CN108137575A - 熊去氧胆酸与小檗碱或左旋肉碱的共轭化合物和其组合物及其方法 - Google Patents

熊去氧胆酸与小檗碱或左旋肉碱的共轭化合物和其组合物及其方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共轭化合物，其至少有一个基团来自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R‑(+)‑α‑硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S‑烯丙基‑半胱氨酸亚砜、或S‑甲基‑半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物，及有一个基团来自小檗碱、或左旋肉碱、或二甲双胍、或不饱和脂肪酸、或其衍生物或类似物。本发明同时公开了一种由以上化合物组成的药物组合物。本发明同时公开了所示共轭化合物的制备方法以及所示共轭物在治疗和/或预防诸如肝脏疾病或功能失调、各类糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、肌肉萎缩、炎症和癌症等疾病方面的应用。该类化合物还可用于改善慢性病毒相关肝病和酒精相关肝病中的肝功能。

Description

熊去氧胆酸与小檗碱或左旋肉碱的共轭化合物和其组合物及 其方法
本申请要求2015年4月6日提交的62/143,734号美国临时专利申请的优先权益，且该临时专利申请的内容在此全部引用作为参考。
技术领域
本发明一般涉及新型治疗性化合物、药物组合物及其制备方法和治疗用途。更具体地，本发明涉及一种新型共轭化合物，其至少有一个基团来自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素，或其衍生物或类似物，及有一个基团来自小檗碱、或左旋肉碱、或二甲双胍、或其衍生物或类似物的。本发明还涉及相关的药物组合物、所示新型共轭化合物的制备方法以及这类共轭物在治疗和/或预防诸如肝脏疾病或功能失调、各类糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、肌肉萎缩、炎症和癌症等疾病方面的应用。本发明的化合物还可用于改善慢性病毒相关肝病和酒精相关肝病中的肝功能。
背景技术
糖尿病是一种代谢失调症。如今，全世界估计有超过3亿名糖尿病患者，糖尿病已经成为一种流行性疾病。如果不采取有效的预防措施，截至2030年患者人数将增长到5亿。糖尿病主要有三种类型：1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠期糖尿病。其中，2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，占所有糖尿病病例的90-95％。2型糖尿病的特征是胰岛素分泌受损、肝糖生成增加、以及外周组织对胰岛素的响应减弱，即胰岛素抗性。目前有许多治疗手段可用于2型糖尿病管理，但往往伴随着各种副作用。最理想的治疗方案应该是在安全基础上，及早联合使用具有互补作用机制的药物。
尽管在了解和控制糖尿病方面做出了巨大努力，糖尿病患者依然面临不断增加的风险可能患有一系列严重并发症，包括由于高血糖、高胆固醇和高血压而引起心血管、眼睛、肾脏以及神经方面的疾病。心血管疾病是糖尿病患者死亡的最常见原因。由于肾脏中小血管损伤引起的糖尿病肾病可能导致肾功能降低或肾脏衰竭。糖尿病神经病变是由于血糖和血压过高导致全身神经损伤引起的。大多数糖尿病患者会患上糖尿病视网膜病变，导致视力下降或失明，而持续的高血糖并伴随着高血压和高胆固醇是糖尿病视网膜病变的主要原因。尽管降糖药物已有了很大的发展，在治疗和管控糖尿病并发症方面仍存才明显未满足的医疗需求。
代谢综合征是一系列同时发生的健康危险因素的统称(如腹部(向心性)肥胖、血压升高、空腹血糖升高、高甘油三酯血症、和低高密度胆固醇(HDL)水平)。代谢综合征已被证实能增加患心血管疾病(特别是心衰)和糖尿病的风险。据研究估计，代谢综合征患病率在美国的成年人口中约占34％。虽然有治疗方法，但首选治疗方法仍为改变生活方式。尽管服用高剂量的他汀被推荐用于降低心血管风险，但其和加快糖尿病进展相关，对于代谢综合征患者这种副作用尤其明显。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是脂肪肝的一种形式，是由脂肪在肝内过度沉积而导致。NAFLD通常被认为与代谢综合征有关，例如胰岛素抗性、高血压和肥胖。NAFLD影响着发达国家中约三分之一的成年人口。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的最极端形式，其慢性炎症可导致进行性纤维化(瘢痕形成)、肝硬化和最终的肝功能衰竭和死亡。NASH类似酒精性肝病，但发生在饮酒少或不饮酒的人群中。NASH的一个主要特征是脂肪肝，伴随炎症和损伤。NASH经常是一种“隐匿性”肝脏疾病，大多数NASH患者都感觉良好，未意识到他们有肝脏问题。然而，当肝脏受到永久性损伤，形成了瘢痕并且不再正常工作时，NASH将成为一种严重疾病，并且将导致肝硬化。
目前，没有批准用于治疗NASH的药物，而NAFLD患者中有约四分之一是NASH患者。当前，标准的NASH治疗方案包括减重和增加体育活动。NASH影响2-5％的美国人，并且可能由于患有肥胖症的美国人越来越多，NASH正在变得更加普遍。在过去十年中，成年人的肥胖率增加了一倍，儿童肥胖率则是过去的三倍。
肌肉萎缩表现为肌肉重量的缩小，可能包括肌肉的部分或完全消失。肌肉萎缩是由于蛋白质合成和降解之间失衡而发生的。肌肉萎缩会降低患者的生活质量，因为患者无法进行某些活动或具有遭受意外的风险(如跌倒)。肌肉萎缩与衰老有关，同时也可能是包括癌症、艾滋病和糖尿病在内的各种疾病造成的严重后果。与未患有糖尿病的老年人相比，2型糖尿病的老年患者的骨骼肌强度较低，并且经常伴有骨骼肌质量的过度丧失。目前没有批准用于治疗骨骼肌萎缩的药物。
癌症是一类涉及异常细胞生长的疾病，且这类异常细胞可以侵入或扩散到身体的其他部位。2012年，全球约发生了1400万新癌症病例。男性中最常见的癌症类型包括肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌，而女性中则为乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌和宫颈癌。虽然有许多可选择的癌症治疗方案，包括外科手术、化疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗和姑息治疗，但癌症仍然是最主要的健康威胁并在人类死因中占15％。
目前用于对如肝脏疾病、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、NAFLD、NASH、肌肉萎缩、炎症和癌症等疾病或机能紊乱进行管理的的治疗方案和方法都不是最理想的。针对这类疾病或机能紊乱，对新型或改良型治疗方法的开发仍有迫切的需求。
发明内容
