BRPI0711228A2 - "composto, método de tratar um mamìfero que sofre de um doença ou de uma condição envolvendo as enzimas ciclooxiganase, composição farmacêutica, processo para e deuteração de um composto pelatroca de pelomenos um átomo de hidrogênio do dito composto com um átomo do deutério e processo para preparar m composto" - Google Patents
"composto, método de tratar um mamìfero que sofre de um doença ou de uma condição envolvendo as enzimas ciclooxiganase, composição farmacêutica, processo para e deuteração de um composto pelatroca de pelomenos um átomo de hidrogênio do dito composto com um átomo do deutério e processo para preparar m composto" Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSTO, MéTODO DE TRATAR UM MAMìFERO QUE SOFRE DE UMA DOENçA OU DE UMA CONDIçãO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, PROCESSO PARA A DEUTERAçAO DE UM COMPOSTO PELA TROCA DE PELO MENOS UM áTOMO DE HIDROGêNIO DO DITO COMPOSTO COM UM áTOMO DO DEUTéRIO E PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente descrição é direcionada aos moduladores das enzimas ciclooxigenase (COX) e sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a síntese química dos mesmos, e o uso médico de tais compostos para o tratamento e/ou a gerência da severidade e duração de dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer, e/ou condições mediadas por níveis de <225>-amilóide são descritas.
Description
COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A DEUTERAÇÃO DE UM COMPOSTO PELA TROCA DE PELO MENOS UM ÁTOMO DE HIDROGÊNIO DO DITO COMPOSTO COM UM ÁTOMO DO DEUTÉRIO E PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. N°. 60/809.107 depositado em 26 de Maio de 2006 e N°. 60/841.367 depositado em 30 de Agosto de 2006.
CAMPO
A presente descrição é direcionada aos moduladores das enzimas ciclooxigenase (COX) e sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a síntese química dos mesmos, e o uso médico de tais compostos para o tratamento e/ou a gerência da severidade e duração de dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta ant i inflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer, e/ou condições mediadas por níveis de β-amilóide.
FUNDAMENTOS
Ibuprofeno (Advil®, Motrin®, Nuprin®) é um inibidor de ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2) e tem sido comercialmente disponível desde 1968 e como uma droga sem receita desde 1984. O ibuprofeno é um membro da família de drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs), a qual inclui, mas não está limitada a fenoprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, suprofeno, zaltoprofeno, flunaxoprofeno, pirprofeno, e carprofeno. É postulado que a inibição de COX-2 iniba a síntese de prostaglandinas.
Naproxeno (Aleve, Anaprox®) também bloqueia a enzima que produz prostaglandina e é um membro da família de drogas dos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs).
<formula>formula see original document page 3</formula>
O ibuprofeno, naproxeno, e seus análogos relacionados citados acima são convertidos in vivo pela degradação oxidativa para múltiplos metabólitos. Isto pode ser investigado com o fenômeno relacionado ao metabolismo. Por exemplo, esta classe de drogas tais como ibuprofeno são metabolizadas por isozimas polimorficamente expressas do citocromo P450 incluindo CYPs 2C8 e 2C9m. Conseqüentemente, sua aplicação na polifarmácia é necessariamente complexa e tem demonstrado potencial para efeitos adversos. CYPs estão envolvidas no metabolismo de várias medicações que são tipicamente prescritas concorrentemente com essa classe de drogas e aumentam a variabilidade inter-paciente em resposta à polifarmácia. A deuteração irá grandiosamente estreitar a variabilidade inter-paciente e permitir o "clearance" (depuração) a proceder mais via as rotas de "clearance" não- ou menos-polimorficamente expressas, por exemplo, glucoronidação do ácido carboxílico de origem, quando comparado com a via de "clearance" do composto não- isotopicamente enriquecido. Portanto, existe a necessidade de moduladores de enzima ciclooxigenase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São descritos aqui inibidores deuterados de COX-1 e/ou COX-2. Em uma realização, o enriquecimento de deutério ocorre em uma posição específica sobre o inibidor. Em uma realização, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 1%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 10%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 20%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 50%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 70%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 8 0%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 90%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 95%. Em uma realização, o inibidor deuterado tem uma taxa de metabolismo mais lenta do que o inibidor protonado correspondente.
