BRPI0714484A2 - composto, mÉtodo de tratar um mamÍfero sofrendo de uma doenÇa ou condiÇço, mÉtodo de tratar um memÍfero sofrendo de uma doenÇa, desordem, sintoma ou condiÇço e composiÇço farmacÊutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇçO, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA, DESORDEM, SINTOMA OU CONDIÇçO E COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. Apresente revelação é dirigida à moduladores de receptores de apiato e/ou NMDA e sais e pro-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a síntese química dos mesmos e ao uso de tais compostos para o tratamento e /ou administração de dor, ansiedade, neurodegenração, dependência de drogas, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma e qualquer outra condição na qual seja benéfico modular um recptor de opiato e/ou NMDA.

Description

COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO SOFRENDO DE UMA DOENÇA, DESORDEM, SINTOMA OU CONDIÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

São descritos aqui moduladores de receptores opiato

e/ou receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a síntese química dos mesmos, e o uso de tais compostos para o tratamento e/ou controle de dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma.

FUNDAMENTO

Oxicodona (Oxycontin®) é um agente terapêutico acreditado para produzir analgesia através da interação com os receptores opiato localizados centralmente. Como tal, oxicodona pertence à classe terapêutica de tais agentes que incluem hidrocodona (Vicodin®), naltrexona (Nalorex®), oximorfona (Numorphan®) , e os componentes de ópio de ocorrência natural, codeína e morfina. Estes agentes são pensados para promover a analgesia através de agonismo dos subtipos de opiato μ, δ, e κ com seletividade de variação. Os agonistas do subtipo μ exercem a grande atividade antinociceptiva seguida pelos agonistas do subtipo 6- Os agonistas κ exercem a atividade antinociceptiva, mas igualmente produzem a disforia. Os padrões de distribuição do tecido para estes subtipos não são uniformes e assim os agentes carentes de seletividade de subtipo podem exibir a farmacologia superior ou inferior baseada nos padrões da distribuição do tecido das drogas específicas. Determinados enantiômeros não naturais de opióides de ocorrência naturais 3 0 igualmente possuem atividade biológica. Por exemplo, Dextorfano (dextro-morfina) é o enantiômero não natural de morfina (levo-morfina) e foi mostrado para induzir antianalgesia contra antinocicepção produzida por levo- morfina. Dextorfano é igualmente um antagonista receptor de

N-metil-D-aspartato (NMDA), e os estudos ligados ao receptor

de NMDA à glaucoma. Osborne et al. , Surv. Ophthalmol, 1999, 43 (1), S102-128.

(Oxicontin) (Vicodin) (Natural de

ópio)

(Natural de ópio) (Morfina não natural)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO São descritos aqui moduladores de receptores de opiato e/ou N-metil-D-aspartato (NMDA) deuterados. Em uma modalidade, o enriquecimento de deutério ocorre em uma posição específica sobre o modulador. Em outra modalidade, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 1%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 10%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 20%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 50%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 7 0%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é 2 5 menos do que aproximadamente 80%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 90%. Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 95%. Em uma modalidade, o modulador deuterado tem uma taxa de metabolismo mais lenta do que o modulador protonado correspondente.

Fornecidos aqui são compostos da fórmula 1:

ou um único enantiômero, uma mistura de um ( + ) enantiômero e um (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

qualquer ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação selecionada do grupo consistindo em uma ligação simples e uma ligação dupla, e qualquer ligação dupla carbono-carbono tem 2 0 uma configuração selecionada do grupo consistindo em eis e trans;

R2; R3; R4; R5; Re; Rs; R?; Rio; Rn e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, e deutério; R1 e R7 são selecionados independentemente do grupo

consistindo em hidrogênio, deutério, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3; R13 é selecionado do grupo consistindo em

hidrogênio, deutério, -OH, e -0D;

quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação dupla, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D;

quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação simples, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2;

Z é selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD, e carbonila (C=O);

contanto que um composto da fórmula 1 contém pelo menos um átomo de deutério e esse enriquecimento de deutério em um composto da fórmula 1 é pelo menos aproximadamente 1%; e com a condição que um composto da fórmula 1 não pode ser selecionado do grupo consistindo em:

farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula 1 2 0 descrito aqui, incluindo um único enantiômero, uma mistura de

ço,

Igualmente são fornecidas aqui composições um ( + ) enantiômero e um (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Mais, fornecido é um método de modular um receptor

NMDA ou opiato que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um ( + ) enantiômero e um (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 9 0% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Adicionalmente, fornecidos aqui são os métodos de tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em, mas não limitado a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular, glaucoma, e/ou qualquer outra condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato que compreende administrar a um sujeito uma quantidade terapeuticamente 3 0 eficaz de um composto descrito aqui, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um ( + ) enantiômero e um (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Fornecido aqui é um método de tratar um mamífero que sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar a variação inter-individual diminuída em níveis de plasma do composto ou metabólito do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente. Igualmente fornecido aqui é um método de tratar um

mamífero que sofre de uma doença ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar níveis de plasma médios aumentados do composto por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente.

Em outro aspecto é um método de tratar um mamífero que sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar níveis de plasma médios diminuídos de pelo menos um metabólito do composto por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente.

Em um aspecto é um método de tratar um mamífero que sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar um metabolismo diminuído por pelo menos uma isoforma P450 do citocromo polimorficamente expressado em sujeitos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente.

Em uma modalidade é um método de tratar um mamífero que sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar um metabolismo diminuído por pelo menos uma isoforma P450 do citocromo polimorficamente expressado em sujeitos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente, em que pelo menos uma isoforma P450 do citocromo polimorficamente expressado é selecionada do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6.

Em um aspecto é um método de tratar um mamífero que

2 0 sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que o

mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar uma inibição diminuída de pelo menos uma isoforma P450 do citocromo em sujeitos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente.

Em outro aspecto é um método de tratar um mamífero que sofre de uma doença, desordem, sintoma ou condição em que

3 0 o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato,

compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a afetar uma inibição diminuída de pelo menos uma isoforma P45o do citocromo em sujeitos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente, em que pelo menos uma isoforma P450 do citocromo é selecionada do grupo consistindo em CYPlAl;

CYP1A2; CYPlBl; CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C18; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP2G1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP3A4; CYP3A5; CYP3A5P1; CYP3A5P2; CYP3A7; CYP4A11; CYP4B1; CYP4F2; CYP4F3; CYP4F8; CYP4F11; CYP4F12; CYP4X1; CYP4Z1; CYP5A1; CYP7A1; CYP7B1; CYP8A1; CYP8B1; CYP11A1; CYPlIBl; CYPl1B2; CYPl7; CYPl9; CYP21; CYP24; CYP2 6A1; CYP2 6B1; CYP2 7A1; CYP2 7B1; CYP3 9; CYP4 6 e CYP51.

Em um aspecto adicional é um método de tratar um mamífero que sofre de doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar uma quantidade

terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1 de modo a deduzir um efeito clínico aperfeiçoado durante o tratamento em mamífero por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente. 2 0 Igualmente fornecido aqui é um método de tratar um

mamífero que sofre de doença, desordem, sintoma ou condição em que o mesmo é benéfico para modular um receptor NMDA e/ou opiato, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1. Igualmente fornecidos aqui são os artigos de

fabricação e kits que contêm os compostos descritos aqui. Por meio de exemplo somente um jogo ou artigo de fabricação pode incluir um recipiente (tal como, um frasco) com uma quantidade desejada de um composto (ou composição farmacêutica de um composto) descrito aqui. Tal jogo ou artigo de fabricação pode ainda incluir instruções para usar o composto (ou composição farmacêutica de um composto) descrito aqui. As instruções podem ser unidas ao recipiente, ou podem ser incluídas em um pacote (tal como uma caixa ou um saco de plástico ou de folha) que prende o recipiente.

Em outro aspecto é o uso de um composto descrito aqui na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, desordem, sintoma ou condição em um animal em que um receptor NMDA e/ou opiato contribui com a patologia e/ou sintomatologia da doença, desordem, sintoma ou condição.

Em outro aspecto são os processos para preparar um composto descrito aqui como moduladores do receptor de NMDA e/ou opiato, ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis tais como derivados de pró-droga, ou isômeros individuais e mistura de isômeros ou enantiômeros dos mesmos.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todas as publicações e referências mencionadas aqui, incluindo aquelas na seção de fundamento, são incorporadas expressamente aqui por referência em sua totalidade. Entretanto, no que diz respeito a quaisquer termos similares ou idênticos encontrados em ambas as publicações ou referências incorporadas e aqueles explicitamente adiantes ou definidos neste documento, a seguir aquelas definições dos termos ou significados colocados explicitamente adiante neste documento controlarão em todos os aspectos.

DESCRIÇÃO DETALHADA Para facilitar a compreensão da descrição

determinada aqui, um número de termos é definido abaixo.

Como usado aqui, as formas singulares "um," "uma" e "o/a" podem referir a artigos plurais a menos que indicado especificamente de outra maneira. Caso houver uma pluralidade 3 0 de definições para um termo aqui, aqueles nesta seção prevalecem a menos que indicado de outra maneira.

0 termo "sujeito" refere-se a um animal, incluindo, mas não limitado a, um primata (por exemplo, ser humano, macaco, chimpanzé, gorila, e similares), roedores (por exemplo, ratos, camundongos, gerbils, hamster, doninhas, e similares), lagomorfos, suínos (por exemplo, porco, miniatura de porco), eqüino, canino, felino, e similares. Os termos "sujeito" e "paciente" são usados permutavelmente aqui na referência, por exemplo, a um sujeito mamífero, tal como um sujeito humano.

Os termos "tratar," "tratando," e "tratamento" são significados incluir o alívio ou a anulação de uma desordem, doença, ou condição; ou um ou mais dos sintomas associados com a desordem, doença, ou condição; ou aliviando ou erradicando as causas da desordem, doença, ou condição própria.

Os termos "prevenir" "prevenindo," e "prevenção" referem-se a um método de atrasar ou impossibilitar o início de uma desordem, doença, ou condição; e/ou seus sintomas concomitantes, exceto um sujeito adquirindo uma doença ou reduzindo um risco do sujeito adquirir uma desordem, doença, ou condição.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz"

refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para impedir o desenvolvimento, ou alivia em certa medida, um ou mais dos sintomas da desordem, doença, ou condição que está sendo tratada. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" igualmente refere-se à quantidade de um composto que é suficiente para deduzir a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, animal, ou ser humano que está sendo procurado por um investigador, veterinário, médico, ou clínico. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável",

"excipiente farmaceuticamente aceitável", "veículo

fisiologicamente aceitável", ou "excipiente fisiologicamente aceitável", refere-se a um material, composição, ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente, ou material de encapsulamento. Cada componente deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica. Deve igualmente ser apropriado para o uso em contato com o tecido ou o órgão dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outros problemas ou complicações, proporcionais com uma relação razoável de benefício/risco. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipientsl 5th Edition; Rowe et al. , Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutieal Additives, 3rd Edition; Ash e Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaeeutieal Preformulation and Formulation, Gibson Ed. , CRC Press LLC; Boca Raton, FL, 2 0 04) .

0 termo "composição farmacêutica" refere-se a uma 2 0 mistura de um composto descrito aqui com outros componentes químicos, tais como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As técnicas múltiplas de administrar um composto existem incluindo, mas não limitado à administração oral, por injeção, aerossol, parenteral, e tópica. As composições farmacêuticas podem igualmente ser obtidas reagindo compostos com os ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido

etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.

0 termo "veículo" define um composto químico que facilite a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um veículo geralmente utilizado como o mesmo facilita a tomada de muitos compostos orgânicos nas células ou tecidos de um organismo.

O termo "enriquecimento de deutério" refere-se à porcentagem da incorporação do deutério em uma dada posição em uma molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de aproximadamente 1% em uma dada posição significa que aproximadamente 1% das moléculas em uma dada amostra contém o deutério na posição especificada.

Porque a distribuição de ocorrência natural do deutério é aproximadamente 0,0156%, o enriquecimento de deutério em quaisquer posições em um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é aproximadamente 0,0156%. 0 enriquecimento de deutério pode ser determinado

usando métodos analíticos conhecidos a um versado na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

0 termo "enriquecimento isotópico" refere-se à porcentagem da incorporação de um isótopo menos predominante

2 0 de um elemento em uma dada posição em uma molécula no lugar do isótopo mais predominante do elemento.

0 termo "enriquecido não isotopicamente" refere-se a uma molécula em que as porcentagens dos vários isótopos são substancialmente as mesmas que as porcentagens de ocorrências

2 5 naturais.

Os termos "substancialmente puros" e

"substancialmente homogêneos" significam homogêneos

suficientemente para parecer livre de impurezas prontamente detectáveis como determinado pelos métodos analíticos padrão,

3 0 incluindo, mas não limitado a, cromatografia de camada fina

(TLC) , eletroforese em gel, cromatografia líquida de alta performance (HPLC), ressonância magnética nuclear (NMR), e espectrometria de massa (MS) ; ou suficientemente puro tais que uma purificação adicional não alteraria detectavelmente as propriedades físicas e químicas, ou propriedades biológicas e farmacológicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Em determinadas modalidades, "substancialmente puro" ou "substancialmente homogêneo" refere-se a uma coleção de moléculas, em que pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80%, pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 95%, pelo menos aproximadamente 98%, pelo menos aproximadamente 99%, ou pelo menos aproximadamente 99,5% das moléculas são um único composto, incluindo uma mistura racêmica ou um único estereoisômero do mesmo, como determinado por métodos analíticos padrão.

O termo "sobre" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um valor particular como determinado por um versado na técnica, que depende na parte de como o valor é medido ou determinado. Em determinadas modalidades, "sobre" pode significar com 1 ou mais desvios padrão.

Os termos "ingrediente ativo" e "substância ativa" referem-se a um composto, que seja administrado, sozinho ou com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um sujeito para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma desordem ou doença.

Os termos "droga", "agente terapêutico," e "agente 2 5 quimioterapêutico" referem-se a um composto, ou uma composição farmacêutica do mesmo, que seja administrada a um sujeito para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas ou condições de uma desordem ou doença.

0 termo "excipiente de controle liberado" refere-se a um excipiente cuja a função preliminar é modificar a duração ou o lugar da liberação da substância ativa de uma forma de dosagem como comparada com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional. O termo "excipiente de controle não liberado" refere-se a um excipiente cuja função preliminar não inclui modificar a duração ou local da liberação da substância ativa de uma forma de dosagem como comparada com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional.

0 termo "modular" refere-se à habilidade de um composto de aumentar ou diminuir a função, ou atividade, de um receptor de opiato e/ou receptor de NMDA.

0 termo "pró-droga" refere-se a um agente que seja convertido na droga de origem in vivo. As pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que a droga de origem.

