CN117551057A - 苯并环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯并环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的苯并环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为RAC1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

苯并环类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种苯并环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为RAC1抑制剂的用途。
背景技术
RAC亚家族由RAC1、RAC2、RAC3及RAC1b(RAC1的剪切突变体)组成，RAC1广泛分布于各种组织，RAC2局限分布于血液细胞，RAC3则主要表达于神经元。RAC1是细胞内一类重要的信号转导分子，与恶性肿瘤发生、发展关系密切。
RAC1的基本生物学功能是结合并水解鸟苷酸，具有两种结合状态，一种是结合GTP的激活状态，另一种是结合GDP的非激活状态，并能在这两种状态间循环，其活性主要受GEFs、GAPs和Rho GDI的调节，正是这两种活性形式的转换，使得RAC1在细胞增殖、分化与凋亡、细胞运动与粘附及转录因子的调控上起“分子开关”的作用，是细胞内重要的信号转导分子。
RAC1蛋白在人类大部分侵袭性肿瘤没有发现突变体，但发现有活动过度、高表达现象。在胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌等均报道有RAC1表达的异常增高。
同时，RAC1靶点具有确切的遗传学确证。对于RAC1 P29S突变的黑色素瘤，RAC1抑制剂具有明显的优势。目前，全球针对RAC1 P29S突变的黑色素瘤没有可用的靶向治疗药物，而此驱动突变是继BRAF、NRAS突变后的第三大黑色素瘤突变，占比高达9％，使得RAC1抑制剂具有广阔的市场前景。
市场上还未有选择性地针对于RAC1的药物上市。2021年，Roche公司公布了CDC42、RAC1调节剂(即抑制剂和激动剂)及其用于治疗疾病的用途，包括癌症(髓母细胞瘤、卵巢、乳腺、头颈部、睾丸、前列腺等实体瘤和细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤)以及Rho GTP酶的激活起关键作用的疾病(门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病等)。目前，该项目刚进入临床I期。RAC1抑制剂作为比较前沿的研究方向，很可能成为继KRAS之后又一“不可成药”靶标突破的新方向，给医药研发带来重大机遇和巨大挑战。
发明内容
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
RA选自氢原子、C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R2、R3各自独立地选自基团G或氢原子，条件是：当R2为基团G时，R3为氢原子；当R2为氢原子时，R3为基团G，基团G为
环A选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
环B选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或6-14元稠合环；
X选自O、S(O)r或NRa；
Ra选自氢原子或C1-C6烷基；
L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
Rb选自氢原子或C1-C6烷基；
W选自键或3-10元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R1相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代，
或者，连接于同一碳原子的两个R1，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R4相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个RF取代；
RF相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(＝NH)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代，
或者，连接于同一碳原子的两个RF，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R5选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、氨基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3或4。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：环A、环B、X、W、R1、RA、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中X为-S-、-O-或-NH-。
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
r选自0、1或2；
Rb选自氢原子或甲基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中W为键或
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(CH2)6NH-或
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自以下基团：
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自C1-C6烷基或C6-C10芳基，其中所述的烷基或芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
或者，连接于同一碳原子的两个R1，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-。
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B为
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自C1-C6烷基或3-10元杂环基；其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备RAC1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由RAC1突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由RAC1突变介导的疾病选自癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”指饱和C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C7亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“亚烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的亚烷基，优选为C2-C7亚烯基。亚烯基基团的实施例包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)2CH＝CH(CH2)3-等。亚烯基可以是任选取代的或未取代的。“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚炔基”指由至少含有一个碳碳三键的如上定义的亚烷基，优选为C2-C7亚炔基。亚炔基基团的实施例包括-C≡C-、-CH2C≡CCH2-、-CH2C≡C(CH2)2-、-CH2C≡C(CH2)3-、-CH2C≡C(CH2)4-等。亚炔基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C10环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基、环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。
“单环杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮基、哌嗪基、六氢嘧啶基、
单环杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基、
螺杂环基可以是取代或未取代的。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基、八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基；
桥杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶酮基、 杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，其中至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为6至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基烷基”指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“TFA”是指三氟乙酸
“FA”是甲酸
“CH3CN”是乙腈
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)、(II)、(III)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的铵盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式化合物根据基团的不同，其制备方法包括：
方法一：
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物在碱性试剂的作用下进行还原氨化反应，任选进一步脱去保护基，得到通式(III)化合物；
其中：
L2为-L3-CH2-NH-；
L3选自键或-C1-C5亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选进一步被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
Rb选自氢原子或甲基；
r选自0、1或2；
环A、环B、X、W、R1、RA、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(III)中所述。
方法二：
通式(IIA)化合物和通式(IIB)化合物在碱性试剂的作用下进行取代反应，任选进一步进行脱保护基反应，得到通式(II)化合物；
其中:
X1为离去基团，优选为卤素；
环A、环B、X、W、R1、RA、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(II)中所述。。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海韶远试剂有限公司，上海毕得医药科技有限公司，萨恩化学技术(上海)有限公司和上海凌凯医药科技有限公司等。MeOD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
室温：20℃～30℃。
实施例1
4-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)-7-(trifluoromethyl)naphthalen-2-ol
4-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-7-(三氟甲基)萘-2-醇
第一步
2,2-dimethyl-5-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetyl)-1,3-dioxane-4,6-dione
2,2-二甲基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮
将2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氯1a(980mg,4.40mmol,市售)和吡啶(1.39g,17.61mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在0℃下加入2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮1b(761.44mg,5.28mmol,市售)，在25℃下搅拌3小时。反应结束后，反应混合物用5％的盐酸洗涤(5mL)，然后用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到2,2-二甲基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮1c(740mg)，产率50.89％。
第二步
tert-butyl 3-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)butanoate
3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸叔丁酯
将2,2-二甲基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮1c(1.0g,3.03mmol)加入到叔丁醇(20mL)中，90℃搅拌2小时。反应结束后，旋干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸叔丁酯1d(766mg)，产率83.69％。
MS m/z(ESI):247.0[M-55]
第三步
3-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)butanoic acid
3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸
将3-氧-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸叔丁酯1d(21.0g,69.47mmol)加入到三氟乙酸(40mL)和二氯甲烷(200mL)中。25℃反应16小时，反应结束后，旋干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸1e(13.4g)，产率78.35％。