本发明部分基于新型共轭化合物。每种共轭化合物中至少有一个基团源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物，及有一个基团源自小檗碱、或左旋肉碱、或二甲双胍、或其衍生物或类似物。本发明还部分基于药物组合物、相关制备方法、以及本发明披露的共轭化合物在治疗和/或预防诸如肝脏疾病、各类糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、肌肉萎缩、炎症和癌症等各种疾病和机能紊乱方面的应用。肝脏疾病或机能紊乱包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病、或肝脏移植物抗宿主病。本发明的共轭化合物和及其药物组合物还可用于改善慢性病毒相关肝病和酒精相关肝病中的肝功能。
在一个方面，本发明通常涉及具有如下分子式的化合物：
X-Y-Z(I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的功能基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物、或左旋肉碱或其衍生物或类似物、或二甲双胍或其衍生物或类似物、或不饱和脂肪酸或其衍生物或类似物的基团，
Z是源自熊去氧胆酸或其衍生物或类似物、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团。
在另一个方面，本发明通常涉及一种药物组合物，其包含一定量的具有如下分子式的化合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物、或左旋肉碱或其衍生物或类似物、或二甲双胍或其衍生物或类似物、或不饱和脂肪酸或其衍生物或类似物的基团，
Z是源自熊去氧胆酸或其衍生物或类似物、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团；其用量可有效治疗、预防或缓解一种或多种疾病或机能紊乱，包括肝脏疾病、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症的和癌症，或包括人类在内的哺乳类动物患有的相关疾病或机能紊乱；且该组合物中包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在又一个方面，本发明通常涉及一种治疗、缓解或预防疾病或机能紊乱的方法。该方法包括：向有需要的个体给药包含一定量的具有如下分子式的化合物的药物组合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
Z是源自熊去氧胆酸或其衍生物或类似物、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团，或者
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物、或左旋肉碱或其衍生物或类似物、或二甲双胍或其衍生物或类似物、或不饱和脂肪酸或其衍生物或类似物的基团，其用量可有效治疗、预防或缓解一种或几种疾病或机能紊乱，包括肝脏疾病、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症的和癌症，或包括人类在内的哺乳类动物患有的相关疾病或机能紊乱；且该组合物中包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语，都具有与本发明所涉及领域中普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。有机化学的一般原理以及具体功能基团和反应性描述于《有机化学》，托马斯·索瑞尔，大学科学书籍出版社，索萨利托：2006。
本发明的某些化合物可能存在特定的几何或立体异构现象。本发明中已考虑所涉及化合物的异构现象，本发明涵盖所涉及的异构化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物和其他混合物。另外，不对称碳原子可能存在于取代基中，如烷基；本发明也涵盖所有此类的异构体及其混合物。
本发明涵盖的异构体混合物中，各种异构体间的比例可有多种变化。例如，当混合物中仅含有两种异构体，本发明考虑了该混合物中的两种异构体间比例为50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0。对于更复杂的异构体混合物，本领域中普通技术人员将很容易领会到类似的比例已在本发明中被考虑到。
如果，例如需要本发明的化合物的某一特定对应异构体，则可通过不对称合成制备；或通过手性辅助剂衍生化来制备，其间所产生的非对映混合物被分离，然后脱去手性助剂以获得高纯度的所需对映异构体；或者，当分子中包含一个碱性官能团(如氨基)或一个酸性官能团(如羧基)时，由合适的具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域相关人员所熟知的分步结晶法或层析法分离非对映混合物，随后脱去辅助的酸基或碱基，获得高纯度的所需对映异构体。
获益于本发明的披露信息，本领域中普通技术人员将认识到，本发明披露的合成方法中可以利用各种保护基团。本发明使用的术语“保护基团”指特定的功能基团(例如O、S或N)被暂时阻断，以便在具有多功能团结构的化合物中，使反应在其它反应部位有选择地进行。在优选的实施例中，保护基团有选择地进行反应，以较高产率获得预期的被保护底物，且预期产物在该反应条件下稳定；保护基团能以较高产率顺利移除，且脱保护反应中所需使用的化学试剂容易获得且无毒，并且不会和预期产物中的其它官能团发生反应；保护基团应使得被保护底物形成易被分离的衍生物或类似物(以不产生新的立体异构中心为更优选方案)；且保护基团具有最小化的额外功能性，以避免发生进一步反应。氧、硫、氮和碳保护基团可能被应用。各种保护基团的示例可参见《有机化学中的保护基团》第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，约翰威立国际出版公司，纽约：1991。
应当认识到，本发明所述的化合物可能被任意数量的取代基或功能基团取代。在整个说明中，可以选择不同的基团和取代基，以获得稳定的基团和化合物。
本发明使用的术语，一种活性成分的“有效”剂量，指的是产生所需生物反应的充足剂量。本领域中普通技术人员可以认识到，本发明所述化合物的有效剂量可能因所需的生物终点、化合物的药物动力学、治疗的疾病、给药方式、以及患者等因素而发生变化。
本发明使用的术语“治疗、缓解或预防疾病或机能紊乱”指的是在疾病或机能紊乱发生之前或之后改善这种状况。与同等条件下未经治疗的参照组相比，按照任何标准技术来衡量，这种缓解或预防程度至少是5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