Ainda são descritos aqui os análogos deuterados de ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, suprofeno, zaltoprofeno, flunaxoprofeno, pirprofeno e carprofeno, incluindo, para cada um dos compostos acima mencionados, um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável. Em uma realização, o enriquecimento de deutério ocorre em uma posição específica sobre o composto. Em outra realização, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 1%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 10%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério é não menor do que aproximadamente 20%. Em outra realização, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 50%. Em ainda outra realização, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 70%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 80%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 90%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 95%. Em uma realização, o composto deuterado tem uma taxa de metabolismo mais lenta do que o composto protonado correspondente.
É fornecido aqui um composto selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 6</formula> <formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>
ou um único enantiômero, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma realização, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 1%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 10%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 20%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 50%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 7 0%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 80%. Em ainda uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 90%. Em uma realização adicional, o enriquecimento de deutério não é menor do que aproximadamente 95%. Em uma realização, o inibidor deuterado tem uma taxa de metabolismo mais lenta do que o inibidor protonado correspondente.
Também são fornecidas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito, incluindo uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) - enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda, é fornecido um método para evidenciar, modular e/ou regular as enzimas ciclooxigenase o qual compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Adicionalmente, é fornecido um método para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição selecionada de dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer, o qual compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, incluindo, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também é fornecido aqui um método para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição mediada por níveis de β-amilóide que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + )-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também é fornecido aqui artigos de manufatura e kit contendo os compostos descritos aqui. A título de exemplo, somente um kit ou artigo de manufatura podem incluir um recipiente (tal como uma garrafa) com uma quantidade desejada do composto (ou composição farmacêutica de um composto) descrito aqui. Tal kit ou artigo de manufatura pode ainda incluir instruções para usar o composto (ou composição farmacêutica de um composto) descrito aqui. As instruções podem estar anexadas ao recipiente, ou podem estar incluídas em uma embalagem (tal como uma caixa ou uma bolsa plástica ou de alumínio) segurando o recipiente.
Em outro aspecto é o uso de um composto descrito aqui na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição em um animal em que a enzima ciclooxigenase contribua para a patologia e/ou sintomatologia da doença ou condição. Em uma alternativa ou outra realização, a referida doença ou condição é dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteógeno, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor.
Em um outro aspecto, são descritos aqui processos para preparar um composto como inibidores de ciclooxigenase, ou outros derivados farmaceuticamente aceitáveis tais como derivados pró-drogas, ou isômeros individuais e misturas dos isômeros e enantiômeros dos mesmos.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência à mesma extensão que se cada publicação ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Para facilitar a compreensão da descrição determinada aqui, um número de termos é definido abaixo.
Como usado aqui, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" podem referir-se a artigos plurais a menos que indicado especificamente de outra maneira. Geralmente, a nomenclatura usada aqui e os procedimentos de laboratório em química orgânica, química medicinal, e farmacologia descrita aqui são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica. A menos que definidos de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm geralmente o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto a qual esta descrição pertence. No evento que existe uma pluralidade de definições para um termo aqui, aquele nesta seção prevalece a menos que estabelecido de outra maneira.
O termo "indivíduo" refere-se a um animal, incluindo, mas não limitado a, um primata (por exemplo, ser humano), vaca, carneiros, cabra, cavalo, cão, gato, coelho, rato, ou camundongo. Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados permutavelmente aqui em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, tal como um indivíduo humano.
Os termos "tratar", "tratamento" e "tratamento" são significados para incluir o alívio ou a anulação de uma desordem, doença, ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados com a desordem, doença, ou condição, ou alívio ou erradicação das causas da desordem, doença, ou própria condição.
Os termos "prevenir", "impedimento" e "prevenção" referem-se a um método para atrasar ou impossibilitar o início de uma desordem, doença, ou condição, e/ou seus sintomas assistentes, exceto um indivíduo de adquirir uma doença ou de reduzir um risco do indivíduo de adquirir uma desordem, uma doença, ou uma condição.