Os termos "alquila" e "alquila substituída" são permutáveis e incluem grupos hidrobarbonetos alifáticos saturados de cadeia reta Ci-Ci0 opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos, grupos hidrobarbonetos alifáticos não saturados de cadeia reta C2-Ci0 opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos, grupos hidrobarbonetos alifáticos saturados ramificados C2-Ci0 2 0 opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos, grupos hidrobarbonetos alifáticos não saturados ramificados C2-Ci0 substituídos e não substituídos, grupos hidrobarbonetos alifáticos saturados cíclicos C3-C8 opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos, grupos hidrobarbonetos alifáticos não saturados cíclicos C5-C8 opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, a definição de "alquila" incluirá, mas não será limitada a: metila (Me), trideuterometila (-CD3), etila (Et), propila (Pr), butila (Bu), pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, etenila, propenila, butenila, penentila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), tert-butila (t-Bu) , sec-butila (s-Bu) , isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohepteniIa, ciclooctenila, metilciclopropila,

etilciclohexenila, butenilciclopentila, adamantila,

norbornila e similares. Os substituintes alquila são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, =0, =CH2, trihalometila, carbamoíla, arilC0-ioalquila, heteroarilC0-i0alquila, Ci-i0alquilóxi, arilC0-i0alquilóxi, Ci. i0alquiltio, arilC0-i0alquiltio, Ci-i0alquilamino, arilC0- i0a Iqui lamino, N-aril-N-C0-i0alquilamino, Ci-i0alquilcarbonila, ari 1C0-íoalquilcarbonila, Cx-ioalquilcarbóxi , arilC0-

loalquilcarbóxi- Cx-ioalquilcarbonilamino, arilC0-

10alquilcarbonilamino, tetrahidrofurila, morfolinila,

piperazinila, hidroxipironila, - C0-ioalquilCOOR30 e -C0-

IoalquilCONR31R32 em que R30, R31 e R32 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R32 e R33 são tomados juntos com

2 0 o nitrogênio ao qual eles são unidos formando um sistema

cíclico não saturado ou cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos um substituinte como definido aqui.

0 termo "alquilóxi" (por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, alilóxi, ciclohexilóxi) representa um grupo alquila substituído ou não substituído como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono unidos com ponte de oxigênio.

Os termos "arila" e "arila substituída" são

3 0 permutáveis e incluem grupos aromáticos biarila,

policíclicos, monocíclicos, opcionalmente substituídos e não substituídos, substituídos covalentemente anexados a qualquer posição do anel capaz de formar uma ligação covalente estável, determinados pontos preferidos de fixação serão aparentes àqueles versados na técnica (por exemplo, 3-fenila, 4-naftila e similares). Os substituintes arila são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, -SH, -CN, -NO2, trihalometila, hidroxipironila, Ci-i0alquila, arilC0-ioalquila, Co-ioalquilóxiCo-ioalquila, arilCo-ioalquilóxiCo-ioalquila, C0- 10alquiltioCo-ioalquila, arilC0-ioalquiltioC0-ioalquila, C0-

i0alquilaminoC0-ioalquila, arilC0-ioalquilaminoC0-ioalquila, Ν- ΙΟ aril-N-Co-ioalquilaminoCo-ioéilquila, Ci-i0alquilcarbonilC0- i0alquila, arilC0-ioalquilcarbonilC0-ioalquila, Ci- i0alquilcarbóxiC0-ioalquila, arilC0-ioalquilcarbóxiC0-ioalquila, C1-Xoalqui lcarboni IaminoC0-íoalqui la, ar i IC0- 10alquilcarbonilaminoC0-ioalquila, C0-ioalquilCOOR30 e -C0- ioalquilCONR3iR32 em que R30, R31 e R32 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R3I e R32 são tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles são unidos formando um sistema cíclico não saturado ou cíclico saturado contendo 3 a 8 2 0 átomos de carbono com pelo menos um substituinte como definido aqui.

A definição "arila" inclui, mas não é limitada à fenila, pentadeuterofenila, bifenila, naftila,

dihidronaftila, tetrahidronaftila, indenila, indanila, azulenila, antrila, fenantrila, fluorenila, pirenila e similares.

À luz das finalidades descritas na presente descrição, todas as referências aos grupos "alquila" e "arila" ou quaisquer grupos contendo ordinariamente ligações C-H podem incluir as versões parcialmente ou inteiramente deuteradas como necessárias para afetar as melhorias esboçadas aqui.

Efeito de Isótopo Cinético de Deutério Na tentativa de eliminar substâncias estrangeiras, tais como agentes terapêuticos, de seu sistema de circulação, o corpo animal expressa várias enzimas, tais como as enzimas P450 do citocromo ou CYPs, esterases, proteases, redutases, dehidrogenases, e oxidases de monoamina, para reagir com e converter estas substâncias estrangeiras a mais intermediários polares ou metabólitos para a excreção renal. Algumas das reações metabólicas mais comuns de compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono- hidrogênio (C-H) ou a uma π-ligação carbono-oxigênio (C-O) ou carbono-carbono. Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições fisiológicas, e podem ter perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, e agudos e de toxicidade de longo termo substancialmente diferentes relativos aos compostos de origem. Para a maioria das drogas, tais oxidações são geralmente rápidas e conduzem finalmente à administração de altas doses diárias ou múltiplas.

0 relacionamento entre a energia de ativação e a taxa de reação pode ser determinado pela equação de Arrhenius, k = Ae~Eact/RT, onde Eact é a energia de ativação, T é temperatura, R é a constante de gás molar, k é a taxa constante para a reação, e A (o fator de freqüência) é uma constante específica a cada reação que depende da probabilidade que as moléculas colidirão com a orientação

2 5 correta. A equação de Arrhenius indica que a fração das

moléculas que tem bastante energia para superar uma barreira de energia, isto é, aquelas com a energia pelo menos igual à energia de ativação, depende exponencialmente da relação da energia de ativação à energia térmica (RT) , a quantidade

3 0 média de energia térmica que as moléculas possuem em uma

determinada temperatura.

0 estado de transição em uma reação é um estado breve (na ordem de IO"14 segundos) ao longo do caminho de reação durante que as ligações originais esticaram a seu limite. Por definição, a energia de ativação Eact para uma reação é a energia exigida para alcançar o estado de transição dessa reação. As reações que envolvem etapas múltiplas terão necessariamente um número de estados de transição, e nestes exemplos, a energia de ativação para a reação é igual à diferença da energia entre os reagentes e o estado de transição mais instável. Uma vez que o estado de transição é alcançado, as moléculas podem reverter, assim reformar os reagentes originais, ou novas formas de ligações dando origem aos produtos. Esta dicotomia é possível porque ambos os caminhos, para diante e reversos, resultam na liberação de energia. Um catalisador facilita um processo de reação baixando a energia de ativação que conduz a um estado de transição. As enzimas são exemplos de catalisadores biológicos que reduzem a energia necessária para alcançar um estado de transição particular.

Uma ligação carbono-hidrogênio é pela natureza uma ligação química covalente. Tal ligação forma quando dois

2 0 átomos de eletronegatividade similar compartilham alguns de

seus elétrons de valência, desse modo criando uma força que mantenha os átomos unidos. Esta força ou intensidade de ligação pode ser determinada e é expressada nas unidades de energia, e como tal, as ligações covalentes entre vários átomos podem ser classificadas de acordo com quanta energia deve ser aplicada à ligação a fim de quebrar a ligação ou separar os dois átomos.

A intensidade de ligação é diretamente proporcional ao valor absoluto da energia vibracional de estado zero da

3 0 ligação. Esta energia vibracional, que é também conhecida

como a energia vibracional de ponto zero, depende da massa dos átomos que forma a ligação. O valor absoluto da energia vibracional de ponto zero aumenta como a massa de um ou ambos os átomos que fazem a ligação aumentar. Desde que o deutério (D) tem duas vezes a massa do hidrogênio (H) , segue-se que uma ligação C-D é mais forte do que a ligação correspondente C-H. Os compostos com ligações C-D são freqüentemente indefinidamente estáveis em H2O, e foram amplamente utilizados para estudos isotópicos. Se uma ligação C-H é quebrada durante uma etapa determinando a taxa em uma reação química (isto é, a etapa com a energia de estado de transição mais elevada) , a seguir substituindo um deutério para que o hidrogênio cause uma diminuição na taxa de reação e o processo retarde. Este fenômeno é conhecido como o Efeito do Isótopo Cinético do Deutério (DKIE) e pode variar de aproximadamente 1 (nenhum efeito isótopo) a números muito grandes, tais como 50 ou mais, significando que a reação pode ser cinqüenta, ou mais, tempos menores quando o deutério é substituído para o hidrogênio. Os valores elevados de DKIE podem ser devidos em parte a um fenômeno conhecido como tunelamento, que é uma conseqüência do princípio de incerteza. Tunelamento é atribuído ao tamanho pequeno de um átomo de hidrogênio, e ocorre porque os estados de transição que envolvem um próton podem às vezes formar na ausência da energia de ativação exigida. Um deutério é maior e tem estatisticamente uma probabilidade muito mais baixa de submeter este fenômeno. A substituição de trítio para hidrogênio conduz, contudo a uma ligação mais forte do que deutério e dá numericamente efeitos de isótopo maiores.

Descoberto em 1932 por Urey, o deutério (D) é um isótopo estável e não radioativo de hidrogênio. Foi o primeiro isótopo a ser separado de seu elemento na forma pura 3 0 e tem duas vezes a massa do hidrogênio, e constitui aproximadamente 0,02% da massa total do hidrogênio (neste uso que significa todos os isótopos de hidrogênio) na terra. Quando dois átomos de deutério se ligam a um oxigênio, o óxido de deutério (D2O ou "água pesada") é formado. D2O parece e determina como H2O, mas têm propriedades físicas diferentes. Ferve a 101,41°C e congela a 3,79°C. Sua capacidade de calor, calor de fusão, calor de vaporização, e entropia são todos maiores do que H2O. É mais viscoso e tem propriedades de solubilização diferentes do H2O.

Quando D2O puro é dado aos roedores, prontamente será absorvido e alcançará um nível de equilíbrio que é geralmente aproximadamente oitenta por cento da concentração que é consumida pelos animais. A quantidade de deutério exigida para induzir a toxicidade é extremamente elevada. Quando 0% assim quanto 15% da água do corpo forem substituídos por D2O, animais são saudáveis, mas são incapazes de ganhar tão rapidamente o peso quanto o grupo de controle (não tratado). Quando aproximadamente 15% a aproximadamente 2 0% da água do corpo forem substituídos com D2O, os animais tornam-se excitáveis. Quando aproximadamente 20% a aproximadamente 25% da água do corpo forem substituídos com D2O, os animais são tão excitáveis que entram em

2 0 convulsões freqüentes quando estimulados. As lesões de pele,

úlceras nas patas e focinhos, e necrose das caudas aparecem. Os animais igualmente tornam-se muito agressivos; machos que tornam-se quase incontroláveis. Quando aproximadamente 30%, da água do corpo forem substituídos com D2O, os animais se recusam a comer e tornam-se comatose. Seu peso de corpo cai agudamente e suas taxas metabólicas caem abaixo do normal, com a morte que ocorre em aproximadamente 3 0 a aproximadamente 35% substituindo com D2O. Os efeitos são reversíveis a menos que mais de trinta por cento do peso de

3 0 corpo precedente forem perdidos devido a D2O. Os estudos

igualmente mostraram que o uso de D2O pode atrasar o crescimento das células cancerosas e realçar a citotoxidade de determinados agentes antineoplásticos. Tritio (T) é um isótopo radioativo do hidrogênio, usado na pesquisa, nos reatores de fusão, nos geradores de nêutron e radiofarmacêuticos. Misturando o trítio com um fósforo fornece uma fonte luminosa contínua, uma técnica que seja de uso geral nos relógios de pulso, nos compassos, nas miras de rifle e nos sinais da saída. Foi descoberto por Rutherford, Oliphant e Harteck em 1934, e foi produzido naturalmente na atmosfera superior quando os raios cósmicos reagem com as moléculas de H2. O trítio é um átomo de hidrogênio que tem 2 nêutrons no núcleo e tem um peso atômico perto de 3. Ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, mais geralmente encontrado como T2O, um líquido incolor e inodoro. 0 trítio deteriora lentamente (meia-vida= 12,3 anos) e emite uma partícula beta de baixa energia que não possa penetrar a camada exterior de pele humana. A exposição interna é o perigo principal associado com este isótopo, contudo deve ser ingerida em grandes quantidades para levantar um risco para a saúde significativo.

Deuteração de farmacêuticos para melhorar farmacocinéticos (PK) , farmacodinâmicos (PD) , e perfis de toxicidade, tem sido demonstrada previamente com algumas classes de drogas. Por exemplo, DKIE foi usado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano presumivelmente limitando a produção de espécie reativa tal como cloreto de trifluoroacetila. Entretanto, este método não pode ser aplicável a todas as classes da droga. Por exemplo, a incorporação do deutério pode conduzir ao interruptor metabólico que pode mesmo causar um intermediário oxidativo com uma relação mais rápida de uma enzima de fase de ativação I (por exemplo, citocromo P45O 3A4). 0 conceito do interruptor metabólico afirma que xenógenos, quando seqüestrados por enzimas de fase I, podem ligar-se transientemente e religar- se em uma variedade de conformações antes da reação química (por exemplo, oxidação). Esta hipótese é suportada pelo tamanho relativamente vasto de bolsos obrigatórios em muitas enzimas de fase Iea natureza promíscua de muitas reações metabólicas. 0 interruptor metabólico pode potencialmente conduzir às proporções diferentes de metabólitos conhecidos assim como metabólitos completamente novos. Este perfil metabólico novo pode dar mais ou menos toxicidade. Tais armadilhas não foram precedentemente suficientemente predizíveis a priori para qualquer classe de droga.

Opiato deuterado e/ou Moduladores de receptor NMDA

Oxicodona (Oxycontin®) é um modulador de receptor opiato. As ligações carbono-hidrogênio de oxicodona contêm uma distribuição de ocorrência natural de isótopos de hidrogênio, a saber 1H ou próton (aproximadamente 99,9844%),

2H ou deutério (aproximadamente 0,0156%), e 3H ou trítio (na escala entre aproximadamente 0,5 e 67 átomos de trítio por IO18 átomos de próton). Os níveis aumentados da incorporação de deutério produzem um Efeito de Isótopo Cinético detectável (KIE) que poderia afetar os parâmetros farmacocinéticos,

farmacológicos e/ou toxicológicos de tais moduladores de receptor NMDA e/ou opiato relativos a compostos que têm níveis de ocorrência naturais de deutério.

Os aspectos da presente descrição descrevem uma aproximação para projetar e sintetizar análogos novos desse

2 5 receptor de NMDA e/ou opiato modulando agentes através de

modificações químicas e derivações das ligações carbono- hidrogênio dos moduladores e/ou dos precursores químicos usados para sintetizar os moduladores.

Oxicodona pode ser metabolizada em grupos

3 0 substituídos na porção arila. Outros metabólitos podem

igualmente existir incluindo a oxidação de ligação C-H no anel aromático. Adicionalmente, oxicodona é convertida in vivo pela degradação oxidativa e conjugativa aos metabólitos múltiplos. A porção O-metila de oxicodona é um local crítico do metabolismo P450 do citocromo, responsável para a produção in vivo de um metabólito altamente potente, oximorfona. Outros membros desta classe química respondem analogicamente: codeína é O-demetilada à morfina mais potente e hidrocodona é O-demetilada à hidromorfona altamente potente. As toxicidades destes metabólitos não são compreendidas completamente. Além disso, desde que algum CYPs polimorficamente expressado oxida oxicodona, tal como CYP2D6, a prevenção de tais interações diminui a variabilidade interpaciente, diminui interações de droga-droga e melhora diversos outros parâmetros. Os vários padrões de deuteração podem ser usados para a) reduzir ou eliminar metabólitos não desejados, b) aumentar a meia-vida da droga de origem, c) diminuir o número de doses necessárias para conseguir um efeito desejado, d) diminuir a quantidade de uma dose necessária para conseguir um efeito desejado, e) aumentar a formação de metabólitos ativos, se quaisquer são formados, e/ou f) diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos e/ou criar uma droga mais eficaz e/ou uma droga mais segura para polif armácia, se a polifarmácia for intencional ou não. A aproximação da deuteração tem potencial forte para retardar o metabolismo através dos vários mecanismos oxidativos.