本发明使用的术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”指的是一种药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，且该类药学上可接受的材料、组合物或载体参与将药剂从一个器官或身体的某一部位运载或运送至另一个器官或身体的另一部位。每种载体必须是“可接受的”，即指其与配方的其他成分相容且不损害患者。在药学上可接受的载体的部分示例如下：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物和类似物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及药物制剂中使用的其他无毒且相容的物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁、和聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明使用的术语“受试者”指任何动物(如哺乳动物)，包括但不限于即将接受特定治疗的人类、非人灵长类动物、啮齿动物以及诸如此类。通常情况下，“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用，都指的是受试人。
本发明使用的“充足剂量”指在临床应用相关范围内，以治疗、预防或缓解诸如糖尿病的代谢类疾病所需的化合物的用量，可以指单独使用的用量，也可以指和其它治疗方案联合使用的用量。在应用本发明治疗由于糖尿病引起或促成的各类疾病的实践过程中，一种活性化合物的充足剂量可能会根据接受治疗的哺乳动物或患者的用药方式、年龄、体重和大体健康状况而有所不同。最终，由开处方者决定适当的用量和给药方案。此外，有效剂量可能指本发明所示的复方中的化合物用量，该用量下本发明所示复方能够安全且有效地治疗患者的代谢类疾病(如糖尿病)，该用量并非由监管机构(如美国食品和药物管理局)定义和批准的该化合物单独使用时的用量。
本发明使用的“低剂量”指针对治疗任何人类疾病或症状，比某种特定化合物在某种已定给药方式下的制剂的最低标准推荐剂量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至是95％)。例如，对于某种用于降低葡萄糖水平的药剂，其针对吸入式给药制剂的低剂量和其针对口服给药制剂的低剂量是不同的。
本发明使用的“高剂量”指针对治疗任何人类疾病或症状，比某种特定化合物的最高标准推荐剂量至少高5％(如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至是300％)。
同位素标记化合物也在本发明的公开范围内。本发明使用的“同位素标记化合物”指一种当前公开的化合物，包括本发明描述的所有药用盐及其前体药物，其一个或多个原子由具有不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。本发明公开化合物中所涉及的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本发明所公开的同位素标记的化合物可能作为药物和/或在组织分布测试中的底物被使用。由于其易于制备和可探测性，特别优选氚(3H)和碳-14(14C)标记化合物。此外，使用诸如氘(2H)等的较重同位素进行替代可以提高代谢稳定性，从而带来某些治疗优势，例如更长的体内半衰期或更低的剂量要求，因此，在某些情况下成为优选方案。目前公开的同位素标记化合物，包括药用盐、酯类，及其前体药物，可以通过本领域已知的任何方法制备。
此外，使用诸如氘(1H)的较重同位素替代常见的氢，改进了吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)的特性，因此可以带来某些治疗优势，从而制造出具有更优的疗效、安全性和/或耐受性的药物。此类收益也可通过使用13C替换常见的12C获得。参阅WO 2007/005643、WO2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431。
目前公开化合物的立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映异构体)以及此类异构体的外消旋、非对映体和其它混合物都在本发明的公开范围内。
在制备本发明的化合物之后，在优选情况下产物将进行分离和纯化，以获得目标组分重量百分比大于等于95％(“高纯度”)的产物，该产物将用于如本发明所述的制剂过程。在某些实施例中，本发明的化合物纯度超过99％。
本发明化合物的溶剂化物和多晶型物也在本发明的考虑中。本发明化合物的溶剂化物包括，如，水合物。
可能的剂型包括适合口服、舌下、口腔含化、肠胃外(例如皮下、肌肉或静脉)、直肠和局部(包括经皮、鼻内和吸入)给药的剂型。针对特定患者的最合适的给药方式将取决于所治疗的疾病或病症的性质和严重程度，或所用疗法的性质以及活性化合物的性质。
发明的详细说明
本发明提供一系列新型共轭化合物，其中每种共轭化合物中都至少有一个基团源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物，以及有一个基团源自小檗碱、或左旋肉碱、或二甲双胍、或不饱和脂肪酸、或其衍生物或类似物。本发明还涉及一种药物组合物、所示新型共轭化合物的制备方法、以及所示共轭物在治疗和/或预防诸如肝脏疾病或机能紊乱、各类糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、肥胖、代谢综合征、前驱糖尿病、肌肉萎缩、炎症和癌症等疾病方面的应用。本发明的共轭化合物和药物组合物还可用于改善慢性病毒相关肝病和酒精相关肝病中的肝功能。
本发明的核心特征是由新型共轭化合物中两个构成部分所带来的独特的协同效果，及其药物组合物，也即在针对某种目标疾病或机能紊乱时，其中一个药物活性中心和另一个药物活性中心可通过互补的作用机制共同发挥作用，从而提高治疗效果。
在一个方面，本发明通常涉及具有如下分子式的化合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物，或左旋肉碱或其衍生物或类似物，或二甲双胍或其衍生物或类似物，或不饱和脂肪酸或其衍生物或类似物的基团，
Z是源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团。
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团。
熊去氧胆酸(UDCA或ursodiol，其化学名称为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)为一种次级胆汁酸，是由身体天然产生的存储在胆囊中的物质。作为外科手术的一种替代选择，熊去氧胆酸被用于溶解患者体内的胆结石。熊去氧胆酸还用于体重正迅速减轻的超重患者以防止其体内形成胆结石。熊去氧胆酸通过减少胆固醇的产生并通过溶解胆汁中的胆固醇来发生作用，使其不能形成结石。熊去氧胆酸也是治疗PBC、PSC和胆汁淤积性肝病的一线药物。目前已经有关于熊去氧胆酸对NASH治疗效果的少量研究，但所得结果是矛盾和不确定的。因此，熊去氧胆酸对NASH的作用尚不清楚。
