CN104530026B - 一种医药中间体二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、膦配体和碱存在下，使邻氨甲基苯乙酸类化合物与卤代噻吩化合物发生反应而得到所述二噻吩取代含氮稠环化合物。该方法所得到的产物具有良好的产率和纯度，是该类化合物的全新合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂芳基取代含氮稠杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是其中的药物化学领域中，含硫杂环化合物通常具有生物和药理活性，是一种在药物领域中经常被包含的活性基团，通常可作为药物中间体来使用，从而可得到许多含有硫原子的最终药物化合物，例如氯吡格雷、雷洛西芬和齐留酮这三个上市药物中都包含有噻吩环。
此外，科学家还发现，某些含硫化合物可用作光动力学治疗中必须使用的光敏剂，例如CN103881700A中公开了一种噻吩基磷光铱配合物，该化合物能够产生单线态氮，可用于近红外光动力学治疗中。
正是由于含噻吩类化合物的药物活性和潜在的科研价值，人们对新型含噻吩化合物以及合成方法进行了大量的研究，并取得了诸多成果，在药物化学领域拓展了其应用，例如：
WO9738977A公开了一种氨基噻吩并吡啶衍生物，该衍生物可用作抗炎剂，其结构式如下：
其中A环为噻吩并，并公开了该化合物的合成方法，包括多步反应。
WO0078755A公开了一种噻吩-乙基硫脲化合物及其制备方法，该化合物可用来治疗HIV，其结构式如下：
WO2002048112A公开了一种噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其合成方法，该衍生物可用来治疗与促性激素释放激素(GnRH)相关的疾病，是GnRH的拮抗剂，可用来治疗不育、前列腺癌、良性前列腺癌以及用作避孕剂，其结构式如下：
WO2007026959A公开了一种苯并噻吩衍生物及其合成方法，该衍生物可用来治疗中枢神经系统疾病，其结构式如下：
WO2009124653A公开了一种噻吩并嘧啶类化合物及其合成方法，该化合物可用来治疗肿瘤，是TGF-β受体激酶抑制剂，具有如下结构式：
CN103951676A公开了一种噻吩并喹啉酮类化合物的制备方法，所述方法包括：(1)将2-3当量的硫代试剂加入1当量的各种取代的3-溴-4-炔基喹啉酮的N-甲基吡咯烷酮的溶液中，于80-90℃温度下搅拌6-12小时，TLC监测结束；(2)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，并柱层析分离，得到噻吩并喹啉酮类化合物。
如上所述，虽然现有技术中公开了多种噻吩化合物的多种方法，但这些方法仍存在一定的缺陷，例如产率过低。因此对于噻吩化合物的制备方法仍存在继续研究的必要，这也正是本发明的出发点。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的缺陷，本发明人对于噻吩类化合物的合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种可用作医药中间体的二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、膦配体和碱存在下，使邻氨甲基苯乙酸类化合物与卤代噻吩化合物发生反应而得到所述二噻吩取代含氮稠环化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法，
所述方法包括：
在催化剂、膦配体和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的二噻吩取代含氮稠环化合物，
其中：R1、R2各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；
X为卤素。
在本发明的所述方法中，卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述方法中，X可位于式(III)化合物的2-位或3-位(即S的邻位或间位)。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。
其中，所述甲磺酸盐选自甲磺酸铜、甲磺酸锌、甲磺酸铋、甲磺酸银或甲磺酸钠。
其中，所述三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铟或三氟甲磺酸镱。
优选地，所述钯催化剂选自甲磺酸铋、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱中的任何一种或多种的混合物。
最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸铋。
在本发明的所述合成方法中，所述膦配体为下式(P1)或(P2)的膦配体：
其中，Ar为未取代或带有取代基的C6-C10芳基，所述取代基为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
L为连接基。
所述C6-C10芳基是指具有6-10个碳原子的芳基，例如可为苯基或萘基。
所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团，例如可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
优选地，所述膦配体为下式L-1至L-3中的任一种：
最优选地，所述膦配体为L-1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为有机胺化合物、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等中的任何一种或多种的混合物。
作为一种具体例举，所述碱化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、三甲基胺、三乙基胺、三正丙基胺、甲醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、LiOH中的任何一种或多种的混合物。
最优选地，所述碱化合物为三乙基胺。
在本发明的所述合成方法中，所述反应溶剂为水、苯、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、三氯甲烷、正己烷、乙醚、乙醇等中的一种或多种的混合物。
优选地，所述反应溶剂为混合物，即为水、苯、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、正己烷、乙醇等中的任何两种或更多种的混合物。
最优选地，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)与水的混合物，其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
其中，反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔为1:0.02-0.08，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为10-20小时，例如可为10小时、15小时或20小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2-3)提纯，从而得到目标产物。
如上所述，本发明使用合适的催化剂、配体和碱，从而可以高产率和纯度而得到目的产物，是一种新颖的合成路线，具有良好的科研价值和应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，所使用的配体L-1即为上面的L-1配体。
实施例1
室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.2)，然后加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.02、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比为1:2和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:1.5；加热升温至80℃并在搅拌下反应20小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产物。产物产率为98.5％，纯度为98.7％(使用HPLC进行测定)。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30-8.27(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.87-7.84(m,2H),7.81-7.77(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.1,146.7,143.1,141.4,137.8,130.7,129.1,128.1,127.4,126.8,126.1,126.2,126.0,125.8,125.5,123.4,115.9。
红外数据：IR(KBr)：3044cm-1,2920cm-1,2354cm-1,1947cm-1,1559cm-1,1494cm-1,1447cm-1,1374cm-1,1340cm-1,1148cm-1,1075cm-1,1018cm-1,980cm-1,888cm-1,759cm-1,687cm-1,512cm-1,439cm-1。
实施例2
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.1)，然后加入实施例1中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.05、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比为1:2.5和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:2.5；加热升温至100℃并在搅拌下反应15小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产物。产物产率为98.1％，纯度为99.3％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例3
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.3)，然后加入实施例1中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:2、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.08、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比为1:3和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:3；加热升温至120℃并在搅拌下反应10小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产物。产物产率为98.2％，纯度为98.7％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例4
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.2)，然后加入实施例1中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.04、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比为1:2和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:2；加热升温至110℃并在搅拌下反应13小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产物。产物产率为98.6％，纯度为99.2％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例5
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.3)，然后加入实施例1中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:2、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.02、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比为1:3和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:1.5；加热升温至90℃并在搅拌下反应17小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产物。产物产率为98.0％，纯度为98.5％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
由上述实施例1-5可看出，当采用本发明的反应体系时，能够以高产率、高纯度得到目的产物。
实施例6-15：考察催化剂的影响
除将其中的催化剂三氟甲磺酸铋替换为如下催化剂外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实施例6-15，其实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它催化剂时，产物产率均有一定程度的降低，而其中甲磺酸铋、三氟甲磺酸钐和三氟甲磺酸镱的产率相对较高(但仍低于三氟甲磺酸铋，却显著高于其它催化剂)。也可以看出，即便是采用与三氟甲磺酸铋非常类似的甲磺酸铋，产物产率也有相当程度的降低。由此证明了三氟甲磺酸铋作为催化剂的独特催化效果，其有着最为优异的催化性能。
实施例12-26：考察配体的影响
实施例12-16：用三苯基膦替换L-1，分别以与施例1-5相同的方式而分别实施了实施例12-16(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为三苯基膦，其它条件均不变)。
实施例17-21：用L-2替换L-1，分别以与施例1-5相同的方式而分别实施了实施例17-21(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为L-2，其它条件均不变)。
实施例22-26：用L-3替换L-1，分别以与施例1-5相同的方式而分别实施了实施例22-26(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为L-3，其它条件均不变)。
所得产物产率见下表。
由上表可看出，当采用其它膦配体时，产物产率均有显著降低，其中，虽然L-2与三苯基膦非常类似，但其产率要显著高于三苯基膦。这些数据证明了配体在结构上的微小改变，同样对反应结果有显著的、意想不到的影响。
实施例27-36：考察碱的影响
除将其中的碱由三乙胺替换为如下的碱外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实施例27-36，其实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，碱对于该反应的影响非常明显，其中当为NaOH或KOH时，产率很低，已经失去了研究的必要。而即便是采用与三乙胺非常类似的三甲基胺或三正丙基胺，其产率也有显著降低。发明人推测可能是不同碱的pKa值对于反应有着显著影响，后续将进行进一步的深入研究。
实施例37-46：考察溶剂的影响
除将其中的溶剂由2-MeTHF与水的混合物替换为如下的溶剂外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实施例37-46，其实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它单一溶剂时，均导致产率有显著降低，即便是采用2-MeTHF，产物产率也有大幅度降低，由此证明了使用2-MeTHF与水混合物的优异协同作用。
实施例47-51：考察混合溶剂中成分的影响
除将溶剂中的2-MeTHF用等体积的THF代替外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实施例47-51(即使用THF与水的混合物作为溶剂，其中两者的体积比分别与实施例1-5中相同)，其实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由此可见，即便是将2-MeTHF替换为非常类似的THF，但产率仍有相当程度的降低，证明了本发明最优选反应溶剂(即2-MeTHF与水的混合物)具有意想不到的技术效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐催化剂(尤其是三氟甲磺酸铋)、选自(P1)或(P2)的膦配体(尤其是L-1)、合适的碱(尤其是三乙胺)和合适溶剂(尤其是2-MeTHF与水的混合物)和所组成的反应体系时，能够以高产率和高纯度获得二噻吩取代含氮稠环化合物。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种式(I)所示二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法，
所述方法包括：在催化剂、膦配体和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的二噻吩取代含氮稠环化合物，
其中：R1、R2各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；
X为卤素；
所述催化剂选自甲磺酸铋、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸镱中的任何一种；
所述膦配体为下式L-1至L-3中的任一种：
所述碱为三乙胺；
所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃与水的混合物，其中，2-甲基四氢呋喃与水的体积比为1:0.1-0.3。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为三氟甲磺酸铋。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述膦配体为L-1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.08。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂与所述膦配体的摩尔比为1:2-3。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-3。
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