Fornecidos aqui são compostos da fórmula 1:

ou um único enantiômero, uma mistura de um ( + )

enantiômero e um (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiôraero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

qualquer ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação selecionada do grupo consistindo em uma ligação simples e uma ligação dupla, e qualquer ligação dupla carbono-carbono tem uma configuração selecionada do grupo consistindo em eis e trans;

R2; R3; R4; R5; Re; Rs; Rg; Rio; Rn e Ri2 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, e deutério;

R1 e R7 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3;

R13 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, -0H, e -OD;

quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação dupla, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D;

quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação simples, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2;

Z é selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OHi C(D)OD, e carbonila (C=0);

contanto que um composto da fórmula 1 contém pelo menos um átomo de deutério e esse enriquecimento de deutério em um composto da fórmula 1 é pelo menos aproximadamente 1%; 10

15

e com a condição que um composto da fórmula 1 não pode ser selecionado do grupo consistindo em:

Em uma modalidade, o enriquecimento de deutério ocorre em uma posição específica sobre o modulador.

Em outra modalidade, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 1%.

Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 10%.

Em ainda uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 2 0%.

Em uma modalidade, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 5 0%.

Em outra modalidade, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 70%.

Em ainda outra modalidade, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 8 0%.

Em uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 90%.

Em ainda uma modalidade adicional, o enriquecimento de deutério não é menos do que aproximadamente 95%.

ço,

ço» Em uma modalidade, o composto deuterado tem uma taxa de metabolismo mais lenta do que o composto protonado correspondente.

Em uma modalidade, o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) enantiômero do composto.

Em uma modalidade, o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto.

Em ainda outra modalidade, existem compostos fornecidos de acordo com a fórmula 1 tendo uma das seguintes estruturas: ? Á

O3CO

OH

Ç A

ç ji

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O3CO

D3CO

OH D3OO

OH D3CO

9 jí

O3CO ° OH PD3

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—O 0 O OH

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D3CO 0^D ^OH

D9OO ° D ^OH CD3

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o3co

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O3OO

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CD3 CD3

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CO3

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CDj

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D3CO

D3CO

D3CO

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O3CO

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D3CO

D O D3CO

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D3CO

D3CO

D3CO

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D3CO 0 OH

D3CO

D3CO

D3CO

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—Ο

-O ·

D3CO

D3CO

D3CO

D3CO

D3CO

D3CO

D3CO

OU

enantiômero

um único enantiômero, uma mistura do (+) e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em determinadas modalidades, Ri é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R5 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R6 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R7 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R8 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R9 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Ri0 é hidrogênio. Em outras modalidades, Ril é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Ri2 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Ri3 é hidrogênio.

Em determinadas modalidades, Ri é deutério. Em outras modalidades, R2 é deutério. Em algumas modalidades, R3 é deutério. Em outras modalidades, R4 é deutério. Em ainda outras modalidades, R5 é deutério. Em ainda outras modalidades, R6 é deutério. Em ainda outras modalidades, R7 é deutério. Em ainda outras modalidades, R8 é deutério. Em ainda outras modalidades, R9 é deutério. Em algumas modalidades, Ri0 é deutério. Em outras modalidades, Rn é

2 0 deutério. Em ainda outras modalidades, Ri2 é deutério. Em

ainda outras modalidades, R13 é deutério.

Em algumas modalidades, R1 é -CH3. Em outras modalidades, R7 é -CH3.

Em outras modalidades, R1 é -CDH2. Em outras modalidades, R7 é -CDH2.

Em ainda outras modalidades, R1 é -CD2H. Em outras modalidades, R7 é -CD2H.

Em determinadas modalidades, R1 é -CD3. Em outras modalidades, R7 é - CD3.

3 0 Em algumas modalidades, R13 é -OH. Em outras

modalidades, R13 é -0D.

Em outras modalidades, Z é C(H)OH. Em outras modalidades, Z é C(D)OH. Em algumas modalidades, Z é C(H)OD. Em outras modalidades, Z é C(D)OD. Em outras modalidades, Z é carbonila (C=O).

Em determinadas modalidades, XeY são unidos por uma única ligação. Em outras modalidades, XeY são unidos por uma ligação dupla.

Em determinadas modalidades, X é C-H. Em outras modalidades, X é C-D. Em algumas modalidades, X é CH2. Em ainda outras modalidades, X é CHD. Em ainda outras modalidades, X é CD2. Em determinadas modalidades, Y é C-H. Em outras

modalidades, Y é C-D. Em algumas modalidades, Y é CH2. Em ainda outras modalidades, Y é CHD. Em ainda outras modalidades, Y é CD2.

Em algumas modalidades, Ri não é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 não é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 não é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R5 não é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R6 não é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R7 não é hidrogênio. Em ainda 2 0 outras modalidades, R8 não é hidrogênio. Em ainda outras

modalidades, R9 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, RlO não é hidrogênio. Em outras modalidades, Rll não é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Rl2 não é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Rl3 não é

hidrogênio.

Em determinadas modalidades, R1 não é deutério. Em outras modalidades, R2 não é deutério. Em algumas modalidades, R3 não é deutério. Em outras modalidades, R4 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R5 não é deutério.

3 0 Em ainda outras modalidades, R6 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R7 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R8 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R9 não é deutério. Em algumas modalidades, Ri0 não é deutério. Em outras modalidades, Rli não é deutério. Em ainda outras modalidades, Ri2 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R13 não é deutério.

Em determinadas modalidades, Ri não é -CH3. Em outras modalidades, R7 não é -CH3.

Em determinadas modalidades, Ri não é -CDH2. Em outras modalidades, R7 não é -CDH2.

Em determinadas modalidades, Ri não é -CD2H. Em outras modalidades, R7 não é -CD2H.

Em determinadas modalidades, Rx não é -CD3. Em

outras modalidades, R7 não é -CD3.

Em determinadas modalidades, Ri3 não é -OH. Em outras modalidades, Ri3 não é -OD.

Em determinadas modalidades, Z não é C(H)OH. Em

outras modalidades, Z não é C(D)OH. Em algumas modalidades, Z não é C(H)OD. Em outras modalidades, Z não é C(D)OD. Em outras modalidades, Z não é carbonila (C=O).

Em determinadas modalidades, XeY não são unidos por uma única ligação. Em determinadas modalidades, XeY não

2 0 são unidos por uma ligação dupla.

Em determinadas modalidades, X não é C-H. Em outras modalidades, X não é C-D. Em algumas modalidades, X não é CH2. Em ainda outras modalidades, X não é CHD. Em ainda outras modalidades, X não é CD2.

2 5 Em determinadas modalidades, Y não é C-H. Em outras

modalidades, Y não é C-D. Em algumas modalidades, Y não é CH2. Em ainda outras modalidades, Y não é CHD. Em ainda outras modalidades, Y não é CD2.

Em algumas modalidades, são composições

3 0 farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula 1,

incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Em outras modalidades, são composições

farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração tópica ou ocular, parenteral, infusão intravenosa, enteral.

Em ainda outras modalidades, são composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) 3 0 enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de condições em que o mesmo é benéfico para modular um receptor de opiato e/ou um receptor de NMDA.

Em uma outra modalidade, existem métodos fornecidos para modular os receptores de opiato e/ou um receptor de NMDA, com um ou mais dos compostos ou composições da fórmula 1, ou um único enantiômero de acordo com a fórmula 1, uma mistura de ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual de acordo com a fórmula 1, ou uma mistura de diastereôisomeros; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula

1 contém aproximadamente 60% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 4 0% ou menos em peso do (+) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 70% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 3 0% ou menos em peso do ( + ) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 8 0% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 2 0% ou menos em peso do (+) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 95% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 5% ou menos em peso do (+) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 99% ou mais em peso do (-) enantiômero do composto e aproximadamente 1% ou menos em peso do (+) enantiômero do composto.

Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 60% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 4 0% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 70% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 30% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 8 0% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 2 0% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 95% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 5% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto. Em determinadas modalidades, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 99% ou mais em peso do ( + ) enantiômero do composto e aproximadamente 1% ou menos em peso do (-) enantiômero do composto.

0 composto deuterado da fórmula 1 pode igualmente conter menos isótopos predominantes para outros elementos, incluindo, mas não limitado a, 13C ou 14C para carbono, 33S, 34S, ou 36S para enxofre, 15N para nitrogênio, e 17O ou 18O para oxigênio.

Em determinadas modalidades, sem estar limitada por qualquer teoria, o composto fornecido aqui pode expor um paciente a um máximo de aproximadamente 0,000005% de D2O ou aproximadamente 0,00001% de DHO, supondo que todas as ligações C-D no composto da fórmula 1 são metabolizadas e liberadas como D2O ou DHO. Esta quantidade é uma fração pequena dos níveis de fundamento de ocorrência natural de D2O ou DHO na circulação. Em determinadas modalidades, os níveis de D2O mostrados para causar a toxicidade nos animais são muito maiores do que mesmo o limite máximo de exposição por causa do composto enriquecido de deutério da fórmula 1. Assim, em determinadas modalidades, o composto enriquecido de deutério fornecido aqui não deve causar qualquer toxicidade adicional por causa do uso do deutério. Em uma modalidade, os compostos deuterados

fornecidos aqui mantêm os aspectos benéficos das moléculas enriquecidas não isotopicamente correspondentes enquanto substancialmente aumentando a dose tolerada máxima, toxicidade de diminuição, aumentando a meia-vida (T1Z2) , baixando a concentração máxima do plasma (Craax) da dose mínima eficaz (MED), baixando a dose eficaz e diminuindo assim a toxicidade relacionada ao não-mecanismo, e/ou baixando a probabilidade de interações da droga-droga.

0 hidrogênio isotópico pode ser introduzido em um composto da fórmula 1 da maneira prevista aqui pelas técnicas sintéticas que empregam reagentes deuterados por meio de que as taxas de incorporação são predeterminadas; e/ou por técnicas de troca, onde as taxas de incorporação são determinadas por condições de equilíbrio, e pode ser altamente variável dependendo das condições da reação. As técnicas sintéticas, onde trítio ou deutério é diretamente e especificamente inserido por reagentes tritiados ou deuterados do índice isotópico conhecido, podem render alta abundância elevada do trítio ou deutério, mas podem ser limitadas pela química exigida. Além disso, a molécula que está sendo rotulada pode ser mudada, dependendo da severidade da reação sintética empregada. As técnicas de troca, por outro lado, podem render uma incorporação mais baixa do trltio ou deutério, freqüentemente com o isótopo que está sendo distribuído sobre muitos locais na molécula, mas oferecem a vantagem de que elas não exigem etapas sintéticas separadas e são menos prováveis de interromper a estrutura da molécula que está sendo rotulada.

Os compostos da fórmula 1 como fornecidos aqui podem ser preparados por métodos conhecidos ou seguindo procedimentos similares àqueles descritos na seção do exemplo aqui e em modificações rotineiras dos mesmos. Para um exemplo, um composto da fórmula 1 pode ser preparado como mostrado no Esquema 1.

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Esquema 1

O deutério pode ser incorporado às posições diferentes sinteticamente, de acordo com os procedimentos sintéticos como mostrados no Esquema 1, usando intermediários deuterados apropriados. Por exemplo, para introduzir o deutério em várias posições substituídas, os intermediários com as substituições correspondentes do deutério podem ser usados. Estes intermediários deuterados são disponíveis no comercialmente, ou podem ser preparados por métodos conhecidos ou seguindo procedimentos similares àqueles descritos na seção do exemplo aqui e em modificações rotineiras dos mesmos.

As condições exemplares para formar e remover grupos de proteção do nitrogênio apropriados podem ser encontradas em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999. Os grupos de proteção do nitrogênio apropriados incluem mas não são limitados àqueles selecionados de metoximetila (MOM), benziloximetiIa (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM), metoxietoximetila (MEM), ou grupos t-butila. Além disso, as condições exemplares para formar e remover os grupos de proteção apropriados do ácido carboxílico podem ser encontradas em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.

Deve ser compreendido que os compostos fornecidos aqui podem conter um ou mais centros quirais, eixos quirais, e/ou planos quirais, como descritos em "Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel e Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190. Tais centros quirais, eixos quirais, e planos quirais podem ser de configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura dos mesmos. Outro método para caracterizar uma composição

contendo um composto que tem pelo menos um centro quiral é pelo efeito da composição em um feixe da luz polarizada. Quando um feixe da luz polarizada plana é passado através de uma solução de um composto quiral, o plano de polarização da luz que emerge está girado relativo ao plano original. Este fenômeno é conhecido como a atividade ótica, e os compostos que giram o plano da luz polarizada seriam oticamente ativos. Um enantiômero de um composto girará o feixe da luz polarizada em um sentido, e o outro enantiômero girará o feixe de luz no sentido oposto. Enantiômero que gira a luz polarizada no sentido horário é o ( + ) -enantiômero, e o enantiômero que gira a luz polarizada no sentido anti-horário é o (-) enantiômero. São incluídas dentro do escopo das composições descritas aqui as composições contendo entre 0 e 100% do (+) e/ou (-) enantiômero dos compostos da fórmula 1.

Onde um composto da fórmula 1 contém um grupo alquenila ou alquenileno, o composto pode existir como uma ou mistura de isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) . Onde os isômeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia, o composto da fórmula 1 pode existir como um único tautômero ou uma mistura de tautômeros. Isto pode tomar a forma de tautomerismo do prótron no composto da fórmula 1 que contém por exemplo, um imino, ceto, ou grupo oxima; ou assim chamado tautomerismo de valência no composto que contém uma porção aromática. Segue que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.

Os compostos fornecidos aqui podem ser enantiomericamente puros, como um único enantiômero ou um único diastereôisomero, ou são misturas estereoisoméricas, tais como uma mistura de enantiômeros, uma mistura racêmica, ou uma mistura diastereomérica. Como tal, um versado na técnica reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para os compostos que se submetem à epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (S). Técnicas para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral de um precursor puro opticamente apropriado ou definição do racemato usando, por exemplo, cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereomérica, ou derivatização nos adutores diastereoméricos seguidos pela separação.

Quando o composto da fórmula 1 contém uma porção acídica ou básica, pode-se igualmente fornecer como um sal farmaceuticamente aceitável (veja, Berge et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19; e "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah e Wermuth, Ed.; Wiley-VCH e VHCA, Zurique, 2002).

3 0 Os ácidos apropriados para o uso na preparação de

sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácido acilado, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)- canfórico, ácido canforsulfônico, ácido ( + )- (IS)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido ciclohexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi- etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido oí- oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, (-) - ácido L-malic, ácido malônico, (±) - ácido DL-mandelic, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido l-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4- amino-salicíclico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+) - L- tartaric, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecilênico, e ácido valérico. As bases apropriadas para o uso na preparação de

sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, bases inorgânicas, tal como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco, ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, 3 0 tais como aminas primárias, secundárias, terciárias, e quaternárias, alifáticas e aromáticas, incluindo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina,

etilenodiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina,

hidrabamina, ΙΗ-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinoleína, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N- metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, e trometamina.

O composto da fórmula 1 pode igualmente ser

fornecido como uma pró-droga, que é um derivado funcional do composto da fórmula 1 e é prontamente convertível no composto de origem in vivo. As pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o composto de origem. Elas podem, por exemplo, ser biodisponlveis por administração oral visto que o composto de origem não é. A pró-droga pode igualmente ter a solubilidade realçada em composições farmacêuticas sobre o composto de origem. Uma pró-droga pode ser convertida na droga de origem por vários mecanismos, incluindo processos enzimáticos e a hidrólise metabólica. Ver Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al., em "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1977; "Bioreversible Carries in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al. , Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad em "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al. , Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al. , Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 19 90, 15, 14 3-53; Balimane e Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 19 91, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al. , J. Pharm. Sei. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis e Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sei. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al. , Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani e Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu e Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73 ; Tan et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino e Borchardt, Drug Diseovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe e Knaus, Adv. Drug Delivery Rev., 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmae. 1989, 28, 497-507.