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的衍生物或类似物的基团。熊去氧胆酸的示例性衍生物或类似物列于表1。
表1.熊去氧胆酸衍生物或类似物
在化合物的某些实施例中，Z是源自二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的基团。
二十碳五烯酸(EPA或(5Z,8Z,1lZ,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)和二十二碳六烯酸(DHA,4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸)是两种被最深入研究的ω-3多不饱和脂肪酸。EPA是FDA批准的两种抗高甘油三酯血症药物中的活性成分。研究表明，EPA和DHA能够减少游离脂肪酸和甘油三酯的合成，同时加速对它们的清除。EPA和DHA在减少慢性炎症、降低胰岛素抵抗、维持心脏和血管健康以及降低冠心病风险方面的作用也得到了证实。
在化合物的某些实施例中，Z是源自大黄酸的基团。
大黄酸(4,5-二羟蒽醌-2-羧酸)是具有广泛药理作用的中药大黄(Rheumofficinale)中最重要的活性成分之一。据报道，大黄酸通过抑制线粒体中的电子传递和ADP驱动的H+吸收来影响氧化磷酸化过程，从而抑制脂质过氧化物的形成。在很多研究中，它也在糖尿病肾病动物模型中表现出保护作用。大黄酸的在人体的药物动力学尚未进行深入研究，但对老年慢性充血性心力衰竭患者来说，连续五天每天给药两次，每次口服50毫克显示是安全的。
在化合物的某些实施例中，Z是源自自R-(+)-α-硫辛酸的基团。
R-(+)-α-硫辛酸((R)-6,8-二硫辛酸、(R)-6,8-硫辛酸、(R)-(+)-1,2-二硫戊环基-3-戊酸)是丙酮酸盐和α-酮戊二酸盐进行氧化脱羧反应的催化剂。在人体中，R-(+)-α-硫辛酸作为参与能量形成的数个多酶复合体的一部分存在于体内，是线粒体呼吸酶的重要组成部分。众所周知，R-(+)-α-硫辛酸有强力的抗氧化作用，并用于治疗糖尿病神经病变、神经退行性疾病、动脉粥样硬化和其他氧化应激相关的异常。
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊果酸或科罗索酸的基团。
熊果酸((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-庚甲基-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-十四氢化-1H-苉-4a-羧酸)和科罗索酸((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10R,11R,12aR,14bS)-10,11-二羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-庚甲基-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-十四氢化-1H-苉-4a-羧酸)属于植物界分布广泛的五环三萜酸类化合物。它们在体内和体外研究中均表现出良好的药理作用，包括降低葡萄糖水平、抗肥胖、消炎、减少肌肉萎缩、抗癌、保护肝脏和抗氧化应激。
在化合物的某些实施例中，Z是源自羟基柠檬酸的基团。
羟基柠檬酸(1,2-二羟基丙烷-1,2,3-三羧酸)是柠檬酸的衍生物，存在于各种热带植物中，包括藤黄果和玫瑰茄。羟基柠檬酸是藤黄果提取物的活性成分，已被广泛用于具有减肥作用的膳食补充剂。有报道称，羟基柠檬酸在改善葡萄糖耐受，针对乙醇和地塞米松引起的毒性提供肝脏保护以及控制血压方面具有作用。此外，该化合物已证实可以减少脑、肠、肾和血清中的炎症标志物。
在化合物的某些实施例中，Z是源自具有药物活性的有机酸，如肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素的基团(表2)。
表2.具有药物活性的有机酸示例
在化合物的某些实施例中，X是源自小檗碱的基团。
小檗碱(5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-ɑ]喹嗪)是从黄连中分离得到的异喹啉生物碱，在治疗各种胃肠疾病方面在中国具有悠久的药用历史。小檗碱存在于各种植物中，如小檗属植物、北美黄连、黄根木、黄柏、黄连、心叶青牛胆、蓟罂粟和花菱草。在过去的二十年里，体外和体内研究证明小檗碱单独使用或与其他药物联合使用对糖尿病、血脂异常、癌症、神经保护和心血管疾病的具有治疗作用。目前，市售小檗碱包括小檗碱的盐酸盐，硫酸盐或鞣酸盐，而之前的研究几乎都采用了小檗碱盐酸盐作为受试药物。虽然一些研究显示小檗碱在治疗NAFLD方面有一定优势，但现有小檗碱生物利用度低和难吸收，以及高剂量给药会引发胃肠道副作用，使其临床应用变得极具挑战性。
在化合物的某些实施例中，X是源自小檗碱的衍生物或类似物的基团。示例性小檗碱衍生物或类似物列于表3。
表3.小檗碱衍生物或类似物
在化合物的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自小檗碱或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱或其列于表4的衍生物或类似物的基团。
左旋肉碱是天然存在的氨基酸。它由赖氨酸和蛋氨酸在肝脏和肾脏中进行生物合成而得。左旋肉碱作为脂肪酸的转运体进入线粒体，在脂肪代谢中起着重要作用。示例性左旋肉碱衍生物或类似物列于表4。
表4.左旋肉碱衍生物或类似物
在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍或其列于表5的衍生物或类似物的基团。
二甲双胍(,1，1-二甲基双胍)是一种抗高血糖的强效药剂，目前是治疗2型糖尿病(T2D)的口服一线用药。这种药物的主要作用是迅速减少肝葡萄糖生成，大多通过轻微和短暂地抑制线粒体呼吸链复合体1来实现。此外，由此导致的肝脏能量减少将激活一种细胞代谢传感器：AMP依赖蛋白激酶(AMPK)。这一过程是目前普遍接受的二甲双胍对肝葡萄糖生成的作用机制。除了影响葡萄糖代谢外，据报告二甲双胍可恢复多囊卵巢综合征患者的卵巢功能，减少脂肪肝，以及降低与T2D相关的微血管和大血管并发症。最近还建议将其用于癌症或妊娠期糖尿病的辅助治疗，以及用于前驱糖尿病人群的糖尿病预防。在过去几年中，有关二甲双胍对NAFLD和NASH的影响的研究已成倍增加，但其对NAFLD和NASH的疗效仍有待证实。
表5.二甲双胍衍生物或类似物
在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物。
在化合物的某些优选实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。
BBR-Y-UDCA
在化合物的某些优选实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。
(左旋肉碱)-Y-UDCA