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto de que, quando administrado, seja suficiente para impedir o desenvolvimento, ou aliviar em certa medida, um ou mais sintomas da desordem, doença, ou condição que está sendo tratada. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também se refere à quantidade de um composto que seja suficiente para evidenciar a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, animal, ou ser humano que esteja sendo tratado por um pesquisador, por um veterinário, por um médico, ou por um clínico.
0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável", "excipiente farmaceuticamente aceitável", "veículo fisiologicamente aceitável", ou "excipiente fisiologicamente aceitável", refere-se a um material, composição, ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento, diluente, excipiente, solvente, ou material de encapsulamento líquido ou sólido. Cada componente deve ser "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica. Ele deve igualmente ser apropriado para o uso em contato com o tecido ou o órgão dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outras problemas ou complicações, proporcionais com uma relação razoável do benefício/risco. Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2 0 05; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto descrito aqui com outros componentes químicos, tais como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As técnicas múltiplas de administrar um composto existem na técnica incluindo, mas não limitado à administração oral, injeção, aerossol, parenteral, e tópica. As composições farmacêuticas podem igualmente ser obtidas reagindo compostos com os ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicilico e similares.
O termo "veículo" define um composto químico que facilite a realização de um composto em células ou tecidos.
Por exemplo, dimetilsulfoxido (DMSO) é um veículo geralmente utilizado porque facilita a absorção de muitos compostos orgânicos nas células ou tecidos de um organismo.
0 termo "enriquecimento do deutério" refere-se à porcentagem da realização do deutério em uma posição dada em uma molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento do deutério de aproximadamente 1% em uma dada posição significa que aproximadamente 1% das moléculas em uma dada amostra contém deutério na posição específica. Porque a distribuição de ocorrência natural do deutério é aproximadamente 0.0156%, o enriquecimento do deutério em quaisquer posições em um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é aproximadamente 0.0156%. O enriquecimento do deutério pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos a um técnico no assunto, incluindo a espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
O termo "enriquecimento isotópico" refere-se à porcentagem da realização de um isótopo menos predominante de um elemento em uma dada posição em uma molécula no lugar do isótopo mais predominante do elemento.
0 termo "enriquecido não isotopicamente" refere-se a uma molécula em que as porcentagens dos vários isótopos são substancialmente as mesmas que as porcentagens de ocorrências naturais.
Os termos "substancialmente puro" e "substancialmente homogêneo" significam suficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas prontamente detectáveis como determinadas pelos métodos analíticos padrões usados por um técnico no assunto, incluindo, mas não limitados a, cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), ressonância magnética nuclear (NMR), e espectrometria de massa (MS); ou suficientemente pura tal que uma purificação adicional não alteraria detectavelmente as propriedades físicas e químicas, ou propriedades biológicas e farmacológicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Em determinadas realizações, "substancialmente puro" ou "substancialmente homogêneo" refere-se a uma coleção de moléculas, onde pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80%, pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 95%, pelo menos aproximadamente 98%, pelo menos aproximadamente 99%, ou pelo menos aproximadamente 99,5% das moléculas é um único composto, incluindo uma mistura racêmica ou um único estereoisômero do mesmo, como determinado por métodos analíticos padrões.
0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um valor particular como determinado por um técnico no assunto, que depende em parte de que modo o valor é medido ou determinado. Em certas realizações, "cerca de" pode significar com 1 ou mais desvios padrão.
Os termos "ingrediente ativo" e "substância ativa" referem-se a um composto, que é administrado, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo para tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem ou doença.
Os termos "droga", "agente terapêutico" e "agente quimioterapêutico" referem-se a um composto, ou a uma composição farmacêutica do mesmo, que seja administrada a um indivíduo para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma desordem ou doença. O termo "excipiente de liberação controlada" refere-se a um excipiente cuja função preliminar é modificar a duração ou lugar da liberação da substância ativa de uma forma de dosagem quando comparada com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional.
O termo "excipiente de liberação não-controlada" refere-se a um excipiente cuja função preliminar não inclui a alteração da duração ou do lugar da liberação da substância ativa de uma forma de dosagem quando comparada com uma forma de dosagem de liberação imediata convencional.