MS m/z(ESI):247.0[M+1]
第四步
6-(trifluoromethyl)naphthalene-1,3-diol
6-(三氟甲基)萘-1,3-二醇
将3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸1e(11.4g,46.31mmol)加入到三氟甲磺酸(220mL)中，25℃反应16小时。反应结束后，向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-(三氟甲基)萘-1,3-二醇1f(10.0g)，产率53.00％。
MS m/z(ESI):229.0[M+1]
第五步
3-(methoxymethoxy)-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-ol
3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-醇
将6-(三氟甲基)萘-1,3-二醇1f(3.0g,7.36mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.81g,29.45mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中。滴加甲氧基甲基次溴酸盐(920.08mg,7.36mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，用水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-酚1g(1.23g)，产率61.37％。
MS m/z(ESI):273.1[M+1]
第六步
3-(methoxymethoxy)-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yltrifluoromethanesulfonate
3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
将3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-酚1g(630mg,2.31mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.20g,9.26mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，0℃滴加三氟甲磺酸酐(979.43mg,3.47mmol)，0℃反应2小时，反应结束后。旋干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基三氟甲磺酸酐1h(320mg)，产率34.20％。
第七步
6-((3-(methoxymethoxy)-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl)thio)hexan-1-ol
6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己-1-醇
将3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基三氟甲磺酸酐1h(380mg,939.94μmol)，6-巯基-1-醇1i(189.27mg,1.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(172.14mg,187.99μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(217.55mg,375.98μmol)，乙酸钾(184.50mg,1.88mmol)加入到二氧六环(6mL)中。换气，90℃反应4小时，反应结束后，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己烷-1-醇1j(490mg，粗品)。
MS m/z(ESI):389.2[M+1]
第八步
6-((3-(methoxymethoxy)-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl)thio)hexanal
6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己醛
将6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己烷-1-醇1j(50mg,128.72μmol)，戴斯-马丁氧化剂(81.89mg,193.08μmol)加入到二氯甲烷(2mL)中。25℃反应2小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己醛1k(52mg)，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):No mass.
第九步
tert-butyl 4-(4-((6-((3-(methoxymethoxy)-6-(trifluoromethyl)naphthalen-1-yl)thio)hexyl)amino)-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己醛1k(85mg,219.96μmol)，4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1l(64.09mg,219.96μmol,市售)，氰基硼氢化钠(20.73mg,329.95μmol)加入到甲醇(2mL)中。25℃反应4小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-((6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1m(60mg)，产率41.22％。
MS m/z(ESI):662.4[M+1]
第十步
4-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)-7-(trifluoromethyl)naphthalen-2-ol
4-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-7-(三氟甲基)萘-2-醇
将4-(4-((6-((3-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)萘-1-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1m(30mg,45.33μmol)，三甲基溴硅烷(27.76mg,181.32μmol)，分子筛型(79.86mg)加入到二氯甲烷(1mL)中。0℃反应1小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到4-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-7-(三氟甲基)萘-2-酚1(5.8mg)，产率24.72％。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(dd,J＝27.8,8.4Hz,1H),8.00(d,J＝12.6Hz,1H),7.58-7.44(m,1H),7.35–7.27(m,1H),7.12-6.88(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.52(s,1H),6.49-6.42(m,1H),3.15-3.08(m,4H),3.08-2.98(m,4H),2.92-2.84(m,4H),2.22(d,J＝2.0Hz,3H),1.76-1.66(m,2H),1.62–1.50(m,4H),1.47–1.41(m,2H).
实施例2
1,3-dimethyl-5-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
1,3-二甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-
酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((6-chlorohexyl)amino)-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((6-氯己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1l(1.46g,5.01mmol,市售)和1-溴-6-氯己烷2a(1g,5.01mmol,市售)溶解在乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(346.35mg,2.51mmol)，反应混合物在70℃搅拌过夜。反应完全后，将反应混合物过滤，减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((6-氯己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(770mg)，产率37.47％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]
第二步
5-(tert-butylthio)-1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
5-(叔丁硫基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将5-溴-1,3-二甲基-苯并咪唑-2-酮2c(500mg,2.0mmol,根据公开专利WO2007084451制备)溶解在1,4-二氧六环(15mL)中，将叔丁基硫醇2d(280.58mg,3.11mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(189.92mg,207.40μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(240.01mg,414.79μmol)，N,N-二异丙基乙胺(670.10mg,5.18mmol)依次加入反应液中，氮气置换3～5次，升温至130℃下微波反应搅拌1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-(叔丁硫基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2e(433mg)，产率83.39％。
MS m/z(ESI):251.2[M+1]
第三步
5-mercapto-1,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
5-巯基-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
将5-(叔丁硫基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2e(200mg,798.85μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将三溴化硼(2M,1.20mL)缓慢添加到反应液中，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，在冰浴下，用甲醇淬灭三溴化硼，反应液减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-巯基-1,3-二甲基-1,3-二氢2H-苯并[d]咪唑-2-酮2f(130mg)，产率63.67％。
MS m/z(ESI):195.0[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(4-((6-((1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-
yl)thio)hexyl)amino)-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((6-((1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5-巯基-1,3-二甲基-1,3-二氢2H-苯并[d]咪唑-2-酮2f(130mg,669.23μmol)和4-(4-((6-氯己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(219.50mg,535.38μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中，向反应混合物中加入碳酸钾(184.98mg,1.34mmol)和碘化钠(5.02mg,33.46μmol)，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((6-((1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2g(100mg)，产率26.32％。
MS m/z(ESI):568.4[M+1]
第五步
1,3-dimethyl-5-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)-1,3-dihydro-2H-
benzo[d]imidazol-2-one
1,3-二甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-
酮
将4-(4-((6-((1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硫代)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2g(100mg，176.12μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1,3-二甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮2(57.48mg)，产率69.78％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.20(s,1H),7.09(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(s,1H),3.30(s,6H),2.94-2.84(m,8H),2.69-2.63(m,4H),2.13(s,3H),1.56-1.45(m,4H),1.42-1.30(m,4H).