在化合物的某些优选实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的功能基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。
二甲双胍-Y-UDCA
黄连碱-Y-UDCA
巴马汀-Y-UDCA
药根碱-Y-UDCA
除了对糖代谢的作用之外，之前的研究还报道了二甲双胍可恢复多囊卵巢综合征患者的卵巢功能，减少脂肪肝，降低与T2D相关的微血管和大血管并发症。最近还建议将其用于癌症或妊娠期糖尿病的辅助治疗，以及用于前驱糖尿病人群的糖尿病预防。在过去几年中，有关二甲双胍对NAFLD和NASH作用的研究已成倍增加，但其对NAFLD和NASH的疗效仍有待证实。
黄连碱[6,7-二氢-双(1,3)苯并二恶茂并(5,6-a:4',5'-g)喹嗪]、巴马汀[2,3,9,10-四甲氧基-5,6-二氢异喹啉并[2,1-b]异喹啉-7-鎓]和药根碱[2,9,10-三甲氧基-5,6-二氢异喹啉并[2,1-b]异喹啉-7-鎓-3-醇]是天然生物碱，它们在过去的研究中表现出与小檗碱相似的药理性质。
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自不饱和脂肪酸的基团。在化合物的某些实施例中，不饱和脂肪酸选自表6。
表6.不饱和脂肪酸
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自二十碳五烯酸(EPA)的基团。
EPA-Y-UDCA
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是衍生自二十二碳六烯酸(DHA)的基团。
DHA-Y-UDCA
在化合物的某些实施例中，连接体包括酰胺键或酯键。在某些优选实施例中，连接体包括酰胺键。在某些实施例中，连接体包括衍生自天然或合成氨基酸(如表7所示)的基团。在某些优选实施例中，连接体包括酯键。
表7.常见的氨基酸
在另一方面，本发明通常涉及包含一定量的具有如下分子式的化合物的药物组合物：
X-Y-Z(I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物、或左旋肉碱或其衍生物或类似物、或二甲双胍或其衍生物或类似物、或不饱和脂肪酸或其衍生物或类似物的基团，
Z是源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的功能基团，其用量可有效治疗、预防或缓解肝脏疾病或机能紊乱、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症的和癌症，或包括人类的哺乳类动物患有的类似相关疾病或；该组合物中还包括药学上可接受的形剂、载体或稀释剂。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱来自NAFLD、NASH、胆汁淤积性肝病或肝脏移植物抗宿主病。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱来自糖尿病、糖尿病并发症和前驱糖尿病。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为血脂异常。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为肥胖。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为代谢综合征。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为肌肉萎缩。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为炎症。
在药物组合物的某些实施例中，疾病或机能紊乱为癌症。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸，或选自表1的其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸，或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自大黄酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自R-(+)-α-硫辛酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自熊果酸或科罗索酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自羟基柠檬酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z为选自表2的药物活性有机酸基团。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自小檗碱、或选自表3的其衍生物或类似物的基团。
在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱、或选自表4的其衍生物或类似物的基团。
在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍、或选自表5的其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸或其衍生物或类似物的基团，X是源自不饱和脂肪酸的基团。在化合物的某些实施例中，不饱和脂肪酸选自表6。
在药物组合物的某些实施例中，连接体包括酰胺键或酯键。在某些优选实施例中，连接体包括酰胺键。在某些实施例中，连接体包括源自表7所示氨基酸的基团。在某些优选实施例中，连接体包含酯键。
药物组合物可以进一步包括维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多元不饱和磷脂胆碱、白藜芦醇和维生素D中的一种或多种。
在另一方面，本发明通常涉及治疗、缓解或预防疾病或机能紊乱的方法。该方法包括：向有需要的受试者施用包含一定量的具有如下分子式的化合物的药物组合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
Z是源自熊去氧胆酸，或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的功能基团，