O termo "grupo protetor" ou "grupo protetor removível" se refere a um grupo ao qual, quando ligado a uma funcionalidade, tal como o átomo de oxigênio de um grupo hidroxil ou carboxil, ou o átomo de nitrogênio de um grupo amino, previne reações de ocorrerem no grupo funcional, e o qual pode ser removido por uma etapa química ou enzimática convencional para restabelecer o grupo funcional (Greene e Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley Sc Sons, New York, NY, 1999) .
O termo "halogênio", "haleto" ou "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
O termo "grupo de saída" (LG) se refere a qualquer átomo (ou grupo de átomos) que é estável em sua forma de ânion ou neutra após ter sido deslocado por um nucleófilo e como tal seria óbvio para um técnico no assunto e com prática na técnica. A definição de "grupo de saída" inclui, mas não está limitada a: água, metanol, etanol, cloro, bromo, iodo, um alquilsulfonato, por exemplo, metanosulfonato, etanosulfonato e semelhantes, um arilsulfonato, por exemplo, benzenosulfonato, tolilsulfonato e semelhantes, um perhaloalquilsulfonato, por exemplo, trifluormetanosulfonato, triclorometanosulfonato e semelhantes, um alquilcarboxilato, por exemplo, acetato e semelhantes, um perhaloalquilcarboxilato, por exemplo, trifluoracetato, tricloroacetato e semelhantes, um arilcarboxilato, por exemplo, benzoato e semelhantes.
Os termos "alquila" e "alquila substituída" são permutáveis e incluem grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia reta Cl-Cl0 não substituídos, opcionalmente substituídos e substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados de cadeia reta C2-C10 não substituídos, opcionalmente substituídos e substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados ramificados C2- Cl0 não substituídos, opcionalmente substituídos e substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados ramificados C2-C10 não substituídos e substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados cíclicos C3-C8 não substituídos, opcionalmente substituídos e substituídos, grupos hidrocarbonetos alifáticos insaturados cíclicos C5-C8 não substituídos, opcionalmente substituídos e substituídos, tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, a definição de "alquila" incluirá, mas não será limitada a: metila (Me), trideuterometila (-CD3), etila (Et), propila (Pr), butila (Bu), pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, etenila, propenila, butenila, penentila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), tert-butila (t-Bu), sec-butila (s-Bu), isopentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, metilciclopropila, etilciclohexenila, butenilciclopentila, adamantila, norbornila e similares. Substituintes de alquila são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, halogênio, -OH, -SH, -NH2, -CN, -N02, =0, =CH2, trihalometila, carbamoíla, arilCO-lOalquila, heteroarilCO-10alquila, CO-10alquilóxi, arilCO-10alquilóxi, C1-10alquilt10, arilCO-10alquilt10, C1-10alquilamino, arilCO- 10alquilamino, N-aril-N-CO-10alquilamino, C1- 10alquilacarboniIa, arilCO-10alquilcarbonila, C1- 10alquilcarbóxi, arilCO-10alquilacarbóxi, C1- 1Oalquilacarbonilamino, arilCO-10alquilacarbonilamino, tetrahidrofurila, morfolinila, piperazinila, hidroxipironila, -CO-10alquilCOORBO e -C0-10alquilaCONR31R3 2 onde R30, R31 e R32 são selec10nados independentemente do grupo consistindo em hidrogên10, deutér10, alquila, arila, ou R32 e R33 são tomados juntos com o nitrogên10 ao qual eles são ligados formando um sistema cíclico insaturado ou cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos um substituinte como definido aqui.
O termo "arila" representa grupos biarila aromáticos, policíclicos, monocíclicos, não substituídos, mono- ou polisubstituídos covalentemente anexados a qualquer posição do anel capaz de formar uma ligação covalente estável, determinados pontos de fixação preferidos sendo aparentes àqueles técnicos no assunto (por exemplo, 3-fenila, 4-naftila e similares). Os substituintes arila são selec10nados independentemente do grupo consistindo em hidrogên10, deutér10, halogên10, -OH, -SH, -CN, -N02, trihalometila, hidroxipironila, C1-10alquila, arilCO- 10alquila, CO-10alquilóxiCO-10alquila, arilCO-10alquilóxiCO- 10alquila, CO-10alquilt10CO-10alquila, arilCO-10alquilt10CO- 10alquila, CO-10alquilaminoCO-10alquila, arilCO- 1OalquilaminoCO-10alquila, N-aril-N-CO-1OalquilaminoCO- 10alquila, C1-10alquilacarbonilaCO-10alquila, arilCO- 1OalquilcarboniIaCO-10alquila, C1-10alquilcarbóxiCO- 10alquila, arilCO-10alquilcarbóxiCO-10alquila, C1- 1OalquilcarbonilaminoCO-1Oalquila, arilCO- 10alquilcarboniIaminoCO-1OalquiIa, -CO-10alqui1COOR30, e -CO- 10alquilCONR31R3 2 onde R30, R31 e R32 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R32 e R33 são tomados juntos com o nitrogênio o qual eles são ligados formando um sistema cíclico insaturado ou cíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos um substituinte como definido acima.