Composições Farmacêuticas Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas

compreendendo um composto da fórmula 1 como um ingrediente ativo, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- 3 0 droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um transportador, veículo, diluente, ou excipiente, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Igualmente fornecidas aqui são as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula 1 como um ingrediente ativo incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um transportador, veículo, diluente, ou excipiente, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de uma condição que envolve a modulação de um receptor de opiato e/ou NMDA.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas em formas de dosagem de liberação modificada, que compreendem um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de controle liberado como descritos aqui. Veículos de dosagem de liberação modificada adequados incluem, mas não são limitados a, dispositivos de matriz hidrofílicos ou hidrofóbicos, revestimentos de camada de separação solúveis em água, revestimentos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos multiparticulados, e combinações dos mesmos. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle não liberados.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas em formas de dosagem de revestidas entéricas, que compreendem um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) - enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes de controle liberado para uso em uma forma de dosagem revestida entérica. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle não liberados.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas em formas de dosagem efervescentes que compreendem um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de controle liberado para uso em uma forma de 3 0 dosagem revestida entérica. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle não liberados.

São fornecidas adicionalmente as composições farmacêuticas em uma forma de dosagem que tem um componente de liberação imediato e pelo menos um componente de liberação atrasado, e são capazes de fornecer uma liberação descontínua do composto na forma de pelo menos dois pulsos consecutivos separados no tempo de 0,1 até 24 horas. As composições farmacêuticas compreendem um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de controle liberado e de controle não liberado, tais como aqueles excipientes adequados para uma membrana semipermeável quebrável e como substâncias intumescíveis.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas em 2 0 uma forma de dosagem para administração oral a um sujeito, que compreendem um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em

2 5 peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90%

ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do

3 0 mesmo, e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente

aceitáveis, incluídos em uma camada reativa intermediária compreendendo um material em camada polimérico resistente ao suco gástrico parcialmente neutralizado com álcali e tendo uma capacidade de troca de cátion e uma camada exterior resistente ao suco gástrico.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 0 0 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 5 0 mg, aproximadamente 10 0 mg, aproximadamente 500 mg, de um ou mais compostos da fórmula 1 na forma de grânulos de revestimento entérico, como uma cápsula de liberação atrasada para a administração oral. As composições farmacêuticas adicionais compreendem celulose, hidrogenofosfato dissódio, hidroxipropil celulose,

hipromelose, lactose, manitol, e sulfato de laurila de sódio.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg,

2 0 aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg,

aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 5 0 mg, aproximadamente 10 0 mg, aproximadamente 500 mg, de um ou mais compostos da fórmula 1 na forma de péletes de revestimento entérico, como uma cápsula de liberação atrasada para a administração oral. As composições farmacêuticas adicionais compreendem glicerol monoestearato 40-50, hidroxipropil celulose, hipromelose,

3 0 estearato de magnésio, copolímero do tipo C de ácido

metacrilico, polissorbato 80, esferas de açúcar, talco, e citrato de trietila.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 5 0 mg, aproximadamente 10 0 mg, aproximadamente 500 mg, de um ou mais compostos da fórmula 1 como comprimidos de liberação atrasada de revestimento entérico para a administração oral. As composições farmacêuticas adicionais compreendem cera de carnaúba, crospovidona, monoglicerídeos diacetilados, etilcelulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hipromelose, estearato de magnésio, manitol, hidróxido de sódio, fumarato de estearila de sódio, talco, dióxido de titânio, e óxido férrico amarelo.

Fornecidas aqui são as composições farmacêuticas que compreendem aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg,

2 0 aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3

mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 0 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 4 0 mg, aproximadamente 5 0 mg, aproximadamente 10 0 mg, aproximadamente 500 mg, de um ou mais compostos da fórmula 1 como comprimidos de liberação atrasada de revestimento entérico para a administração oral. As composições farmacêuticas adicionais compreendem estearato de cálcio, crospovidona, hidroxipropil metilcelulose, óxido de ferro, manitol, copolímero de ácido metacrílico, polissorbato 80,

3 0 povidona, propileno glicol, carbonato de sódio, lauril

sulfato de sódio, dióxido de titânio, e citrato de trietila.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas em formas de dosagem unitárias ou em formas de dosagem múltiplas. As formas de dosagem unitárias, como usadas aqui, referem-se a unidades fisicamente discretas apropriadas para administrar a sujeitos humanos e animais e empacotadas individualmente. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada dos ingredientes ativos suficientes para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os veículos ou excipientes farmacêuticos exigidos. Os exemplos de formas de dosagem unitárias incluem ampolas, seringas, e comprimidos e cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitárias podem ser administradas em frações ou múltiplos dos mesmos. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas embaladas em um único recipiente a ser administrado na forma de dosagem unitária segregada. Os exemplos de formas de dosagem múltiplas incluem frascos pequenos, frascos de comprimidos ou cápsulas, ou frascos de quartilho ou galões.

0 composto da fórmula 1 fornecido aqui pode ser administrado sozinho, ou em combinação com um ou mais compostos fornecidos aqui, um ou mais outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas que compreendem um composto fornecido aqui podem ser formuladas em várias formas de dosagem para a administração oral, parenteral, e tópica. As composições farmacêuticas podem igualmente ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada, incluindo formas de dosagem de retenção gástrica e, de liberação programada, alvo, rápida e acelerada, controlada, pulsátil, sustentada, prolongada, estendida, atrasada. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas conhecidos (ver, Remington; The Science and Practice of 3 0 Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Mareei Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas imediatamente, ou épocas múltiplas em intervalos de tempo. Compreende-se que a dosagem e duração precisas do tratamento podem variar com a idade, peso, e condição do paciente que está sendo tratado, e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação de teste in vivo ou in vitro ou dados do diagnóstico. Compreende-se adicionalmente que para quaisquer regimes de dosagem específicos, individuais particulares devem ser ajustados sobre o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa para administrar ou supervisionar a administração das formulações.

No caso onde a condição ou a desordem do paciente não melhora, sob a discrição do médico a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo durante todo a duração da vida do paciente a fim melhorar de outra maneira controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

Em algumas modalidades, o composto é administrado

2 0 em uma base regular, incluindo uma base diária, uma base duas

vezes por dia, uma base semanal, uma base duas vezes por semana. Em outras modalidades, o composto é administrado em uma base irregular, por exemplo, quando os sintomas aparecerem, mas não de outra maneira. No caso onde o status do paciente melhora, sob a discrição do médico, a administração dos compostos pode ser dada continuamente ou temporariamente suspendida para uma determinada duração (isto é, "um feriado da droga") .

Uma vez que a melhoria das condições do paciente

3 0 ocorra, uma dose de manutenção é administrada caso

necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência da administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a doença, desordem ou condição melhorada seja retida. Os pacientes podem, entretanto, exigir o tratamento intermitente em uma base de longo prazo mediante qualquer retorno dos sintomas.

A. Administração Oral As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

ser fornecidas em formas de dosagem sólida, semisólida, ou líquida para a administração oral. Como usado aqui, a administração oral também inclui a administração bucal, lingual e sublingual. As formas de dosagem oral apropriadas incluem, mas não são limitadas a, comprimidos, cápsulas, pílulas, "troches", losangos, pastilhas, pílulas, péletes, goma de mastigação medicada, grânulos, pós em bruto, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, wafers, borrifos, elixires e xaropes. Além dos ingredientes ativos, as composições farmacêuticas podem conter um ou vários veículos ou excipientes farmacêuticos aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, aglutinates, enchimentos, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, fluidificantes, agentes de 2 0 coloração, inibidores de migração de corantes, agentes de adoçamento e agentes aromatizantes.

Os aglutinantes ou os agentes de granulação dão a coesividade a um comprimido para assegurar que comprimido permanece intacto após a compressão. Os aglutinantes ou agentes de granulação apropriados incluem, mas não são limitados a, amidos, tais como o amido de milho, o amido de batata e amido pré-gelatinaizado (por exemplo, STARCH 1500) ; gelatina; açúcares, como a sacarina, a glicose, a dextrose, o melaço e lactose; gomas naturais e sintéticas, tais como a acácia, ácido algínico, alginato, extrato de musgo irlandês, goma Panwar, goma ghatti, mucilagem de palha de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, lariço arabogalactana, pó de tragacanto, e goma guar; celuloses, tais como a celulose de etila, acetato de celulose, cálcio de celulose carboximetila, celulose carboximetila de sódio, celulose metílica,

hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), celulose metílica hidroxipropila (HPMC); celulose microcristalina, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-5 81, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas disso. Os excipientes apropriados incluem, mas não são limitados a, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose pulverizada, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré- gelatinaizado, e misturas disso. 0 aglutinante ou o excipiente podem estar presentes de aproximadamente 5 0 a aproximadamente 99% em peso em composições farmacêuticas fornecidas aqui.

Os diluentes apropriados incluem, mas não são limitados a, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarina, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco, e açúcar em pó. Determinados diluentes, tais como o manitol, lactose, sorbitol, sacarina, e inositol, quando presentes em quantidades suficientes, podem dar propriedades a alguns comprimidos que permitem a desintegração na boca pela mastigação. Tais comprimidos podem ser usadas como comprimidos mastigáveis. Os desintegrantes apropriados incluem, mas não são

limitados a, ágar; bentonita; celulose, tais como o metilcelulose e o carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de troca catiônica; ácido algínico; gomas, tais como a goma guar e a Veegum HV; polpa de citrus; celulose de ligação cruzada, tais como a croscarmelose; polímeros de ligação cruzada, tais como o crospovidona; amidos de ligação cruzada; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, tal como o glicolato do amido de sódio; polacrilina potássica; amidos, tais como o amido de milho, amido de batata, amido de tapioca e amido pré-gelatinaizado; argilas; aligns; e misturas dos mesmos. A quantidade de desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas aqui varia em cima do tipo de formulação. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem conter de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% ou de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% em peso de um desintegrante.

Os lubrificantes apropriados incluem, mas não são limitados a, estearato de cálcio; estearato do magnésio; óleo mineral; óleo mineral claro; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como glicerol behenato e polietileno glicol (PEG); ácido esteárico; sulfato de laurila de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo o óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva verde, óleo de milho e óleo de feijão de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laureado de etila; ágar; amido; licopódio; silicone ou géis de silicone, tais como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); e misturas disso. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem conter aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% em peso de um lubrificante.

Os fluidificantes apropriados incluem o dióxido de silicone coloidal, o CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) , e o talco livre de asbesto. Os agentes de coloração incluem qualquer um dos corantes FD&C solúveis em água aprovados, certificados, e corantes insolúveis em água FD&C suspensos no hidrato da alumina, e lagos de cor e misturas dos mesmos. Um lago de cor é a combinação pela adsorção de um corante 3 0 solúvel em água com um óxido hídrico de um metal pesado, tendo por resultado uma forma insolúvel do corante. Os agentes aromatizantes incluem os sabores naturais extraídos de plantas, tais como frutas, e misturas sintéticas dos compostos que produzem uma sensação de gosto agradável, tal como o hortelã e salicilato metílico. Os agentes de adoçamento incluem a sacarina, a lactose, o manitol, os xaropes, a glicerina, e edulcorantes artificiais, tais como sacarina e aspartame. Os agentes de emulsão apropriados incluem a gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e surf actantes, tais como o monoleato de sorbitan de polioxietileno (TWEEN® 20), o monoleato de sorbitan de polioxietileno 80 (TWEEN® 80), e o oleato de trietanolamina. Os agentes de suspensão e dispersão incluem o carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, metilcelulose hidroxipropil, e o polivinilpirolidona. Os preservativos incluem a glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os agentes umectantes incluem o monoestearato de propileno glicol, o monoleato de sorbitan, o monolaurato de glicol do dietileno, e polioxietileno lauril éter. Os solventes incluem a glicerina, sorbitol, álcool de etila, e xarope. Os exemplos dos líquidos não aquosos utilizados nas emulsões incluem o óleo mineral e o óleo de semente de algodão. Os ácidos orgânicos incluem o ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem o bicarbonato de sódio e o carbonato de sódio.

Deve-se compreender que muitos veículos e excipientes podem servir para diversas funções, mesmo dentro da mesma formulação.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas como comprimidos, comprimido triturado, losangos mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, 3 0 comprimidos múltiplos, ou comprimidos de revestimento entérico, de revestimento de açúcar, ou comprimidos revestidos por película. Os comprimidos de revestimento entérico são comprimidos revestidos com as substâncias que resistem a ação dos ácidos do estômago, mas se dissolvem ou se desintegram no intestino, assim protegendo os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, mas não são limitados a, ácidos gordurosos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, gomas-laca, gomas-Iaca amoniadas, e ftalatos de acetato de celulose. Os comprimidos de revestimento de açúcar são comprimidos cercados por um revestimento de açúcar, que possa ser benéfico em cobrir gostos ou odores desagradáveis e em proteger os comprimidos da oxidação. Os comprimidos revestidos por película são os comprimidos que são cobertos com uma camada ou uma película fina de um material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, mas não são limitados a, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, glicol de polietileno 4000, e ftalato de acetato de celulose. 0 revestimento de película dá as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Os comprimidos múltiplos são comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos superimpostos, e

2 0 comprimidos revestidos prensados ou revestidos a seco.

As formas de dosagem do comprimido podem ser preparadas do ingrediente ativo em pó cristalino ou formas granuladas, sozinho ou com um ou vários veículos ou excipientes descritos aqui, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes, e/ou substâncias corantes. Os agentes aromatizantes e de adoçamento são especialmente úteis na formação de comprimidos e de losangos mastigáveis.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

3 0 ser fornecidas como as cápsulas macias ou duras, que podem

ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido, ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma que desliza sobre a outra, assim encerrando completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) é casca macia, globular, tal como uma casca de gelatina, que é plastificada pela adição de glicerina, sorbitol, ou de poliol similar. As cascas macias de gelatina podem conter um preservativo para impedir o crescimento dos micro-organismos. Os preservativos apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semi-sólidas, e sólidas fornecidas aqui podem se encapsuladas em uma cápsula. 0 líquido apropriado e as formas de dosagem semi-sólidas incluem soluções e suspensões no carbonato de propileno, em óleos vegetais, ou triglicerídeos. As cápsulas que contêm tais soluções podem ser preparadas como descritas nas US 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas nas formas de dosagem líquidas e semi-sólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires, e xaropes. Uma emulsão é um sistema bifásico, no qual o líquido é disperso sob a forma de glóbulos pequenos por todo o líquido, que pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. As emulsões podem incluir líquidos ou solventes não-aquosos farmaceuticamente aceitáveis, agente de emulsão, e preservativo. As suspensões podem incluir um agente e um preservativo farmaceuticamente aceitável de suspensão. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um acetal di(alquila 3 0 inferior) de um aldeído de alquila inferior (o termo "inferior" significa uma alquila que tem entre 1 e 6 átomos de carbono), por exemplo, acetal dietil acetaldeído e um solvente miscível em água que tem um ou vários grupos de hidroxila, tais como o glicol de propileno e o álcool etílico. Os elixires são soluções claras, adoçadas e hidroalcoólicas. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarina, e podem igualmente conter um preservativo. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um glicol de polietileno pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser medido convenientemente para a administração. Outras formas de dosagem úteis líquidas e semi-

sólidas incluem, mas não são limitados a, aqueles que contêm os ingredientes ativos fornecidos aqui, e um glicol mono- ou poli-alquileno dialquilado, incluindo, 1, 2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, éter de glicol-350-dimetil de polietileno, éter de glicol-550-dimetil polietileno, éter de glicol-750-dimetil polietileno, onde 350, 550, e 750 referem- se ao peso molecular médio aproximado do glicol de polietileno. Estas formulações podem ainda compreender um ou vários antioxidantes, tais como o hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), o gaiato de propil, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinos, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabisulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos. As composições farmacêuticas fornecidas aqui para a

administração oral podem igualmente ser fornecidas nas forma de lipossoma, micela, microesfera, ou nanosistemas. As formas de dosagem micelares podem ser preparadas como descritos na US 6.350.458.

3 0 As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

ser fornecidas como grânulos ou pós efervescentes ou não efervescentes, para serem reconstituídos em forma de uma dosagem líquida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis e os excipientes usados nos grânulo ou nos pós não efervescentes podem incluir diluentes, edulcorantes, e agentes umectantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis e os excipientes usados nos grânulo ou nos pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.

Os agentes de coloração e aromatizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem acima.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como as formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação atrasadas, sustentadas, pulsadas, controladas, alvejadas, e programadas.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser co-formuladas com outros ingredientes ativos que não danifiquem a ação terapêutica desejada ou com substâncias que suplementem a ação desejada, tal como outros moduladores do receptor alfa adrenérgico.

B. Administração Parenteral

2 0 As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

ser administradas parenteralmente por injeção, infusão, ou implantação, para administração local ou sistemática. A administração parenteral, como usada aqui, inclui a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, a intra-uretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, a intrasinovial, e a subcutânea.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem que for

3 0 apropriada para a administração parenteral, incluindo

soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossoma, microesferas, nanosistemas, e as formas sólidas apropriadas para soluções ou suspensões no líquido antes da injeção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

As composições farmacêuticas destinadas para a administração parenteral podem incluir um ou vários veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou preservativos contra o crescimento dos micro-organismos, os estabilizadores, os melhoradores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de proteção, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou de emulsão, agentes complexantes, agentes seqüestradores ou quelantes, crioprotectantes, lioprotectantes, agentes de engrossamento, agentes de ajuste do pH e gases inertes.

Os veículos aquosos apropriados incluem, mas não são limitados a, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução de salina tamponada com fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, injeção de Ringer lactada e de dextrose. Os veículos não aquosos incluem, mas não são limitados a, óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de açafroa, óleo de sésamo, óleo de feijão de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de feijão de soja hidrogenado, e triglicerídeos de corrente média do óleo de coco, e do óleo de semente de palma. Os veículos miscíveis em água incluem, mas não são limitados a, álcool etílico, butanediol 1.3, glicol de polietileno líquido (por exemplo, glicol de polietileno 300 e glicol de polietileno 400) , glicol de propileno, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido. Os agentes ou os preservativos antimicrobianos apropriados incluem, mas não são limitados a fenóis, cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, metil e propil p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, metil- e propil- parabenos e ácido sórbico. Os agentes isotônicos apropriados incluem, mas não são limitados a, cloreto de sódio, glicerina e glicose. Os agentes de proteção apropriados incluem, mas não são limitados a, fosfato e citrato. Os antioxidantes apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo o bissulfeto e metabisulfeto de sódio. Os anestésicos locais apropriados incluem, mas não são limitados a, hidrocloreto de procaína. Os agentes de suspensão e de dispersão apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo o carboximetilcelulose de sódio, o metilcelulose hidroxipropil, e o polivinilpirrolidona. Os agentes de emulsão apropriados incluem aqueles descritos aqui, incluindo o monolaurato de polioxietileno sorbitan, o monooleato de polioxietileno 80 sorbitan, e o oleato de trietanolamina. Os agentes

2 0 seqüestradores ou quelantes apropriados incluem, mas não são

limitados ao EDTA. Os agentes de ajuste de pH apropriados incluem, mas não são limitados a, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido láctico. Os agentes complexantes apropriados incluem, mas não são limitados a, ciclodextrinas, incluindo a a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, a sulfobutileter-β-

ciclodextrina, e sulfobutileter 7 - β-ciclodextrina (CAPTISOLe, CyDex, Lenexa, KS).

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

3 0 ser formuladas para uma administração de dosagem única ou

múltipla. As formulações de dosagem única são empacotadas em uma ampola, em um frasco ou em uma seringa. As formulações parenterais de dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacterioestáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis .

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como soluções estéreis prontas para o uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, para serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas para o uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis para serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas para o uso.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo atrasada, sustentada, pulsada, 2 0 controlada, alvejada, e programadas.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico, para a administração como um depósito implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são dispersas em uma matriz interna sólida, que é cercada por uma membrana polimérica exterior que seja insolúvel em líquidos corporais, mas que permita que o ingrediente ativo das composições farmacêuticas seja difuso.

As matrizes internas apropriadas incluem o polimetilmetacrilate, polibutilmetacrilato, polivinilcloreto plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros do etileno-vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de acrílico e ácido metacrílico, colágeno, polivinilálcool reticulado e acetato de polivinil hidrolisado parcialmente reticulado.

As membranas poliméricas externas apropriadas incluem o polietileno, o polipropileno, os copolímeros do etileno/propileno, copolímeros de acrilato de etileno/etila, copolímeros de etileno/vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno desinfetado, polivinilcloreto, copolímeros do vinilcloreto com acetato de vinil, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borrachas da epicloridrina de borracha butílica, copolímero de álcool de etileno/vinil, terpolímero de álcool de vinil/vinil acetato/etileno, e copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. Administração tópica As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas topicamente à pele, aos orifícios, ou à mucosa. A administração tópica, como usada aqui, inclui a administração (intra)dermal, conjutival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória, e (intra)retal. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

ser formuladas em qualquer forma de dosagem que for apropriada para a administração tópica para o efeito local ou sistemático, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, talcos, curativos, elixires, loções, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ataduras, emplastros dermais. A formulação tópica das composições farmacêuticas fornecidas aqui podem igualmente compreender lipossomas, micelas, microesferas, nanosistemas, e misturas disso.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis e os excipientes apropriados para o uso nas formulações tópicas fornecidas aqui incluem, mas não são se limitam a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou preservativos contra o crescimento dos micro-organismos, estabilizadores, melhoradores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de proteção, antioxidantes, anestésicos locais, suspensões e agentes de dispersão, agentes umectantes ou de emulsão, agentes complexantes, agentes seqüestradores ou quelantes, melhoradores de penetração, criopretectantes,

lioprotectantes, agentes de engrossamento, e gases inertes. As composições farmacêuticas podem igualmente ser

administradas topicamente pela electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e micro-agulha ou injeção sem agulha, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OU). As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem

ser fornecidas em forma de pomadas, cremes e géis. Os veículos de pomada apropriados incluem os veículos oleaginosos ou de hidrocarboneto, incluindo a banha, a banha balsâmica, o óleo de oliva, óleo de semente de algodão, e os outros óleos, petrolato branco; veículos de absorção ou emulsificáveis, tais como o petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, e a lanolina anídrica; veículos removíveis em água, tais como a pomada hidrofílica; veículos de pomada solúveis em água, incluindo glicóis de polietileno de pesos 3 0 moleculares variados; veículos de emulsão, emulsões de água- em-óleo (W/0) ou emulsões de óleo-em-água (O/W), incluindo o álcool cetílico, o monoestearato de glicerila, lanolina, e ácido esteárico (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacyl supra). Estes veículos são emolientes, mas exigem geralmente a adição de antioxidantes e de preservativos.

A base de creme apropriada pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Os veículos de creme podem ser laváveis com água, e contêm uma fase oleosa, um emulsificador, e uma fase aquosa. A fase oleosa é chamada também de fase "interna", que é geralmente constituída de petrolato e de um álcool gorduroso tal como o álcool cetílico ou estearil. A fase aquosa geralmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e contém geralmente um umectante. 0 emulsif icador em uma formulação de creme pode ser um surfactante não iônico, aniônico, catiônico ou anfótero.

Os géis são sistemas semi - sólidos, do tipo suspensão. Os géis monofásicos contêm as macromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente uniformemente durante todo o veículo líquido. Os agentes gelificantes apropriados incluem polímeros de ácido acrílico com ligação cruzada, tais como carbômeros, carboxipolialquilenos, Carbopol®; polímeros hidrofílicos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e polivinilalcool; polímeros celulósicos, tais como a celulose de hidroxipropila, a celulose de hidroxietila, metilcelulose de hidroxipropila, o ftalato de metilcelulose de hidroxipropila, e metilcelulose; gomas, tais como a goma do tragacanto e do xantano; alginato de sódio; e gelatina. A fim de preparar um gel uniforme, os agentes de dispersão tais como o álcool ou a glicerina podem ser adicionados, ou o agente gelificante pode ser disperso pela trituração, pela mistura mecânica, e/ou pela agitação.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem 3 0 ser administradas retalmente, uretralmente, vaginalmente ou perivaginalmente na forma de supositórios, pessários, sondas, poultices ou cataplasma, pastas, pós, curativos, cremes, emplastros, contraceptivos, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, sprays ou enemas. Estes formas de dosagem podem ser fabricadas usando os processos descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

Os supositórios retais, uretrais e vaginais são

corpos sólidos para a inserção nos orifícios do corpo, que são sólidos em temperaturas normais, mas derretem ou amaciam na temperatura de corpo para liberar os ingredientes ativos dentro dos orifícios. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, tais como os agentes de enrijecimento, que produzem um ponto de derretimento na proximidade da temperatura do corpo, quando formulado com as composições farmacêuticas fornecidas aqui; e antioxidantes como descritos aqui, incluindo o bissulfito e metabisulfito de sódio. Os veículos apropriados incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau (óleo do teobroma), glicerina- gelatina, carbocera (glicol de polioxietileno), espermaceti, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos dos ácidos gordurosos, hidrogéis, tais como o álcool de polivinil, metacrilato de hidroxietil, ácido poliacríIico; gelatina glicerinada. As combinações dos vários veículos podem ser usadas. Supositórios retais e vaginais podem ser preparados pelo método comprimido ou pelo molde. 0 peso típico de um supositório retal e vaginal é de aproximadamente 2 a aproximadamente 3g.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas oftalmicalmente na forma de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, soluções formando gel, pós para soluções, géis, de inserções oculares, e implantes.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas intranasalmente ou pela inalação para o trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas sob a forma de um aerossol ou de uma solução para distribuição através do uso de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, tal como um atomizador usando a eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou o nebulizador, sozinho ou em combinação com um propulsor apropriado, tal como o 1.1.1.2-tetrafluoroetano ou 1.1.1. 2.3.3.3-heptafluoropropano. As composições

farmacêuticas podem igualmente ser fornecidas como um pó seco para a insuflação, sozinho ou em combinação com um veículo inerte tal como a lactose ou os f osf olipldios; e gotas nasais. Para o uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, incluindo o quitosano ou a ciclodextrina.

As soluções ou suspensões para o uso em um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador podem ser formuladas para conter o álcool etilico, álcool etílico aquoso, ou um agente alternativo apropriado para a dispersão, solubilização, ou liberação prolongada do ingrediente ativo fornecido aqui, um propulsor como solvente; e/ou um surfactante, tal como o trioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser micronizadas a um tamanho apropriado para a distribuição por inalação, tal como aproximadamente 5 0 micrômetros ou menos, ou a aproximadamente 10 micrômetros ou menos. As partículas de tais tamanhos podem ser preparadas usando um método de cominuição, tal como moagem a jato espiral, moagem a jato em leito fluido, processamento fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem com spray. 3 0 Cápsulas, blisters e cartuchos para o uso em um

inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pó das composições farmacêuticas fornecidas aqui; uma base apropriada de pó, tal como a lactose ou o amido; e um modificador de desempenho, tal como a 1-leucina, o manitol, ou o estearato de magnésio. A lactose pode ser anídrica ou sob a forma do monohidrato. Outros excipientes apropriados incluem o dextrano, a glicose, a maltose, o sorbitol, o xilitol, a frutose, a sacarina e o trealose. As composições farmacêuticas fornecidas aqui para administração inalada/intranasal podem ainda compreender um sabor apropriado, tal como o mentol e o levomentol, ou edulcorantes, tais como a sacarina ou sacarina sódica.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui para a

administração tópica podem ser formuladas para terem liberação imediata ou liberação modificada, incluindo a liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, e programada.

D. Liberação modificada

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada. Como usado aqui, o termo "liberação modificada" se refere a uma forma de dosagem em que a taxa ou o lugar da

2 0 liberação dos ingredientes ativos são diferente daquela de uma forma de dosagem imediata quando administrada pela mesma via. As formas de dosagem de liberação modificada incluem a liberação atrasada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida-, alvejada,

2 5 programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. As

composições farmacêuticas em formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando uma variedade de dispositivos e métodos de liberação modificada e, incluindo, mas não se limitando a, dispositivos de liberação controlada

3 0 de matriz, dispositivos de liberação controlada osmótica,

dispositivos de liberação controlada multiparticulados, resinas da troca iônica, revestimentos entéricos, revestimentos multicamadas, microsferas, lipossoma, e combinações disso. A taxa de liberação dos ingredientes ativos pode igualmente ser modificada variando as dimensões das partículas e o polimorforismo dos ingredientes ativos.

Os exemplos da liberação modificada incluem, mas

não são limitados a, 3 . 536.809 5.591.767 5.639.480 . 972.891 6.113.943 6.376.461;

aqueles descritos nas US 3.845.770

3.598.123 5.120.548 5.733.566 5.980.945 6.197.350 6.419.961;

4.008.719

. 073 . 543 5.739.108 5.993.855

6 . 248.363 6.58 9 . 54 8 ;

. 674 . 533 5.639.476 5.891.474

6 . 045 . 830 6.264.970

6.613.3 58;

3.916.899 5.059.595 5.354.556 5.922.356 6.087.324 6.267.981 6.699.500

1. Dispositivos de liberação controlada de matriz

As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada de matriz (veja, Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed, 1999).

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas fornecidas em uma forma de dosagem de liberação modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz erodível, que são polímeros incháveis, erodíveis ou solúveis em água, incluindo polímeros sintéticos, e polímeros de ocorrência natural e derivados, tais como polissacarídeos e proteínas. Os materiais úteis na formação de uma matriz

erodível incluem, mas não são limitados a, quitina, quitosana, dextrano e pululano; goma ágar, a goma arábica, goma karaya, a goma de alf arroba, goma de tragacanto, carragenas, goma ghatti, a goma guar, a goma de xantano, e o 3 0 escleroglucano; amidos, tais como a dextrina e a maltodextrina; colóides hidrofílicos, tais como a pectina; fosfatídeos, tais como a lecitina; alginatos; alginato de glicol de propileno; gelatina; colágeno; e celuloses, tais como a celulose de etila (EC) , a celulose de metiletila (MEC) , a celulose de carboximetila (CMC) , CMEC, celulose de hidroxietila (HEC), a celulose de hidroxipropila (HPC), acetato de celulose (CA), o propionato de celulose (PC) , butirato de celulose (CB) , butirato de acetato de celulose (CAB) , CAP, o CAT, celulose metílica de hidroxipropyla (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimetilato de acetato de celulose de metila de hidroxipropila (HPMCAT), e

etil(hidroxietil)celulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool de polivinil; acetato de polivinil; ésteres de ácido gorduroso de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico ou do ácido metacrílico (EUDRAGIΤ®, Rohm América, Inc., Piscataway, NJ); poli (2- hidroxietil-metacrilato); polilactideos; copolímeros do ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato; copolímeros ácido láctico- ácido glicólico degradáveis; poli-D-(-)-3-ácido

hidroxibutírico; e outros derivados de ácidos acrílicos, tais como homopolímeros e copolímeros do butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, metacrilato (2-dimetilaminoetil), e do cloreto de metacrilato (do trimetilaminoetil) .

Em modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não erodível. 0 ingrediente ativo é dissolvido ou dispersado em uma matriz inerte e é liberado primeiramente pela difusão através da matriz inerte uma vez administrado. Os materiais apropriados para o uso como um dispositivo de matriz não erodível incluem, mas não são limitados a, plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, poliisoprene, poliisobutileno, polibutadieno,

polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros metil acrilato- metil metacrilato, copolímeros etileno-vinilacetato, copolímeros etileno/propileno, copolímeros etileno/etil acrilato, copolímeros vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borracha butílica, borrachas de epicloridrina, copolímero etileno/álcool de vinila, terpolímero etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímero etileno/ viniloxietanol, cloreto de polivinila, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone,

polidimetilsiloxanos, copolímeros carbonato de silicone, e polímeros hidrofílicos, tais como a celulose de etila, acetato de celulose, o crospovidona, e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado; e compostos graxos, tais como cera de carnaúba, cera microcristalina e triglicerídeos. Em um sistema de liberação controlada de matriz, a

cinética desejada da liberação pode ser controlada, por exemplo, através do tipo do polímero empregado, da viscosidade do polímero, das dimensões das partículas do polímero e/ou dos ingredientes ativos, da relação dos 2 0 ingredientes ativos contra o polímero, e outros excipientes nas composições.

As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas por métodos incluindo compressão direta, granulação seca ou úmida seguida por compressão, granulação em derretimento seguida por compressão.

2. Dispositivos de Liberação Controlada Osmótica

As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada osmótica, incluindo sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT), e sistema de núcleo de extrusão (ECS). Geralmente, tais dispositivos têm pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contem o ingrediente ativo e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos uma abertura de liberação que envolve o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo da água para o núcleo de um ambiente aquoso de uso de modo que cause a liberação da droga pela extrusão através das aberturas de liberação.

Além dos ingredientes ativos, o núcleo do dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, que cria uma força motriz para transporte de água do ambiente de uso para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos são polímeros hidrofílicos incháveis em água que são denominados igualmente como "osmopolímeros" e "hidrogéis," incluindo, mas não limitados a, polímeros de vinila e acrílicos hidrofílicos, polissacarídeos tais como alginate de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool de polivinila (PVA), copolímeros PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com os monômeros hidrofóbicos tais como metil metacrilato e acetato de vinila, poliuretanos hidrofílicos que contêm grandes blocos PEO, croscarmelose de sódio, carragena, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietil celulose (CEC), alginato do sódio, policarbofil, gelatina, goma xantana e glicolato de amido de sódio.

A outra classe de agentes osmóticos são os osmógenos, que são capazes de embeber água para efetuar um 3 0 gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circunvizinho. Os osmógenos apropriados incluem, mas não são limitados a, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, e sulfato de sódio; açúcares, tais como glicose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarina, trealose, e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumarico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-tolunosulfônico, ácido succínico e ácido tartárico; uréia; e misturas dos mesmos.

Os agentes osmóticos de taxas diferentes de dissolução podem ser empregados para influenciar o quão rápido os ingredientes ativos são entregues a partir da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) podem ser usados para fornecer entrega mais rápida durante os primeiros pares de horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e gradualmente e continuamente liberar a quantidade restante para manter o nível desejado de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo. Neste caso, o ingrediente ativo é liberado em uma taxa tal que substitua a quantidade do ingrediente ativo metabolizado e excretado.

0 núcleo pode igualmente incluir uma grande variedade de outros excipientes e veículos como descritos aqui para realçar o desempenho da forma de dosagem ou para promover a estabilidade ou o processamento.

Os materiais úteis em formar a membrana semipermeável incluem várias classes de acrílicos, vinis, 3 0 éteres, poliamidas, poliésteres, e derivados celulósicos que são permeáveis a água e insolúveis em água em pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por alteração química, tal como reticulação. Exemplos de polímeros apropriados úteis para formar o revestimento, incluem acetato de celulose (CA) plastificado, não plastificado e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, celulose acetato butirato (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p- tolueno sulfonato de CA, acetato de ágar, triacetato de amilose, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, acetato de dimetil de acetaldeido, triacetato de goma de locust bean, etileno-vinilacetato hidroxilado, copolímeros EC, PEG, PPG, PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) e ésteres e ácidos poli(metacrílicos) e ésteres e copolímeros dos mesmos, amido, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

A membrana semipermeável pode igualmente ser uma membrana microporosa hidrofóbica, onde os poros são enchidos substancialmente com um gás e não molhados pelo meio aquoso, mas são permeáveis a vapor de água, como divulgado em US 5.798.119. Tal membrana hidrofóbica, mas permeável a vapor d'água é tipicamente composta de polímeros hidrofóbicos tais como polialquenos, polietileno, polipropileno,

politetrafluoretileno, derivados de ácido poliacríIico, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, fluoreto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

As aberturas de entrega na membrana semipermeável podem ser formadas pós revestimento por perfuração mecânica ou a laser. As aberturas de entrega podem igualmente ser formadas in situ pela erosão de um plugue de material solúvel em água ou pela ruptura de uma parcela mais fina da membrana sobre um recorte no núcleo. Além disso, as aberturas de entrega podem ser formadas durante o processo de revestimento, como no caso de revestimentos de membrana assimétrica do tipo divulgado em US 5.612.059 e 5.698.220.

A quantidade total dos ingredientes ativos liberados e a taxa de liberação podem substancialmente ser moduladas através da espessura e da porosidade da membrana semipermeável, da composição do núcleo, e do número, tamanho, e posição das aberturas de entrega.

As composições farmacêuticas em uma forma de dosagem de liberação controlada osmótica podem compreender ainda excipientes adicionais como descritos aqui para promover o desempenho ou o processamento da formulação.

As formas de dosagem de liberação controlada osmótica podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas conhecidos (veja, Remington: The Science and 2 0 Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al. , Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708 ; Verma et al. , J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada AMT que compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo que compreende os ingredientes ativos e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Veja US 5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação controlada AMT podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas, incluindo compressão direta, granulação seca, granulação úmida e um método de revestimento por imersão. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada ESC que compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo que compreende os ingredientes ativos, uma hidroxietil celulose e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

3. Dispositivos de Liberação Controlada Multiparticulados

As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas como um dispositivo de liberação controlada multiparticulado, que compreende uma multiplicidade de partículas, grânulos, ou pelotas, variando de aproximadamente IOpm a aproximadamente 3mm, aproximadamente 5 Opm a aproximadamente 2,5mm, ou de aproximadamente IOOpm a aproximadamente Imm de diâmetro. Tais multiparticulados podem ser feitos pelos processos, incluindo granulação seca e úmida, extrusão/esferoidização, compactação em rolo, coagulação em derretimento e revestindo por spray núcleos de semente. Veja, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Mareei Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Mareei Dekker: 1989.

Outros excipientes como descritos aqui podem ser misturados com as composições farmacêuticas para ajudar a processar e formar os multiparticulados. As partículas resultantes podem elas mesmas constituir o dispositivo multiparticulado ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de filme, tais como polímeros entéricos, polímeros incháveis em água e solúveis em água. Os multiparticulados podem ainda ser processados como uma cápsula ou um comprimido.

3 0 4. Entrega alvo

As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem igualmente ser formuladas para ser dirigidas a um tecido particular, receptor, ou a outra área do corpo do sujeito a ser tratado, incluindo sistemas de entrega a base de

lipossoma, eritrócito liberado e anticorpo. Os exemplos

incluem, mas não são limitados a, US 6.316.652; 6.274.552 6.271.359

6.071 .495 . 985.307 5.709 . 874

6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542;

Métodos de uso São apresentados métodos para tratar, impedir, ou melhorar um ou vários sintomas de, mas não limitado a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, compreendendo administrar a um sujeito que tem ou é suspeito de ter tal doença, desordem ou condição uma quantidade terapeuticamente eficaz de _ um composto da Fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+ )-enatiômero e enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enatiômero e aproximadamente 10% ou o menos em peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) - enatiômero e a aproximadamente 10% ou o menos em peso do enantiômero (-), um diastereôisomero individual, ou de uma mistura de diastereôisomeros do mesmo; ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os sintomas da dependência de droga incluem, mas não são limitados a, irritabilidade, alterações de modo, insônia, náuseas, vomitos, e dor abdominal. Os sintomas de glaucoma, incluem, mas não são limitados a, visão embaçada, vomitos, náusea, e dor severa.

Em uma modalidade está um método para o tratamento, 3 0 prevenção, ou melhora de um ou vários sintomas de um opiáceo e/ou doença mediada por receptor NMDA, desordem ou condição o método que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+)-enatiômero e enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enatiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enatiômero e aproximadamente 10% ou o menos em peso do enantiômero (-), um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros do mesmo; ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Apresentados aqui estão métodos para tratar um sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeito de ter uma doença envolvendo, mas não limitada a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, ou para impedir tal doença, desordem ou condição em um sujeito inclinado a doença, desordem ou condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do ( + ) -enatiômero e enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enatiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enatiômero e a aproximadamente 10% ou o menos em peso do enantiômero (-), de um diastereôisomero individual, ou de uma mistura de diastereôisomeros do mesmo; ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; para efetuar variação inter-individual diminuída em níveis do plasma do composto ou um metabolito do mesmo, durante o tratamento da doença em comparação com o composto não isotopicamente enriquecido.

Em certas modalidades a variação inter-individual em níveis do plasma dos compostos da fórmula 1, ou metabolitos do mesmo, é diminuída em mais de aproximadamente 5%, mais do que aproximadamente 10%, mais do que aproximadamente 20%, mais do que aproximadamente 3 0%, mais do que aproximadamente 4 0%, ou mais do que aproximadamente 5 0% em comparação ao composto correspondente não isotopicamente enriquecido

Apresentados aqui estão métodos para tratar um

sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeito de ter uma doença envolvendo, mas não limitada a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, ou para impedir tal doença, desordem ou condição em um sujeito inclinado a doença, desordem ou condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+)-enatiômero e o enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enatiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)enatiômero e a aproximadamente 10% ou o menos em peso do enantiômero (-), um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros do mesmo; ou

2 0 um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente

aceitável do mesmo; para efetuar níveis médios aumentados no plasma do composto ou níveis médios diminuídos no plasma de pelo menos um metabolito do composto por dosagem unitária em comparação ao composto corresponde não isotopicamente enriquecido.

Em determinadas modalidades, os níveis de plasma médios do composto da Fórmula 1 são aumentados em mais do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 2 0%, maior do que aproximadamente 3 0%,

3 0 maior do que aproximadamente 4 0%, ou maior do que

aproximadamente 50% como comparado aos compostos enriquecidos não isotopicamente.

Em determinadas modalidades, os níveis de plasma médios de um metabólito do composto da fórmula 1 são diminuídos por mais do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 2 0%, maior do que aproximadamente 3 0%, maior do que aproximadamente 4 0%, ou maior do que aproximadamente 50% como comparado aos compostos enriquecidos não isotopicamente.

Os níveis do plasma do composto da fórmula 1, ou metabólitos dos mesmos, são medidos usando os métodos descritos por Li et al. (Rapid Comiuunications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950).

Fornecidos aqui são os métodos para tratar um sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeitado de ter uma doença envolvendo, mas não limitada a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, ou para prevenir tal doença, desordem ou condição em um sujeito propenso à doença, desordem ou condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+)-enatiômero e o enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enatiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )-enatiômero e a aproximadamente 10% ou menos em peso do enantiômero (-), um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros do mesmo; ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; para efetuar uma inibição diminuída de, e/ou o metabolismo por pelo menos por uma isoforma P450do citocromo no sujeito durante o tratamento da doença como 3 0 comparado ao composto enriquecido não isotopicamente correspondente.

Exemplo de isoformas de citocromo P450 em um sujeito mamífero incluem, sem se limitarem a, CYPlAl; CYP1A2; CYPlBl; CYP2A6; CYP2Al3; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C18; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP2G1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1;

CYP3A4 CYP4F2 CYP5A1

CYP3A5; CYP3A5P1; CYP3A5P2; CYP3A7; CYP4A11; CYP4B1;

CYP4F3; CYP4F8 CYP7Al; CYP7B1

CYP11B2; CYP17; CYPl9

CYP4F11; CYP4F12; CYP4X1; CYP4Z1; CYP8Al; CYP8B1; CYP11A1; CYP11B1; CYP21; CYP24; CYP2 6A1; CYP2 6B1; CYP2 7A1; CYP2 7B1; CYP3 9; CYP4 6 e CYP51.

Em determinadas modalidades, a diminuição na inibição da isoforma P450 do citocromo por um composto da

fórmula 1 é maior do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 2 0%, maior do que aproximadamente 3 0%, maior do que aproximadamente 4 0%, ou maior do que aproximadamente 5 0% como comparado aos compostos enriquecidos não isotopicamente.

A inibição da isoforma P450 do citocromo é medida

pelo método de Ko et al. (British Journal of Clinicai Pharmacology, 2000, 49, 343-351).

Fornecidos aqui são os métodos para tratar um sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeitado de ter

2 0 uma doença envolvendo, mas não limitado a, dor, ansiedade,

neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, tal como doença, desordem ou condição em um sujeito propenso à doença, desordem ou condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade

terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma

3 0 mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )

enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a afetar um metabolismo diminuído via pelo menos uma isoforma P450 do citocromo expressado polimorficamente no sujeito durante o tratamento da doença como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente.

Os exemplos de isoformas P450 do citocromo expressado polimorficamente em um sujeito mamífero incluem, mas não são limitados a, CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; e CYP2D6.

Em determinadas modalidades, a diminuição no metabolismo do composto da fórmula 1 por pelo menos uma isoforma P450 do citocromo expressado polimorficamente é maior do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 20%, maior do que aproximadamente 3 0%, maior do que aproximadamente 4 0%, Oul maior do que aproximadamente 50% como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente correspondente.

As atividades metabólicas das isoforma P45o do citocromo são medidas pelo método descrito no exemplo 2.

Fornecidos aqui são os métodos para tratar um sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeitado de ter uma doença envolvendo, mas não limitado a, dor; ansiedade; neurodegeneração; dependência de droga; tosse; tensão muscular e/ou glaucoma; ou para prevenir tal doença; desordem ou condição em um sujeito propenso à doença; desordem ou 2 5 condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+)enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, de modo a afetar pelo menos parâmetros de gerenciamento de glaucoma e/ou, relaxante muscular; de anti- ansiedade,· de antitosse; neuroprotetores analgésicos aperfeiçoados significativamente e estatisticamente.

Fornecidos aqui são os métodos para tratar um sujeito, incluindo um ser humano, tendo ou suspeitado de ter uma doença envolvendo, mas não limitado a, dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e/ou glaucoma, ou para prevenir tal doença, desordem ou condição em um sujeito propenso à doença, desordem ou condição; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura do (+) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero 2 0 individual, ou uma mistura de diastereôisomeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de modo a afetar um efeito clínico aperfeiçoado compreendendo a manutenção do benefício clínico (por exemplo, analgésico, relaxante muscular, neuroprotetor, redução da tosse, ansiedade reduzida, e/ou gerenciamento de glaucoma) como comparado ao composto enriquecido não isotopicamente correspondente.

Em algumas modalidades, a doença ou a condição em que a mesma é benéfica para modular um receptor opiato e/ou receptor N-metil-D-aspartato é selecionado do grupo consistindo em dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e glaucoma.

Em algumas modalidades, existem métodos fornecidos para tratar um sujeito mamífero, particularmente um ser humano tendo, ou suspeitado de ter, ou propenso de ter uma doença, desordem ou condição em que a mesma é benéfica para modular o receptor opiato e/ou NMDA compreendendo administrar a um sujeito mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador do receptor opiato e/ou NMDA compreendendo administrar a um sujeito mamífero na necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula 1, um único enantiômero da fórmula 1, uma mistura do ( + ) enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual da fórmula 1, ou uma mistura de diastereôisomeros; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; contanto que o composto da fórmula 1 contém pelo menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento do

2 0 deutério no composto da fórmula 1 é pelo menos

aproximadamente 1%.

Em ainda outras modalidades, existem métodos fornecidos para tratar um sujeito mamífero, particularmente um ser humano tendo, ou suspeitado de ter, ou propenso de ter uma doença ou condição em que a mesma é benéfica para modular um receptor opiato e/ou NMDA compreendendo administrar a um sujeito mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador do receptor opiato e/ou NMDA compreendendo pelo menos um dos compostos da

3 0 fórmula 1, ou um único enantiômero, uma mistura do ( + )

enantiômero e o (-) enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma 10

15

mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) enantiômero, um diastereôisomero individual, ou uma mistura de diastereôisomeros dos mesmos; ou um sal, solvato, ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o composto não pode ser:

tratado e a condição do sujeito, o composto da fórmula 1 fornecido aqui pode ser administrado por vias de administração orais, parenterais (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistemal, injeção subcutânea, ou implante), inalações, nasais, vaginais, retais, sublinguais, ou tópicas (por exemplo, transdérmica ou local) , e pode ser formulado, sozinho ou junto, na unidade de dosagem apropriada com portadores, adjuvantes e veículos apropriados

farmaceuticamente aceitáveis para cada via de administração.

A dose pode ser sob a forma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis, ou mais subdoses que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou subdoses podem

Dependendo da doença, desordem ou sintoma a ser ser administradas sob a forma de unidades de dosagem que contêm de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramas, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 miligramas, ou de 0,5 aproximadamente a aproximadamente 100 miligramas de ingredientes ativos por unidade de dosagem, e se a condição do paciente exigir, a dose pode, por meio alternativo, ser administrada como uma infusão contínua.

Em determinadas modalidades, um nível de dosagem apropriado é aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 0 mg por kg de peso corporal do paciente por dia (mg/kg por dia), aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por dia, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Um nível

de dosagem apropriado pode ser aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg por dia, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg por dia. Dentro desta escala a dosagem pode ser aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1,

2 0 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, aproximadamente

1,0 a aproximadamente 10, ou aproximadamente 10 a aproximadamente 5 0 mg/kg por dia.

Terapia de Combinação Os compostos fornecidos aqui podem igualmente ser

combinados ou usados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, na prevenção, ou na melhora de um ou mais sintomas de hipertensão, falha cardíaca, prostatite, e/ou hiperplasia prostática benigna. Ou, como exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode

3 0 ser realçada pela administração de um adjuvante (isto é, o

próprio adjuvante pode somente ter o mínimo benefício terapêutico, porém em combinação com um outro agente terapêutico, o total benefício terapêutico ao paciente é alcançado).

Tais outros agentes, adjuvantes, ou drogas podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada logo, simultaneamente ou seqüencialmente com um composto da fórmula 1. Quando um composto da fórmula 1 fornecido aqui é usado contemporaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas em adição ao composto fornecido aqui pode ser utilizada, porém não é necessária. Conformemente, as composições farmacêuticas fornecidas aqui incluem aquelas que igualmente contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, em adição ao composto fornecido aqui.

Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui __podem ser combinados com um ou mais moduladores do receptor opiato, incluindo, mas não limitados a: morfina, codeína, tebaína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, fentanila, D-metilfentanila, alfentanil, sufentanil, remifentanila, carfentanila,

ohmefentanila, petidina, keotbemidona, propoxifeno,

dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, buprenorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levofanol, naloxona, naltrexona, e tramado1.

Em determinadas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais moduladores do receptor NMDA, incluindo, mas não limitados ao grupo incluindo, memantina, amantadina, dextrometorfano, dextrorfano, ibogaína, ketamina, óxido nitroso, fenciclidina, e tramadol.

Dependendo da doença, desordem ou sintoma a ser 3 0 tratado e a condição do sujeito, o composto da fórmula 1 fornecido aqui pode ser administrado por vias de administração orais, parenterais (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistemal, injeção subcutânea, ou implante) , inalações, nasais, vaginais, retais, sublinguais, ou tópicas (por exemplo, transdérmica ou local), e pode ser formulado, sozinho ou junto, na unidade de dosagem apropriada com portadores, adjuvantes e veículos apropriados

farmaceuticamente aceitáveis para cada via de administração.

A dose pode ser sob a forma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis, ou mais subdoses que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou subdoses podem ser administradas sob a forma de unidades de dosagem que contêm de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramas, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 miligramas, ou de 0,5 aproximadamente a aproximadamente 100 miligramas de ingredientes ativos por unidade de dosagem, e se a condição do paciente exigir, a dose pode, por meio alternativo, ser administrada como uma infusão contínua.

Em determinadas modalidades, um nível de dosagem apropriado é aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia (mg/kg por dia), aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por dia, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem apropriado pode ser aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg por dia, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg por dia. Dentro desta escala a dosagem pode ser aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10, ou aproximadamente 10 a aproximadamente 5 0 mg/kg por dia.

Terapia de Combinação Os compostos fornecidos aqui podem igualmente ser combinados ou usados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, na prevenção, ou na melhora de um ou mais sintomas de hipertensão, falha cardíaca, prostatite, e/ou hiperplasia prostática benigna. Ou, como exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode ser realçada pela administração de um adjuvante (isto é, o próprio adjuvante pode somente ter o mínimo benefício terapêutico, porém em combinação com um outro agente terapêutico, o total benefício terapêutico ao paciente é alcançado).

Tais outros agentes, adjuvantes, ou drogas podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada logo, simultaneamente ou seqüencialmente com um composto da fórmula 1. Quando um composto da fórmula 1 fornecido aqui é usado contemporaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas em adição ao composto fornecido aqui pode ser utilizada, porém não é necessária. Conformemente, as composições farmacêuticas fornecidas aqui incluem aquelas que igualmente contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, em adição ao composto fornecido aqui.

Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais moduladores do receptor opiato, incluindo, mas não limitados a: morfina; codeína; tebaína; diacetilmorfina; hidrocodona; hidromorfona; oximorfona; nicomorfina; fentanila; D-Tnetilfentanila; alfentanil; sufentanil; remifentanila; carfentanila; ohmefentanila; petidina; keotbemidona; propoxifeno;

dextropropoxifeno; metadona; loperamida; pentazocina; buprenorfina; etorfina; butorfanol; nalbufina; levofanol; naloxona; naltrexona e tramado1.

Em determinadas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais moduladores do receptor NMDA, incluindo, mas não limitados ao grupo incluindo, memantina, amantadina, dextrometorfano, dextrorfano, ibogaína, ketamina, óxido nitroso, fenciclidina, e tramado1.

Os compostos fornecidos aqui podem igualmente ser

administrados em combinação com outras classes de compostos, incluindo, mas não limitados a, inibidores de enzima (ECE) convertendo endotelin, tais como fosforamidon; antagonistas do receptor de tromboxano, tais como ifetroban; abridores do canal de potássio; inibidores de trombina, tais como hirudin; inibidores do fator de crescimento, tais como moduladores da atividade de PDGF; antagonistas do fator de ativação de plaqueta (PAF); agentes antiplaquetas, tais como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por exemplo, abdximab, eptifibatide, e tirofiban) , antagonistas de P2Y (AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidine e CS-747) ; e aspirina; anticoagulantes, tais como warfarin; heparinas de baixo peso molecular, tais como enoxaparin; inibidores de fator VIIa e inibidores de fator Xa,- inibidores de renina; inibidores

2 0 neutros de endopeptidase (NEP); inibidores de vasopepsidase

(inibidores duplos de NEP-ACE); tais como omapatrilat e gemopatrilat; inibidores de reductase de HMG CoA, tais como pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (a.k.a. itavastatin, nisvastatin, ou nisbastatin) , e ZD-4522 (igualmente conhecido como rosuvastatin, ou atavastatin ou visastatin); inibidores de sintetase de esqualeno; fibratos sequestrantes de ácido de bilis, tais como questran; niacin agentes antiateroscleróticos, tais como inibidores de ACAT inibidores de MTP; bloqueadores de canal de cálcio, tais como

3 0 besilato de amlodipina; ativadores de canal de potássio;

agentes alfa-adrenérgicos; agentes beta-adrenérgicos, tais como carvedilol e metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tais como clorotlazida, hidrochiorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida,

metilclorotiazida, trichiorometiazida, politiazida,

benzotlazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosenilde, musolimina, bumetanida, triamterene, amilorídeo, e espironolactona; agentes trombolíticos, tais como ativador de plasminogênio de tecido (tPA), tPA recombinante, estreptocinase, urocinase, prourocinase, e complexo ativador de estreptocinase de plasminogênio anisolado (APSAC); agentes antidiabéticos, tais como biguanidas (por exemplo, metformin) , inibidores do glucosidase (por exemplo, acarbose) , insulinas, meglitinides (por exemplo,

repaglinide), sulfoniluréias (por exemplo, glimepiride, gliburide, e glipizide), tiozolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), e agonistas de PPAR-gama; antagonistas do receptor do mineralocorticóide, tais como espironolactona e eplerenona; secretagogues de hormônio de crescimento; inibidores de aP2; inibidores de f osf odiesterase, tais como inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil); inibidores de proteína tirosina quinase; antiinflamatórios; antiproliferativos, tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetil; agentes quimioterapêuticos; imunossupressores; agentes anticancerosos e agentes citotóxicos (por exemplo, agentes alquilantes, tais como mostardas de nitrogênio, sulfonatos de alquila, nitrosouréias, etileniminas, e triazenos); antimetabólitos, tais como antagonistas de folato, análogos de purina, e análogos de piridina; antibióticos, tais como antraciclinas, bleomicinas, mitomicin, dactinomicin, e plicamicin; enzimas, tais como L- asparaginase; inibidores de transferase de proteína farnesila; agentes hormonais, tais como glucocorticóides (por exemplo, cortisona), estrogênios/antiestrogênios, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, e antagonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizante, e acetato de octreotideo; agentes disruptores de microtúbulo, tais como ecteinascidins; agentes estabilizantes de microtúbulo, tais como pacitaxel, docetaxel, e epotilonas A-F; produtos derivados de planta, tais como alcalóides de vinca, epipodofillotoxins, e taxanos; e inibidores de topoisomerase; inibidores de transferase proteína-fenila; e ciclosporins; esteróides, tais como prednisona e dexametasona; drogas citotóxicas, tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-alfa, tais como tenidap; anticorpos anti- TNF ou receptor solúvel de TNF, tal como etanercept, rapamicin, e leflunimide; e inibidores (COX-2)

ciclooxigenase-2, tais como celecoxib e rofecoxib; e agentes variados como, hidroxiuréia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, compostos de ouro, complexos da coordenação de platina, tais como cisplatina, satraplatina, e carboplatina.

Kits / Artigos de Fabricação Para o uso nas aplicações terapêuticas descritas

aqui, kits e artigos de fabricação são descritos igualmente aqui. Tais kits podem compreender um veículo, pacote, ou recipiente que seja dividido em compartimentos para receber um ou mais recipientes tais como tubos de ensaio, tubos, e 2 5 similares, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a ser usado em um método descrito aqui. Os recipientes apropriados incluem, por exemplo, frascos, tubos de ensaio, seringas, e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.

Por exemplo, os recipientes podem compreender um ou mais compostos descritos aqui, opcionalmente em uma composição ou em combinação com um outro agente como descrito aqui. Os recipientes têm opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um tubo de ensaio que têm um bujão perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição ou uma etiqueta ou umas instruções relacionadas a seu uso nos métodos descritos aqui.

Um kit compreenderá tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais dos vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista do anúncio publicitário e do usuário para o uso de um composto descrito aqui. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não são limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículos, pacote, recipiente, tubo de ensaio e/ou rótulos de tubo que listam índices e/ou instruções para o uso, e inserções de pacote com instruções para o uso. Um conjunto de instruções igualmente será tipicamente incluído.

2 0 Uma etiqueta pode estar ligada ou associada com o

recipiente. Uma etiqueta pode estar em um recipiente quando as letras, os números ou outras características formando a etiqueta são unidos, moldados ou gravados no próprio recipiente; uma etiqueta pode ser associada com um recipiente quando o mesmo está presente dentro de um receptáculo ou de um veículo que igualmente prende o recipiente, por exemplo, como uma inserção de pacote. Uma etiqueta pode ser usada para indicar que os índices devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. A etiqueta pode igualmente indicar

3 0 direções para o uso dos índices, como nos métodos descritos

aqui .

EXEMPLOS

Para todos os exemplos a seguir, métodos padrão de desenvolvimento e purificação conhecidos àqueles habilitados na arte podem ser utilizados. A metodologia sintética ilustrada no Esquema 1 tem a intenção de exemplificar a química aplicável através do uso de exemplos específicos e não é indicativa do escopo do que é reivindicado aqui.

D3CO

Exemplo 1 Síntese de d3-codeína Hidróxido de Trimetil-d9 anilínio (1,91 g, 1,00 equivalente) é preparado de acordo com o procedimento descrito em Wong et al., Journal of Chromatography, 1976, 116 (2), 321 - 31, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Morfina (3,37 g, 11,8 mmol) em tolueno (30 mL) é aquecida sob refluxo para remover água até pelo menos 50% do tolueno seco deixado no frasco reacional. Uma mistura separada de metilação é preparada combinando o hidróxido de trimetil-d9 anilínio (1,91 g, 1,00 equivalente) com etanol (10 mL). A mistura de metilação é então adicionada à mistura de morfina em refluxo durante 1 hora. A mistura é resfriada para 8O0C e tratada com água deionizada (15 mL). Uma solução 2 0 de NaOH (25%) é adicionada até pH ~ 11. Após repousar por duas horas na temperatura ambiente, a camada aquosa é separada. A camada orgânica é seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e cromatografada para fornecer a codeína-d3 pura e a anilina-d9 recuperada (que pode ser reciclada para produzir o hidróxido de trimetil-d9 anilínio).

Exemplo 2

Metabolismo in vitro usando enzimas do citocromo P450 humanas

As enzimas do citocromo P450 são expressas a partir do cDNA humano correspondente usando um sistema de expressão de baculovírus (BD Biosciences). Uma mistura reacional de 0,25 mililitros contendo 0,8 miligramas por mililitro de proteína, NADP+ 1,3 milimolar, glicose-6-fosfato 3,3 milimolar, glicose-6-fosfato desidrogenase 0,4 U/mL, cloreto de magnésio 3,3 milimolar e 0,2 milimolar de um composto de Fórmula 1, o composto não-isotopicamente enriquecido correspondente ou o padrão ou o controle em fosfato de potássio 100 milimolar (pH 7,4) é incubada a 37°C por 20 min. Após a incubação, a reação é parada pela adição de um solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila, ácido tricloroacético 20%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%, ácido perclórico 70%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%) e centrifugada (10.000 g) por 3 minutos. O sobrenadante é analisado por HPLC/MS/MS.

Cit ocromo P450 Padrão CYP 1A2 Fenacetina CYP 2A6 Cumarina CYP 2B6 [13C] - (S) - mefenitoína CYP 2C8 Paclitaxel CYP 2C9 Diclofenac o CYP 2C19 [13C] - (S) - mefenitoína CYP 2D6 (+/-)- Bufuralol CYP 2E1 Clorzoxazo na CYP 3A4 Testostero na CYP 4A Ácido [13C] -láurico

Farmacologia

Exemplo 3 Determinação da Atividade Opiácea As substancias de teste sao analisadas para atividade opiacea pelo metodo descrito em Childers et al·, European Journal of Pharmacology, 1979, 55, 11 — 18, ο qual e incorporado a qui por referencia em sua totalidade. Ratos Sprague-Dawley machos (150-200 g) sao mortos por decapitaqao e os cerebros sao rapidamente removidos e colocados em tampao Tris cloridrato 0,05 M gelado, pH 7,7 a 25°C. Para ensaios de ligagao rotineiros, ο cerebro menos ο cerebelo e homogene i ζ ado em 40 volumes de tampao Tris cloridrato usando um Brinkman Polytron (ajuste 5, 20 segundos). Os homogenatos sao entao centrifugados a 4 0C por 10 minutos a 49.000 χ g. Os pellets sao resuspensos no tampao Tris (10 mg de tecido/mL), incubados por 40 minutos a 37°C, centrifugados a 4 0C por 10 minutos, resuspensos em tampao fresco (10 mg de tecido original/mL) e entao usados para estudos de ligagao. As experiencias de ligagao padrao sao executadas a 250C por 40 minutos. As misturas reacionais (volume final 2 mL) contem suspensao de tecido, droga nao marcada e um dos seguintes compostos radioativos： 3H-naloxona, 1, 1 nanomolar (20 Ci/mmol) , 3H-dihidromorf ina, 0, 7 nanomolar (45 Ci/mmol) , 3H- metionina encefalina, 1,3 nanomolar (17,4 Ci/mmol), 3H- etorfina, 0,42 nanomolar (30 Ci/mmol) ou 3Hdiprenorfina, 0,54 nanomolar (25 Ci/mmol). Bacitracina (50 micrograma/mL) e adicionada a todos os ensaios contendo encefalinas para protege-Ios da degradagao proteolitica.

Exemplo 4

Ensaio de Estabilidade Microssomal de Figado In vitro

Os ensaios de estabilidade microssomal de figado foram conduzidos a 1 mg por mL de proteina de microssomo de

fIgado com um sistema de geragao de NADPH em NaHCO3 2% (NADPH 2,2 mM, glicose-6-fosfato 25,6 mM, 6 unidades por mL de glicose-6-fosfato desidrogenase e MgCl2 3 , 3 mM) . Os compostos de teste foram preparados como solugoes em acetonitrila-agua 20% e adicionados a mistura de ensaio (concentragao final do ensaio 5 microgramas por mL) e incubados a 37 0C. A concentragao final de acetonitrila no ensaio foi <1%. Aliquotas (50 μ!>) foram tirades nos tempos 〇,15, 30, 45, e 60 minutos, e diluidas com acetonitrila gelada (200 yL) para parar as reaqdes. Amostras foram centrifugadas a 12000 RPM por 10 minutos para precipitar proteinas. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos de microcentrifuga e estocados para analise de LC/MS/MS da meia-vida de degradagao dos compostos de teste. Os compostos de Formula 1 de acordo com a presente divulgagao que foram testados nesse ensaio mostraram um aumento de 10% ou mais na meia-vida de degradagao, quando comparado com a droga nao-isotopicamente enriquecida. Por exemplo, as meias-vidas de degradagao de

f oram aumentadas por 35-65% quando comparado aos compostos nao-isotopicamente enriquecidos. Os exemplos apresentados acima sao fornecidos para

dar a que Ies de habi lidade ordinaria na arte com uma

divulgagao e descrigao completas de como fazer e usar as modalidades reivindicadas, e nao tem a intengao de limitar ο escopo do que e divulgado aqui. Todas as publicagoes, patentes, e pedidos de patente mencionados nesta especif icagao sao incorporados aqui por referenda como se cada tal publicagao, patente ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado aqui por referenda. Entretanto, no que diz respeito a quaisquer termos similares ou identicos encontrados em ambas as publicagoes incorporadas ou em referencias e naquelas explicitamente publicadas ou definidas aqui, entao aqueles termos, definigoes, ou significados explicitamente publicados aqui deverao controlar em todos os

respeitos.

Claims (21)

1.. COMPOSTO, caracterizado por se de formula 1： ou um ύηίοο enantiomero, uma mistura de um ( + )- enantiomero e um (-)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )_ enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereosomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro-droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha contxnua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2; R3; R4; R5; R6; R8; R9; Rio； Rn e R12 sao “ selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H' e - CD3; R13 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -OH, e -OD,. quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao simples, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Z e selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C (D) OH, C (D)ODf e carbonila (C=O); contanto que um composto da formula 1 contem pelo menos um atomo de deuterio e esse enriquecimento de deuterio em um composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%; e com a condigao que um composto da formula 1 nao pode ser selecionado do grupo consistindo em：

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicagao 1' caracterizado pelo fato de que ο composto contem aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantiomero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )- enantiomero do composto.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que ο dito composto contem aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) -enantiomero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero do composto.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em： . . <formula>formula see original document page 133</formula> <formula>formula see original document page 134</formula> <formula>formula see original document page 135</formula> <formula>formula see original document page 136</formula> <formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula> <formula>formula see original document page 139</formula> <formula>formula see original document page 140</formula> <formula>formula see original document page 141</formula> <formula>formula see original document page 142</formula> <formula>formula see original document page 143</formula> <formula>formula see original document page 144</formula> <formula>formula see original document page 145</formula> <formula>formula see original document page 146</formula> <formula>formula see original document page 147</formula> <formula>formula see original document page 148</formula> <formula>formula see original document page 149</formula> <formula>formula see original document page 150</formula> <formula>formula see original document page 151</formula> <formula>formula see original document page 152</formula> <formula>formula see original document page 153</formula> <formula>formula see original document page 154</formula> <formula>formula see original document page 155</formula> <formula>formula see original document page 156</formula> <formula>formula see original document page 157</formula> <formula>formula see original document page 158</formula> <formula>formula see original document page 159</formula> <formula>formula see original document page 160</formula> <formula>formula see original document page 161</formula> <formula>formula see original document page 162</formula>ου um enantiomero e aproximadamente aproximadamente iinico enantiomero, uma mistura de um ( + )- um (-)-enantiomero, uma mistura de 90% ou mais em peso do (-) -enantiomero e 10% ou menos em peso do (+)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisdmero individual, ou uma mistura de diastereois0meros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo·

5. METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA DOEN^A OU CONDIC^AO, caracterizado pelo fato de que ο mesmo e benefico para modular um receptor opiato ou um receptor N- metil-D-aspartato, compreendendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para afetar a variagao inter-individual diminuida em niveis de plasma do composto ou um metabolito do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente； em que ο composto da formula 1 tem a estrutura： <formula>formula see original document page 163</formula> ou um ianico enantiSmero, uma mistura de um enantiomero e um (-)-enantiSmero, uma mistura aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereois6mero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que ： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligaqao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2 ； R3 ； R4 ； Rs ； Re ； Rs ； Rg ； Rio ； Rn e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -GDH2, -CD2H, e - CD3; R13 e selecionado do grupo consi s tindo em hidrogenio, deuterio, -OH, e -OD/ quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua represents uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao simples, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Z e selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD, e carbonila (C=O); contanto que um composto da formula 1 contem pelo menos um atomo de deuterio； e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%.

6. METODO DE TRATAR UM MAMfFERO SOFRENDO DE UMA DOENQA OU CONDIQAo, caracterizado pelo fato de que ο mesmo e beliefico para modular um receptor opiato ou um receptor N- metil-D-aspartato, compreendendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para afetar niveis de plasma medios aumentados do composto por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente； em que ο composto da formula 1 tern a estrutura ： <formula>formula see original document page 165</formula> ou um unico enantiomero, uma mistura de um ( + )- enantiomero e um (-) -enantiomero, uma mistuira: de- aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer liga^ao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2; R3; R4; Rs； Re； Rs ； Rg； Rio； Rn e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3; R13 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -OH7 e -OD; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua represents uma ligagao simples, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; e selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C (D) OH, C (D)OD, e carbonila (C=O)； P' - contanto que ο composto da formula 1 contem pelo menos um atomo de deuterio； e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%.

7 . METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA DOENC^A OU CONDiqAO, caracterizado pelo fato de que ο mesmo e benefico para modular um receptor opiato ou um receptor N- metil-D-aspartato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para afetar niveis de plasma medios diminuidos de pelo menos um metabolito do composto por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente； em que ο composto da formula 1 tem a estrutura： <formula>formula see original document page 166</formula> ou um ύηίοο enantiomero, uma mistura de um ( + )- enantiomero e um (-) -enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) - enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tern uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2; R3; R4; Rs； Re； Rs ； Rg； Rio； Rix e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3; R13 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -OH, e -0D； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao simples, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Ze selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD, e carbonila (C=O)； f contanto que ο composto da formula 1 contem pelo menos um atomo de deuterio； e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%.

8 . METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA DOENQA, DESORDEM, SINTOMA OU CONDIςΑΟ, caracterizado pelo f ato de que ο mesmo e benef ico para modular um receptor opiato ou um receptor N-metil-D-aspartato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para afetar um metabolismo diminuido por pelo menos uma isoforma P450 do citocromo polimorficamente expressado em individuos mamiferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente, em que ο composto da formula 1 tem a estrutura： <formula>formula see original document page 168</formula> ou um iinico enantiomero, uma mistura de um ( + )- enantiomero e um (-)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantidmero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) - enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+ )- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereois0meros da mesma； ou um sal, solvate, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2 ； Ra ； R4 ； Rs ； Re ； Rs ； Rg ； Rio ； Rn e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H, e 一 CD3; R13 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio· -OH7 e -OD； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligaqao dupla, ______ "“ - XeY sao selecionados independentemente do g-rupo consistindo em C-H, e C-D; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao simples,XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Z e selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD7 e carbonila (C=O)； contanto que ο compos to da formula 1 contem pelo menos um atomo de deuterio； e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%.

9. METODO, de acordo com a reivindicagao 8, caracterizado pelo fato de que a isoforma P450 do citocromo e selecionada do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6.

10. METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA DOENQA OU CONDIC^AO, caracterizado pelo fato de que ο mesmo e benefico para modular um receptor opiato ou um receptor N- metil-D-aspartato, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para af etar uma inibigao diminuida de pelo menos uma isoforma P450 do citocromo em individuos mamlferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente, em que ο composto da formula 1 tem a estrutura： <formula>formula see original document page 170</formula> ou um iiriico enantiomero, uma mistura de um ( + )- enantiomero e um (-)-enantiSmero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) - enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha cpntinua representa uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans; ^2 r R3 , R4 / R5 , ^6 / 只8 / R9/ RlO / Rll / e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； Ri e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3; Ri3 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -OH, e -0D; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em C-Hi e C-D； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha contxnua representa uma ligagao simples, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2 ； Ze selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C (D) OH, C(D)OD, e carbonila (C=O)； contanto que ο composto da formula 1 cont.em pelo menos um atomo de deuterio; e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadamente 1%.

11. METODO, de acordo com a da reivindicagao 10, caracterizado pelo fato de que a isoforma P450 do citocromo e selecionada do grupo consistindo em CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8f CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7t CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12· CYP4X1, CYP4Z1· CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2· CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP2 7A1, CYP27B1, CYP39, CYP4 6, e CYP51.

12. METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA DOENgA, DESORDEM, SINTOMA OU CONDIςΑΟ, caracterizado pelo fato de que ο mesmo e benef ico para modular um receptor opiato ou um receptor N-metil-D-aspartato, compreendendo admiriistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da formula 1 assim como para deduzir um efeito ' clinico aperfeigoado durante ο tratamento em mamiferos por unidade de dosagem do mesmo como comparado ao composto enriquecido nao isotopicamente, em que ο composto da formula 1 tem a estrutura： <formula>formula see original document page 172</formula> mistura de um ( + )- uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-) -enantidmeiro e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+ )-enanti3mer*o, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiomero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que ： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua represents uma ligagao selecionada do grupo consistindo em uma ligagao simples e uma ligagao dupla, e qualquer ligagao dupla carbono-carbono tem uma configuragao selecionada do grupo consistindo em cis e trans； R2, R3 / R4 / R5 / Re / Re / R9 / Rio r R11 / e R12 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, e deuterio； R1 e R7 sao selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - “ CD3 ； Ri3 e selecionado do grupo consistindo em hidrogenio, deuterio, -OH7 e -OD； quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao dupla, XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo ou um enantiomero e Gnico enantiomero, uma um (-)-enant i ome rο, em C-H7 e C-D; quando a ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha continua representa uma ligagao simples,XeY sao selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Z e selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD, e carbonila (C=O); contanto que ο composto da formula 1 contern pelo menos um atomo de deuterio； e contanto que ο enriquecimento de deuterio no composto da formula 1 e pelo menos aproximadameηte 1%.

13. METODO DE TRATAR UM MAMIFERO SOFRENDO DE UMA ΏΟΕΝςΑ, DESORDEM, SINTOMA OU C〇NDI(；瓦〇， caracterizado pelo f ato de que ο mesmo e benef ico para modular um receptor opiato ou um receptor N-metil-D-aspartato, compreendendo administrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamente ef icaz de um composto da formula 1, em que ο composto da formula 1 tern a estrutura： <formula>formula see original document page 173</formula> ou um lanico enantiSmero, uma mistura de um ( + )— enantiomero e um (-)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiSmero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiomero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )- enantiomero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiSmero, um diastereoisomero individual, ou uma mistura de diastereoisomeros da mesma； ou um sal, solvato, ou pro- droga farmaceuticamente aceitavel do mesmo, em que： qualquer ligagao representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação selecionada do grupo consistindo em uma ligação simples e uma ligação dupla, e qualquer ligação dupla carbono-carbono tem uma configuração selecionada do grupo consistindo em eis e trans ; R2. R3; R4,- Rs; Re; Rs; Rg; Rio; Rn e R12 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, e deutério; R1 e R7 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, -CH3, -CDH2, -CD2H, e - CD3; R13 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, -OH, e -OD; quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação dupla, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em C-H, e C-D; quando a ligação representada por uma linha pontilhada e uma linha contínua representa uma ligação simples, XeY são selecionados independentemente do grupo consistindo em CH2, CHD, e CD2; Z é selecionado do grupo consistindo em C(H)OH, C(H)OD, C(D)OH, C(D)OD, e carbonila (C=0); contanto que o composto da fórmula 1 contém pelo menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no * composto da fórmula 1 é pelo menos aproximadamente 1%.

14. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 5, 6, 7, 8, 10, 12, e 13, caracterizado pelo fato de que a doença, desordem, sintoma ou condição é selecionado do grupo consistindo em dor, ansiedade, neurodegeneração, dependência de droga, tosse, tensão muscular e glaucoma.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido na reivindicação I7 ou um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ρ ' - - ou mais em peso do ( + ) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereoisômero individual, ou uma mistura de diastereoisômeros da mesma; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição é apropriada para a administração por infusão oral, parenteral, ou intravenosa.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, em que a administração oral compreende administrar um comprimido ou uma cápsula.

18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, em que a administração oral é administrada em uma dose de aproximadamente 0,1 miligrama a aproximadamente 1200 miligramas no total em uma base regular, incluindo em uma base diária.

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero do V composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) - enantiômero do composto.

20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) - enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiômero do composto.

21. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 5, 6, 7, 8, 10, 12, e 13, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 1 não pode ser: