PT2522668E - Compostos de morfinano - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE MORFINANO

ANTECEDENTES

Esta descrição refere-se a novos compostos de morfinano e seus derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos. Esta descrição também proporciona composições que compreendem um composto desta descrição e a utilização de tais composições em métodos de tratamento de doenças e condições que são tratadas beneficamente por meio da administração de um agonista de receptor σι que também possui actividade antagonista de NMDA.

Dextrometorfano é actualmente um dos antitússicos mais amplamente usados. Também conhecido pelo nome químico (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, dextrometorfano encontra-se atualmente em ensaios clínicos como Zenvia® (RTm) e Neurodex® (RTm) na forma de um produto que compreende bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina.

Além da actividade fisiológica indicada anteriormente, dextrometorfano também é um agonista do receptor o2, um antagonista de N-metil-D-aspartato (NDMA), e um antagonista de receptor nicotínico α3β4. Dextrometorfano inibe neurotransmissores, tais como glutamato, de receptores de activação no cérebro. A absorção de dopamina e serotonina é também inibida.

Dextrometorfano está aprovado para utilização em

produtos supressores da tosse não sujeitos a receita médica. Está actualmente em ensaios clínicos de Fase I para tratar indivíduos com espasmos de voz, e estudos clínicos de Fase III para tratar Síndrome de Rett (http: //www.clinicaltrials.gov). Dextrometorfano está a ser estudado com outros fármacos num ensaio clínico de Fase II que caracteriza mecanismos de processamento da dor em indivíduos com síndrome do intestino irritável (http://www.clinicaltrials.gov/). Dextrometorfano está também em ensaios clínicos de Fase I para tratar hiperalgesia em indivíduos mantidos metadona (http://www.clinicaltrials.gov/).

Além disso, uma combinação de bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina está actualmente em ensaios clínicos de Fase III para tratar dor neuropática diabética, (http://www.clinicaltrials.gov). Esta combinação de fármacos está também em ensaios clínicos de Fase III para tratar Distúrbio de expressão emocional involuntária (IEED), também conhecida como afeção pseudobulbar, em indivíduos que sofrem de doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson e lesão cerebral traumática (http://www.clinical-trials.gov).

Dextrometorfano é metabolizado no fígado. A degradação começa com 0- e N-desmetilação para formar metabolitos primários dextrorfano e 3-metoxi-morfinano, ambos dos quais são ainda N- e 0- desmetilados respectivamente a 3-hidroxi-morfinano. Acredita-se que estes três metabolitos são sejam terapeuticamente activos. Um catalisador metabólico principal é a enzima do citocromo P450 2D6 (CPY2D6), que é responsável pelas reacções de O-desmetilação de dextrometorfano e 3-metoximorfinano. A N-desmetilação de dextrometorfano e dextrorfano são catalisadas por enzimas na família CPY3A relacionada. Conjugados de dextrorfano e 3-hidroximorfinano podem ser detectados em plasma humano e urine dentro de horas de ingestão. 0 abuso de dextrometorfano tem sido ligado a seu metabolito activo, dextrorfano. Os efeitos semelhantes a PCP atribuídos a dextrometorfano são produzidos de maneira mais fiável por dextrorfano e assim o potencial abuso em seres humanos pode ser atribuível ao metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano. (Miller, SC et al., Addict

Biol, 2005, 10(4): 325-7., Nicholson, KL et al., Psychopharmacology (Berl), 1999 Sep 1, 146(1): 49-59., Pender, ES et al., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7). Um estudo sobre os efeitos psicotrópicos de dextrometorfano encontraram que metabolizadores extensivos (EM's) reportaram um maior potencial abuso em comparação com metabolizadores pobres (PM's) proporcionando evidência de que dextrorfano contribui para potencial abuso de dextrometorf ano (Zawertailo LA, et ai., J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18(4): 332-7).

Uma fracção significativa da população tem uma deficiência funcional na enzima CYP2D6. Assim, devido a que a via metabólica principal para dextrometorfano requer CYP2D6, a actividade diminuída resulta em duração de acção muito maior e efeitos de fármaco maiores em indivíduos deficientes em CYP2D6. Além da deficiência funcional intrínseca, certas medicações, tais como antidepressivos, são potentes inibidores da enzima CYP2D6. Com seu metabolismo mais lento em algumas pessoas, dextrometorfano, especialmente em combinação com outra(s) medicação(ões), pode levar a graves eventos adversos.

Uma duração mais longa que a recomendada de um fármaco no corpo pode proporcionar efeitos benéficos continuados, mas pode também criar ou prolongar efeitos secundários indesejados. Efeitos secundários indesejáveis nas doses recomendadas de terapêutica de dextrometorfano incluem náusea, perda de apetite, diarreia, sonolência, vertigem, e impotência.

Consequentemente, é desejável proporcionar um composto que tem as actividades benéficas de dextrometorfano e pode também ter outros benefícios, por exemplo, efeitos secundários adversos reduzidos, com uma responsabilidade metabólica diminuída, para estender sua vida efectiva farmacológica adicionalmente, melhoras a adesão do sujeito, e, potencialmente, diminuir a população variabilidade farmacocinética e/ou diminuir seu potencial para interacções fármaco-fármaco perigosas ou diminuir a probabilidade de abuso dextrometorfano devido à formação de metabolitos tal como dextrorfano.

Outro estado da técnica relevante inclui Heinkele G et al. (Journal of Labelled Compounds and

Radiopharmaceuticals, 2002, 45(13): 1153-1158, DOI: 10, 10021/jlcr.640) . Eichhold TM et al. (Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 1997, 698(1-2): 147-154, ISSN 0378-4347, DOI: 10, 1016/S0378-4347(97)00308-3) divulga (Figura 1) um derivado de 0-CD3 de dextrometorfano, e utiliza-o num método analítico, mas não faz sugestões sobre a sua utilização como um agente terapêutico.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é CD3; e R2 é CH3; para utilização num método de tratamento ou diagnóstico do corpo humano ou animal.

Preferentemente, qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.

Também é proporcionada uma composição livre de pirogénio que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção e um transportador aceitável.

Preferentemente, a composição é formulada para administração farmacêutica e o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.

Preferentemente, a composição compreende ainda um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Preferentemente, o segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.

Também é proporcionado, de acordo com a presente invenção, formas farmacêuticas separadas de: (i) um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4; e (ii) um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro, em que o dito composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição e segundo agente terapêutico são associados um ao outro.

Preferentemente, o dito segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.

Também é proporcionada, de acordo com a presente invenção, uma embalagem que compreende as formas farmacêuticas separadas.

Preferentemente, o dito agente é para a administração simultânea.

Preferentemente, o dito segundo agente é para a administração separada.

Preferentemente, a dita composição, formas farmacêuticas separadas ou embalagem compreende 10-60 mg do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 2,5-30 mg de quinidina.

Características preferíveis adicionais são definidas nas reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em microssomas de fígado de macaco cynomolgus. A Figura 2 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em microssomas de fígado humano. A Figura 3 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em Superssomas 2D 6 (RTM) . A Figura 4 representa níveis de plasma de Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos na ausência de co-dosagem de quinidina. A Figura 5 representa níveis de plasma de Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos co-dosificados com quinidina. A Figura 6 representa níveis de urina de Composto 101, dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, como uma função de concentração de quinidina em macacos. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

Os termos "melhorar" e "tratar" são usados de forma intercambiável e incluem tratamento terapêutico e/ou profiláctico. Ambos os termos significam diminuição, supressão, atenuação, diminuição, detenção, ou estabilização do desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado no presente documento). "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere com a função normal de uma célula, tecido, ou órgão.

Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre num composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Assim, um preparação de dextrometorfano conterá inerentemente pequenas quantidades de deuterado e/ou isotopólogos que contêm 13C. A concentração de isótopos de hidrogénio e carbono naturalmente abundantes estáveis, não obstante esta variação, é pequena e insignificante como em comparação com o grau de substituição isotópica estável de compostos desta descrição. Veja-se, por exemplo, Wada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al, Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 1998, 119:725. Num composto desta descrição, quando uma posição particular é designada como que tem deutério, é entendido que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente superior à abundância natural de deutério, que é 0,015%. Uma posição designado como que tem deutério tipicamente tem um factor de enriquecimento isotópico mínimo de pelo menos 3000 (45% de incorporação de deutério) em cada átomo designado como deutério no dito composto. O termo "factor de enriquecimento isotópico" como é usado no presente documento significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.

Em outras formas de realização, um composto desta descrição tem um factor de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

Nos compostos desta descrição qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que seja indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", a posição é entendido que têm hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. 0 termo "isotopólogo" refere-se a uma espécie que tem a mesma estrutura química e fórmula como um composto específico desta descrição, com a excepção da composição isotópica em uma ou mais posições, por exemplo, H vs. D. Assim um isotopólogo difere de um composto específico desta descrição na composição isotópica do mesmo. 0 termo "composto," como é usado no presente documento, é também destinado a incluir quaisquer sais, solvatos ou hidratos dos mesmos.

Um sal de um composto desta descrição é formado entre um grupo ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxilo. De acordo com outra forma de realização, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," como é usado no presente documento, refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do critério médico, adequado para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhante, e são comensurados com uma razão risco benefício razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, após a administração a um receptor, é capaz de proporcionar, directamente ou indirectamente, um composto desta descrição. Um "contraião farmaceuticamente aceitável" é uma porção iónica de um sal que não é tóxico quando libertado do sal após a administração a um receptor. Ácidos comummente empregues para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como hidrogénio bisulfureto, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido paratoluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besilico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilssulfónico, ácido carbónico, ácido sucinico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tal sais farmaceuticamente aceitáveis assim incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma forma de realização, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tal como ácido maleico.

Como é usado no presente documento, o termo "hidrato" significa um composto que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intramoleculares não covalentes.

Como é usado no presente documento, o termo "solvato" significa um composto que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente tal como água, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, ou semelhante, ligada forças intramoleculares não covalentes.

Os compostos da presente descrição (por exemplo, compostos de Fórmula I), podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado de substituição de deutério ou de outro modo. Como tal, os compostos desta descrição podem existir como enantiómeros individuais, ou misturas dos dois enantiómeros. Consequentemente, um composto da presente descrição incluirá tanto misturas racémicas, como também estereoisómeros individuais respectivos que são substancialmente livre de outro estereoisómero possível. 0 termo "substancialmente livre de outros estereoisómeros" como é usado no presente documento significa menos de 25% de outros estereoisómeros, preferentemente menos de 10% de outros estereoisómeros, mais preferentemente menos de 5% de outras estereoisómero e mais preferentemente menos de 2% de outros estereoisómeros, ou menos de "X"% de outros estereoisómeros (em que X é um número entre 0 e 100, inclusive) estão presentes. Métodos de obtenção ou sintetização de um enantiómero individual para um dado composto são bem conhecidos na especialidade e pode ser aplicado como praticável a compostos finais ou a material de partida ou intermediários. O termo "compostos estáveis," como é usado no presente documento, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para possibilitar o seu fabrico e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados no presente documento (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para utilização em produção de compostos terapêuticos, que compostos intermediários podem ser isolados ou armazenados, tratar uma doença ou condição que responde a agentes terapêuticos). "D" refere-se a deutério. "Estereoisómero" refere-se a tanto enantiómeros como diastereómeros.

Por toda esta descrição, uma variável pode ser referida geralmente (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1 ou R2) . A menos que seja indicado de outro modo, quando uma variável é referida geralmente, quer dizer que inclui todas as formas de realização especificas daquela variável particular. Compostos Terapêuticos A presente divulgação proporciona um composto de Fórmula I, incluindo sais, solvatos e hidratos do mesmo farmaceuticamente aceitáveis: em que

R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3.

Em determinadas formas de realização, quando R1 é CH3, então R2 não é CH3 ou CD3. Noutras formas de realização, quando R1 é CD3, então R2 não é CH3.

Numa forma de realização, R2 é selecionado a partir de CH2D, CHD2, CD3, CHF2 e CF3. Noutra forma de realização, R1 é selecionado a partir de CH2D, CHD2 e CD3. Numa forma de realização adicional, R1 é CD3. Noutra forma de realização, R1 é CF3. Numa forma de realização adicional, R1 é CHF2.

Numa forma de realização, R2 é CH3, CHD2 ou CD3. Noutra forma de realização, R2 é CH3. Noutra forma de realização, R2 é CD3.

Ainda noutra forma de realização, o composto é selecionado a partir de qualquer um dos compostos estabelecidos no Quadro 1.

Em outro conjunto de formas de realização, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer das formas de realização expostas anteriormente está presente na sua abundância isotópica natural.

Em outro conjunto de formas de realização, o composto de Fórmula I é isolado ou purificado, por exemplo, o composto de Fórmula I está presente a uma pureza de pelo menos 50% em peso (por exemplo, pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5% ou 99,9%) da quantidade total de isotopólogos de Fórmula I presente, respectivamente. Assim, em algumas formas de realização, uma composição que compreende um composto de Fórmula I pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, proprocionado pelo menos 50% dos isotopólogos em peso são o composto recitado.

Em algumas formas de realização, qualquer posição no composto de Fórmula I designado como que tem D tem uma incorporação de deutério mínima de pelo menos 45% (por exemplo, pelo menos 52,5%, pelo menos 60%, pelo menos 67,5%, pelo menos 75%, pelo menos 82,5%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%) na(s) posição (ões) designada(s) do composto de Fórmula I. Assim, em algumas formas de realização, uma composição que compreende um composto de Fórmula I pode incluir um distribuição de isotopólogos do composto, propocionado pelo menos 45% dos isotopólogos incluem um D na(s) posição (ões) designada(s) .

Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula I é "substancialmente livre de" outros isotopólogos do composto, por exemplo, menos de 50%, menos de 25%, menos de 10%, menos de 5%, menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5% de outros isotopólogos estão presentes. A síntese de compostos de Fórmula I pode ser facilmente conseguida por químicos sintéticos de habilidade comum. Procedimentos relevantes e intermediários são revelados, por exemplo em Kim HC et al., Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651 e Newman AH et al., J Med Chem 1992, 35:4135.

Tal métodos podem ser levados a cabo utilizando o correspondente deuterado e opcionalmente, outras isótopo-contendo reagentes e/ou intermediários para sintetizar os compostos delineados no presente documento, ou invocar protocolos sintéticos padrão conhecidos na especialidade para introduzir átomos isotópicos a uma estrutura química. Sintese de exemplo

Um método conveniente para a sintetização de compostos de Fórmula I substitui os intermediários deuterados apropriados e reagentes em métodos de síntese utilizados para a preparação de dextrometorfano. Os compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um dos intermediários conhecidos X, XI, e XII mostrados a seguir, e dos intermediários relacionados que podem ser facilmente obtidos a partir de procedimentos conhecidos.

Esquema 1 mostra uma rota geral para os compostos de Fórmula I.

0 Esquema 1 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de Fórmula I em que R1 não é CH3. 0 sal de HBr, 10, após o tratamento com NH40H, é N-desmet ilado para render 11. A acilação da amina 11 utilizando o cloroformato de etilo proporciona o carbamato 12 que é então 0- desmetilado utilizando BBr3 para render o álcool 13. 0 composto 13 é tratado, na presença de base, com um iodometano deuterado de maneira apropriada para render o éter 14, que é reduzido utilizando deutereto de litio e alumínio (LAD) para render compostos de Fórmula I em que R2=CD3 ou hidreto de litio e alumínio (LAH) para render compostos de Fórmula I em que R2=CH3. Para aqueles compostos de Fórmula I em que R1 é CH3, o carbamato 12 é directamente tratado com LADpara produzir um composto onde R2 é CD3. Vários grupos R1 (como foi definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por meio de O-alquilação do intermediário de fenol apropriado utilizando um agente alquilante de R1, tal como um haleto de alquilo (por exemplo, iodo-R1) , de acordo com métodos geralmente conhecidos na especialidade. Vários R2 grupos (como foi definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por meio de N-alquilação utilizando um agente alquilante de R2 (por exemplo, iodo-R2) , ou por meio de redução do grupo N-formilo com um reagente deuterado, tal como deuteroborano de acordo com métodos geralmente conhecidos na especialidade.

As abordagens específicas e compostos mostrados anteriormente não têm a intenção de ser limitante. As estruturas químicas nos esquemas no presente documento representam variáveis que são pela presente definidas comensuradamente com definições de grupo químico (fracções, átomos, etc.) da correspondente posição nas fórmulas de composto no presente documento, se for identificado pelo mesmo nome de variável (isto é, R1 ou R2) ou não. A adequabilidade de um grupo químico numa estrutura de composto para utilização na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de um técnico comum na especialidade.

Métodos Adicional de sintetizar compostos de Fórmula I e seus precursores sintéticos, incluindo aqueles dentro vias não explicitamente mostrados em esquemas no presente documento, estão dentro dos meios de químicos de especialidade comum na especialidade. As transformações de química sintética e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) útil em sintetizar os compostos aplicáveis são conhecido na especialidade e incluem, por exemplo, aqueles descritos em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons (1999); Fieser L et al. , Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.

Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta descrição são somente aqueles que resultam na formação de compostos estáveis.

Composições A descrição também proporciona composições livres de pirogénio que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (por exemplo, incluindo qualquer das fórmulas no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou hidrato do dito composto; e um transportador aceitável. Preferentemente, uma composição desta descrição é formulada para utilização farmacêutica ("uma composição farmacêutica"), em que o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável. 0(s) transportador(es) são "aceitável(eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um transportador farmaceuticamente aceitável, não deletério ao receptor do mesmo numa quantidade usada no medicamento.