实施例3
1-methyl-5-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)indolin-2-one
1-甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)吲哚啉-2-酮
第一步
5-bromo-1-methylindolin-2-one
5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮
将5-溴吲哚-2-酮3a(2.0g,9.43mmol,市售)溶解在甲苯(30mL)溶液中，反应混合物加热到100℃。另取一反应瓶，将氢化钠(337mg,9.43mmol,60％)溶解在甲苯(5mL)溶液中，氮气置换三次，反应混合物在100℃下搅拌1小时，后趁热将此反应混合物分批加入到上述溶液中。得到的混合物继续在100℃下搅拌1小时，加入硫酸二甲酯(1.19g,9.43mmol)，在此温度下再搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮3b(1.8g)，产率84.42％。
MS m/z(ESI):226.0[M+2]
第二步
5-(tert-butylthio)-1-methylindolin-2-one
5-(叔丁硫基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
将5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮3b(500mg,2.21mmol)，叔丁基硫醇2d(299.20mg,3.32mmol)，醋酸钯(99.2mg,442.34μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(512mg,884.68μmol)和碳酸铯(1.44g,4.42mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)溶液中，氮气置换三次，反应混合物在110℃下搅拌15小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-(叔丁硫基)-1-甲基吲哚啉-2-酮3c(345mg)，产率66.28％。
MS m/z(ESI):236.2[M+1]
第三步
5-mercapto-1-methylindolin-2-one
5-巯基-1-甲基吲哚啉-2-酮
将5-(叔丁硫基)-1-甲基吲哚啉-2-酮3c(100mg,424.91μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，反应混合物在0℃下冷却，三溴化硼缓慢加入到上述溶液中，得到的混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，反应液减压浓缩至干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-巯基-1-甲基吲哚啉-2-酮3d(70mg)，产率91.91％。
MS m/z(ESI):180.0[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((1-methyl-2-oxoindolin-5-yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-
1-carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5-巯基-1-甲基吲哚啉-2-酮3d(85mg,474.23μmol)，4-(4-((6-氯己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(233.32mg,569.07μmol)和碳酸钾(131.09mg,948.46μmol)和碘化钠(3.55mg,23.71μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3e(85mg)，产率32.43％。
MS m/z(ESI):553.4[M+1]
第五步
1-methyl-5-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)indolin-2-one
1-甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)吲哚啉-2-酮
将4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3e(85 mg,153.77μmol)溶于二氯甲烷(4 mL)和三氟乙酸(0.8 mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBELKromasil；250×21.2 mm I.D.；5μm，20 mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-甲基-5-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)吲哚啉-2-酮3(38mg)，产率54.59％。
MS m/z(ESI):453.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ7.29(d,J＝6.4 Hz,2H),6.92(d,J＝8.8 Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.34(d,J＝8.8 Hz,1H),3.53(s,2H),3.14-3.01(m,4H),2.92-2.84(m,4H),2.96-2.71(m,4H),2.14(s,3H),1.53-1.46(m,4H),1.42-1.29(m,4H).
实施例4
1-methyl-6-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)quinolin-2(1H)-one
1-甲基-6-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮
第一步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-
yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁
酯
将4-(4-((6-氯己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(180.08 mg,439.22μmo),6-巯基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮4a(70 mg,366.01μmol)和碳酸钾(101.17 mg,732.03μmol)，碘化钠(2.75 mg,18.30μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，升温至80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b(100 mg)，产率48.38％。
MS m/z(ESI):565.3[M+1]
第二步
1-methyl-6-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)quinolin-2(1H)-one
1-甲基-6-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮
将4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b(100mg,177.06μmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱C18waters SunFire制备柱；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-甲基-6-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮4(13mg)，产率15.80％。
MS m/z(ESI):465.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝9.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.04-2.93(m,6H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.81-2.63(m,4H),2.13(s,3H),1.61-1.29(m,8H).
实施例5
1-methyl-7-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)quinolin-2(1H)-one
1-甲基-7-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮
第一步
7-bromo-1-methylquinolin-2(1H)-one
7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-溴-1H-喹啉-2-酮5a(900mg,4.02mmol)，碘甲烷(684.18mg,4.82mmol)，氢氧化钾(450.74mg,8.03mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，25℃反应16小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5b(900mg)，产率94.11％。
MS m/z(ESI):238.0[M+1]
第二步
7-(tert-butylthio)-1-methylquinolin-2(1H)-one
7-(叔丁硫基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5b(400mg,1.68mmol)，叔丁基硫醇2d(227.28mg,2.52mmol)，醋酸钯(75.44mg,336.02μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(388.86mg,672.04μmol)，乙酸钾(329.78mg,3.36mmol)加入到二氧六环(8mL)中，90℃反应16小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到7-(叔丁基硫醇)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5c(400mg)，产率96.25％。MS m/z(ESI):248.0[M+1]
第三步
7-mercapto-1-methylquinolin-2(1H)-one
7-巯基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将7-(叔丁基硫醇)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5c(400mg,1.62mmol)加入到二氯甲烷(6mL)中，滴加三溴化硼(2M,0.8mL,6.47mmol)，25℃反应1小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到7-巯基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5d(280mg)，产率90.54％。
MS m/z(ESI):192.0[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-
yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁
酯
将7-巯基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮5d(40mg,209.15μmol)，4-(4-(6-氯己基氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(85.75mg,209.15μmol)，碳酸钾(57.81mg,418.30μmol)，碘化钠(1.57mg,10.46μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，80℃反应2小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5e(25mg)，产率21.16％。
MS m/z(ESI):565.4[M+1]
第五步
1-methyl-7-((6-((3-methyl-4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)hexyl)thio)quinolin-2(1H)-one
1-甲基-7-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮
将4-(2-甲基-4-((6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5e(25mg,44.27μmol)加入到三氟乙酸(0.5mL)，二氯甲烷(2mL)中，25℃反应2小时。反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-甲基-7-((6-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)己基)硫代)喹啉-2(1H)-酮5(8.6mg)，产率41.81％。
MS m/z(ESI):465.2[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.18(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.32-3.26(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.94-2.88(m,2H),2.82-2.79(m,3H),2.64-2.60(m,3H),2.13(s,3H),1.69-1.62(m,2H),1.53-1.44(m,4H),1.42-1.36(m,2H).
