2018-12-11
IL236710A0 (en) 2015-02-26
EA201590222A1 (ru) 2015-05-29
US20190367526A1 (en) 2019-12-05
IL236710B (en) 2018-04-30
TW201641502A (zh) 2016-12-01
EA028092B1 (ru) 2017-10-31
SG11201407988UA (en) 2015-01-29
JP2015524407A (ja) 2015-08-24
IN2015DN01165A (zh) 2015-06-26
AU2013291725A1 (en) 2014-12-18
JP6236447B2 (ja) 2017-11-22
CA2879270C (en) 2017-09-05
MX363610B (es) 2019-03-28
CA2879270A1 (en) 2014-01-23
KR101946103B1 (ko) 2019-02-08
CA2974010A1 (en) 2014-01-23
TWI643860B (zh) 2018-12-11
US20230130617A1 (en) 2023-04-27
TW201416369A (zh) 2014-05-01
WO2014013313A1 (en) 2014-01-23
US20150315203A1 (en) 2015-11-05
HK1210170A1 (zh) 2016-04-15
CO7180188A2 (es) 2015-02-09
MX2015000879A (es) 2017-02-14
NZ628699A (en) 2016-05-27
PH12015500089B1 (en) 2015-03-02
AR092858A1 (es) 2015-05-06
CN104470928A (zh) 2015-03-25
EP2872516B1 (en) 2017-08-30
PH12015500089A1 (en) 2015-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104470928B (zh) 用于改进的阿片样物质合成的方法
CN104507947B (zh) 用于改进的阿片样物质合成的方法
CN102838607B (zh) 制备含有小于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮的方法
CN106029669B (zh) 改进的羟二氢吗啡酮合成的方法
TWI546074B (zh) 改良之羥考酮合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant