PT2357183E - Compostos de morfinano - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE MORFINANO

ANTECEDENTES

Esta descrição refere-se a novos compostos de morfinano e seus derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos. Esta descrição também proporciona composições que compreendem um composto desta descrição e a utilização de tais composições em métodos de tratamento de doenças e condições que são tratadas beneficamente por meio da administração de um agonista de receptor δι que também possui actividade antagonista de NMDA.

Dextrometorfano é actualmente um dos antitússicos mais amplamente usados. Também conhecido pelo nome químico (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, o dextrometorfano encontra-se atualmente em ensaios clínicos como Zenvia(RTm) e Neurodex (RTm) na forma de um produto que compreende bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina.

Além da actividade fisiológica indicada anteriormente, dextrometorfano também é um agonista do receptor Õ2, um antagonista de N-metil-D-aspartato (NDMA), e um antagonista de receptor nicotinico α3β4. Dextrometorfano inibe neurotransmissores, tais como glutamato, de receptores de activação no cérebro. A absorção de dopamina e serotonina é também inibida.

Dextrometorf ano está aprovado para utilização em produtos supressores da tosse não sujeitos a receita médica. Está actualmente em ensaios clínicos de Fase I para tratar indivíduos com espasmos de voz, e estudos clínicos de Fase III para tratar síndrome de Rett (http://www.clinicaltrials.gov). Dextrometorfano está a ser estudado com outros fármacos num ensaio clinico de Fase II que caracteriza mecanismos de processamento da dor em indivíduos com síndrome do intestino irritável (http://www.clinicaltrials.gov/). Dextrometorfano está também em ensaios clínicos de Fase I para tratar hiperalgesia em indivíduos mantidos a metadona (http://www.clinicaltrials.gov/).

Além disso, uma combinação de bromidrato de dextrometorfano e sulfato de quinidina está actualmente em ensaios clínicos de Fase III para tratar dor neuropática diabética, (http://www.clinicaltrials.gov). Esta combinação de fármacos está também em ensaios clínicos de Fase III para tratar Distúrbio de expressão emocional involuntária (IEED), também conhecida como afeção pseudobulbar, em indivíduos que sofrem de doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, doença de Parkinson e lesão cerebral traumática (http ://www.clinical-trials.gov) .

Dextrometorfano é metabolizado no fígado. A degradação começa com 0- e N-desmetilação para formar metabolitos primários de dextrorfano e 3-metoxi-morfinano, ambos dos quais são ainda N- e O-desmetilados, respectivamente a 3-hidroxi-morfinano. Acredita-se que estes três metabolitos são terapeuticamente activos. Um catalisador metabólico principal é a enzima do citocromo P450 2D6 (CPY2D6), que é responsável pelas reacções de O-desmetilação de dextrometorfano e 3-metoximorfinano. 0 dextrometorfano e dextrorfano de N-desmetilação são catalisados por enzimas na família CPY3A relacionada. Conjugados de dextrorfano e 3-hidroximorfinano podem ser detectados em plasma e urina humanos dentro de horas de ingestão. 0 abuso de dextrometorfano tem sido ligado ao seu metabolito activo, dextrorfano. Os efeitos semelhantes a PCP atribuídos a dextrometorfano são produzidos de maneira mais fiável por dextrorfano e assim o potencial abuso em seres humanos pode ser atribuível ao metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano. (Miller, SC et al., Addict Biol, 2005, 10(4) : 325-7., Nicholson, KL et al., Psychopharmacology (Berl), 1999 Sep I, 146(1) : 49-59., Pender, ES et al., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7). Um estudo sobre os efeitos psicotrópicos de dextrometorfano encontrou que metabolizadores extensivos (EM' s) reportaram um maior potencial de abuso em comparação com metabolizadores pobres (PM's) , proporcionando evidência de que dextrorfano contribui para o potencial abuso de dextrometorfano (Zawertailo LA, et ai., J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18(4): 332-7).

Uma fracção significativa da população tem uma deficiência funcional na enzima CYP2D6. Assim, porque a via metabólica principal para dextrometorfano requer CYP2D6, a actividade diminuída resulta em duração de acção muito maior e efeitos de fármaco maiores em indivíduos com deficiência de CYP2D6. Além da deficiência funcional intrínseca, certas medicações, tais como antidepressivos, são potentes inibidores da enzima CYP2D6. Com o seu metabolismo mais lento em algumas pessoas, dextrometorfano, especialmente em combinação com outra(s) medicação(ões), pode levar a graves eventos adversos.

Uma duração mais longa que a recomendada de um fármaco no corpo pode proporcionar efeitos benéficos continuados, mas pode também criar ou prolongar efeitos secundários indesejados. Efeitos secundários indesejáveis a doses recomendadas de terapêutica de dextrometorf ano incluem náusea, perda de apetite, diarreia, sonolência, vertigem, e impotência.

Consequentemente, é desejável proporcionar um composto que tem as actividades benéficas de dextrometorfano e pode também ter outros benefícios, por exemplo, efeitos secundários adversos reduzidos, com uma responsabilidade metabólica diminuída, para estender ainda mais a sua vida efectiva farmacológica, melhora a adesão do sujeito, e, potencialmente, diminuir a variabilidade farmacocinética da população e/ou diminuir o seu potencial para interacções fármaco-fármaco perigosas ou diminuir a probabilidade de abuso de dextrometorfano devido à formação de metabolitos tal como dextrorfano.

Outra técnica relevante inclui Heinkele G et al. (Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2002, 45(13) : 1153-1158, DOI: 10.1002/jlcr.640) . Eichhold TM et al. (Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 1997, 698(1-2): 147-154, ISSN 0378-4347, DOI: 10.1016/S0378-4347(97)00308-3) divulga (Figura 1) um derivado O-CD3 de dextrometorfano, e utiliza-o num método analítico, mas não realiza quaisquer sugestões sobre a sua utilização como um agente terapêutico.

De acordo com um primeiro aspeto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é CD3; e R2 é CH3; para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de,ou é suscetível a uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; sindrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Preferivelmente, qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

Também é proporcionada uma composição isenta de pirógenos que compreende: o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção, para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro; e um transportador aceitável.

Preferivelmente, a composição é formulada para administração farmacêutica e o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.

Preferivelmente, o composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição é para utilização no tratamento de dor neuropática ou afeção pseudobulbar.

Preferivelmente, o composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição é para utilização no tratamento de afeção pseudobulbar.

Preferivelmente, a composição que compreende adicionalmente um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro. Mais preferivelmente, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

Também são proporcionadas, de acordo com a presente invenção, formas farmacêuticas separadas de: (i) um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com a presente invenção; e (ii) um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; sindrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro, em que o dito composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição e segundo agente terapêutico estão associados um com o outro.

Preferivelmente, o dito segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

Também é proporcionado, de acordo com a presente invenção, uma embalagem que compreende as formas farmacêuticas separadas.

Preferivelmente, o dito segundo agente terapêutico é para administração simultânea.

Preferivelmente, o dito segundo agente terapêutico é para administração separada.

Preferivelmente, a dita composição, forma farmacêutica separada ou embalagem é para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, neuropatia diabética, em que o segundo agente terapêutico e sulfato de quinidina.

Preferivelmente, a dita composição, formas farmacêuticas separadas ou embalagem compreende 10-60 mg do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 2,5-30 mg de quinidina.

Também é proporcionada, de acordo com a presente invenção, a utilização de um composto de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é CD3; e R2 é CH3; no fabrico de um medicamento para o tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Preferivelmente, qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

Preferivelmente, a doença ou condição é dor neuropática ou afeção pseudobulbar. Mais preferivelmente, a doença ou condição é afeção pseudobulbar.

Preferivelmente, a utilização é em conjunto com um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Preferivelmente, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona e gabapentina.

Preferivelmente, o segundo agente é quinidina, e a quantidade de dosagem do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 10-60 mg, e a quantidade de dosagem de quinidina é 2,5-30 mg.

Características preferíveis adicionais são definidas nas reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em microssomas de fígado de macaco-cinomolgos. A Figura 2 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em microssomas de fígado humano. A Figura 3 representa a estabilidade ao longo do tempo de vários compostos da descrição em 2D6 Supersomes (RTm) . A Figura 4 representa os níveis plasmáticos de Composto 101, dextrometorfano, bem como de isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos na ausência de co-dosagem de quinidina. A Figura 5 representa os níveis plasmáticos de Composto 101, dextrometorfano, bem como de isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, em macacos co-dosifiçados com quinidina. A Figura 6 representa os níveis urinários de Composto 101, dextrometorfano, bem como de isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano, como uma função da concentração de quinidina em macacos. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

Os termos "melhorar" e "tratar" são usados de forma intercambiável e incluem o tratamento terapêutico e/ou profiláctico. Ambos os termos significam redução, supressão, atenuação, diminuição, detenção, ou estabilização do desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado no presente documento). "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere com a função normal de uma célula, tecido, ou órgão.

Será reconhecido que alguma variação de abundância isotópica natural ocorre num composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Assim, uma preparação de dextrometorfano conterá inerentemente pequenas quantidades de isotopólogos deuterados e/ou contendo 13C. A concentração de isótopos de hidrogénio e carbono naturalmente abundantes estáveis, não obstante esta variação, é pequena e insignificante em comparação com o grau de substituição isotópica estável de compostos desta descrição. Veja-se, por exemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al., Comp Brochem Physiol A Mol Integr Physiol 1998, 119:725. Num composto desta descrição, quando uma posição particular é designada como tendo deutério, é entendido que a abundância de deutério naquela posição é substancialmente superior à abundância natural de deutério, que é 0,015%. Uma posição designado como tendo deutério tipicamente tem um factor de enriquecimento isotópico mínimo de pelo menos 3000 (45% de incorporação de deutério) em cada átomo designado como deutério no dito composto. O termo "factor de enriquecimento isotópico" como é usado no presente documento significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.

Noutras formas de realização, um composto desta descrição tem um factor de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério) , pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério) , pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério) , pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério) , pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) , ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

Nos compostos desta descrição qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que seja indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", aposição é entendida ter hidrogénio na sua composição isotópica de abundância natural. O termo "isotopólogo" refere-se a uma espécie que tem a mesma estrutura e fórmula química como um composto específico desta descrição, com a excepção da composição isotópica em uma ou mais posições, por exemplo, H vs. D. Assim um isotopólogo difere de um composto específico desta descrição na composição isotópica do mesmo. O termo "composto," como é usado no presente documento, é também destinado a incluir quaisquer sais, solvatos ou hidratos dos mesmos.

Um sal de um composto desta descrição é formado entre um grupo ácido e um básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxilo. De acordo com outra forma de realização, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," como é usado no presente documento, refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do critério médico, adequado para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensurados com uma razão risco/benefício razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, após administração a um receptor, é capaz de proporcionar, directamente ou indirectamente, um composto desta descrição. Um "contra-ião farmaceuticamente aceitável" é uma porção iónica de um sal que não é tóxico quando libertado do sal após a administração a um receptor. Ácidos comummente empregues para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como dissulfeto de hidrogénio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido paratoluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilssulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Numa forma de realização, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico.

Como usado no presente documento, o termo "hidrato" significa um composto que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Como usado no presente documento, o termo "solvato" significa um composto que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente tal como água, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, ou semelhantes, ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Os compostos da presente descrição (por exemplo, compostos de Fórmula I), podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado da substituição de deutério ou de outro modo. Como tal, os compostos desta descrição podem existir como enantiómeros individuais, ou misturas dos dois enantiómeros. Consequentemente, um composto da presente descrição incluirá tanto misturas racémicas, como também estereoisómeros individuais respectivos que são substancialmente livres de outro estereoisómero possível. 0 termo "substancialmente livre de outros estereoisómeros" como usado no presente documento significa menos de 25 % de outros estereoisómeros, preferentemente menos de 10 % de outros estereoisómeros, mais preferentemente menos de 5 % de outras estereoisómero e mais preferentemente menos de 2 % de outros estereoisómeros, ou menos de "X"% de outros estereoisómeros (em que X é um número entre 0 e 100, inclusive) estão presentes. Métodos de obtenção ou sintetização de um enantiómero individual para um dado composto são bem conhecidos na especialidade e podem ser aplicados como praticáveis a compostos finais ou a material de partida ou intermediários. O termo "compostos estáveis," como usado no presente documento, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para possibilitar o seu fabrico e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados no presente documento (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para utilização em produção de compostos terapêuticos, que compostos intermediários podem ser isolados ou armazenados, tratar uma doença ou condição que responde a agentes terapêuticos). "D" refere-se a deutério. "Estereoisómero" refere-se tanto a enantiómeros como a diastereómeros.

Ao longo desta descrição, uma variável pode ser referida genericamente (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1 ou R2) . A menos que seja indicado de outro modo, quando uma variável é referida genericamente, quer dizer que inclui todas as formas de realização especificas daquela variável particular. Compostos Terapêuticos A presente descrição proporciona um composto de Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos do mesmo. em que

R1 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3.

Em certas formas de realização, quando R1 é CH3, então R2 não é CH3 ou CD3. Noutras formas de realização, quando R1 é CD3, então R2 não é CH3.

Numa forma de realização, R1 é seleccionado a partir de CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3. Noutra forma de realização, R1 é seleccionado a partir de CH2D, CHD2, e CD3. Ainda noutra forma de realização, R1 é CD3. Noutra forma de realização, R1 é CF3. Ainda noutra forma de realização, R1 é CHF2.

Numa forma de realização, R2 é CH3, CHD2 ou CD3. Noutra forma de realização, R2 é CH3. Noutra forma de realização, R2 é CD3.

Ainda numa outra forma de realização, o composto é seleccionado a partir de qualquer um dos compostos estabelecidos no Quadro 1.

Noutro conjunto de formas de realização, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer das formas de realização expostas anteriormente está presente na sua abundância isotópica natural.

Noutro conjunto de formas de realização, o composto de Fórmula I é isolado ou purificado, por exemplo, o composto de Fórmula I está presente a uma pureza de pelo menos 50% em peso (por exemplo, pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5% ou 99,9%) da quantidade total de isotopólogos de Fórmula I presente, respectivamente. Assim, em algumas formas de realização, uma composição que compreende um composto de Fórmula I pode incluir uma distribuição de isotopólogos do composto, pelo menos 50% dos isotopólogos em peso proporcionados são o composto recitado.

Em algumas formas de realização, qualquer posição no composto de Fórmula I designado como tendo D tem uma incorporação de deutério mínima de pelo menos 45% (por exemplo, pelo menos 52,5%, pelo menos 60%, pelo menos 67,5%, pelo menos 75%, pelo menos 82,5%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%) na(s) posição (ões) designada (s) do composto de Fórmula I. Assim, em algumas formas de realização, uma composição que compreende um composto de Fórmula I pode incluir um distribuição de isotopólogos do composto, pelo menos 45% dos isotopólogos proporcionados incluem um D na(s) posição (ões) designada(s) .

Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula I é "substancialmente livre de" outros isotopólogos do composto, por exemplo, menos de 50%, menos de 25 %, menos de 10%, menos de 5%, menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5% de outros isotopólogos estão presentes. A síntese de compostos de Fórmula I pode ser facilmente conseguida por químicos sintéticos de habilidade comum. Procedimentos relevantes e intermediários são revelados, por exemplo em Kim HC et al., Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651 e Newman AH et al., J Med Chem 1992, 35:4135.

Tais métodos podem ser levados a cabo utilizando o correspondente deuterado e opcionalmente, outros reagentes contendo isótopo e/ou intermediários para sintetizar os compostos delineados no presente documento, ou invocar protocolos sintéticos padrão conhecidos na especialidade para introduzir átomos isotópicos a uma estrutura química. Sintese Exemplificativa

Um método conveniente para a sintetização de compostos de Fórmula I substitui os intermediários e reagentes deuterados apropriados em métodos de síntese utilizados para a preparação de dextrometorfano. Os compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um dos intermediários conhecidos X, XI, e XII mostrados a seguir, e dos intermediários relacionados que podem ser facilmente obtidos a partir de procedimentos conhecidos.

0 Esquema 1 mostra uma rota geral para os compostos de Fórmula I.

0 Esquema 1 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de Fórmula I em que R1 não é CH3. 0 sal de HBr, 10, após o tratamento com NH4OH, é N-desmetilado para render 11. A acilação da amina 11 utilizando o cloroformato de etilo proporciona o carbamato 12 que é então O-desmetilado utilizando BBr3 para render o álcool 13. O composto 13 é tratado, na presença de base, com um iodometano deuterado de maneira apropriada para render o éter 14, que é reduzido utilizando ou deutereto de lítio e alumínio (LAD) para render compostos de Fórmula I em que R2 = CD3 ou hidreto de lítio e alumínio (LAH) para render compostos de Fórmula I em que R2 = CH3. Para aqueles compostos de Fórmula I em que R1 é CH3, o carbamato 12 é directamente tratado com LAD para produzir um composto onde R2 é CD3. Vários grupos R1 (como foi definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por meio de O-alquilação do intermediário de fenol apropriado utilizando um agente alquilante de R1, tal como um haleto de alquilo (por exemplo, iodo-R1) , de acordo com métodos geralmente conhecidos na especialidade. Vários grupos R2 (como foi definido na Fórmula I) podem ser introduzidos por meio de N-alquilação utilizando um agente alquilante de R2 (por exemplo, iodo-R2) , ou por meio de redução do grupo N-formilo com um reagente deuterado, tal como deuteroborano de acordo com métodos geralmente conhecidos na especialidade.

As abordagens especificas e compostos mostrados anteriormente não pretendem ser limitantes. As estruturas químicas nos esquemas no presente documento representam variáveis que são pelo presente definidas comensuradamente com definições de grupo químico (fracções, átomos, etc.) da correspondente posição nas fórmulas de composto no presente documento, se for identificado pelo mesmo nome de variável (isto é, R1 ou R2) ou não. A adequabilidade de um grupo químico numa estrutura de um composto para utilização na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de um técnico comum na especialidade. Métodos adicionais de sintetizar compostos de Fórmula I e seus precursores sintéticos, incluindo aqueles dentro de vias não explicitamente mostradas em esquemas no presente documento, estão dentro dos meios de químicos de perícia comum na especialidade. As transformações químicas sintéticas e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) úteis na sintetização dos compostos aplicáveis são conhecidos na especialidade e incluem, por exemplo, aqueles descritos em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser1s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; e Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.

Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta descrição são somente aqueles que resultam na formação de compostos estáveis.

Composições A descrição também proporciona composições livres de pirogénio que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (por exemplo, incluindo qualquer das fórmulas no presente documento), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou hidrato do dito composto; e um transportador aceitável. Preferentemente, uma composição desta descrição é formulada para utilização farmacêutica ("uma composição farmacêutica"), em que o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável. 0(s) transportador (es) é(são) "aceitável(eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um transportador farmaceuticamente aceitável, não deletério para o receptor do mesmo numa quantidade usada no medicamento.

Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta descrição incluem, mas não são limitados a, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humana, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérido parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogénio fosfato de dissódio, hidrogénio fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias a base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.

Se for requerido, a solubilidade e a biodisponibilidade dos compostos da presente descrição em composições farmacêuticas podem ser melhoradas por meio de métodos bem conhecidos na especialidade. Um método inclui a utilização de excipientes lipídicos na formulação. Veja-se "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples, " Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Outro método conhecido de melhorar a biodisponibilidade é a utilização de uma forma amorfa de um composto desta descrição opcionalmente formulada com um poloxâmero, tal como LUTROL™ e PLURONIC™ (BASF Corporation) , ou copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Veja-se a Patente dos Estados Unidos 7.014.866; e publicações de Patente dos Estados Unidos 2006/0094744 e 2006/0079502.

As composições farmacêuticas da descrição incluem aquelas adequadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Em certas formas de realização, o composto das fórmulas do presente documento é administrado transdermicamente (por exemplo, utilizando um penso transdérmico ou técnicas iontoforéticas). Outras formulações podem ser apresentadas de forma conveniente em forma farmacêutica unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de libertação sustentada, e em lipossomas, e podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecido na especialidade de farmácia. Veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17a ed. 1985) .

Tais métodos preparativos incluem a etapa de pôr em associação com a molécula a ser administrada ingredientes tais como o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas pondo, uniformemente e intimamente, em associação os ingredientes activos com transportadores líquidos, lipossomas ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se for necessário, dar forma ao produto.

Em certas formas de realização, o composto é administrado oralmente. Composições da presente descrição adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, saquetas, ou comprimidos cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou um líquido não aquoso; uma emulsão liquida óleo-em-água; uma emulsão líquida água-em-óleo; embalada em lipossomas; ou como um bolus, etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, as quais podem aumentar beneficamente a taxa de absorção de composto.

No caso de comprimidos para utilização oral, os transportadores que são comummente usado incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se for desejado, certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados.

Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem os ingredientes numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas que compreendem o ingrediente activo num base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia.

Composições adequadas para administração parentérica incluem soluções para injecção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição de criodessecação (liofilizadas) requerendo somente a adição do transportador liquido estéril, por exemplo, água para injectáveis, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injecção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Tais soluções de injecção podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Ácidos gordos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicérido são úteis na preparação de injectáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.

As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas na forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto desta descrição com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura rectal e portanto fundirá no recto para libertar os componentes activos. Tais materiais incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.

As composições farmacêuticas desta descrição podem ser administradas por meio de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na especialidade. Veja-se, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente U.S. 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation. A administração tópica das composições farmacêuticas desta descrição é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por meio de aplicação tópica. Para aplicação tópica topicamente na pele, a composição farmacêutica deveria ser formulada com uma pomada adequada contendo os componentes activos suspensos ou dissolvidos num transportador. Os transportadores para administração tópica dos compostos desta descrição incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propilenoglicol, composto de polioxietileno e polioxipropileno, cera emulsionante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequados contendo o composto activo suspenso ou dissolvido num transportador. Os transportadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzilico, e água. As composições farmacêuticas desta descrição podem também ser aplicadas topicamente ao trato intestinal inferior por meio de formulação de supositório rectal ou numa formulação de enema adequada. Pensos topicamente transdérmicos e administração iontoférica são também incluídos nesta descrição. A aplicação dos produtos terapêuticos de objecto pode ser local, de modo a serem administrados no local de interesse. Várias técnicas podem ser usadas para proporcionar as composições de objecto no local de interesse, tal como injecção, utilização de cateteres, trocartes, projécteis, gel plurónico, stents, polímeros de libertação sustentada de fármaco ou outro dispositivo que proporciona acesso interno.

Assim, de acordo com ainda outra forma de realização, os compostos desta descrição podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vascular, stents, ou cateteres. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na especialidade e são exemplificados nas Patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tal como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenoglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinilo, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser ainda revestidos por um revestimento superior adequado de fluorossilicone, polissacáridos, polietilenoglicol, fosfolípidos ou combinações dos mesmos para conferir características de libertação controlada na composição. Revestimentos para dispositivos invasivos são para ser incluídos dentro da definição de transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável, como aqueles termos são usados no presente documento.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de revestimento de um dispositivo médico implantável que compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo com a composição de revestimento descrita anteriormente. Será óbvio para aqueles peritos na especialidade que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes de implantação num mamífero.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de impregnar um dispositivo de libertação de fármaco implantável que compreende a etapa de colocar em contacto dito dispositivo de libertação de fármaco com um composto ou composição desta descrição. Os dispositivos de libertação de fármaco implantáveis incluem, mas não são limitados a, cápsulas ou balas de polímero biodegradável, cápsulas de polímero difusível, não degradável, e hóstias de polímero biodegradável.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição que compreende um composto desta descrição, tal que o dito composto é terapeuticamente activo.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um dispositivo de libertação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição que compreende um composto desta descrição, tal que o dito composto é libertado de dito dispositivo e é terapeuticamente activo.

Onde um órgão ou tecido é acessível devido a retirada do sujeito, tal órgão ou tecido pode ser banhado num meio contendo uma composição desta descrição, uma composição desta descrição pode ser pintada sobre o órgão, ou uma composição desta descrição pode ser aplicada de qualquer outra forma conveniente.

Noutra forma de realização, uma composição desta descrição compreende ainda um segundo agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser seleccionado a partir de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando são administrados com um composto que tem o mesmo mecanismo de acção como dextrometorfano. Tais agentes incluem aqueles indicados como sendo úteis em combinação com dextrometorfano, incluindo, mas não limitado a, aqueles descritos nas Patentes U.S. N.°. 4.316.888; 4.446.140; 4.694.010; 4.898.860; 5.166.207; 5.336.980; 5.350.756; 5.366.980; 5.863.927; RE38.115; 6.197.830; 6.207.164; 6.583.152; e 7.114.547; bem como nas publicações de patente U.S. 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

Preferentemente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demência, esclerose lateral amiotrófica (ELA, também conhecido como doença de Leu Gehrig) , doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e esclerose múltipla; perturbações de distúrbios da consciência; lesões cerebrais, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, enfartes do miocárdio, e aterosclerose; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteina; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteina; dor crónica; dor intratável; dor neuropática, dor mediada simpaticamente, tal como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor de desaferentação, e dor de anestesia dolorosa; dor associada a disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome do intestino irritável; dor na boca; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição, tal como, por exemplo, adição a ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroina, outras opiatos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica do abdutor, disfonia espasmódica do adutor, disfonia por tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Numa forma de realização, o segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, LBH589 (Novartis), oxicodona, e gabapentina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona formas farmacêuticas separadas de um composto desta descrição e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um ao outro. 0 termo "associados um ao outro" como é usado no presente documento significa que as formas farmacêuticas separadas são embaladas juntas ou de outro modo unidas uma à outra tal que é facilmente aparente que as formas farmacêuticas separadas são destinadas a serem vendidas e administradas juntamente (em menos de 24 horas uma da outra, consecutivamente ou simultaneamente).

Nas composições farmacêuticas da descrição, o composto da presente descrição está presente numa quantidade eficaz. Como é usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade que, quando é administrada num regime de dosagem apropriado, é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração ou progressão do distúrbio a ser tratado, prevenir o avanço do distúrbio a ser tratado, causa a regressão do distúrbio a ser tratado, ou potência ou melhora o(s) efeito(s) profiláctico ou terapêutico de outra terapia. 0 inter-relacionamento de dosagens para animais e seres humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrito em Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do sujeito. Veja-se, por exemplo, Scientific tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.

Numa forma de realização, uma quantidade eficaz de um composto desta descrição pode variar desde 0,4 mg até 400 mg, desde 4,0 mg até 350 mg, desde 10 mg até 90 mg, ou desde 30 mg até 45 mg, inclusive.

Doses eficazes também variarão, como é reconhecido pelos peritos na especialidade, dependendo das doenças tratadas, da gravidade da doença, da via de administração, do sexo, idade e condição de saúde geral do indivíduo, utilização do excipiente, a possibilidade de co-utilização com outros tratamentos terapêuticos tais como a utilização de outros agentes e o julgamento do médico prescrevente. Por exemplo, orientação para seleccionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência à informação de prescrição para dextrometorfano.

Os compostos da presente descrição e as composições farmacêuticas que os compreendem demonstram uma depuração mais longa e produzem um maior nível de exposição plasmático 12 horas pós-dosagem quando em comparação com uma composição farmacêutica que compreende a mesma quantidade de dextrometorfano numa base molar ("composição de dextrometorfano de equivalente molar"). Assim, numa forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático que é superior ao nível de exposição plasmático de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada utilizando o mesmo regime de dosagem.

Noutras formas de realização, o nível de exposição plasmático é pelo menos 110%, 115%, 120%, 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição plasmático de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada a um indivíduo equivalente.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 250-750 nanogramas (ng)-hora (h)/mL (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 400-1600 ng-h/mL (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 500-1500 ng-h/mL (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 1000-1500 ng-h/mL (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta numa diminuição na taxa e quantidade de produção de metabolito quando em comparação com uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada utilizando o mesmo regime de dosagem.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 1000 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 750 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 500 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta tanto num aumento no nível de exposição plasmático a um composto de Fórmula I como numa diminuição no nível de exposição plasmático de isotopólogos de metabolito de dextrometorfano, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterado, quando em comparação com os níveis de exposição plasmáticos de dextrometorfano e dextrorfano produzidos a partir de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, a dita composição proporcionando um nível de exposição plasmático de um composto de Fórmula I de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL após administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas através de condições estacionárias.

Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico está entre cerca de 0,01% a 100% da dosagem normalmente utilizada num regime monoterapêutico utilizando apenas esse agente. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na especialidade. Veja-se, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).

Espera-se que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima actuem sinergicamente com os compostos desta descrição. Quando isto ocorre, permitirá que a dosagem eficaz do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta descrição seja reduzida a partir daquela requerida numa monoterapia. Isto tem a vantagem de minimizar os efeitos secundários tóxicos de qualquer segundo agente terapêutico de um composto desta descrição, melhoras sinergéticas em eficácia, facilidade melhorada de administração ou utilização e/ou despesa global reduzida de preparação ou formulação do composto.

Assim, numa forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição plasmático após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição plasmático após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição palsmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição plasmático após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um 15-45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição plasmático após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um 20-35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, a dita composição proporcionando um nível máximo de exposição plasmático após administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/mL, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I e quinidina, a dita composição proporcionando concentrações urinárias maiores de um composto de Fórmula I e concentrações urinárias menores de isotopólogos de dextrorfano deuterado num indivíduo quando em comparação com as concentrações urinárias de dextrometorfano e dextrorfano num indivíduo equivalente que resultam da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que adicionalmente compreende a mesma quantidade de quinidina e administrada de acordo com o mesmo regime de dosagem. Métodos de Tratamento

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de modulação da actividade do receptor 62, N-metil-D-aspartato (NDMA), ou a actividade do receptor nicotinico α3β4 numa célula, que compreende contactar uma célula com um ou mais compostos de Fórmula I.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de inibição de neurotransmissores, tais como glutamato, de receptores de activação no cérebro e/ou inibição da absorção de dopamina e serotonina por meio da administração de um composto de Fórmula I.

De acordo com outra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou susceptível a, uma doença que é beneficamente tratada por dextrometorfano que compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em que R1 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto. Tais doenças são bem conhecidas na técnica e são reveladas em, mas não são limitadas a, aquelas descritas nas Patentes U.S. N° 4.316.888; 4.446.140; 4.694.010; 4.898.860; 5.166.207; 5.336.980; 5.350.756; 5.366.980; 5.863.927; RE38.115; 6.197.830; 6.207.164; 6.583.152; e 7.114.547; bem como em publicações de patente U.S. 2001/0044446; 2002/0103109; 2004/0087479; 2005/0129783; 2005/0203125; e 2007/0191411.

Tais doenças incluem, mas não são limitadas a, labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, demência, esclerose amiotrófica lateral (ALS, também conhecida como doença de Leu Gehrig), doença de Alzheimer, de Parkinson, e esclerose múltipla; perturbações de distúrbios da consciência; danos cerebrais, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico e morte neuronal; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, doenças vasculares periféricas, acidentes vasculares cerebrais, enfartes do miocárdio, e aterosclerose; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática, dor mediada simpaticamente, tal como, alodinia, hiperpatia, hiperalgesia, disestesia, parestesia, dor por desaferentação, e dor dolorosa da anestesia; dor associada a disfunção gastrointestinal, incluindo, por exemplo, síndrome do intestino irritável; dor da boca; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição, tal como, por exemplo, adição a ou dependência de estimulantes, nicotina, morfina, heroína, outros opiatos, anfetaminas, cocaína, e álcool; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Numa forma de realização particular, o método desta descrição é usado para tratar um indivíduo que sofre de ou é susceptivel a uma doença ou condição seleccionada a partir de neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT) ; distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.

Numa forma de realização particular, o composto de Fórmula I, em que R1 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto é usada para tratar um indivíduo que sofre de ou susceptível a dor neuropática. Noutra forma de realização, o composto é usado para tratar um indivíduo que sofre de afeção pseudobulbar.

Os métodos delineados no presente documento também incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como em necessidade de um tratamento indicado particular. Identificar um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um indivíduo ou de um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjectivo (por exemplo, opinião) ou objectivo (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico).

Nos métodos delineados no presente documento, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I é administrada a um indivíduo, resultando num nível de exposição plasmático que é maior que o nível de exposição plasmático de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada usando o mesmo regime de dosagem. 0 nível de exposição plasmático é pelo menos 110%, 115%, 120% 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, ou mais do nível de exposição plasmático de dextrometorfano produzido por uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada a um indivíduo equivalente.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 250-750 nanogramas (ng)-hora (h)/ml (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição plasmática no intervalo de 400-1600 ng-h/ml (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição plasmático no intervalo de 500-1500 ng-h/ml (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, em que a administração da composição farmacêutica ao indivíduo resulta num nível de exposição plasmática no intervalo de 1000-1500 ng-h/ml (AUC).

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I, eficaz para diminuir a taxa e a quantidade da produção de metabolito como quando comparada a uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada utilizando o mesmo regime de dosagem.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 1000 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 750 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta num nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado menor que ou igual a 500 ng-h/mL.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, cuja administração a um indivíduo resulta tanto num aumento no nível de exposição plasmático de um composto de Fórmula I, como numa diminuição no nível de exposição plasmático de isotopólogos de metabolito de dextrometorfano, particularmente isotopólogos de dextrorfano deuterado, quando em comparação com os níveis de exposição plasmáticos de dextrometorfano e dextrorfano produzidos de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que é administrada no mesmo regime de dosagem.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método para tratar uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o dito método administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende 10-60 mg de um composto de Fórmula I, a dita composição proporcionando um nível de exposição plasmático de um composto de Fórmula I de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml após administração repetida a um indivíduo a cada 12 horas através de condições estacionárias.

Noutra forma de realização, qualquer dos métodos de tratamento acima compreende a etapa adicional de co-administração ao indivíduo um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita a partir de qualquer segundo agente terapêutico conhecido como sendo útil para a co-administração com dextrometorfano. A escolha do segundo agente terapêutico é também dependente da doença ou condição particular a ser tratada. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser empregues nos métodos desta descrição são aqueles estabelecidos acima para utilização em composições de combinação que compreendem um composto desta descrição e um segundo agente terapêutico.

Em particular, as terapêuticas de combinação desta descrição incluem co-administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto de Fórmula I, em que R1 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e sulfato de quinidina em que o indivíduo que está a sofrer de ou é susceptível a neuropatia diabética.

Noutra forma de realização a descrição proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de cancro de pulmão de células não pequenas ou mesotelioma pleural maligno por meio da co-administração ao indivíduo em necessidade do mesmo de um composto de Fórmula I, em que R1 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, CD3, CHF2, e CF3; e R2 é seleccionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3 ou uma composição que compreende tal composto; e LBH589. 0 termo "co-administrado" como usado no presente documento significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado juntamente com um composto desta descrição como parte de uma forma farmacêutica única (tal como uma composição desta descrição que compreende um composto da descrição e um segundo agente terapêutico como descrito acima) ou como formas farmacêuticas múltiplas, separadas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes de, consecutivamente com, ou em seguida a administração de um composto desta descrição. Em tal tratamento de terapêutica de combinação, tanto os compostos desta descrição como o(s) segundo(s) agente (s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição desta descrição, que compreende tanto um composto da descrição como um segundo agente terapêutico, a um indivíduo não exclui a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta descrição ao dito indivíduo noutro momento durante um curso de tratamento.

Quantidades eficazes destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos peritos na especialidade e orientação para a dosagem pode ser encontrada nas patentes e pedidos de patente publicados referenciados no presente documento, bem como em Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. No entanto, está bem dentro do alcance da habilidade do perito para determinar o intervalo óptimo de quantidade eficaz terapêutica do segundo agente.

Numa forma de realização da descrição, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficaz do composto desta descrição é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Noutra forma de realização, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor que a que seria sua quantidade eficaz onde o composto desta descrição não é administrado. Neste sentido, efeitos secundários indesejados associados a altas doses de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem melhorados e/ou custo de fármaco reduzido) serão aparentes para os peritos na especialidade.

Em ainda outro aspecto, a descrição proporciona a utilização de um composto de Fórmula I em separado ou juntamente com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos acima no fabrico de um medicamento, quer como uma composição única quer como formas farmacêuticas separadas, para o tratamento ou a prevenção num indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma estabelecido acima. Outro aspecto da descrição é um composto de Fórmula I para utilização no tratamento ou na prevenção num indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo delineado no presente documento.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição plasmático após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-20 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição plasmático após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 10-60 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-10 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição plasmático após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 15-45 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição no plasma após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar 20-35 mg de um composto de Fórmula I e 2,5-30 mg de quinidina, de modo que a composição proporciona um nível máximo de exposição plasmático após a administração repetida a cada 12 a 24 horas através de condições estacionárias de um composto de Fórmula I num indivíduo de desde cerca de 1750 até cerca de 250 ng-h/ml, em que a administração da dita composição a um indivíduo resulta numa redução no nível de exposição plasmático de isotopólogos de dextrorfano deuterado quando em comparação com a mesma quantidade molar de um composto de Fórmula I administrado sem a quinidina.

Assim, noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de tratamento de uma doença num indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo o método co-administrar um composto de Fórmula I e quinidina, de modo que a composição proporciona maiores concentrações urinárias de um composto de Fórmula I e menores concentrações urinárias de isotopólogos de dextrorfano deuterado num indivíduo quando em comparação com concentrações urinárias de dextrometorfano e dextrorfano num indivíduo equivalente resultando da administração de uma composição de dextrometorfano de equivalente molar que compreende adicionalmente a mesma quantidade de quinidina e administrada de acordo com o mesmo regime de dosagem. Método de diagnósticos e Kits

Os compostos e composições desta descrição são também úteis como reagentes em métodos para determinar a concentração de dextrometorfano em solução ou amostra biológica tal como plasma, examinar o metabolismo de dextrometorfano e outros estudos analíticos.

De acordo com uma forma de realização, a descrição proporciona um método de determinação da concentração, numa solução ou uma amostra biológica, de dextrometorfano, que compreende as etapas de: a) adicionar uma concentração conhecida de um composto de Fórmula I à solução de amostra biológica; b) submeter a solução ou amostra biológica a um dispositivo de medição que distingue dextrometorfano de um composto de Fórmula I; c) calibrar o dispositivo de medição para correlacionar a quantidade detectada do composto de Fórmula I com a concentração conhecida do composto de Fórmula I adicionada à amostra biológica ou solução; e d) medir a quantidade de dextrometorfano na amostra biológica com o dito dispositivo de medição calibrado; e e) determinar a concentração de dextrometorfano na solução de amostra usando a correlação entre quantidade detectada e concentração obtida para um composto de Fórmula I.

Dispositivos de medição que podem distinguir dextrometorfano do correspondente composto de Fórmula I incluem qualquer dispositivo de medição que pode distinguir entre dois compostos que diferem um do outro somente em abundância isotópica. Dispositivos de medição exemplares incluem um espectrómetro de massas, espectrómetro de RMN, ou espectrómetro de IV.

Noutra forma de realização, um método para determinar a quantidade de dextrometorfano numa solução ou numa amostra biológica é proporcionado, que compreende: a) adicionar uma quantidade conhecida de um composto de Fórmula I à solução ou amostra biológica; b) detectar pelo menos um sinal para um composto de Fórmula I e pelo menos um sinal para dextrometorf ano num dispositivo de medição que é capaz de distinguir os dois compostos; c) correlacionar o pelo menos um sinal detectado para um composto de Fórmula I com a quantidade conhecida do composto de Fórmula I adicionado à solução ou à amostra biológica; e d) determinar a quantidade de dextrometorfano na solução ou amostra biológica usando a correlação entre o pelo menos um sinal detectado do composto de Fórmula I e a quantidade adicionada à solução ou amostra biológica de um composto de Fórmula I.

Noutra forma de realização, a descrição proporciona um método de avaliação da estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I que compreende as etapas de contactar o composto de Fórmula I com uma fonte de enzima metabolizante durante um período de tempo e comparar a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I após o período de tempo.

Numa forma de realização relacionada, a descrição proporciona um método de avaliação da estabilidade metabólica de um composto de Fórmula I num indivíduo a seguir à administração do composto de Fórmula I. Este método compreende as etapas de obtenção de uma amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes do indivíduo num período de tempo a seguir à administração do composto de Fórmula I ao indivíduo; e comparar a quantidade do composto de Fórmula I com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I na amostra de soro, sangue, tecido, urina ou fezes. A presente descrição também proporciona kits para utilização para tratar neuropatia diabética, síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro. Estes kits compreendem (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal, hidrato, ou solvato do mesmo, em que a dita composição farmacêutica está num recipiente; e (b) instruções que descrevem um método de utilização da composição farmacêutica para tratar afeção pseudobulbar; neuropatia diabética; síndrome de Rett (RTT) ; distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe, incluindo, por exemplo, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular, e tremor vocal; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro. 0 recipiente pode ser qualquer recéptaculo ou outro aparelho vedável ou vedado que pode manter a dita composição farmacêutica. Exemplos incluem garrafas, ampolas, porta-frascos de multi-câmaras ou divididos, em que cada divisão ou câmara compreende uma única dose da dita composição, um pacote de folhas dividido em que cada divisão compreende uma única dose da dita composição, ou um dispensador que dispensa doses únicas da dita composição. 0 recipiente pode estar em qualquer forma ou formato convencional como conhecido na técnica que é feita de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papel ou caixa de cartão, um garrafa ou jarra de vidro ou plástico, uma bolsa re-vedável (por exemplo, para manter uma "recarga" de comprimidos para colocação num recipiente diferente), ou uma embalagem blister com doses individuais para a prensagem da embalagem de acordo com um plano de tratamento. 0 recipiente utilizado pode depender da forma farmacêutica exacta envolvida, por exemplo, uma caixa de cartão convencional não seria usada geralmente para manter uma suspensão liquida. É factível que mais de um recipiente possa ser usado juntamente numa única embalagem para comercializar uma forma farmacêutica única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos numa garrafa, que está por sua vez contido dentro de uma caixa. Na forma de realização, o recipiente é uma embalagem blister.

Os kits desta descrição podem também compreender um dispositivo para administrar ou para medir uma dose unitária da composição farmacêutica. Tal dispositivo pode incluir um inalador se a dita composição é uma composição inalável; uma seringa e agulha se a dita composição é uma composição injectável; uma seringa, colher, bomba, ou um receptáculo com ou sem marcações de volume se a dita composição é uma composição líquida oral; ou qualquer outro dispositivo de medição ou administração apropriado à formulação de dosagem da composição presente no kit.

Em certa forma de realização, os kits desta descrição podem compreender num receptáculo separado do recipiente uma composição farmacêutica que compreende um segundo agente terapêutico, tal como um daqueles listados acima para utilização para a co-administração com um composto desta descrição .

EXEMPLOS

Exemplo 1. Sínteses de Compostos 100, 101, e 108.

Cada uma das etapas e intermediários numerados descritos a seguir referem-se às correspondentes etapas e intermediários no Esquema 1, supra. (+) -3-metoxi-l 7-metil-(9α, 13a, 14a) -morfinano (10b). A um vaso de reacção foi adicionado ( + )-3-metoxi-17-metil-(9a, 13a, 14a) -morfinano, sal de HBr (3,00 g, 8,5 mmol) , NH3 em CH3OH (2,0 M, 8,5 ml, 17,0 mmol) , e uma barra de agitação. A mistura de reacção foi agitada a RT durante 1 h. 0 material resultante foi concentrado num evaporador giratório, então diluído com CHCI3 (50 ml) e H2O (50 ml) . As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com CHCI3 (50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas num evaporador giratório para dar 2,88 g de 10b como um sólido branco felpudo. íH-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,12 (ddd, Ji = 24,7, J2 = 12,6, Λ = 3,8, 1H) , 1,23-1,43 (m, 5H) , 1,49-1,52 (m; 1H) , 1, 62-1, 65 (m, 1H) ; 1,72 (td, Ji = 12,6, J2 = 4,9, 1H) , 1,81 (dt, Ji = 12,6, J2 = 3,3, 1H) , 2,07 (td, Ji = 12,6, J2 = 3,3, 1H) , 2,33-2,47 (m, 5H), 2,57 (dd, Λ =18,1, J5 = 5,5, 1H), 2,79 (dd, Ji = 5,5, J2 = 3,3, 1H) , 2,9 8 (d, J = 18,1, 1H) , 6,68 (dd, Ji = 8,2, J2 = 2,7, 1H) , 6,80 (d, J = 2,7, 1H) , 7,02 (d, J= 8,8, 1H) . (+) -3-metoxi-(9α, 13a, 14a) -morfinano (11). O sólido 10b (6,79 g, 25,1 mmol) foi colocado num vaso de reacção com CHCI3 e uma barra de agitação. K3CO3 (13,85 g, 100,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a RT sob uma atmosfera de N2 durante 10 min antes da adição de cloreto de acetilo (7,866 g, 100,2 mmol). A mistura de reacção resultante, ainda sob uma atmosfera de N2, foi agitada sob condições de refluxo durante 7 h, então filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório e o material bruto resultante foi dissolvido em CH3OH, em seguida agitado sob condições de refluxo durante 1 h. A solução foi concentrada num evaporador giratório, depois seca sob vácuo para dar 6,78 g de 11 como um sólido esbranquiçado. íH-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,04-1,13 (m, 1H) , 1,19-1,29 (m, 1H) , 1,37-1, 66 (m, 6H) , 2,37 (d, J = 13,5, 2H) , 2,54 (sl, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,48 (s, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 6,76 (dd, Λ =8,3, J2 = 2,6, 1H) , 6,80 (d, J = 2,3, 1H) , 7,07 (d, J = 8,3, 1H) . (+) -n-etilcarbamato-3-metoxi- (9a, 13a, 14a) -morfinano (12) . A um vaso de reacção equipado com uma barra de agitação foi adicionado 11 (6,025 g, 2,48 mmol) dissolvido em CHCI3 (100 ml) . Diisopropiletilamina (DIEA; 16,32 g, 126,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min a temperatura ambiente sob azoto antes da adição de cloroformato de etilo (13,094 g, 76,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada sob condições de refluxo sob azoto durante 3 h, em cujo ponto tlc (acetato de etilo a 20%/hexano) mostrou consumo completo de material de partida, 11. A camada orgânica foi removida e lavada primeiro com HC1 a 1 M, e depois com NaHCC3 saturado. As camadas aquosas de cada lavagem foram combinadas e extraídas de volta com 50 ml de CHCI3. A camada orgânica da nova extracção foi combinada com a camada orgânica das lavagens e as camadas orgânicas combinadas foram secas em NaSCt. A solução orgânica foi então filtrada, concentrada num evaporador giratório, em seguida foi purificada via cromatografia em coluna flash automatizada (acetato de etilo a 0-30%/hexano) para dar 5,37 g de 12 como um óleo amarelo claro limpo. íH-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,06 (ddd, Ji = 25,3, J2 = 12,6, Λ = 3,8, 1H) , 1,21-1,39 (m, 7H) , 1,45-1, 60 (m, 3H) , 1, 65-1,70 (m, 2H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,86 (ddd, Ji = 42,3, J2 = 13.7, J3 = 3,8, 1H), 4,12 (q, J = 7,14, 2H) , 4,31 (dt, Λ = 56,6, J2 = 4,3, 1H), 6,71 (dd, Ji = 8,8, J2 = 2,2, 1H) , 6,82 (d, J= 2,7, 1H) , 7,00 (aparentes t, J= 8,2, 1H). (+)-17-etilcarbamato-3-hidroxi-(9a,13a,14a)-morfinano (13). Num vaso de reacção equipado com uma barra de agitação o carbamato 12 (2,43 g, 7,4 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml) e a solução resultante foi arrefecida até 0 °C. BBr3 (9,24 g, 36,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0 °C durante 20 min (em cujo tempo tlc em acetato de etilo a 20%/hexano mostrou a reação como sendo completa) . Uma solução de NH4OH a 27% em gelo foi colocada num copo com uma barra de agitação e a mistura de reação foi lentamente adicionada com agitação. A mistura resultante foi agitada durante 20 min, em seguida foi extraída com CHCI3/CH3OH a 4:1 (200 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, em seguida concentrada num evaporador giratório. O material bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com NH4OH a 1%/CHC13, 0-10%) . As fracções puras foram concentradas num evaporador giratório para dar 1,48 g de 13 como um sólido branco. íH-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,04-1,12 (m, 1H) , 1,22-1,36 (m, 7H) , 1,45-1,59 (m, 3H) , 1, 63-1, 67 (m, 2H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 3,06 (dt, Ji = 18,4, J2 = 5,9, 1H) , 3,84 (ddd, Ji = 35,8, J2 = 13,8, J3 = 6,1, 1H) , 4,10-4,18 (m, 2H) , 4,31 (dt, Λ = 53,9, Λ =3,1, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,93 (aparentes t, J= 7,8, 1H). (+) -1 7-etilcarbamato-3-d3-metoxi- (9a, 13a, 14a) -morfinan o (14; R1 = CD3) . O produto 13 (1,48 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) num vaso de reacção equipado com uma barra de agitação. A esta solução foi adicionado K2CO3 (2,97 g, 21,5 mmol) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 a RT durante 10 min antes da adição de CD3I (1,02 g, 7,0 mmol). A mistura de reacção resultante foi agitada durante a noite a RT em cujo tempo tlc (acetato de etilo a 20%/hexano) mostrou reacção completa. A mistura foi diluída com H2O, em seguida foi extraída com éter etílico (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na3SC>4, filtradas, e o filtrado concentrado num evaporador giratório a um óleo amarelo limpo. A purificação via cromatografia em coluna flash automatizada (acetato de etilo a 0-20%/hexano) e concentração de fracções puras num evaporador giratório propiciaram 793 mg de produto. íH-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,01-1,11 (m, 1H) , 1,22- 1,39 (m, 7H) , 1,45-1,59 (m, 3H) , 1, 62-1,70 (m, 2H) , 2,34- 2.37 (m, 1H) , 2,54-2, 69 (m, 2H) , 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,84 (ddd, Λ = 43,2, J2 = 13,8, J3 = 4,8, 1H) , 4,09-4,17 (m, 2H) , 4,31 (dt, Ji = 56,4, J2 = 3,4, 1H) , 6,71 (dd, Ji = 8,4, J2 = 2,5, 1H) , 6,82 (d, J = 2,7, 1H), 7,00 (aparentes t, J= 8,2, 1H) . (+) -3-d3~metoxi-l 7-d3~metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 101) . A um vaso de reacção equipado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 ml) e LAD (100 mg, 2,4 mmol) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição de uma solução de produto 14 (R1 = CD3, 397 mg, 1,2 mmol) em THF (5 ml) . A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h em cujo tempo tie (acetato de etilo a 20%/hexano) mostrou a reacção como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 ml) foi adicionado ao balão, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. O produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com NH4OH a 1%/CHCÍ3, 0-10 %) , concentrado num evaporador giratório, em seguida dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador giratório, em seguida seca sob vácuo durante 3 d para dar 204 mg de Composto 101. 1H—RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,08 (ddd, Ji =25,1, J2 = 12, 6, J3 = 3,3, 1H) , 1,22-1,32 (m, 1H) , 1,35-1,48 (m, 4H) , 1,60 (dd, Λ =39,0, J2 = 12,6, 2H), 2,02 (dt, Λ =13,2, J2 = 4,0, 1H), 2,17 (d, J= 11,9, 1H) , 2,34 (t, J=13,5, 2H) , 2,75-2,80 (m, 1H) , 2,88 (dd, Λ = 18,8, J2 = 5,3, 1H) , 3,01 (d, J=18,5, 1H) , 3,15 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 8,6, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,05 (d, J= 8,6, 1H) . HPLC (método : coluna C18-RP de 150 mm - método de gradiente 5-95 % ACN; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 6,74 min. MS (M+H+) : 278,4. (+) -3-d3-metoxi-l 7-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 100) . A um vaso de reacção aquipado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (5 ml) e LAH (91 mg, 2,4 mmol) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição de produto 14 (R1 = CD3, 397 mg, 1,2 mmol) dissolvido em THF (5 ml). A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 2 h em cujo tempo tie (acetato de etilo a 20%/hexano) mostrou a reação como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. Éter etílico (25 ml) foi adicionado ao balão, a suspensão foi filtrada, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. 0 produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com NH4OH a 1%/CHCÍ3, 0-10%) , concentrado num evaporador giratório, em seguida dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, foi concentrada num evaporador giratório, em seguida seca sob vácuo durante 3 d para dar 200 mg de Composto 100. ^-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,07-1,16 (m, 1H) , 1,22- 1,32 (m, 1H) , 1,34-1,46 (m, 4H) , 1,59 (dd, Λ =41,0, J2 = 12,6, 2H) , 1,94 (t, J= 12,6, 1H) , 2,06 (d, J=12,9, 1H) , 2,26 (t, J=12,6, 1H), 2,36 (d, J = 13,2, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,67 (d, J=12,2, 1H) , 2,7 8 (dd, Ji = 18,8, J2 = 5, 0; 1H) ; 3,06 (d, J= 19:2, 2H) ,

6,72 (d, J = 8,3, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 7,0 5 (d, J= 8,6, 1H) . HPLC (método: coluna C18-RP de 150 mm - método de gradiente 5-95% ACN; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 6,86 min. MS (M+H+) : 275,2. (+) -3-metoxi-l 7-d3-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano (Composto 108) . A um vaso de reacção equipado com uma barra de agitação, foi adicionado THF (2 ml) e LAD (99 mg, 2,4 mmol). A suspensão foi arrefecida até 0 °C seguido pela adição gradual de carbamato 12 (195 mg, 6,0 mmol) dissolvido em THF (3 ml). A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de N2 durante 10 min em cujo tempo tie (acetato de etilo a 20%/hexano) mostrou a reacção como sendo completa. A mistura foi então extinta pela adição de sulfato de magnésio heptahidrato até cessação de evolução de gás. 0 sólido resultante foi lavado com éter etílico, filtrado, e o filtrado orgânico foi concentrado num evaporador giratório a um óleo. 0 produto bruto foi purificado via cromatografia em coluna flash automatizada (CH3OH com NH4OH a 1%/CHCÍ3, 90%), concentrado num evaporador giratório, e em seguida dissolvido numa solução saturada de HBr em dioxano. A mistura foi agitada durante 10 min, e em seguida concentrada num evaporador giratório para dar 74 mg de produto. 1H—RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 0,96 (ddd, Ji = 25,4, J2 = 12,7, J3 = 3,9, 1H) , 1,08-1,18 (m, 1H) , 1,24-1,36 (m, 2H) , 1,43-1,52 (m, 3H) , 1,62 (d, J=12,7, 1H) , 1,78 (td, Λ =13,7, j2 = 4,4, 1H) , 1,96 (d, J = 12,2, 1H) , 2,41-2,47 (m, 2H) , 2,97 (dd, Ji = 19,5, J2 = 5,9, 1H) , 3,10-3,18 (m, 2H) , 3, 60-3, 63 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 6,81-6,84 (m, 2H) , 7,13 (d, J=9,3, 1H) , 9,60 (si, 1H). HPLC (método: coluna C18-RP de 150 mm - método de gradiente 5-95% ACN; Comprimento de onda: 280 nm): tempo de retenção: 6,91 min. MS (M+H+) : 275,7.

Exemplo 2. Ensaios Microssomais.

Certos estudos de metabolismo do fígado in vitro foram descritos anteriormente nas seguintes referências Obach, RS Drug Metab Disp 1999, 27:1350; Houston, JB et al., Drug Metab Revl997, 29:891; Houston, JB Brochem Pharmacol 1994, 47:1469; Iwatsubo, T et al., Pharmacol Ther 1997, 73:147; e Lave, T et al., Pharm Res 1997, 14:152.

Os objectivos deste estudo foram determinar a estabilidade metabólica dos compostos de teste em incubações microssomais de fígado de chimpanzé e humano agrupadas. As amostras dos compostos de teste, expostas a microssomas de fígado de chimpanzé e humano agrupados, foram analisadas usando detecção de HPLC-MS (ou MS/MS). Para determinar a estabilidade metabólica, a monitorização de reacção múltipla (MRM) foi usada para medir a desaparição dos compostos de teste.

Procedimentos Experimentais: Microssomas de fígado de macaco-cinomolgo e de fígado humano foram obtidas de XenoTech, LLC (Lenexa, KS) . As misturas de incubação foram preparadas como se segue:

Composição de Mistura de Reacção

Incubação de Compostos de Teste com Microssomas de Fígado: A mistura de reacção, cofactores menores, foi preparada. Uma aliquota da mistura de reação (sem cofactores) foi incubada num banho de água agitado a 37 °C durante 3 minutos. Outra aliquota da mistura de reacção foi preparada como o controlo negativo. 0 composto de teste foi adicionado tanto à mistura de reacção como ao controlo negativo numa concentração final de 0,10, 0,25, ou 1 μΜ. Uma aliquota da mistura de reacção foi preparada como um controlo em branco, pela adição de solvente orgânico plano (nenhum composto de teste é adicionado). A reacção foi iniciada pela adição de cofactores (não adicionada aos controlos negativos), e em seguida incubada num banho de água agitado a 37 °C. As alíquotas (200 μΐ) foram retiradas em triplicata em múltiplos pontos de tempo e combinadas com 800 μΐ de gelo-frio 50/50 acetonitrilo/dtbO para terminar a reacção. Os controlos positivos, testosterona e propranolol, bem como dextrometorfano, foram executados cada um simultaneamente com os compostos de teste em reacções separadas.

Todas as amostras foram analisadas usando LC-MS (ou MS/MS). Um método de LC-MRM-MS/MS é usado para a estabilidade metabólica. Para testar em microssomas de fígado de macaco-cinomolgo, uma concentração final de 1 μΜ de cada composto e 0,5 mg/ml de microssomas foram usados. A Figura 1 demonstra que o Composto 100 e o Composto 101 tiveram maior estabilidade que dextrometorfano em microssomas de fígado de macaco. A estabilidade do Composto 108 em microssomas de fígado de macaco foi similar a essa de dextrometorfano.

Resultados semelhantes foram obtidos usando microssomas de fígado humano. A Figura 2 demonstra que aproximadamente 45% do Composto 101 e 42% do Composto 100 permaneceram intactos após 30 minutos de incubação ou 0,25 μΜ de cada composto com 2 mg/ml de microssomas de fígado humano. Em contraste, somente cerca de 33% de dextrometorfano estavam ainda intactos após o mesmo período de tempo. O Composto 108 demonstrou estabilidade semelhantes a dextrometorfano. A estabilidade relativa dos Compostos 100 e 101 quando em comparação com dextrometorfano em microssomas de fígado humano permaneceu a mesma mesmo numa baixa (0,1 μΜ) concentração de composto (dados não mostrados). Diminuir a concentração de microssomas de fígado humano desacelera o metabolismo de todos os compostos de teste. Após uma exposição de 30 minutos até 0,5 mg/ml aproximadamente 75% do Composto 101 e 71% do Composto 100 permaneceram intactos. Dextrometorfano mostrou um maior labilidade com somente cerca de 65% permanecendo após a incubação de 30 minutos.

Exemplo 3: Avaliação de Estabilidade Metabólica em CYP2D6 SUPERSOMES™. CYP2D6 Humano + P450 Reductase SUPERSOMES™ foram comprados de GenTest (Woburn, MA, USA) . Uma mistura de 1,0 ml de reacção contendo 25 pmol de SUPERSOMES™, 2,0 mM de NADPH, 3,0 mM de MgCl, e 0,1 μΜ de vários compostos de Fórmula I (Compostos 100, 101, e 108) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) foram incubados a 37 °C em triplicata. Controlos positivos continham 0,1 μΜ dextrometorfano ao invés de um composto de Fórmula I. Controlos negativos usaram Control Insect Cell Cytosol (microssomas de célula de insecto que não possuíam qualquer enzima metabólica humana) comprados de GenTest (Woburn, MA, USA). Alíquotas (50 μΐ) foram removidas de cada amostra e colocadas em poços de uma placa multi-poço a 0, 2, 5, 7, 12, 20, e 30 minutos e a cada uma foram adicionados 50 μΐ de acetonitrilo em gelo frio com 3 μΜ e haloperidol como um padrão interno para interromper a reacção.

Placas contendo as alíquotas removidas foram então colocadas em congelador a -20 °C durante 15 minutos para arrefecer. Após o arrefecimento, 100 μΐ de água desionizada foi adicionada a todos os poços na placa. As placas foram então giradas na centrífuga durante 10 minutos a 3000 rpm. Uma porção do sobrenadante (100 μΐ) foi então removida, colocada numa nova placa e analisada usando Espectrometria de Massas. A Figura 3 mostra os resultados da experiência de Supersomes . Mais uma vez os Compostos 100 e 101 foram muito mais estáveis ao metabolismo que dextrometorfano ou o Composto 108. Aproximadamente 47% do Composto 101 e 40% do Composto 100 permaneceram intactos após uma incubação de 30 minutos com os 2D6 Supersomes™. Em contraste, nenhum dextrometorfano intacto poderia ser detectado no ponto de tempo de 20 minutos.

Os resultados acima sugerem todos que a presença de deutério na posição R1 nos compostos desta descrição transmite maior estabilidade metabólica ao composto quando em comparação com dextrometorfano.

Exemplo 4: Avaliação da Farmacocinética de Artigos de Teste C20148, e C10003 emMacacos-cinomolgos a seguir àAdministração Oral em Combinação com Quinidina OBJECTIVO - O objectivo deste estudo foi colher amostras de plasma de macacos-cinomolgos em vários pontos de tempo a seguir à administração oral de artigos de teste em combinação. As amostras foram usadas para a determinação de níveis de fármaco plasmáticos por meio de LC/MS/MS para estimar parâmetros farmacocinéticos. Este estudo foi conduzido de acordo com Procedimentos de Operação Padrão (SOPs) de Shanghai Medicilon Inc. O Patrocinador proporcionou os compostos de teste e composto de padrão interno.

Criação de Animais - Os animais usados foram macacos-cinomolgos, que na idade de iniciação de tratamento, tinham 3-4 anos de idade, e pesavam entre 4-6 kg.

Ambiente e Aclimatação - Controlos ambientais para a sala de animais foram ajustados para manter uma temperatura de 23 ± 2 °C, humidade de 50 - 70%, e um ciclo de 12 horas de luz/12 horas de escuridão. Conforme necessário, o ciclo de 12 horas de escuridão foi temporariamente interrompido para acomodar procedimentos de estudo. Os animais foram previamente aclimatados aos procedimentos de estudo antes da administração da dose inicial.

Alimento e Água-SL-Ml (Shanghai Shilin Biotech Incorporation) foram proporcionados ad libitum ao longo de toda a porção em vida do estudo. Água estava disponível ad libitum. Não houve contaminantes conhecidos no alimento ou água que interferiram com este estudo.

Selecção Animal e Jejum — Animais a serem usados no teste foram seleccionados com base em saúde global e aclimatação ao enjaulamento. O braço oral foi estar em jejum durante a noite.

Justificação - Estudos usando animais mamíferos de laboratório comuns tais como ratinhos, ratazanas, cães, e macacos são essenciais e rotineiramente usados para a avaliação das características farmacocinéticas das novas entidades químicas. O número de animais em cada grupo é o número mínimo necessário para a avaliação da variabilidade entre animais de teste. DESENHO EXPERIMENTAL - Quatro macacos-cinomolgos foram usados neste estudo.

Preparação de Dosagem e Administração - Composto 101 e dextrometorfano foram, cada um, dissolvidos em água até 2 mg/ml. A dose de combinação foi preparada por meio da mistura de ambos em 1:1 para dar uma concentração de 1 mg/ml para cada composto. A concentração de cada composto na solução de dosagem foi reconfirmada por HPLC. Quinidina foi preparada em DMI : EtOH : PG : água (10:15:35:40, v/v/v/v) a 3 mg/ml e dosificada separadamente. As doses foram dadas BID oralmente com um intervalo de 12 horas. O volume de dosagem da mistura de dextrometorfano/Composto 100 foi 1 ml/kg. O volume de dosagem de Quinidina foi determinado com base na dose que cada animal estava a receber. Os volumes de dose para cada animal de teste foram determinados com base em peso corporal individual. Pesos corporais foram tomados em cada dia de administração de dose e foram registados.

Colheita de Amostra de Sangue - Amostragem de Sangue ocorreu no Dia 6 após a administração oral da última dose (Dose 11) . Sangue (aproximadamente 1 ml) foi colhido através da veia femoral em tubos contendo anticoagulante heparina de sódio a 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,5, 6 e 8 horas. O plasma foi separado por centrifugação e armazenado em -20 °C antes da análise.

Colheita de Amostra de Urina - Amostras de urina em entre duas doses no Dia 5 (durante 12 horas entre doses 9 e 10) foram colhidas numa placa e quantificadas por volume. Após a colheita, as amostras de urina foram armazenadas em -20 °C e então enviadas de volta ao cliente.

Intervalos de Tempo Aceitáveis - Amostras de sangue para cada ponto de tempo foram colhidas dentro de 10% para os pontos de tempo antes da primeira hora e dentro de ±5 minutos para os pontos de tempo após 1 hora.

Manejo da Amostra e Armazenamento - Sangue foi armazenado em gelo, ou a aproximadamente 5 °C antes da centrifugação para obter amostras de plasma. A centrifugação ocorreu dentro de 30 minutos após a colheita de sangue para colher plasma (volume máximo). Amostras de plasma foram armazenadas em gelo seco ou a aproximadamente -20 °C até a análise.

Observações Antemortem - Durante a dosagem e nos momentos de colheitas de sangue, os animais foram observados para quaisquer anormalidades clinicamente relevantes incluindo consumo de alimentos, peso, posição de injecção, actividade, ou fezes e urina, por exemplo.

Análise de Amostra - Análises de amostras de plasma foram conduzidas pelo Bioanalytical Group of Medicilon/MPI Inc. As concentrações de ambos compostos de origem (dextrometorfano e Composto 100) e 2 metabolitos (Dextrorfano e Dextrorfano-D3) em plasma e urina foram determinadas usando um método de cromatografia líquida de alta eficiência/espectrometria de massas (HPLC/MS/MS API 3000) . Diluição usando branco de plasma de macaco-cinomolgo foram aplicados se a concentração de amostra foi acima do ULOQ de curva padrão de calibração. A aquisição de dados e sistema de controlo foram criados usando o programa informático Analyst 1.4 de ABI Inc.

Os resultados são sumarizados nas Figuras 4, 5, e 6. A Figura 4 representa os níveis plasmáticos de Composto 101 e dextrorofano deuterado em comparação com dextrometorfano e dextrorfano sem co-administração de quinidina. A Figura 4 demonstra que níveis de concentração plasmáticos mais altos do Composto 101 são observados em comparação com dextrometorfano quando o Composto 101 e dextrometorfano são administrados a macacos na mesma dose (4 mg) . A Figura 4 também mostra que o metabolismo do Composto 101 a isotopólogos de dextrorfano deuterado é reduzido em relação ao metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano. Como indicado na secção de Antecedentes deste pedido, os abusos potenciais de dextrometorfano são mais confiavelmente atribuíveis a dextrorfano, e abuso potencial em seres humanos de metabolismo de dextrometorfano a dextrometorfano. A Figura 4 assim sugere que os compostos da descrição podem ser úteis na redução do metabolismo de isotopólogos de dextrometorfano a isotopólogos de dextrorfano, e assim na redução do abuso potencial de tais compostos . A Figura 5 sumariza os dados de co-dosagem. Os resultados indicam que os níveis plasmáticos do Composto 101 são maiores que os níveis plasmáticos de dextrometorfano quando cada composto é co-administrado com a mesma quantidade de quinidina. O efeito relativo da dose crescente de quinidina tem um maior efeito no nível plasmático do Composto 101 que tem sobre dextrometorfano. A Figura 6 representa níveis urinários do Composto 101, e dextrometorfano, bem como isotopólogos de dextrorfano deuterado e dextrorfano como uma função de concentração de quinidina em macacos. Os níveis de Composto 101 e dextrometorfano são afectados pelo aumento da concentração de quinidina. Na mesma concentração de quinidina, existe menos Composto 101 na urina que dextrometorfano. A concentração de quinidina também afecta os níveis de metabolito na urina. Os dados indicam que existem menos isotopólogos de dextrorfano deuterado que dextrorfano na urina para uma dada concentração de quinidina.

Exemplo 5: Dados de Ensaio Radioligante Medindo a Ligação dos Compostos a NMDA (PCP) e ao Receptor Sigma-1

Os ensaios foram executados por MDS Pharma Services de acordo com as seguintes referências Siegel BW, Sreekrishna K e Baron BM (1996) Binding of the radiolabeled glicine site antagonist [3H]MDS105,519 to homomeric NMDA-NRla receptors. Eur J Pharmacol. 312 (3) :357-365; Goldman ME, Jacobson AE, Rice KC e Paul SM (1985) ; e Differentiation of [ . H ] fencyclidine and ( + ) -[.H]SKF-10047 binding sites in rat cerebral cortex. FEBS Lett. 190:333-336. Ganapathy ME, Prasad PD, Huang W, Set P, Leibach FH e Ganapathy V (1999) Molecular and ligand-binding characterization of the s-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line. J Pharmacol Exp Ther. 289: 251-260. Métodos de Ensaio:

Glutamato, NMDA, Glicina

Fonte: córtex cerebral de ratazana Wistar

Ligando: 0,33 nM [3H] MDL-105519

Veículo: 1% DMSO

Incubação

30 minutos a 4 °C

Tempo/Temp.a:

Tampão de 50 mM de HEPES, pH 7,7

Incubação:

Ligando não 10 μΜ de MDL-105519 específico: KD: 6 nM * BMAX: 3,7 pmol/mg de Proteína*

Ligação 85% * específica: Método de

Ligação de Radioligando

Quantificação:

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição máx.

Significância:

Glutamato, NMDA, Fenciclidina

Fonte: córtex cerebral de ratazana Wistar

Ligando: 4 nM [3H] TCP

Veiculo: 1% DMSO

Incubação

45 minutos a 25 °C

Tempo/Temp.a:

Tampão de 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4

Incubação:

Ligando não 1 μΜ de Dizolcipina ((+)-MK-801) específico: KD: 8,4 nM * BMAX: 0,78 pmol/mg de Proteína*

Ligação 94% * específica: Método de

Ligação de Radioligando

Quantificação:

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição máx.

Significância:

Sigma σ1

Fonte: células Jurkat Humanas

Ligando: 8 nM [3H] Haloperidol

Veiculo: 1% DMSO

Incubação

4 horas a 25 °C

Tempo/Temp.a:

Incubação Tampão: 5 mM de Fosfato de Potássio, pH 7,5

Ligando não 10 μΜ de Haloperidol especifico: KD: 5,8 nM * BMAX: 0,71 pmol/mg de Proteína*

Ligação 80% * específica: Método de

Ligação de Radioligando

Quantificação:

Critérios de > 50% de estimulação ou inibição máx.

Significância: *Valor Histórico

Resultados.

Os resultados de ligação são sumarizados no seguinte quadro para o Composto 101 em comparação com dextrometorfano.

Sem descrição adicional, acredita-se que um perito ordinário na especialidade pode, usando a descrição anterior e os exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente descrição e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão precedente e exemplos apresentam meramente uma descrição pormenorizada de certas formas de realização preferidas. Será aparente para aqueles peritos ordinários na especialidade que várias modificações e equivalentes podem ser feitas sem se afastarem do âmbito das reivindicações anexas.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 7014866 B [0072] • US 20060094744 A [0072] • US 20060079502 A [0072] • US 6803031 B, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC [0081] • US 6099562 A [0084] • US 5886026 A [0084] • US 5304121 A [0084] • US 4316888 A [0090] [0120] • US 4446140 A [0090] [0120] • US 4694010 A [0090] [0120] • US 4898860 A [0090] [0120] • US 5166207 A [0090] [0120] • US 5336980 A [0090] [0120] • US 5350756 A [0090] [0120] • US 5366980 A [0090] [0120] • US 5863927 A [0090] [0120] • US RE3 8115 A [0090] [0120] • US 6197830 A [0090] [0120] • US 6207164 A [0090] [0120] • US 6583152 A [0090] [0120] • US 7114547 A [0090] [0120] • US 20010044446 A [0090] [0120] • US 20020103109 A [0090] [0120] • US 20040087479 A [0090] [0120] • US 20050129783 A [0090] [0120] • US 20050203125 A [0090] [0120] • US 20070191411 A [0090] [0120]

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Lisboa, 18 de Agosto de 2015

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I:

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é CD3; e R2 é CH3; para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.
2. 2. 0 composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da reivindicação 1, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.
3. 3. Uma composição livre de pirogénio que compreende: o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer uma das reivindicações anteriores, para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou condição selecionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma, disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro; e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. 4. A composição da reivindicação 3, formulada para administração farmacêutica e em que o transportador é um transportador farmaceuticamente aceitável.
5. 5. Um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com a reivindicação 4, para utilização no tratamento de dor neuropática ou afeção pseudobulbar.
6. 6. Um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com a reivindicação 5, para utilização no tratamento de afeção pseudobulbar.
7. 7. A composição de qualquer das reivindicações 3-6, que compreende ainda um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.
8. 8. A composição da reivindicação 7, em que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.
9. 9. Formas farmacêuticas separadas de: (i) um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição de acordo com qualquer das reivindicações 1-4; e (ii) um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; sindrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro, em que o dito composto, sal farmaceuticamente aceitável ou composição e segundo agente terapêutico estão associados um ao outro.
10. 10. Formas farmacêuticas separadas de acordo com a reivindicação 9, em que o dito segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.
11. 11. Uma embalagem que compreende formas farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 ou 10.
12. 12. Formas farmacêuticas separadas ou uma embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 9-11, em que o dito segundo agente terapêutico é para administração simultânea.
13. 13. Formas farmacêuticas separadas ou uma embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 9-11, em que o dito segundo agente terapêutico é para administração separada.
14. 14. A composição, forma farmacêutica separada ou embalagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-13, para utilização no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, neuropatia diabética, em que o agente secundário é sulfato de quinidina.
15. 15. A composição, formas farmacêuticas separadas ou embalagem de acordo com qualquer das reivindicações 7-14, que compreende 10-60 mg do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 2,5-30 mg de quinidina.
16. 16. A utilização de um composto de fórmula I:

    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é CD3; e R2 é CH3; no fabrico de um medicamento para o tratamento de um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devido a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.
17. 17. A utilização da reivindicação 16, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.
18. 18. A utilização de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que a doença ou condição é dor neuropática ou afeção pseudobulbar.
19. 19. A utilização de acordo com a reivindicação 18, em que a doença ou condição é afeção pseudobulbar.
20. 20. A utilização de qualquer das reivindicações 16-19, juntamente com um segundo agente terapêutico útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição seleccionada a partir de labilidade emocional; afeção pseudobulbar; autismo; distúrbios neurológicos; doenças neurodegenerativas; lesão cerebral; perturbações de distúrbios da consciência; doenças cardiovasculares; glaucoma; disquinésia tardia; neuropatia diabética; doenças retinopáticas; doenças ou distúrbios causados por apoptose induzida por homocisteína; doenças ou distúrbios causados por níveis elevados de homocisteína; dor crónica; dor intratável; dor neuropática; dor mediada simpaticamente; dor associada a disfunção gastrointestinal; ataques epilépticos; zumbidos; disfunção sexual; tosse intratável; dermatite; distúrbios de adição; síndrome de Rett (RTT); distúrbios da voz devidos a espasmos incontrolados do músculo da laringe; neurotoxicidade a metotrexato; e fadiga causada por cancro.
21. 21. A utilização da reivindicação 20, em que o segundo agente terapêutico é seleccionado a partir de quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, e gabapentina.
22. 22. A utilização da reivindicação 20 ou 21, em que o segundo agente é quinidina, e em que a quantidade de dosagem do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 10-60 mg, e a quantidade de dosagem de quinidina é 2,5-30 mg. Lisboa, 18 de Agosto de 2015