Transportadores farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta descrição incluem, mas não são limitados a, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humana, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérido parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogénio fosfato de dissódio, hidrogénio fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias a base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poli-acrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.

Se for requerido, a solubilidade e a biodisponibilidade dos compostos da presente descrição em composições farmacêuticas podem ser melhoradas por meio de métodos bem conhecidos na especialidade. Um método inclui a utilização de excipientes de lipídeo na formulação. Veja-se " Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Outro método conhecido de melhorar a biodisponibilidade é a utilização de ums forma amorfa de um composto desta descrição opcionalmente formulada com um poloxámero, tal como LUTROL™ e PLURONIC™ (BASF Corporação), ou copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Veja-se Patente dos Estados Unidos 7.014.866; e publicações de Patente dos Estados Unidos 2006/0094744 e 2006/0079502.

As composições farmacêuticas da descrição incluem aquelas adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas formas de realização, o composto das fórmulas no presente documento é administrado transdermicamente (por exemplo, utilizando um penso transdérmico ou técnicas iontoforética). Outras formulações pode ser apresentado de forma conveniente em forma farmacêutica unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de libertação sustentada, e em lipossomas, e pode ser preparados por meio de quaisquer métodos bem conhecido na especialidade de farmácia. Veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17a ed. 1985).

Tais métodos preparativos incluem a etapa de pôr ei associação com a molécula a ser administrado ingredientes tal como o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessório. Em geral, as composições são preparados por uniformemente e intimamente pôr e, associação os ingredientes activos com transportadores líquidos, lipossomas ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.

Em certas formas de realização, o composto é administrado oralmente. Composições da presente descrição adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquetas, ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou um líquido não aquoso; uma emulsão líquida óleo-em-água; uma emulsão liquida água-em-óleo; embalada em lipossomas; ou como um bolus, etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, o que pode aumentar beneficamente a taxa de absorção de composto.

No caso de comprimidos para utilização oral, transportadores que são comummente usado incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se for desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou colorantes pode ser adicionados.

Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem os ingredientes numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas que compreendem o ingrediente activo num base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

Composições adequadas para administração parentérica incluem soluções para injecção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em containers de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e pode ser armazenado numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do transportador liquido estéril, por exemplo, água para injecções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injecção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Tal injecção soluções pode estar na forma, por exemplo, de um suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, quaisquer óleos fixos suave pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Ácidos gordos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injectáveiss, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo pode também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.

As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas na forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto desta descrição com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperatura ambiente, mas líquido na temperatura rectal e portanto fundirá no recto para libertar os componentes activos. Tal materiais incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas por meio de aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecida na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outras agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na especialidade. Veja-se, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente U.S. 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation. A administração Tópica das composições farmacêuticas desta descrição é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por meio de aplicação tópica. Para aplicação tópica topicamente à pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes activos suspensos ou dissolvidos num transportador. Transportadores para administração tópica dos compostos desta descrição incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno e polioxipropileno, cera emulsionante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequado contendo o composto activo suspenso ou dissolvido num transportador. Transportadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, e água. As composições farmacêuticas desta descrição podem também ser aplicadas topicamente ao trato intestinal inferior por meio de formulação de supositório rectal ou numa formulação de enema adequada. Pensos topicamente transdérmicos e administração iontoféricos são também incluídos nesta descrição.

Aplicação dos terapêuticos sujeitos pode ser local, de modo a ser administrado no local de interesse. Várias técnicas podem ser usada para proporcionar a composições de objecto no local de interesse, tal como injecção, utilização de cateteres, trocarte, projécteis, gel pluronic, stents, polímeros de libertação sustentada de fármaco ou outro dispositivo que proporciona acesso interno .

Assim, de acordo com ainda outra forma de realização, os compostos desta descrição podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como prósteses, válvulas artificiais, enxertos vascular, stents, ou cateteres. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na especialidade e são exemplificados nas Patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompativeis tal como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinilo, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda revestidos por um revestimento superior adequado de fluorosilicone, polissacáridos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para conferir características de libertação controlada na composição. Revestimentos para dispositivos invasivos são para ser incluídos dentro da definição de transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, como aqueles termos são usados no presente documento.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de revestimento um dispositivo médico implantável que compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo com a composição de revestimento descrita anteriormente. Será óbvio para aqueles peritos na especialidade que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes de implantação num mamífero.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de impregnar um dispositivo de libertação fármaco implantável de que compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo de libertação fármaco com um composto ou composição desta descrição. Dispositivos de libertação fármaco implantáveis incluem, mas não são limitados a, cápsulas ou projécteis de polímero biodegradável, não degradável, cápsulas de polímero difusível e hóstias de polímero biodegradável.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição que compreende um composto desta descrição, tal que o dito composto é terapeuticamente activo.

De acordo com outra forma de realização; a descrição proporciona um dispositivo de libertação fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição que compreende um composto desta descrição, tal que o dito composto é libertado de dito dispositivo e é terapeuticamente activo.

Onde um órgão ou tecido é acessível devido a retirada do sujeito, tal órgão ou tecido pode ser banhado num meio contendo uma composição desta descrição, uma composição desta descrição pode ser pintada sobre o órgão, ou uma composição desta descrição pode ser aplicada de qualquer outra forma conveniente.

Em outra forma de realização, uma composição desta descrição compreende ainda um segundo agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser seleccionado a partir de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando são administrados com um composto que tem o mesmo mecanismo de acção como dextrometorfano. Tal agentes incluem aqueles indicados como sendo útil em combinação com dextrometorfano, incluindo, mas não limitado a, aqueles descritos nas Patentes U.S. n°. 4.316.888; 4.446.140; 4.694.010; 4.898.860; 5.166.207; 5.336.980; 5.350.756; 5.366.980; 5.863.927; RE38.115; 6.197.830; 6.207.164; 6.583.152; e 7.114.547; bem como em publicações de patente U.S. 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

Preferentemente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demencia, esclerose lateral amiotrófica (ELA, também conhecido como doença de Leu Gehrig), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e esclerose múltipla; perturbações de distúrbios da consciência; lesões cerebrais, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, enfartes do miocárdio, e aterosclerose; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteina; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteina; dor crónica; dor intratável; dor neuropática, dor mediada simpaticamente, tal como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor de desaferentação, e dor de anestesia dolorosa; dor associada a disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome do intestino irritável; dor na boca; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição, tal como, por exemplo, adição a ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, outras opiatos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espamódica do abdutor, disfonia espamódica do adutor, disfonia por tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Em uma forma de realização, o segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, LBH589 (Novartis), oxicodona, e gabapentina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona formas farmacêuticas separadas de um composto desta descrição e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um ao outro. 0 termo "associados um ao outro" como é usado no presente documento significa que as formas farmacêuticas separadas são embaladas juntas ou de outro modo unidas uma à outra tal que é facilmente aparente que as formas farmacêuticas separadas são destinadas a ser vendidos e administrados juntamente (em menos de 24 horas um do outro, consecutivamente ou simultaneamente).

Nas composições farmacêuticas da descrição, o composto da presente descrição está presente numa quantidade eficaz. Como é usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando é administrada num regime de dosagem apropriada, é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração ou progressão do distúrbio a ser tratado, prevenir o avanço do distúrbio a ser tratado, causa a regressão do distúrbio a ser tratado, ou melhora ou potência o(s) efeito (s) profiláctico ou terapêutico de outra terapêutica. 0 inter-relacionamento de dosagens para animais e seres humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrito em Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do sujeito. Veja-se, por exemplo, Scientific tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.

Em uma forma de realização, uma quantidade eficaz de um composto desta descrição pode variar desde 0,4 mg até 400 mg, desde 4,0 mg até 350 mg, desde 10 mg até 90 mg, ou desde 30 mg até 45 mg, inclusive.

Doses eficazes também variarão, como é reconhecido pelos peritos na especialidade, dependendo das doenças tratadas, a gravidade da doença, a via de administração, o sexo, idade e condição de saúde geral do indivíduo, utilização do excipiente, a possibilidade de co-utilização com outros tratamentos terapêuticos tais como a utilização de outros agentes e o julgamento do médico prescrevente. Por exemplo, orientação para seleccionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação de prescrição para dextrometorfano.

Os compostos da presente descrição e as composições farmacêuticas que compreendem os mesmos demonstram uma depuração mais longa e produzem um maior nível de exposição no plasma 12 horas pós-dosagem quando em comparação com uma composição farmacêutica que compreende a mesma quantidade de dextrometorfano numa base em mol ("composição de dextrometorfano de equivalente molar"). Assim, numa forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma que é superior ao nível de exposição no plasma de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada utilizando o mesmo regime de dosagem.

Em outras formas de realização, o nível de exposição no plasma é pelo menos 110%, 115%, 120% 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição no plasma de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada a um indivíduo equivalente.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 250-750 nanogramas (ng)-hora (h)/mL (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 400-1600 ng-h/mL (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 500-1500 ng-h/mL (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 1000-1500 ng-h/mL (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num diminuição em rate e quantidade de metabolito produção quando em comparação com uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada utilizando o mesmo regime de dosagem.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 1000 ng-h/mL.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 750 ng-h/mL.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 500 ng-h/mL.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta em ambos um aumento em o nível de exposição no plasma de um composto de Fórmula I e uma diminuição no nível de exposição no plasma de dextrometorfano metabolito isotopólogos, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterado, quando em comparação com os níveis de exposição no plasma de dextrometorfano e dextrorfano produzidos a partir de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, a dita composição proporcionando um nível de exposição no plasma de um composto de Fórmula I de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL após administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas através de condições estacionárias.

Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é entre cerca de 0,01% a 100% da dosagem normalmente utilizada num regime de monoterapêutica utilizando justo esse agente. As dosagens monoterapêuticas normal destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na especialidade. Veja-se, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição De luxo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).

Espera-se que um pouco dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima actuem sinergicamente com os compostos desta descrição. Quando isto ocorre, permitirá que a dosagem eficaz do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta descrição seja reduzida dessa requerida numa monoterapêutica. Isto tem a vantagem de minimizar os efeitos secundários tóxicos do segundo agente terapêutico de um composto desta descrição, melhoras sinergistas em eficácia, facilidade melhorada de administração ou utilização e/ou despesa global reduzida de preparação de composto ou formulação.

Assim, numa forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição no plasma após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrada sem a quinidina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição no plasma após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrada sem a quinidina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição no plasma após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrada sem a quinidina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um 15-45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição no plasma após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrada sem a quinidina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um 20-35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição no plasma após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrada sem a quinidina.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I e quinidina, a dita composição proporcionando concentrações maiores na urina de um composto de Fórmula I e concentrações menores na urina de isotopólogos de dextrorfano deuterado num indivíduo quando em comparação com concentrações na urina de dextrometorfano e dextrorfano num indivíduo equivalente que resulta da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar adicionalmente que compreende a mesma quantidade de quinidina e administrada de acordo com o mesmo regime de dosagem. Métodos de Tratamento

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de modulação da actividade do receptor σ2, N-metil-D-aspartato (NDMA), ou a actividade do receptor nicotínico α3β4 numa célula, que compreende contactar uma célula com um ou mais compostos de Fórmula I.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de inibição de neurotransmissores, tais como glutamato, de receptores de activação no cérebro e/ou inibição da absorção de dopamina e serotonina por meio da administração de um composto de Fórmula I.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou susceptível a, uma doença que é beneficamente tratada por dextrometorfano que compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF 3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2 e CD3 ou uma composição que compreende tal composto. Tais doenças são bem conhecidas na técnica e são reveladas em, mas não são limitadas a, aquelas descritas nas Patentes US N° 4.316.888; 4.446.140; 4.694.010; 4.898.860; 5.166.207; 5.336.980; 5.350.756; 5.366.980; 5.863.927; RE38.115; 6.197.830; 6.207.164; 6.583.152; e 7.114.547; bem como em publicações de patente US 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

Tais doenças incluem, mas não são limitadas a, labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demência, esclerose amiotrópica lateral (ALS, também conhecida como doença de Leu Gehrig), doença de Alzheimer, de Parkinson, e esclerose múltipla; perturbações de distúrbios da consciência; danos cerebrais, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, acidentes vasculares cerebrais, enfartes do miocárdio, e aterosclerose; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteina; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteina; dor crónica; dor intratável; dor neuropática, dor mediada simpaticamente, tal como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor por desaferentação, e dor dolorosa da anestesia; dor associada a disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome do intestino irritável; dor da boca; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição, tal como, por exemplo, adição a ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, outros opiatos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Numa forma de realização particular, o método desta descrição é usado para tratar um indivíduo que sofre de ou susceptível a uma doença ou condição seleccionada a partir de neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Numa forma de realização particular, o composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto é usada para tratar um indivíduo que sofre de ou susceptível a dor neuropática. Em outra forma de realização, o composto é usado para tratar um indivíduo que sofre de afeção pseudobulbar.

Os métodos delineados no presente documento também incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como em necessidade de um tratamento indicado particular. Identificar um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um indivíduo ou de um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjectivo (por exemplo, opinião) ou objectivo (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico).

Nos métodos delineados no presente documento, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I é administrado a um indivíduo, resultando num nível de exposição no plasma que é maior que o nível de exposição no plasma de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem. 0 nível de exposição no plasma é pelo menos 110%, 115%, 120% 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição no plasma de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada a um indivíduo equivalente.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 250-750 nanogramas (ng)-hora (h)/ml (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 400-1600 ng-h/ml (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 500-1500 ng-h/ml (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição no plasma no intervalo de 1000-1500 ng-h/ml (AUC).

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I, eficaz para a diminuição em taxa e quantidade de produção de metabolito como em comparação com uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 1000 ng-h/ml.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 750 ng-h/ml.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 500 ng-h/ml.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta em ambos um aumento no nível de exposição no plasma de um composto de Fórmula I e uma diminuição no nível de exposição no plasma de isotopólogos de metabolito de dextrometorfano, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterado, quando em comparação com os níveis de exposição no plasma de dextrometorfano e dextrorfano produzidos de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, a dita composição proporcionando um nível de exposição no plasma de um composto de Fórmula I de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml após administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas através de condições estacionárias.

Em outra forma de realização, qualquer dos métodos de tratamento acima compreende a etapa adicional de co-administrar ao indivíduo um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita a partir de qualquer segundo agente terapêutico conhecido como sendo útil para a co-administração com dextrometorfano. A escolha do segundo agente terapêutico é também dependente da doença ou condição particular a ser tratada. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser utilizados nos métodos desta descrição são aqueles apresentados acima para utilização em combinação composições que compreendem um composto desta descrição e um segundo agente terapêutico.

Em particular, as terapêuticas de combinação desta descrição incluem co-administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2 e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e sulfato de quinidina em que o indivíduo que está a sofrer de ou susceptível a neuropatia diabética.

Em outra forma de realização a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de cancro de pulmão de não pequenas células ou mesotelioma pleural maligno por meio da co-administração ao indivíduo em necessidade do mesmo de um composto de Fórmula I, em que R1 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2 e CF3; e R2 é selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2 e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e LBH589. 0 termo "co-administrado" como usado no presente documento significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado juntamente com um composto desta descrição como parte de uma forma farmacêutica única (tal como uma composição desta descrição que compreende um composto da descrição e um segundo agente terapêutico como foi descrito acima) ou como formas farmacêuticas múltiplas, separadas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes de, consecutivamente com, ou em seguida a administração de um composto desta descrição. Em tal tratamento de terapêutica de combinação, ambos os compostos desta descrição e o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição desta descrição, que compreende ambos um composto da descrição e um segundo agente terapêutico, a um indivíduo não exclui a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta descrição ao dito indivíduo em outro momento durante um curso de tratamento.

Quantidades eficazes destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas aos peritos na especialidade e orientação para a dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados referenciados no presente documento, bem como em Wells et âl., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição De luxo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. No entanto, está bem dentro do alcance da habilidade do perito para determinar o intervalo óptimo de quantidade eficaz terapêutica do segundo agente.

Numa forma de realização da descrição, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficaz do composto desta descrição é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em outra forma de realização, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o composto desta descrição não é administrado. Nesse sentido, efeitos secundários indesejados associados a altas doses de agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem melhorados e/ou custo de fármaco reduzido) serão aparentes aos peritos na especialidade.

Em ainda outro aspecto, a descrição proporciona a utilização de um composto de Fórmula I em separado ou juntamente com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos acima no fabrico de um medicamento, como uma composição única ou como formas farmacêuticas separadas, para o tratamento ou a prevenção num indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma apresentado acima. Outro aspecto da descrição é um composto de Fórmula I para utilização no tratamento ou na prevenção num indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo delineado no presente documento.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 15-45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 20-35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição no plasma de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar um composto de Fórmula I e quinidina, de modo que a composição proporciona concentrações mais altas na urina de um composto de Fórmula I e concentrações mais baixas na urina de isotopólogos de dextrorfano deuterado num indivíduo quando em comparação com concentrações na urina de dextrometorfano e dextrorfano num indivíduo equivalente resultando da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar adicionalmente que compreende a mesma quantidade de quinidina e administrada de acordo com o mesmo regime de dosagem. Método de diagnósticos e Kits

Os compostos e composições desta descrição são também úteis como reagentes em métodos para determinar a concentração de dextrometorfano em solução ou amostra biológica tal como plasma, examinar o metabolismo de dextrometorfano e outros estudos analíticos.

De acordo com uma forma de realização, a descrição proporciona um método de determinação da concentração, numa solução ou uma amostra biológica, de dextrometorfano, que compreende as etapas de: a) adicionar uma concentração conhecida de um composto de Fórmula I à solução de amostra biológica; b) submeter a solução ou amostra biológica a um dispositivo de medição que distingue dextrometorfano de um composto de Fórmula I; c) calibrar o dispositivo de medição para correlacionar a quantidade detectada do composto de Fórmula I com a concentração conhecida do composto de Fórmula I adicionada à amostra biológica ou solução; e d) medir a quantidade de dextrometorfano na amostra biológica com o dito dispositivo de medição calibrado; e e) determinar a concentração de dextrometorfano na solução de amostra usando a correlação entre quantidade detectada e concentração obtida para um composto de Fórmula I.

Dispositivos de medição que podem distinguir dextrometorfano do correspondente composto de Fórmula I incluem qualquer dispositivo de medição que podem distinguir entre dois compostos que diferem uma da outra somente em abundância isotópica. Dispositivos de medição exemplares incluem um espectrómetro de massas, espectrómetro de RMN, ou espectrómetro de IV.

Em outra forma de realização, um método para determinar a quantidade de dextrometorfano numa solução ou uma amostra biológica é proporcionado, que compreende: a) adicionar uma quantidade conhecida de um composto de Fórmula I à solução ou amostra biológica; b) detectar pelo menos um sinal para um composto de Fórmula I e pelo menos um sinal para dextrometorfano num dispositivo de medição que é capaz de distinguir os dois compostos; c) correlacionar o pelo menos um sinal detectado para um composto de Fórmula I com a quantidade conhecida do composto de Fórmula I adicionado à solução ou a amostra biológica; e d) determinar a quantidade de dextrometorfano na solução ou amostra biológica usando a correlação entre o pelo menos um sinal detectado do composto de Fórmula I e a quantidade adicionado à solução ou amostra biológica de um composto de Fórmula I.

Em outra forma de realização, a descrição proporciona um método de avaliação da estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I que compreende as etapas de contactar o composto de Fórmula I com uma fonte de enzima metabolizante durante um período de tempo e comparar a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I após o período de tempo.

Numa forma de realização relacionada, a descrição proporciona um método de avaliação da estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I num indivíduo em seguida à administração do composto de Fórmula I. Este método compreende as etapas de obtenção de uma amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes do indivíduo num período de tempo em seguida à administração do composto de Fórmula I ao indivíduo; e comparar a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I na amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes. A presente descrição também proporciona kits para utilização para tratar neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro. Estes kits compreendem (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, em que a dita composição farmacêutica está num container; e (b) instruções que descrevem um método de utilização da composição farmacêutica para tratar afeção pseudobulbar; neuropatia diabética; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro. 0 container pode ser qualquer recipiente ou outro aparelho vedável ou vedado que pode manter a dita composição farmacêutica. Exemplos incluem garrafas, ampolas, porta-frascos de multi-câmaras ou dividido, em que cada divisão ou câmara compreende uma única dose da dita composição, um pacote de folhas dividido em que cada divisão compreende uma única dose da dita composição, ou um dispensador que dispensa doses únicas da dita composição. 0 container pode ser em qualquer forma convencional como conhecido na técnica que é feita de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papel ou caixa de cartão, um garrafa ou jarra de vidro ou plástico, uma bolsa re-vedável (por exemplo, para manter uma "recarga" de comprimidos para colocação em um container diferente), ou uma embalagem blister com doses individuais para a prensagem da embalagem de acordo com um plano de tratamento. 0 container utilizado pode depender da forma farmacêutica exacta envolvida, por exemplo, uma caixa de cartão convencional não seria usada geralmente para manter uma suspensão liquida. É factível que mais de um container possa ser usado juntamente numa única embalagem para comercializar uma forma farmacêutica única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos numa garrafa, que está por sua vez contido dentro de uma caixa. Na forma de realização, o container é uma embalagem blister.

Os kits desta descrição podem também compreender um dispositivo para administrar ou para medir uma dose unitária da composição farmacêutica. Tal dispositivo pode incluir um inalador se a dita composição é uma composição inalável; uma seringa e agulha se a dita composição é uma composição injectável; uma seringa, colher, bomba, ou um recipiente com ou sem marcações de volume se a dita composição é uma composição líquida oral; ou qualquer outro dispositivo de medição ou administração apropriado à formulação de dosagem da composição presente no kit.

Em certa forma de realização, os kits desta descrição podem compreender num recipiente separado de container uma composição farmacêutica que compreende um segundo agente terapêutico, tal como um daqueles listados acima para utilização para a co-administração com um composto desta descrição.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Sínteses de Compostos 100, 101, e 108.

Cada uma das etapas e intermediários numerados descritos a seguir referem-se às correspondentes etapas e intermediários no Esquema 1, supra. (+) -3-metoxi-l 7-metil-(9a, 13a, 14a) -morfinano (10b). A um vaso de reacção foi adicionado (+)-3-metoxi-17-metil-(9a, 13a, 14a)-morf inano, sal de HBr (3,00 g, 8,5 mmol) , NH3 em CH30H (2,0 M, 8,5 ml, 17,0 mmol), e uma barra de agitação. A mistura de reacção foi agitada a RT durante 1 h. 0 material resultante foi concentrado num evaporador giratório, então diluído com CHC13 (50 ml) e H20 (50 ml) .

As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com CHCI3 (50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas num evaporador giratório para dar 2,88 g de 10b como um sólido branco felpudo. 1H—RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,12 (ddd, J2 = 24,7, J2 = 12,6, J3 = 3,8, 1H) , 1,23-1,43 (m, 5H) , 1,49-1,52 (m; 1H) , 1, 62-1, 65 (m, 1H) ; 1,72 (td, J2 = 12,6, J2 = 4,9, 1H) , 1,81 (dt, J2 = 12,6, J2 = 3,3, 1H) , 2,07 (td, J2 = 12,6, J2 = 3,3, 1H) , 2,33-2,47 (m, 5H) , 2,57 (dd, J2 = 18,1, J2 = 5,5, 1H) , 2,79 (dd, J2 = 5,5, J2 = 3,3, 1H) , 2,98 (d, J = 18,1, 1H) , 6,68 (dd, Ji = 8,2, J2 = 2,7, 1H) , 6,80 (d, J = 2,7, 1H) , 7,02 (d, J = 8,8, 1H) . (+)-3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano (11). O sólido 10b (6,79 g, 25,1 mmol) foi colocado num vaso de reacção com CHCI3 e uma barra de agitação. K2C03 (13, 85 g, 100,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a RT sob uma atmosfera de N2 durante 10 min antes da adição de cloreto de acetilo (7,866 g, 100,2 mmol). A mistura de reacção resultante, ainda sob uma atmosfera de N2, foi agitada sob condições de refluxo durante 7 h, então filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório e o material bruto resultante foi dissolvido em CH3OH então agitada sob condições de refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada num evaporador giratório então seca sob vácuo para dar 6,78 g de 11 como um sólido branco pérola. 1H—RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,04-1,13 (m, 1H) , 1,ΙΟΙ,29 (m, 1H) , 1,37-1, 66 (m, 6H) , 2,37 (d, J = 13,5, 2H) , 2,54 (si, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 2, 95-2, 99 (m, 1H) , 3,12-3,18 (m, 2H) , 3,48 (s, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 6,76 (dd, Jj = 8,3, J2 = 2,6, 1H) , 6,80 (d, J = 2,3, 1H) , 7,07 (d, J = 8,3, 1H) . (+)-17-etilcarbamato-3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano(12) . A um vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação foi adicionado 11 (6,025 g, 2,48 mmol) dissolvido em CHC13 (100 ml) . Diisopropiletilamina (DIEA; 16,32 g, 126,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min a temperatura ambiente sob azoto antes da adição de etilcloroformato (13,094 g, 76,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada sob condições de refluxo sob azoto durante 3 h, em cujo ponto tlc (20% de acetato de etilo/hexano) mostrou consumo completo de material de partida, 11. A camada orgânica foi removida e lavada primeiro com 1M HC1, e então com NaHC03 saturado. As camadas aquosas de cada lavagem foram combinadas e extraídas de volta com 50 ml de CHC13. A camada orgânica da nova extracção foi combinada com a camada orgânica das lavagens e as camadas orgânicas combinadas foram secas em NaS04. A solução orgânica foi então filtrada, concentrada num evaporador giratório então foi purificada via cromatografia em coluna flash automatizada (0-30% de acetato de etilo/ hexano) para dar 5,37 g de 12 como um óleo amarelo claro limpo. 1H—RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,06 (ddd, Ji = 25,3, J2 = 12.6, J3 = 3,8, 1H) , 1,21-1,39 (m, 7H) , 1,45-1, 60 (m, 3H) , 1, 65-1,70 (m, 2H) , 2,34-2,37 (m, 1H) , 2,54-2, 69 (m, 2H) , 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,86 (ddd, Jj = 42,3, J2 = 13.7, J3 = 3,8, 1H) , 4,12 (q, J = 7,14, 2H) , 4,31 (dt, Jj = 56,6, J2 = 4,3, 1H) , 6,71 (dd, Jj = 8,8, J2 = 2,2, 1H) , 6,82 (d, J = 2,7, 1H), 7,00 (aparentes t, J= 8,2, 1H). (+)-17-etilcarbamato~3-hidroxi- (9a,13a,14a)-morfinano (13). Num vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação o carbamato 12 (2,43 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml) e a solução resultante foi arrefecida até 0 °C. BBr3 (9,24 g, 36,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0 °C durante 20 min (em cujo tempo tlc em 20% de acetato de etilo/hexano mostrou a reacção como sendo completa). Uma solução de 27% NH4OH em gelo foi colocada num copo com uma barra de agitação e a mistura de reacção foi lentamente adicionada com agitação. A mistura resultante foi agitada durante 20 min então foi extraída com 4:1 CHCI3/CH3OH (200 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada, então concentrada num evaporador giratório. O material bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1% NH4OH / CHCI3, 0-10%) . As fracções puras foram concentradas num evaporador giratório para dar 1,48 g de 13 como um sólido branco. 1H—RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,04-1,12 (m, 1H) , 1,22-1,36 (m, 7H) , 1,45-1,59 (m, 3H) , 1, 63-1, 67 (m, 2H) , 2,30- 2,33 (m, 1H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 3,06 (dt, Jj = 18,4, J2 = 5,9, 1H) , 3,84 (ddd, Jj = 35,8, J2 = 13,8, J3 = 6,1, 1H) , 4,10-4,18 (m, 2H) , 4,31 (dt, Jj = 53,9, J2 = 3,1, 1H) , 6,64 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,93 (aparentes t, J= 7,8, 1H). (+) -17-etilcarbamato-3-d3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano (14; R1 = CD3) . O produto 13 (1,48 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) num vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação. A esta solução foi adicionado K2C03 (2, 97 g, 21,5 mmol) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 a RT durante 10 min antes da adição de CD3I (1,02 g, 7,0 mmol) . A mistura de reacção resultante foi agitada durante a noite a RT em cujo tempo tie (20% de acetato de etilo/hexano) mostrou reacção completa. A mistura foi diluída com H20 então foi extraída com éter etílico (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, e o filtrado concentrado num evaporador giratório a um óleo amarelo limpo. Purificação via cromatografia em coluna flash automatizada (0-20% de acetato de etilo/hexano) e concentração de fraeções puras num evaporador giratório propiciaram 793 mg de produto. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,01-1,11 (m, 1H) , 1,22- 1,39 (m, 7H), 1,45-1,59 (m, 3H), 1,62-1,70 (m, 2H), 2,34- 2,37 (m, 1H) , 2,54-2, 69 (m, 2H) , 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,84 (ddd, Jj = 43,2, J2 = 13,8, J3 = 4,8, 1H) , 4,09-4,17 (m, 2H) , 4,31 (dt, Jj = 56,4, J2 = 3,4, 1H) , 6,71 (dd, Jj = 8,4, J2 = 2,5, 1H) , 6,82 (d, J = 2,7, 1H) , 7,00 (aparentes t, J = 8,2, 1H). (+) -3-d.3~metoxi-l 7-d3~dimetil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 101). A um vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 ml) e LAD (100 mg, 2,4 mmol) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição de uma solução de produto 14 (R1 = CD3, 397 mg, 1,2 mmol) em THF (5 ml) . A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h em cujo tempo tlc (20% de acetato de etilo/hexano) mostrou a reacção como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 ml) foi adicionado ao balão, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHC13, 0-10%) , concentrado num evaporador giratório, então dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador giratório, então seca sob vácuo durante 3 d para dar 204 mg de Composto 101. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,08 (ddd, Jj = 25,1, J2 = 12,6, J3 = 3,3, 1H) , 1,22-1,32 (m, 1H) , 1,35-1,48 (m, 4H) , 1,60 (dd, Jj = 39,0, J2 = 12,6, 2H) , 2,02 (dt, Jj = 13,2, J2 = 4,0, 1H) , 2,17 (d, J= 11,9, 1H) , 2,34 (t, J= 13,5, 2H) , 2,75-2,80 (m, 1H) , 2,88 (dd, Jj = 18,8, J2 = 5,3, 1H) , 3,01 (d, J = 18,5, 1H) , 3,15 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 8,6, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6, 1H) . HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP - método de gradiente 5-95% ACN; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 6,74 min. MS (M+H+) : 278,4. (+) -3-d.3~metoxi-l 7-metil - (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto de Referência 100). A um vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 ml) e LAH (91 mg, 2,4 mmol) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição de produto 14 (R1 = CD3, 397 mg, 1,2 mmol) dissolvido em THF (5 ml) . A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h em cujo tempo tie (20% de acetato de etilo/hexano) mostrou a reacção como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 ml) foi adicionado ao balão, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHC13, 0-10%) , concentrado num evaporador giratório, então dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador giratório, então seca sob vácuo durante 3 d para dar 200 mg de Composto de Referência 100. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,07-1,16 (m, 1H) , 1,22- 1,32 (m, 1H) , 1,34-1,46 (m, 4H) , 1,59 (dd, Jj = 41,0, J2- 12.6, 2H) , 1,94 (t, J= 12,6, 1H) , 2,06 (d, J= 12,9, 1H) , 2,26 (t, J = 12,6, 1H) , 2,36 (d, J = 13,2, 1H) , 2,53 (s, 3H) , 2,67 (d, J = 12,2, 1H) , 2,78 (dd, Jj = 18,8; J2 = 5,0; 1H) ; 3:06 (d, J= 19:2, 2H) , 6:72 (d, J= 8,3-; 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6, 1H) . HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP - método de gradiente 5-95% ACN; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 6,86 min. MS (M+H+) : 275,2.

(+)-3-metoxi-l7-d3-metil-(9a, 13a, 14a)-morfinano (Composto de Referência 108). A um vaso de reacção ajustado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (2 ml) e LAD

(99 mg, 2,4 mmol) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição gradual de carbamato 12 (195 mg, 6,0 mmol) dissolvido em THF (3 ml) . A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 10 min em cujo tempo tlc (20% de acetato de etilo/hexano) mostrou a reacção como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. O sólido resultante foi lavado com éter etílico, filtrado, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com 1% de NH4OH / CHCI3, 90%) , concentrado num evaporador giratório, e então dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, e então concentrada num evaporador giratório para dar 74 mg de produto. 1H—RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,96 (ddd, Jj = 25,4, J2 = 12.7, J3 = 3, 9, 1H) , 1,08-1,18 (m, 1H) , 1,24-1,36 (m, 2H) , 1,43-1,52 (m, 3H) , 1,62 (d, J = 12,7, 1H) , 1,78 (td, Jj = 13.7, J2 = 4,4, 1H) , 1,96 (d, J= 12,2, 1H) , 2,41-2,47 (m, 2H) , 2,97 (dd, Jj = 19,5, J2 = 5,9, 1H) , 3,10-3,18 (m, 2H) , 3, 60-3, 63 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 6,81-6,84 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 9,3, 1H) , 9,60 (si, 1H) . HPLC (método: 150 mm de coluna C18-RP - método de gradiente 5-95% ACN; Comprimento de onda: 280 nm) : tempo de retenção: 6,91 min. MS (M+H+) : 275,7.

Exemplo 2. Ensaios Microssomais.

Certos estudos de metabolismo do fígado in vitro foram descritos anteriormente nas seguintes referências: Obach, RS Drug Metab Disp 19 9 9,27:1350; Houston, JB et al, Drug Metab Rev 1997, 29:891; Houston, JB Biochem Pharmacol 1994, 47:1469; Iwatsubo, T et al, Pharmacol Ther 1997, 73:147; e

Lave, T et al, Pharm Res 1997, 14:152.

Os objectivos deste estudo foram determinar a estabilidade metabólica dos compostos de teste em incubações microssomais de fígado de chimpanzé e humano agrupadas. As amostras dos compostos de teste, expostas a microssomas de fígado de chimpanzé e humano agrupados, foram analisadas usando detecção de HPLC-MS (ou MS/MS). Para determinar a estabilidade metabólica, a monitorização de reacção múltipla (MRM) foi usada para medir a desaparição dos compostos de teste.

Procedimentos Experimentais: Microssomas de fígado de macaco cinomolgo e de fígado humano foram obtidas de XenoTech, LLC (Lenexa, KS) . As misturas de incubação foram preparadas como se segue:

Composição de Mistura de Reacção

Incubação de Compostos de teste com Microssomas de Fígado: A mistura de reacção, cofactores menores, foi preparada. Uma alíquota da mistura de reacção (sem cofactores) foi incubada num banho de água agitado a 37 °C durante 3 minutos. Outra alíquota da mistura de reacção foi preparada como o controlo negativo. 0 composto de teste foi adicionado em ambos a mistura de reacção e o controlo negativo numa concentração final de 0,10, 0,25, ou 1 μΜ. Uma alíquota da mistura de reacção foi preparada como um controlo em branco, pela adição de solvente orgânico plano (nenhum composto de teste é adicionado). A reacção foi iniciada pela adição de cofactores (não adicionada aos controlos negativos), e então incubada num banho de água agitado a 37 °C. As alíquotas (200 pL) foram retiradas em triplicata em múltiplos pontos de tempo e combinadas com 800 pL de gelo-frio 50/50 acetonitrilo/dH20 para terminar a reacção. Os controlos positivos, testosterona e propranolol, bem como dextrometorfano, foram executados cada um simultaneamente com os compostos de teste em reacções separadas.

Todas as amostras foram analisadas usando LC-MS (ou MS/MS) . Um método de LC-MRM-MS/MS é usado para a estabilidade metabólica. Para testar em microssomas de fígado de macaco cinomolgo, uma concentração final de 1 μΜ de cada composto e 0,5 mg/ml de microssomas foram usados. A Figura 1 demonstra que o Composto de Referência 100 e o Composto 101 tiveram maior estabilidade que dextrometorfano em microssomas de fígado de macaco. A estabilidade do Composto de Referência 108 em microssomas de fígado de macaco foi similar a essa de dextrometorfano.

Resultados similares foram obtidos usando microssomas de fígado humano. A Figura 2 demonstra que aproximadamente 45% do Composto 101 e 42% do Composto 100 permaneceram intactos após 30 minutos de incubação ou 0,25 μΜ de cada composto com 2 mg/ml de microssomas de fígado humano. Em contraste, somente cerca de 33% de dextrometorfano estavam ainda intactos após o mesmo período de tempo. O Composto 108 demonstrou estabilidade similar a dextrometorfano. A estabilidade relativa dos Compostos 100 e 101 quando em comparação com dextrometorfano em microssomas de fígado humano permaneceu a mesma mesmo numa baixa (0,1 μΜ) concentração de composto (dados não mostrados). Diminuir a concentração de microssomas de fígado humano desacelera o metabolismo de todos os compostos de teste. Após uma exposição de 30 minutos até 0,5 mg/ml aproximadamente 75% do Composto 101 e 71% do Composto 100 permaneceram intactos. Dextrometorfano mostrou um maior labilidade com somente cerca de 65% permanecendo após a incubação de 30 minutos.

Exemplo 3: Avaliação de Estabilidade metabólica em CYP2D6 SUPERSOMES™. CYP2D6 Humano + P450 Reductase SUPERSOMES™ foram comprados de GenTest (Woburn, MA, USA) . Uma mistura de 1,0 ml de reacção contendo 25 pmol de SUPERSOMES™, 2,0 mM de NADPH, 3,0 mM de MgCl, e 0,1 μΜ de vários compostos de Fórmula I (Compostos 100, 101, e 108) em 100 mM de tampão

de Fosfato de Potássio (pH 7,4) foram incubados a 37 °C em triplicata. Controlos positivos continham 0,1 uM dextrometorfano ao invés de um composto de Fórmula I. Controlos negativos usado Control Insect Cell Cytosol (microssomas de célula de insecto que não possuíam qualquer enzima metabólica humana) comprados de GenTest (Woburn, MA, USA) . Alíquotas (50 uL) foram removidas de cada amostra e colocado em poços de uma placa multi-poço a 0, 2, 5, 7, 12, 20, e 30 minutos e a cada uma foram adicionados 50 uL de acetonitrilo em gelo frio com 3 μΜ e haloperidol como um padrão interno para interromper a reacção.

Placas contendo as alíquotas removidas foram então colocadas em congelador a -20 °C durante 15 minutos para arrefecer. Após o arrefecimento, 100 pL de água desionizada foi adicionada a todos os poços na placa. As placas foram então giradas na centrífuga durante 10 minutos a 3000 rpm.

Uma porção do sobrenadante (100 pL) foi então removida, colocada numa nova placa e analisada usando Espectrometria de Massas. A Figura 3 mostra os resultados da experiência de Supersomes. Uma vez de novo os Compostos 100 e 101 foram muito mais estáveis ao metabolismo que dextrometorfano ou o Composto 108. Aproximadamente 47% do Composto 101 e 40% do Composto 100 permaneceram intactos após uma incubação de 30 minutos com os 2D6 Supersomes™. Em contraste, nenhum dextrometorfano intacto poderia ser detectado no ponto de tempo de 20 minutos.

Os resultados acima todos sugerem que a presença de deutério na posição R1 nos compostos desta descrição transmite maior estabilidade metabólica ao composto quando em comparação com dextrometorfano.

Exemplo 4: Avaliação Da Farmacocinética De Artigos de Teste C20148, e C10003 Em Macacos cinomolgos Em seguida à Administração Oral em Combinação com Quinidina OBJECTIVO - O objectivo deste estudo foi colher amostras de plasma de Macacos cinomolgos em vários pontos de tempo em seguida à administração oral de artigos de teste em combinação. As amostras foram usadas para a determinação de níveis de fármaco no plasma por meio de LC/MS/MS para estimar parâmetros farmacocinéticos. Este estudo foi conduzido de acordo com Shanghai Medicilon Inc. Procedimentos de Operação Padrão (SOPs) . O Patrocinador proporcionou os compostos de teste e composto de padrão interno.

Criação de Animais - Os animais usados foram macacos cinomolgos, que na idade de iniciação de tratamento, tinham 3-4 anos de idade, e pesavam entre 4-6 kg.

Ambiente e Aclimatação - Controlos ambientais para a sala de animais foram ajustados para manter uma temperatura de 23 ± 2 °C, humidade de 50 - 70%, e um ciclo de 12 horas de luz/12 horas de escuridão. Conforme necessário, o ciclo de 12 horas de escuridão foi temporariamente interrompido para acomodar procedimentos de estudo. Os animais foram anteriormente aclimatados aos procedimentos de estudo antes da administração da dose inicial.

Alimento e Água-SL-Ml (Shanghai Shilin Biotech Incorporation) foram proporcionados ad libitum ao longo de toda a porção em vida do estudo. Água estava disponível ad libitum. Não houve contaminantes conhecidos no alimento ou água que interferiu com este estudo. - Animal - Selecção e Alimentação — Animais a serem usados no teste foram seleccionados com base em saúde global e aclimatação ao enjaulamento. 0 braço oral foi ser alimentado durante a noite.

Justificação - Estudos usando animais mamíferos de laboratório comuns tais como ratinhos, ratos, cães, e macacos são essenciais e rotineiramente usados para a avaliação das caracteristicas de farmacocinética das novas entidades químicas. 0 número de animais em cada grupo é o número mínimo necessário para a avaliação da variabilidade entre animais de teste. DESENHO EXPERIMENTAL - Quatro Macacos cinomolgos foram usados neste estudo.

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Preparação de Dosagem e Administração - Composto 101 e dextrometorfano foram, cada um, dissolvidos em água até 2 mg/ml. A dose de combinação foi preparada por meio da mistura de ambos em 1:1 para dar uma concentração de 1 mg/ml para cada composto. A concentração de cada composto na solução de dosagem foi reconfirmada por HPLC. Quinidina foi preparada em DMI : EtOH : PG : água (10:15:35:40, v/v/v/v) a 3 mg/ml e dosificada separadamente. As doses foram dadas oralmente BID com um intervalo de 12 horas. O volume de dosagem da mistura de dextrometorfano/Composto 100 foi 1 ml/kg. O volume de dosagem de Quinidina foi determinado com base na dose que cada animal estava a receber. Os volumes de dose para cada animal de teste foram determinados com base em peso corporal individual. Pesos corporais foram tomados em cada dia de administração de dose e foram registados.

Colheita de Amostra de Sangue - Amostragem de Sangue ocorreu no Dia 6 após a administração oral da última dose (Dose 11) . Sangue (aproximadamente 1 ml) foi colhido via a veia femoral em tubos contendo anticoagulante heparina de sódio a 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,5, 6 e 8 horas. O plasma foi separado via centrifugação e armazenado em -20 °C antes da análise.

Colheita de Amostra de Urina - Amostras de urina em entre duas doses no Dia 5 (durante 12 horas entre doses 9 e 10) foram colhidas numa placa e quantificadas por volume. Após a colheita, as amostras de urina foram armazenadas em -20 °C e então enviadas de volta ao cliente.

Intervalos de Tempo Aceitáveis - Amostras de sangue para cada ponto de tempo foram colhidas dentro de 10% para os pontos de tempo antes da primeira hora e dentro de ±5 minutos para os pontos de tempo após 1 hora.

Manejo da Amostra e Armazenamento - Sangue foi armazenado em gelo, ou a aproximadamente 5 °C antes da centrifugação para obter amostras de plasma. A EP2522668B1 ceentrifugação ocorreu dentro de 30 minutos da colheita de sangue para colher plasma (volume máximo). Amostras de plasma foram armazenadas em gelo seco ou a aproximadamente -20 °C até a análise.