X是源自小檗碱或其衍生物或类似物、或左旋肉碱或其衍生物或类似物、或二甲双胍或其衍生物或类似物的基团，其用量可有效治疗、预防或缓解肝脏疾病、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症和癌症、或包括人类在内的哺乳类动物患有的类似相关疾病中的一种或多种；该药物组合物中还可包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为NAFLD、NASH、胆汁淤积性肝病或肝脏移植物抗宿主病。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为糖尿病、糖尿病并发症和前驱糖尿病。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为血脂异常。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为肥胖。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为代谢综合征。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为肌肉萎缩。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为炎症。
在该方法的某些实施例中，疾病或机能紊乱为癌症。
在该方法的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸、或选自表1的其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸，或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自大黄酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自R-(+)-α-硫辛酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自熊果酸或科罗索酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自羟基柠檬酸或其衍生物或类似物的基团。
在药物组合物的某些实施例中，Z是源自表2所示的药物活性有机酸的基团。
在该方法的某些实施例中，X是源自小檗碱、或选自表3的其衍生物或类似物的基团。在化合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱、或选自表4的其衍生物或类似物的基团。在化合物的某些实施例中，X是源自二甲双胍、或选自表5的其衍生物或类似物的基团。
在该方法的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在该方法的某些实施例中，X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在药物组合物的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在该方法的某些实施例中，X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在该方法的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
在该方法的某些实施例中，X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
在该方法的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。
在化合物的某些实施例中，Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自一种不饱和脂肪酸的基团。在化合物的某些实施例中，不饱和脂肪酸选自表6。
在该方法的某些实施例中，连接体包括酰胺键或酯键。在某些优选实施例中，连接体包括酰胺键。在某些实施例中，连接体包括源自表6所示的氨基酸的基团。在某些优选实施例中，连接体包括酯键。
在该方法的某些实施例中，药物组合物进一步包括维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多元不饱和磷脂胆碱、白藜芦醇和维生素D中的一种或多种。
在本说明以及所附权利要求书中，凡涉及到表述中使用单数名词，其含义应包括复数名词，除非上下文另有明确规定。
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语，都具有与本领域普通技术人员所常规理解的含义相同的含义。虽然任何类似或等同于本发明描述的方法和材料均能用于当前公开发明的实践或测试，本公开发明介绍的是优选的方法和材料。除了公开的特定顺序之外，可以以逻辑上可能的任何顺序执行本发明使用的方法。
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等同形式
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Claims (95)

1.具有如下分子式的化合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱、或其衍生物或类似物；或左旋肉碱、或其衍生物或类似物；或二甲双胍、或其衍生物或类似物；或不饱和脂肪酸，或其衍生物或类似物的基团；
Z是源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中连接体包括酰胺键或酯键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z是源自熊去氧胆酸，或选自表所示1的其衍生物或类似物的基团：
4.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱、或选自表3其衍生物或类似物的基团。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或选表4的其衍生物或类似物的基团：
6.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自二甲双胍，或选自表5的其衍生物或类似物的基团：
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自不饱和脂肪酸，或选自表6的其衍生物或类似物的基团。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
9.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
10.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或其衍生物或类似物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是R-(+)-α-硫辛酸，或其衍生物或类似物。
12.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是熊果酸或科罗索酸，或其衍生物或类似物。
13.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是羟基柠檬酸，或其衍生物或类似物。
14.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是源自选自表2的具有药物活性的有机酸的基团。