实施例6
3-methyl-N-(6-((3-phenylquinolin-5-yl)thio)hexyl)-4-(piperazin-1-yl)aniline
3-甲基-N-(6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺
第一步
3-phenylquinolin-5-ol
3-苯基喹啉-5-醇
将3-溴喹啉-5-醇6a(640mg，2.86mmol,市售)和苯硼酸6b(417.95mg，3.43mmol,市售)和碳酸钠(605.57mg，5.71mmol)溶解在甲苯:乙醇:水(6mL:1.2mL:1.2mL)混合溶液中，最后加入四(三苯基膦)钯(330.08mg，285.65μmol)，置换氮气，升温至60℃下搅拌16小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-苯基喹啉-5-醇6c(287mg)，产率45.41％。MS m/z(ESI):222.1[M+1]
第二步
3-phenylquinolin-5-yl trifluoromethanesulfonate
3-苯基喹啉-5-基三氟甲磺酸酯
将3-苯基喹啉-5-醇6c(150mg，677.96μmol)加入二氯甲烷(4mL)，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(175.24mg，1.36mmol)和三氟甲磺酸酐(286.92mg，1.02mmol)并搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩，残留物通过柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-苯基喹啉-5-基三氟甲磺酸酯6d(200mg)，产率83.50％。
MS m/z(ESI):354.0[M+H]
第三步
6-((3-phenylquinolin-5-yl)thio)hexan-1-ol
6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己-1-醇
将3-苯基喹啉-5-基三氟甲磺酸酯6d(200mg，566.07μmol)，6-硫基己烷-1-醇1i(113.98mg，849.10μmol)，醋酸钾(166.42mg，1.70mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(65.51mg，113.21μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(51.84mg，56.61μmol)溶解在1,4-二氧六环(4mL)中，升温至90℃搅拌4小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己-1-醇6e(100mg)，产率52.35％。
MS m/z(ESI):338.0[M+1]
第四步
6-((3-phenylquinolin-5-yl)thio)hexanal
6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己醛
将6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己-1-醇6e(90mg，266.68μmol)溶解在二氯甲烷(4mL)溶液中，0℃下加入戴斯-马丁试剂(169.61mg，400.03μmol)，并在氮气氛围下搅拌4小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己醛6f(80mg)，产率89.6％。
MS m/z(ESI):336.1[M+1]
第五步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((3-phenylquinolin-5-yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己醛6f(110mg，327.91μmol)，4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1l(114.66mg，393.49μmol)，醋酸硼氢化钠(139.03mg，655.81μmol)溶解在甲醇(4mL)中,常温下搅拌12小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(2-甲基-4-((6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6g(70mg)，产率34.95％。
MS m/z(ESI):611.3[M+1]
第六步
3-methyl-N-(6-((3-phenylquinolin-5-yl)thio)hexyl)-4-(piperazin-1-yl)aniline
3-甲基-N-(6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺
将4-(2-甲基-4-((6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6g(60mg，98.22μmol)溶解在二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(0.5ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱SunFire C18；19*250mm；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-甲基-N-(6-((3-苯基喹啉-5-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺6(15mg)，产率29.90％。
MS m/z(ESI):511.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.89-7.74(m,4H),7.59(t,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.10(m,3H),3.46-3.36(m,4H),3.27-3.26(s,2H),3.20-3.01(m,6H),2.37(s,3H),1.76-1.68(m,4H),1.63-1.51(m,2H),1.48-1.39(m,2H).
实施例7
1-(4-((naphthalen-1-ylthio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-溴丙酸甲酯7b(362.67mg,2.17mmol,市售)和4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7a(300mg,868.66μmol,市售)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(40mg,2.61mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(300mg),产率64.04％。
MS m/z(ESI):432.2[M+1]
第二步
3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propanoic acid
3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸
将4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7c(300mg,556.27μmol)和氢氧化锂一水合物(26.65mg,1.11mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，调节pH至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸7d(150mg)，产率64.60％。
MS m/z(ESI):418.2[M+1]
第三步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(bromomethyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸7d(100mg,239.57μmol),4-(溴甲基)哌啶7e(51.19mg,287.48μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg,359.35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(62.0mg,479.13μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(135mg)，产率97.58％。
MS m/z(ESI):577.2[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-((naphthalen-1-ylthio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(43.25mg,74.89μmol)，萘-1-硫醇7g(10mg,62.41μmol,市售)和碳酸钾(17.1mg,124.82μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7h(40mg)，产率97.59％。
MS m/z(ESI):557.4[M-99]
第五步
1-(4-((naphthalen-1-ylthio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7h(30mg,45.68μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-(4-((萘-1-硫基)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮7(11mg)，产率43.26％。
MS m/z(ESI):557.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-.49(m,3H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(d,J＝15.6Hz,1H),3.45-3.38(m,2H),3.26-3.17(m,5H),3.08-3.00(m,5H),2.93-2.87(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.62-2.50(m,2H),2.06-1.86(m,3H),1.82-1.69(m,1H).
实施例8
1-(4-(((6-phenylnaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
6-phenylnaphthalen-1-ol
6-苯基萘-1-醇
将6-溴萘-1-醇8a(300mg,1.34mmol,市售)和苯硼酸6b(327.97mg,2.69mmol)溶解在1,4-二氧六环:水(5mL:0.5mL)中，向反应混合物中加入磷酸钾(570.96mg,2.69mmol)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(98.41mg,134.49μmol)，将反应混合物用氮气置换3～5次，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完全后，过滤，减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-苯基萘-1-醇8b(290mg)，产率97.90％。MS m/z(ESI):221.1[M+1]
第二步
6-phenylnaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate
6-苯基萘-1-基三氟甲磺酸酯
将6-苯基萘-1-醇8b(290mg,1.32mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将反应混合物降至0℃，将三乙胺(532.90mg,5.27mmol)加入反应液中，然后将三氟甲磺酸酐(742.93mg,2.63mmol)溶在二氯甲烷(1mL)中，缓慢加入，在0℃下搅拌1小时。监测反应完全后，减压除去溶剂，得到6-苯基萘-1-基三氟甲磺酸酯8c(450mg)粗品，产率97.01％。
MS m/z(ESI):353.2[M+1]
第三步
tert-butyl(6-phenylnaphthalen-1-yl)sulfane
叔丁基(6-苯基萘-1-基)硫烷
将6-苯基萘-1-基三氟甲磺酸酯8c(450mg,1.28mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，向反应混合物中加入叔丁基硫醇2d(172.77mg,1.92mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(116.96mg,127.72μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(147.81mg,255.44μmol)，N,N-二异丙基乙胺(412.67mg,3.19mmol)，将反应混合物用氮气置换3～5次，将反应混合物在130℃下微波反应1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到叔丁基(6-苯基萘-1-基)硫烷8d(277mg)，产率74.16％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(dt,J＝18.4,7.6Hz,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),1.23(s,9H).
第四步
6-phenylnaphthalene-1-thiol
6-苯基萘-1-硫醇
将叔丁基(6-苯基萘-1-基)硫烷8d(157mg,536.87μmol)溶于二氯甲烷溶液(2mL)中，三溴化硼溶于二氯甲烷溶液(1mL)中缓慢加入，反应混合物在室温下搅拌4小时。监测反应完全后，减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-苯基萘-1-硫醇8e(103mg)，产率81.18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.84(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝16.0,8.0Hz,3H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.33(m,2H),3.63(s,1H).
第五步
tert-butyl 4-(((6-phenylnaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidine-1-carboxylate
4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-苯基萘-1-硫醇8e(43mg,181.95μmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8f(50.62mg,181.95μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，将碳酸钾(50.29mg,363.90μmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8g(40mg)，产率50.70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.42(m,1H),8.07–8.02(m,1H),7.84–7.77(m,2H),7.73(d,J＝7.0Hz,2H),7.56–7.47(m,3H),7.42(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),4.17–4.02(m,2H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,2H),2.06–1.96(m,1H),1.90(d,J＝12.0Hz,2H),1.76–1.66(m,2H),1.45(s,9H).
第六步
4-(((6-phenylnaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidine
4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶
将4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8g(30mg,69.19μmol)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，粗品用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩，得到4-((6-苯基萘-1-基)硫代甲基)哌啶8h(20mg,粗品)，产率86.68％。MS m/z(ESI):334.2[M+1]
第七步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((6-phenylnaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-((6-苯基萘-1-基)硫代甲基)哌啶8h(20mg,59.97μmol)和3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸7d(25.03mg,59.97μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(27.36mg,71.97μmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.25mg,179.92μmol)在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8i(40mg)，产率91.01％。
MS m/z(ESI):733.4[M+1]
第八步
1-(4-(((6-phenylnaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8i(37mg,50.48μmol)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.2mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-(4-(((6-苯基萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮8(7.81mg)，产率20.72％。
MS m/z(ESI):633.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.41(m,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.45-3.38(m,2H),3.28-3.21(m,4H),3.07-3.01(m,4H),2.97-2.84(m,3H),2.74-2.65(m,1H),2.62-2.49(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.82-1.70(m,1H),1.20-1.04(m,2H).
实施例9
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
3-iodo-8-nitroquinoline
3-碘-8-硝基喹啉
将8-硝基喹啉9a(5g,28.71mmol,市售)溶解在乙酸(40mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺9b(7.11g,31.58mmol,市售)混合物在100℃条件下反应3小时。反应完成后，冷却至室温，加水(100mL)继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用水(30mL)洗3遍，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-碘-8-硝基喹啉9c(5.2g)，产率60.36％。
MS m/z(ESI):300.9[M+1]
第二步
8-nitro-3-(trifluoromethyl)quinoline
8-硝基-3-(三氟甲基)喹啉
将3-碘-8-硝基喹啉9c(3g,10.00mmol)溶入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，依次加入2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯9d(7.68g,39.99mmol)，碘化亚铜(8.88g,39.99mmol)，混合物在100℃条件下封管反应16小时。反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗两遍，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到8-硝基-3-三氟甲基喹啉9e(1.8g)，产率74.35％。
MS m/z(ESI):243.1[M+1]
第三步
3-(trifluoromethyl)quinolin-8-amine
3-(三氟甲基)喹啉-8-胺
将8-硝基-3-三氟甲基喹啉9e(1g,4.13mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇(1:1)(40mL)，加入钯碳(880mg,4.13mmol)，混合物在60℃条件下氢气氛围中搅拌反应4小时，反应完成后，过滤钯碳，旋干得3-(三氟甲基)喹啉-8-胺9f(865mg)，产率98.72％。
MS m/z(ESI):213.1[M+1]
第四步
8-bromo-3-(trifluoromethyl)quinolone
8-溴-3-(三氟甲基)喹啉
将亚硝酸叔丁酯9g(840.82mg,8.15mmol)和溴化铜(58mg,4.48mmol)溶解在乙腈(20mL)，室温条件下加入3-(三氟甲基)喹啉-8-胺9f(865mg,4.08mmol)，混合物在70℃条件下反应18小时。反应完成后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到8-溴-3-三氟甲基喹啉9h(338mg)，产率18.92％。
MS m/z(ESI):275.9[M+1]
第五步
8-(tert-butylthio)-3-(trifluoromethyl)quinoline
8-(叔丁硫基)-3-(三氟甲基)喹啉
将8-溴-3-三氟甲基喹啉9h(487mg,1.76mmol)，叔丁基硫醇2d(206.87mg,2.65mmol)，溶解在甲苯(2mL)，依次加入二(三甲基硅基)氨基锂(590.38mg,3.53mmol,360.00μL)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(336.40mg,705.66μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(323.09mg,352.83μmol)。混合物置换氮气5分钟，120℃条件下封管反应过夜。反应完成后，旋干甲苯，加二氯甲烷(20mL)稀释，用硅藻土过滤，悬干，加水(20mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到8-叔丁基硫基-3-三氟甲基喹啉9j(315mg)，产率65.33％。
MS m/z(ESI):286.1[M+1]
第六步
3-(trifluoromethyl)quinoline-8-thiol
3-(三氟甲基)喹啉-8-硫醇
将8-叔丁基硫基-3-三氟甲基喹啉9j(291mg,1.06mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)，冰浴条件下滴加三溴硼烷9k(800.20mg,3.19mmol,3mL)，置换氮气三次，混合物在室温条件下搅拌反应2小时。反应完成后，加冰淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-(三氟甲基)喹啉-8-硫醇9l(140mg)，产率57.36％。
MS m/z(ESI):230.1[M+1]
第七步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((3-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-(三氟甲基)喹啉-8-硫醇9l(130mg,567.14μmol)和4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(360.26mg,623.85μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸钾(156.76mg,1.13mmol)，混合物在氮气保护条件下，80℃搅拌反应2小时。反应完成后，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗两遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9m(302mg)，产率73.37％。
MS m/z(ESI):726.3[M+1]
第八步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-
基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9m(282mg,388.54μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(3.46g,30.31mmol,1mL)，混合物在室温条件下反应2小时，反应完成后，通过制备液相分离纯化(分离柱Water 3767 Column:SunFire Sunfire C18；19×250mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(三氟甲基)喹啉-8-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮9(22.88mg)，产率12.71％。
MS m/z(ESI):626.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.28-7.24(m,1H),6.82-6.78(m,2H),5.98-5.90(m,1H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.87(d,J＝13.2Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),3.09-2.89(m,3H),3.02-2.91(m,4H),2.81-2.76(m,4H),2.63-2.53(m,3H),1.98-1.87(m,3H),1.25-1.08(m,2H).
实施例10
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
/>
第一步
5-bromoquinoline 1-oxide
5-溴喹啉1-氧化物
将5-溴喹啉10a(2g,9.61mmol,市售)溶解在二氯甲烷(20mL)，缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸10b(2.16g,12.50mmol,市售)，混合物在氮气保护下室温反应3小时。反应完成后，加入1mol/L NaOH(30ml)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-溴喹啉-1-氧化物10c(1.73g)，产率80.51％。
MS m/z(ESI):224.0[M+1]
第二步
5-bromo-2-(trifluoromethyl)quinolone
5-溴-2-(三氟甲基)喹啉
将5-溴喹啉-1-氧化物10c(1g,4.46mmol)，三甲基(三氟甲基)硅烷10d(951.97mg,6.69mmol,市售)溶解在四氢呋喃/二氯甲烷(10mL)，-20℃条件下缓慢滴加叔丁醇钾(1.50g,13.39mmol)。混合物在-20℃条件下反应2小时继续在室温，氮气保护条件下反应4小时。反应完成后，直接旋干，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得5-溴-2-三氟甲基喹啉10e(230mg)，产率18.67％。
MS m/z(ESI):276.0[M+1]
第三步
5-(tert-butylthio)-2-(trifluoromethyl)quinoline
5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹啉
将5-溴-2-三氟甲基喹啉10e(230mg,833.18μmol)，叔丁基硫醇2d(112.71mg,1.25mmol)，溶解在甲苯(2mL)，依次加入二(三甲基硅基)氨基锂(278.82mg,1.67mmol,0.2mL)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(158.87mg,333.27μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(152.59mg,166.64μmol)。混合物置换氮气5分钟，120℃条件下封管反应16小时。反应完成后，减压除去甲苯，加二氯甲烷(20mL)稀释，用硅藻土过滤，减压浓缩，加水(15mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹啉10f(181mg)，产率76.14％。
MS m/z(ESI):286.1[M+1]
第四步
2-(trifluoromethyl)quinoline-5-thiol
2-(三氟甲基)喹啉-5-硫醇
将5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹啉10f(280mg,981.33μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下滴加三溴硼烷9k(491.69mg,1.96mmol,0.15mL)。混合物在室温条件下搅拌反应2小时。反应完成后，加冰淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到2-(三氟甲基)喹啉-5-硫醇10g(185mg)，产率82.24％。
MS m/z(ESI):230.0[M+1]
第五步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
氮气保护条件下，将2-(三氟甲基)喹啉-5-硫醇10g(165mg,719.83μmol)和4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(456.19mg,792.0μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温加入碳酸钾(198.97mg,1.44mmol)，混合物在80℃反应2小时。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗两遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯10h(363mg)，产率69.48％。
MS m/z(ESI):726.3[M+1]
第六步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯10h(80mg,110.23μmol)溶解在二氯甲烷(8mL)，滴加三氟乙酸(879.78mg,7.72mmol,1.6mL)，混合物在常温条件下搅拌反应2小时，反应完成后，通过制备液相分离纯化(分离柱Water 3767/Qda Column:SunFire SunfireC18；19×250mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得3-(4-((哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)-1-(4-((2-(三氟甲基)喹啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙酮10(49.71mg)，产率72.08％。
MS m/z(ESI):626.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.91-7.84(m,2H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),6.00(t,J＝5.6Hz,1H),4.39(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,1H),3.30-3.23(m,3H),3.14(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.97-2.89(m,5H),2.60-2.53(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.21-1.05(m,2H).
实施例11
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinazolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
(2-amino-6-methoxyphenyl)methanol
(2-氨基-6-甲氧基苯基)甲醇
将2-氨基-6-甲氧基苯甲酸11a(2g,11.96mmol,市售)溶解在四氢呋喃(20mL)中，将氢化铝锂(908.20mg,23.93mmol)加入反应液中，然后室温下搅拌3小时。反应完全后，减压除去溶剂，得到2-氨基-6-甲氧基苯基甲醇11b(1.8g)，粗品直接投入下一步反应。MS m/z(ESI):154.2[M+1]
第二步
2-amino-6-methoxybenzaldehyde
2-氨基-6-甲氧基苯甲醛
将2-氨基-6-甲氧基苯基甲醇11b(1.8g,11.75mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，将二氧化锰(4.90g,56.40mmol)加入反应液中，然后室温下搅拌2小时。反应完全后，过滤，减压除去溶剂，得到2-氨基-6-甲氧基苯甲醛11c(1.75g)，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):152.2[M+1]
第三步
5-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinazoline
5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉
将2-氨基-6-甲氧基苯甲醛11c(1.75g,11.58mmol)和4-二甲氨基吡啶(141.44mg,1.16mmol)溶解在甲苯(20mL)中，将反应混合物降至0℃，将三乙胺(2.93g,28.94mmol)加入反应液中，将三氟乙酸酐(3.65g,17.37mmol)缓慢加入，反应混合物升至室温搅拌16小时，将乙酸铵(2.23g,28.94mmol)加入反应液中，然后在90℃下搅拌24小时。反应完全后，减压除去溶剂，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉11d(1.74g)，产率65.68％。MS m/z(ESI):229.1[M+1]
第四步
2-(trifluoromethyl)quinazolin-5-ol
2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇
将5-甲氧基-2-(三氟甲基)喹唑啉11d(1.59g,6.95mmol)加入瓶中并在0℃下搅拌，将三溴化硼(28mL)缓慢加入，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，用甲醇淬灭三溴化硼，减压除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇11e(1.29g)，产率86.72％。
MS m/z(ESI):215.1[M+1]
第五步
2-(trifluoromethyl)quinazolin-5-yl trifluoromethanesulfonate
2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基三氟甲磺酸酯
将2-(三氟甲基)喹唑啉-5-醇11e(1.24g,5.79mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，将反应混合物降至0℃，将三乙胺(2.34g,23.16mmol)加入反应液中，然后将三氟甲磺酸酐(3.27g,11.58mmol)溶在二氯甲烷(5mL)中，缓慢加入，在0℃下搅拌1小时。反应完全后，减压除去溶剂，得到2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基三氟甲磺酸酯11f(1.8g)，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):347.0[M+1]
第六步
5-(tert-butylthio)-2-(trifluoromethyl)quinazoline
5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹唑啉
将2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基三氟甲磺酸酯11f(1.8g,5.20mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，向反应混合物中加入叔丁基硫醇2d(710.42mg,7.89mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(481.62mg,525.94μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(608.64mg,1.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.70g,13.15mmol)，将反应混合物用氮气置换3～5次，将反应混合物在130℃下微波反应1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹唑啉11g(1.22g),产率81.02％。
MS m/z(ESI):287.2[M+1]
第七步
2-(trifluoromethyl)quinazoline-5-thiol
2-(三氟甲基)喹唑啉-5-硫醇
将5-(叔丁硫基)-2-(三氟甲基)喹唑啉11g(100mg,349.27μmol)溶于二氯甲烷溶液(2mL)中，将反应液降至0℃，三溴化硼(3mL)缓慢加入，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，用甲醇淬灭三溴化硼，减压除去溶剂，得到2-(三氟甲基)喹唑啉-5-硫醇11h(70mg)，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):231.1[M+1]
第八步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinazolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-(三氟甲基)喹唑啉-5-硫醇11h(70mg,304.07μmol)和4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(193.15mg,334.48μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，将碳酸钾(42.02mg,304.07μmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11i(129mg)，产率58.37％。
MS m/z(ESI):727.4[M+1]
第九步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((2-(trifluoromethyl)quinazolin-5-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11i(110mg,151.35μmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((2-(三氟甲基)喹唑啉-5-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮11(84.28mg)，产率82.78％。
MS m/z(ESI):627.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.01(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.45-3.39(m,4H),3.15-3.01(m,8H),2.82-2.43(m,4H),1.99-1.87(m,3H),1.29-1.15(m,2H).
实施例12
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮
第一步
5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate
5,6,7,8-四氢萘-1-基三氟甲磺酸酯
将5,6,7,8-四氢萘-1-醇12a(1g,6.75mmol,市售)溶解在二氯甲烷(10mL)中，将反应混合物降至0℃，将三乙胺(1.37g,13.50mmol)加入反应液中，然后将三氟甲磺酸酐(2.28g,8.10mmol)溶在二氯甲烷(4mL)中，缓慢加入，在0℃至室温下搅拌2小时。反应完全后，减压除去溶剂，得到5,6,7,8-四氢萘-1-基三氟甲磺酸酯12b(1.85g)，粗品直接投入下一步反应。
第二步
tert-butyl(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)sulfane
叔丁基(5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫烷
将5,6,7,8-四氢萘-1-基三氟甲磺酸酯12b(1.85g,6.60mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(604.46mg,660.09μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(763.89mg,1.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.13g,16.50mmol)和叔丁基硫醇2d(891.62mg,9.90mmol)，将反应混合物用氮气置换3～5次，将反应混合物在130℃下微波反应1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到叔丁基(5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫烷12c(1.32g)，产率90.95％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33-7.27(m,1H),7.10(dd,J＝7.2,5.6Hz,2H),2.91-2.85(m,2H),2.77-2.71(m,2H),1.75-1.65(m,4H),1.24(s,9H).
第三步
5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-thiol
5,6,7,8-四氢萘-1-硫醇
将叔丁基(5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫烷12c(550mg,2.50mmol)溶于二氯甲烷溶液(8mL)中，将反应液降至0℃，三溴化硼(1M,9.98mL)缓慢加入，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，用甲醇淬灭三溴化硼，减压除去溶剂，得到5,6,7,8-四氢萘-1-硫醇12d(314mg)，粗品直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(dd,J＝47.6,8.0Hz,1H),7.04(dd,J＝48.0,10.8Hz,1H),6.89(dd,J＝39.6,7.6Hz,1H),5.02(s,1H),2.76–2.65(m,4H),1.81–1.73(m,2H),1.73–1.66(m,2H).
第四步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5,6,7,8-四氢萘-1-硫醇12d(50mg,304.38μmol)和4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(193.35mg,334.82μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，将碳酸钾(63.10mg,456.57μmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯12e(168mg)，产率83.52％。
MS m/z(ESI):661.4[M+1]
第五步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯12e(148mg,223.96μmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮12(77.16mg)，产率61.44％。
MS m/z(ESI):561.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(d,J＝8,1H),7.04(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),6.87(d,J＝3.2Hz,2H),6.85-6.81(m,1H),4.52(d,J＝12.8Hz,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.29-3.24(m,4H),3.08-3.00(m,5H),2.80-2.68(m,7H),2.63-2.54(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.85-1.72(m,5H),1.19-1.05(m,2H).
实施例13
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5,6,7,8-四氢萘-1-醇12a(25mg,168.69μmol)，4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(116.90mg,202.43μmol)和碳酸钾(35mg,253.03μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(80mg)，产率73.55％。MS m/z(ESI):645.4[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(55mg,45.68μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-酮13(10mg)，产率21.52％。
MS m/z(ESI):545.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.65-6.59(m,2H),4.60(d,J＝11.2Hz,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.25-3.22(m,3H),3.04-2.98(m,4H),2.82-2.58(m,9H),2.12-2.01(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.77-1.72(m,3H),1.26-1.14(m,2H).
实施例14
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将四氢萘-5-胺14a(15mg，101.89μmol)，4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(53.49mg，92.63μmol)，碳酸钾(25.60mg，185.26μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中在60℃下搅拌16小时反应结束后，减压浓缩，加入水(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b(50.0mg)，收率83.85％。
MS m/z(ESI):644.4[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b(40mg,62.13μmol)，三氟乙酸(7.08mg,62.13μmol)的二氯甲烷(1mL)在25℃下搅拌16小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-酮14(2.0mg)，收率5.92％。
MS m/z(ESI):544.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.87-6.83(m,1H),6.81-6.73(m,2H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(d,J＝13.8Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.29-3.24(m,4H),3.15-3.01(m,7H),2.81-2.53(m,7H),1.92-1.82(m,4H),1.81-1.72(m,2H),1.36-1.28(m,1H),1.24-1.06(m,2H).
实施例15
3-((4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮
第一步
tert-butyl 6-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
6-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将1-氟-4-硝基-2-三氟甲基苯15a(200mg,956.49μmol,市售)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15b(284.45mg,1.43mmol,市售)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(132.19mg,956.49μmol)，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15c(298mg)，产率80.43％。
MS m/z(ESI):388.2[M+1]
第二步
tert-butyl 6-(4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
6-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将6-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15c(298mg,769.32μmol)和10％钯碳(30mg,769.32μmol)溶解在甲醇(5mL)中，用氢气置换3～5次，将反应混合物在40℃下搅拌2小时。反应完全后，将粗产物过滤并真空浓缩，得到6-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15d(270mg)，产率98.21％。MS m/z(ESI):358.2[M+1]
第三步
tert-butyl 4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidine-1-carboxylate
4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5,6,7,8-四氢萘-1-硫醇12d(170mg,1.03mmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8f(316.68mg,1.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，将碳酸钾(214.55mg,1.55mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15e(336mg)，产率89.80％。
MS m/z(ESI):306.0[M-55]
第四步
4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidine
4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶
将4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯15e(80mg，221.28μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.3mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，减压除去溶剂，得到4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶15f(55mg)，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):262.2[M+1]
第五步
3,3-dimethoxy-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3,3-二甲氧基-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶15f(55mg,210.39μmol)和3,3-二甲氧基丙酸15g(66mg,492.06μmol,市售)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向反应混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(95.99mg,252.46μmol)和N,N-二异丙基乙胺(81.57mg,631.16μmol)在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3,3-二甲氧基-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮15h(45mg)，产率56.65％。
MS m/z(ESI):378.2[M+1]
第六步
3-oxo-3-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propanal
3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙醛
将3,3-二甲氧基-1-(4-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙酮15h(45mg,119.19μmol)溶于1,4-二氧六环(0.5mL)和1N稀盐酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在65℃下搅拌2小时。反应完全后，粗品用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。将有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到3-氧代-3-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙醛15i(40mg)，产率99.04％。
MS m/z(ESI):332.0[M+1]
第七步
tert-butyl 6-(4-((3-oxo-3-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
6-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将3-氧代-3-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙醛15i(40mg,120.67μmol)和6-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15d(40mg,111.93μmol)溶于甲醇(1mL)中，向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(8.44mg,134.31μmol)，并在室温下搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15j(15mg)，产率19.92％。
MS m/z(ESI):673.3[M+1]
第八步
3-((4-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮
将6-(4-((3-氧代-3-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯15j(15mg,22.29μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBELKromasil；250×21.2mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((5,6,7,8-四氢萘-1-基)硫代)甲基)哌啶-1-酮15(8.4mg)，产率54.87％。
MS m/z(ESI):573.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.26(m,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.57(m,1H),4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.29(s,4H),4.26-2.18(m,2H),3.87(d,J＝13.6Hz,1H),3.32-3.30(m,4H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.77-2.69(m,6H),2.66-2.18(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.73(m,5H),1.24-1.11(m,2H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对NCI-H2030细胞系的细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对NCI-H2030细胞增殖的影响。NCI-H2030细胞购于南京科佰生物科技有限公司，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell ViabilityAssay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，受试化合物的终浓度范围在20000nM-3.05nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％ DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对NCI-H2030细胞增殖抑制的IC50数据
/>
结论：从表1可以看出，本发明化合物对于NCI-H2030细胞增殖具有较强的抑制作用。测试例2、本发明化合物对SW1573细胞系的细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对SW1573细胞增殖的影响。SW1573细胞购于南京科佰生物科技有限公司，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在20000nM-3.05nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％ DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对SW1573细胞增殖抑制的IC50数据
/>
结论：从表2可以看出，本发明化合物对于SW1573细胞增殖具有较强的抑制作用。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
RA选自氢原子、C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R2、R3各自独立地选自基团G或氢原子，条件是：当R2为基团G时，R3为氢原子；当R2为氢原子时，R3为基团G；
基团G为
环A选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
环B选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或6-14元稠合环；
X选自-O-、-S(O)r-或-NRa-；
Ra选自氢原子或C1-C6烷基；
L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
Rb选自氢原子或C1-C6烷基；
W选自键或3-10元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R1相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、羧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代，
或者，连接于同一碳原子的两个R1，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R4相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个RF取代；
RF相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(＝NH)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代，
或者，连接于同一碳原子的两个RF，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R5选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、氨基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：环A、环B、X、W、R1、RA、R4、L1、L2、m和n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中X为-S-、-O-或-NH-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
r选自0、1或2；
Rb选自氢原子或甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中W为键或
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(CH2)6NH-或/>
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自以下基团：
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自C1-C6烷基或C6-C10芳基，其中所述的烷基或芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
或者，连接于同一碳原子的两个R1，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：
10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B为
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自C1-C6烷基或3-10元杂环基；其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：/>
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
14.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
15.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备RAC1抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗由RAC1突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由RAC1突变介导的疾病选自癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
17.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
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