Observações Antemortem -Durante a dosagem e nos tempos de colheitas de sangue, os animais foram observados para quaisquer anormalidades clinicamente relevantes incluindo consumo de alimentos, peso, posição de injecção, actividade, ou fezes e urina, por exemplo.

Análise de Amostra - Análises de amostras de plasma foram conduzidas pelo Bioanalytical Group of Medicilon/MPI Inc. As concentrações de ambos compostos parentais (dextrometorfano e Composto 100) e 2 metabolitos (Dextrorfano e Dextrorfano-D3) em plasma & urina foram determinadas usando uma cromatografia liquida de alta performance/espectrometria de massas (HPLC/MS/MS API 3000) método. Diluição usando branco de plasma de macaco cinomolgo foram aplicados se a concentração de amostra foi acima do ULOQ de curva padrão de calibração. A aquisição de dados e sistema de controlo foram criados usando Analyst 1.4 software de ABI Inc.

Os resultados são sumarizados nas Figuras 4, 5, e 6. A Figura 4 representa os níveis de plasma de Composto 101 e dextrorofano deuterado em comparação com dextrometorfano e dextrorfano sem co-administração de quinidina. A Figura 4 demonstra que níveis de concentração de plasma mais altos do Composto 101 são observados em comparação com dextrometorfano quando o Composto 101 e dextrometofano são administrados a macacos na mesma dose (4 mg) . A Figura 4 também mostra que o metabolismo do Composto 101 a isotopólogos de dextrorfano deuterado é reduzido em relação ao metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano. Como indicado na secção de Antecedentes desta memória descritiva, o abuso potencial de dextrometorfano são mais confiavelmente atribuíveis a dextrorfano, e abuso potencial EP2522668B1 em seres humanos de metabolismo de dextrometorfano a dextrometorfano. A Figura 4 assim sugere que os compostos da descrição podem ser úteis na redução do metabolismo de isotopólogos de dextrometorfano a isotopólogos de dextrorfano, e assim na redução do abuso potencial de tais compostos. A Figura 5 sumariza os dados de co-dosagem. Os resultados indicam que os níveis de plasma do Composto 101 são maiores que níveis de plasma de dextrometorfano quando cada composto é co-administrado com a mesma quantidade de quindina. O efeito relativo da dose crescente de quinidina tem um maior efeito no nível de plasma do Composto 101 que tem sobre dextrometorfano. A Figura 6 representa níveis de urina do Composto 101, e dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano como uma função de concentração de quinidina em macacos. O Composto 101 e níveis de

dextrometorfano são afectados pelo aumento da concentração de quinidina. Na mesma concentração de quinidina, existe menos Composto 101 na urina que dextrometorfano. A concentração de quinidina também afecta níveis de metabolito na urina. Os dados indicam que existe menos isotopólogos de dextrorfano deuterado que dextrorfano na urina para uma dada concentração de quinidina.

Exemplo 5: Dados de Ensaio de Radioligando que medem a

Ligação dos Compostos a NMDA (PCP) e ao Receptor Sigma-1

Os ensaios foram executados por MDS Pharma Services de acordo com as seguintes referências: Siegel BW, Sreekrishna K e Baron BM (1996) Binding of the radiolabeled glicine site antagonist [3 H]MDS105,519 to homomeric NMDA-NRla receptors. Eur J Pharmacol. 312 (3) : 357-365; Goldman MB, Jacobson AE, Rice KC e Paul SM (1985); e Differentiation of [.H] fencyclidine e ( + ) -[.H]SKP-10047 binding sites in rat cerebral cortex. FEBS Lett. 190:333-336. Ganapathy ME, Prasad PD, Huang W, Set P, Leibach FH e Ganapathy V (1999) EP2522668B1

Molecular and ligand-binding characterization of the s-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line. J Pharmacol Exp Ther. 289: 251-260. Métodos de Ensaio:

Glutamato, NMDA, Glicina

Fonte: córtex cerebral de rato Wistar

Ligando: 0,33 nM [3H] MDL-105519

Veículo: 1% DMSO

Incubação Tempo/Temp: 30 minutos @ 4 °C

Tampão de Incubação: 50 mM de HEPES, pH 7,7

Ligando não específico: 10 μΜ de MDL-105519 KD: 6 nM * BMAX: 3,7 pmol/mg de Proteína*

Ligação específica: 85% * Método de Quantificação: Ligação de Radioligando

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição

Significância: máx.

Glutamato, NMDA, Fenciclidina

Fonte: córtex cerebral de rato Wistar

Ligando: 4 nM [3H] TCP

Veículo: 1% DMSO

Incubação Tempo/Temp: 45 minutos @ 25 °C

Tampão de Incubação: 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4

Ligando não específico: 1 μΜ de Dizolcipina ((+)-MK-801) KD : 8,4 nM * BMAX: 0,78 pmol/mg Proteína*

Ligação específica: 94% * Método de Quantificação: Ligação de Radioligando

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição

Significância: máx.

Sigma ol

Fonte: células Jurkat Humanas

Ligando: 8 nM [3H] Haloperidol

Veículo: 1% DMSO

Incubação Tempo/Temp: 4 horas @ 25 °C EP2522668B1

Incubação Tampão: 5 mM de Fosfato de Potássio, pH 7,5

Ligando não especifico: 10 μΜ de Haloperidol KD: 5,8 nM * BMAX: 0,71 pmol/mg Proteína*

Ligação específica: 80% * Método de Quantificação: Ligação de Radioligando

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição

Significância: máx. *Valor Histórico

Resultados.

Os resultados de ligação são sumarizados no seguinte quadro para o Composto 101 em comparação com dextrometorfano.

Dextrometorfano Composto 101 NMDA (PCP) 2,9 ± 0,39 uM 3,46 ± 0,34 uM

Sigma ol 3,55 ± 0,19 uM 2,02 ± 0,24 uM

Sem descrição adicional, acredita-se que um perito ordinário na especialidade pode, usando a descrição anterior e os exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente descrição e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão precedente e exemplos meramente apresentam uma descrição pormenorizada de certas formas de realização preferidas. Será aparente a aqueles com habilidade ordinária na especialidade que várias modificações e equivalentes podem ser feitos sem se afastar do âmbito das reivindicações anexas. EP2522668B1

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 7014866 B [0064] • US 20060094744 A [0064] • US 20060079502 A [0064] • US 6803031 B, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC [0073] • US 6099562 A [0076] • US 5886026 A [0076] • US 5304121 A [0076] • US 4316888 A [0082] [0112] • US 4446140 A [0082] [0112] • US 4694010 A [0082] [0112] • US 4898860 A [0082] [0112] • US 5166207 A [0082] [0112] • US 5336980 A [0082] [0112] • US 5350756 A [0082] [0112] • US 5366980 A [0082] [0112] • US 5863927 A [0082] [0112] • US RE3 8115 A [0082] [0112] • US 6197830 A [0082] [0112] • US 6207164 A [0082] [0112] • US 6583152 A [0082] [0112] • US 7114547 A [0082] [0112] • US 20010044446 A [0082] [0112] • US 20020103109 A [0082] [0112] • US 20040087479 A [0082] [0112] • US 20050129783 A [0082] [0112] • US 20050203125 A [0082] [0112] EP2522668B1 • US 20070191411 A [0082] [0112]

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Lisboa, 14 de Maio de 2015

Claims (12)

1. EP2522668B1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I:

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é CD3; e R2 é CH3; para utilização num método de tratamento ou diagnóstico do corpo humano ou animal.
2. 2. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.
3. 3. Uma composição livre de pirogénio que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer das reivindicações anteriores e um transportador aceitável.
4. 4. A composição de acordo com a reivindicação 3 formulada para administração farmacêutica e em que o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.
5. 5. A composição de acordo com a reivindicação 3 ou 4, que compreende ainda um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; EP2522668B1 glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.
6. 6. A composição de acordo com a reivindicação 5, em que o segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.
7. 7. Formas farmacêuticas separadas de: (i) um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com qualquer das reivindicações 1-4; e (ii) um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; EP2522668B1 distúrbios de adição; sindrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro, em que o dito composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição e segundo agente terapêutico são associados um ao outro.
8. 8. Formas farmacêuticas separadas de acordo com a reivindicação 7, em que o dito segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.
9. 9. Uma embalagem que compreende formas de dosagem farmacêuticas separadas de acordo com a reivindicação 7 ou 8 .
10. 10. Formas de dosagem farmacêuticas separadas ou uma embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 7-9, em que o dito segundo agente é para a administração simultânea.
11. 11. Formas de dosagem farmacêuticas separadas ou uma embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 7-9, em que o dito segundo agente é para a administração separada.
12. 12. A composição, formas de dosagem farmacêuticas separadas ou embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 5-11, que compreende 10-60 mg do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 2,5-30 mg de quinidina. Lisboa, 14 de Maio de 2015