15.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
16.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
17.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或其衍生物或类似物。
18.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是R-(+)-α-硫辛酸，或其衍生物或类似物。
19.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是熊果酸或科罗索酸，或其衍生物或类似物。
20.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是羟基柠檬酸，或其衍生物或类似物。
21.如权利要求1所述的化合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是源自选自表2的具有药物活性的有机酸的基团。
22.如权利要求1所述的化合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。
23.如权利要求1所述的化合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。
24.如权利要求1所述的化合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。
25.如权利要求1所述的化合物，其中Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自一种不饱和脂肪酸的基团。
26.如权利要求25所述的化合物，其中不饱和脂肪酸选自表6。
27.如权利要求3至25中任一权利要求所述的化合物，其中连接体包括酰胺键。
28.如权利要求27所述的化合物，其中连接体包含衍生自选自表6的氨基酸的功能基团。
29.如权利要求3至25中任一权利要求所述的化合物，其中连接体包括酯键。
30.一种包含一定量的具有如下分子式的化合物的药物组合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱、或其衍生物或类似物；’或左旋肉碱、或其衍生物或类似物；或二甲双胍、或其衍生物或类似物；或不饱和脂肪酸、或其衍生物或类似物的基团；
Z是源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团，可有效治疗、预防或缓解肝脏疾病或机能紊乱、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症的和癌症、或包括人类在内的哺乳类动物所患有的相关疾病或机能紊乱中的一种或多种；该药物组合物还可包含药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱来自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病或肝脏移植物抗宿主病。
32.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱来自糖尿病、糖尿病并发症和前驱糖尿病。
33.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为血脂异常。
34.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为肥胖。
35.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为代谢综合征。
36.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为肌肉萎缩。
37.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为炎症。
38.如权利要求30所述的药物组合物，其中疾病或机能紊乱为癌症。
39.如权利要求30所述的药物组合物，其中连接体包括酰胺键或酯键。
40.如权利要求30所述的药物组合物，其中Z是源自熊去氧胆酸，或选自表1的其衍生物或类似物的基团。
41.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或选自表3的其衍生物或类似物的基团。
42.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或选自表4的其衍生物或类似物的基团。
43.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自二甲双胍，或选自表5的其衍生物或类似物的基团。
44.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
45.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
46.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或其衍生物或类似物。
47.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是R-(+)-α-硫辛酸，或其衍生物或类似物。
48.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是熊果酸或科罗索酸，或其衍生物或类似物。
49.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是羟基柠檬酸，或其衍生物或类似物。
50.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是源自选自表2的具有药物活性的有机酸的基团。
51.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
52.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
53.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是大黄酸，或其衍生物或类似物。
54.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是R-(+)-α-硫辛酸，或其衍生物或类似物。
55.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是熊果酸或科罗索酸，或其衍生物或类似物。
56.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是羟基柠檬酸，或其衍生物或类似物。
57.如权利要求30所述的药物组合物，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的功能基团，Z是源自选自表2的具有药物活性的有机酸的基团。
58.如权利要求30所述的药物组合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。
59.如权利要求30所述的药物组合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。
60.如权利要求30所述的药物组合物，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。
61.如权利要求30所述的药物组合物，其中Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自不饱和脂肪酸的基团。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中不饱和脂肪酸选自表5。
63.如权利要求40至62中任一权利要求所述的药物组合物，其中连接体包括酰胺键。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中连接体包含源自表6所示氨基酸的基团。
65.如权利要求40至62中任一权利要求所述的药物组合物，其中连接体包括酯键。
66.权利要求30至65中任一权利要求所述的药物组合物进一步包括维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多元不饱和磷脂胆碱、白藜芦醇和维生素D中的一种或多种。
67.一种用于治疗、缓解或预防疾病或机能紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用包含一定量的具有如下分子式的化合物的药物组合物：
X-Y-Z (I)
其中
(a)X是源自具有药物活性的有机碱或酸的基团；
(b)Z是源自具有药物活性的有机酸的基团；以及
(c)Y是共价键或连接体，
其中至少
X是源自小檗碱、或其衍生物或类似物；或左旋肉碱、或其衍生物或类似物；或二甲双胍、或其衍生物或类似物；或不饱和脂肪酸、或其衍生物或类似物的基团；
Z是源自熊去氧胆酸、或二十碳五烯酸、或二十二碳六烯酸、或大黄酸、或R-(+)-α-硫辛酸、或熊果酸、或科罗索酸、或羟基柠檬酸、或肉桂酸、或胆酸、或齐墩果酸、或水杨酸、或桦木酸、或绿原酸、或咖啡酸、或椴树酸、或乙酰左旋肉碱、或S-烯丙基-半胱氨酸亚砜、或S-甲基-半胱氨酸亚砜、或泛酸、或抗坏血酸、或视黄酸、或烟酸、或生物素、或其衍生物或类似物的基团，可有效治疗、预防或缓解肝脏疾病或功能紊乱、糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、血脂异常、肥胖、代谢综合征、肌肉萎缩、炎症的和癌症、或包括人类在内的哺乳类动物患有的相关疾病或机能紊乱中的一种或多种；该药物组合物中还包括药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
68.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病、或肝脏移植物抗宿主病。
69.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱选自糖尿病、糖尿病并发症、和前驱糖尿病。
70.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是血脂异常。
71.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是肥胖。
72.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是代谢综合征。
73.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是肌肉萎缩。
74.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是炎症。
75.如权利要求67所述的方法，其中疾病或机能紊乱是癌症。
76.如权利要求67所述的方法，其中连接体包括酰胺键或酯键。
77.如权利要求67所述的方法，其中Z是源自熊去氧胆酸，或选自表1的其衍生物或类似物的基团。
78.如权利要求67所述的方法，其中X是源自小檗碱，或选自表3的其衍生物或类似物的基团。
79.如权利要求67所述的方法，其中X是源自左旋肉碱，或选自表4的其衍生物或类似物的基团。
80.如权利要求67所述的方法，其中X是源自二甲双胍，或选自表5的其衍生物或类似物的基团。
81.如权利要求67所述的方法，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
82.如权利要求67所述的方法，其中X是源自小檗碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
83.如权利要求67所述的方法，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
84.如权利要求67所述的方法，其中X是源自左旋肉碱，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
85.如权利要求67所述的方法，其中X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种胆汁酸，或其衍生物或类似物。
86.如权利要求67所述的方法，其中X是源自二甲双胍，或其衍生物或类似物的基团，Z是一种脂肪酸，或其衍生物或类似物。
87.如权利要求67所述的方法，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自小檗碱的基团。
88.如权利要求67所述的方法，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自左旋肉碱的基团。
89.如权利要求67所述的方法，其中Z是源自熊去氧胆酸的基团，X是源自二甲双胍、黄连碱、巴马汀和药根碱之一的基团。
90.如权利要求67所述的方法，其中Z是源自熊去氧胆酸，或其衍生物或类似物的基团，X是源自不饱和脂肪酸的基团。
91.如权利要求90所述的方法，其中不饱和脂肪酸选自表6。
92.如权利要求77至91中任一权利要求所述的方法，其中连接体包括酰胺键。
93.如权利要求92所述的方法，其中连接体包含源自表7所示氨基酸的基团。
94.如权利要求77至91中任一权利要求所述的方法，其中连接体包括酯键。
95.如权利要求67至94中任一权利要求所述的方法，其中药物组合物进一步包括维生素E、ω-3脂肪酸、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟素、多元不饱和磷脂胆碱、白藜芦醇和维生素D中的一种或多种。
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