O termo "alquilóxicarbonila" (por exemplo, metóxicarbonila, etóxicarbonila, tert-butóxicarbonila, alilóxicarbonila) representa um grupo alquilóxi substituído ou não substituído como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte carbonila.
O termo "alquilcarbonila" (por exemplo, ciclooctilcarbonila, pentilcarbonila, 3-hexenilcarbonila e semelhantes) representa um grupo alquila substituído ou não substituído como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono ligados através de um grupo carbonila. O termo "alquilcarbonilalquila" representa um grupo alquilcarbonila ligado através de um grupo alquila substituído ou não substituído como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono.
0 termo "alquilcarbóxi" (por exemplo, heptilcarbóxi, ciclopropilcarbóxi, 3-pentenilcarbóxi e semelhantes) representa um grupo alquilcarbonila como definido acima em que a carbonila é por sua vez ligada através de um oxigênio. O termo "alquilcarbóxialquila" representa um grupo alquilcarbóxi ligado através de um grupo alquila como definido acima tendo o número indicado de átomos de carbono.
O termo "alquilóxi" (por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, alilóxi, ciclohexilóxi) representa um grupo alquila substituído ou não substituído como definido acima tendo o número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigênio. O termo "alquilóxialquila" representa um grupo alquilóxi ligado através de uma alquila ou de um grupo alquila substituído como definido acima tendo o número de átomos de carbono indicado.
A definição de "arila" inclui, mas não é limitada à fenila, pentadeuterofenila, bifenila, naftila, dihidronaftila, tetrahidronaftila, indenila, indanila, azulenila, antrila, fenantrila, fluorenila, pirenila e similares.
Salvo indicado de outra maneira, quando um substituinte é julgado como sendo "opcionalmente substituído", significa que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trihalometanossulfonila, e amino, incluindo grupos amino mono- ou di-substituídos, e os derivados protegidos dos mesmos. Os grupos de proteção que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são conhecidos por técnicos no assunto, exemplos dos quais podem ser encontrados nas referências tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY7 1999, que é incorporada por referência aqui em sua totalidade.
Um grupo "C-carbóxi" se refere a grupos -C(=0)0R onde R é como definido aqui.
A definição de "grupo protetor carboxila" inclui, mas não está limitado a:
2-N-(morfolino)etila, colina, metila, metóxietila, 9-fluorenilmetila, metóximetila, metiltiometila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, metóxietóximetila, 2- (trimetilsilil)etóximetila, benzilóximetila, pivaloilóximetila, fenilacetóximetila, triisopropilsililmetila, cianometila, acetol, p- bromofenacila, α-metilfenacila, p-metóxifenacila, desil, carbóxiamidometila, p-azobenzenocarboxiamido-metila, Ν- ftalimidometila, (metóxietóxi)etila, 2,2,2-tricloroetila, 2- fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, A- clorobutila, 5-cloropentila, 2-(trimetilsilil)etila, 2- metiltioetil, 1,3- ditianil-2-metila, 2-(p- nitrofenilsulfenil)etila, 2-(p-toluenosulfonil)etila, 2-(2- piridil)etila, 2-(p-metóxifenil)etila, 2- (difenilfosfino)etila, 1-metil-l-feniletila, 2-(4-acetil-2- nitrofenil)etila, 2-cianoetila, heptila, tert-butila, 3- metil-3-pentila, diciclopropilmetila, 2,4-dimetil-3-pentila, ciclopentila, ciclohexila, alila, metalila, 2-metilbut-3-en- 2-ila, 3-metilbut-2-(prenila), 3-buten-l-ila, A- (trimetilsilil)-2-buten-l-ila, cinamila, a-metilcinamila, propargila, fenila, 2,6-dimetilfenila, 2 , 6-diisopropilfenila, 2,6-di-tert-butil-4-metilfenila, 2,6-di-tert-butil-A - metóxifenila, p-(metiltio)fenila, pentafluorfenila, benzila, trifenilmetila, difenilmetila, bis(o-nitrofenil)metila, 9- antrilmetila, 2-( 9,10-dioxo)antrilmetila, 5-dibenzosuberila, 1-pirenilmetila, 2-(trifluormetil)-6-cromonilmetila, 2,4,6- trimetilbenzila, p-bromobenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, p-metóxibenzila, 2,6-dimetóxibenzila, A- (metilsulfinil)benzila, 4-sulfobenzila, 4-azidometóxibenzila, 4 -{a/-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexildieno)-3 - metilbutil]amino}benzila, piperonila, 4-picolila, trimetilsilila, trietilsilila, tert-butildimetilsilila, isopropildimetilsilila, fenildimetilsilila, di-tert-
butilmetilsilila, triisopropilsilila e semelhantes. Outros exemplos de grupos protetores carboxila são dados em Greene e Wuts, acima.
O termo "pró-droga" refere-se a um agente que é convertido em droga de origem in vivo. Pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que a droga de origem.
À luz das finalidades descritas para a presente descrição, todas as referências aos grupos "alquila" e "arila" ou quaisquer grupos que contêm ordinariamente ligações C-H podem incluir as versões deuteradas parcialmente ou inteiramente como necessário para afetar as melhorias esboçadas aqui.
EFEITO DE ISÓTOPO CINÉTICO DO DEUTÉRIO
Na tentativa de eliminar substâncias estranhas, tais como agentes terapêuticos, de seu sistema de circulação, o corpo animal expressa várias enzimas, tais como as enzimas do citocromo P450 ou CYPs, esterases, proteases, redutases, dehidrogenases, e oxidases de monoamina, para reagir com e para converter estas substâncias estranhas a intermediários mais polares ou metabólitos para a excreção renal. Algumas das reações metabólicas mais comuns dos compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono- hidrogênio (C-H) ou de carbono-oxigênio (C-O) ou de uma ligação π carbono-carbono (C-C). Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições fisiológicas, e podem ter farmacocinéticas, farmacodinâmicas, e perfis de toxicidade aguda e de longo termo substancialmente diferentes relativos aos compostos de origem. Para a maioria das drogas, tais oxidações são geralmente rápidas e ultimamente levam à administração de altas doses diárias ou múltiplas.
A relação entre a energia de ativação e a taxa de reação pode ser determinada pela equação de Arrhenius, k = Ae-Eact/RT, onde Eact é a energia de ativação, T é temperatura, R é a constante de gás molar, k é a taxa constante para a reação, e A (o fator de freqüência) é uma constante específica para cada reação que depende da probabilidade que as moléculas colidirão com a orientação correta. A equação de Arrhenius indica que a fração das moléculas que têm energia suficiente para superar pelo menos uma barreira de energia, isto é, aquela com energia pelo menos igual à energia de ativação, depende exponencialmente da relação da energia de ativação à energia térmica (RT), a quantidade média de energia térmica que as moléculas possuem em uma determinada temperatura.
O estado de transição em uma reação é um breve estado (na ordem de 10-14 segundos) ao longo do caminho de reação durante o qual as ligações originais esticaram ao seu limite. Por definição, a energia de ativação Eact para uma reação é a energia exigida para alcançar o estado de transição daquela reação. Reações que envolvem etapas múltiplas terão necessariamente um número de estados de transição, e nestes exemplos, a energia de ativação para a reação é igual à diferença da energia entre os reagentes e o estado de transição mais instável. Uma vez que o estado de transição é alcançado, as moléculas podem reverter, reformando assim os reagentes originais, ou novas formas de ligações dando origem aos produtos. Esta dicotomia é possível porque ambos os caminhos, para diante e reverso, resultam na liberação da energia. Um catalisador facilita um processo da reação diminuindo a energia de ativação que conduz a um estado de transição. Enzimas são exemplos de catalisadores biológicos que reduzem a energia necessária para conseguir um estado de transição particular.
Uma ligação carbono-hidrogênio é, por natureza, uma ligação química covalente. Tal ligação forma quando dois átomos de eletronegatividade similar compartilham alguns de seus elétrons de valência, criando desse modo uma força que mantém os átomos unidos. Esta força ou intensidade de ligação pode ser determinada e expressada nas unidades de energia, e como tal, as ligações covalentes entre vários átomos podem ser classificadas de acordo com quanta energia deve ser aplicada à ligação a fim de quebrar a ligação ou separar os dois átomos.
A intensidade de ligação é diretamente proporcional ao valor absoluto da energia vibracional da condição da superfície da ligação. Esta energia vibracional, que é igualmente conhecida como a energia vibracional de ponto zero, depende da massa dos átomos que forma a ligação. 0 valor absoluto da energia vibracional de ponto zero aumenta como a massa de um ou ambos os átomos fazendo a ligação aumentar. Desde que o deutério (D) tem duas vezes a massa do hidrogênio (H), ele segue que uma ligação C-D é mais forte do que a ligação C-H correspondente. Compostos com ligações C-D são freqüentemente indefinidamente estáveis em H20, e foram amplamente utilizados para estudos isotópicos. Se uma ligação C-H é quebrada durante uma etapa que determina a taxa de uma reação química (isto é, a etapa com a energia mais elevada do estado de transição), substituindo então um deutério para que hidrogênio cause uma diminuição na taxa da reação e o processo diminuirá de velocidade. Este fenômeno é conhecido como o Efeito de Isótopo Cinético de Deutério (DKIE) e pode variar de aproximadamente 1 (nenhum efeito de isótopo) a números muito grandes, tais como 50 ou mais, significando que a reação pode ser cinqüenta, ou mais, tempos mais lentos quando o deutério é substituído por hidrogênio. Valores DKIE elevados podem ser devidos em parte a um fenômeno conhecido como tunelamento, que é uma conseqüência do princípio de incerteza. O tunelamento é atribuído ao tamanho pequeno de um átomo de hidrogênio, e ocorre porque os estados de transição envolvendo um próton podem às vezes formar na ausência da energia de ativação requerida. Um deutério é maior e tem estatisticamente uma probabilidade mais baixa de submeter-se a este fenômeno. A substituição de trítio por hidrogênio conduz, contudo, a uma ligação ainda mais forte do que o deutério e origina efeitos de isótopo numericamente maiores.
Descoberto em 1932 por Urey, o deutério (D) é um isótopo estável e não radioativo do hidrogênio. Ele foi o primeiro isótopo a ser separado a partir de seu elemento na forma pura e tem duas vezes a massa do hidrogênio, e constitui aproximadamente 0,02% da massa total do hidrogênio (neste uso significando todos os isótopos do hidrogênio) na terra. Quando dois átomos de deutério se ligam a um oxigênio, óxido de deutério (D20 ou "água pesada") é formado. D20 parece e tem o mesmo gosto de H20, mas tem as propriedades físicas diferentes. Ele ferve a 101,41°C e congela a 3,79°C. Sua capacidade de calor, calor de fusão, calor de vaporização, e entropia são todas mais altas do que H20. Ele é mais viscoso e tem propriedades diferentes de solubilização do que H20.
Quando D20 puro é dado aos roedores, ele é prontamente absorvido e alcança um nível de equilíbrio que é geralmente próximo de oitenta por cento da concentração que é consumida pelos animais. A quantidade de deutério exigida para induzir a toxicidade é extremamente elevada. Quando 0% a aproximadamente 15% da água do corpo foi substituída por D20, animais são saudáveis, mas são incapazes de ganhar peso tão rapidamente quanto o grupo de controle (não tratado). Quando aproximadamente 15% a aproximadamente 20% da água do corpo foi substituída com D20, os animais se tornaram excitáveis. Quando aproximadamente 20% a aproximadamente 25% da água do corpo foi substituída com D20, os animais são tão excitáveis que entram em convulsões freqüentes quando estimulados. Lesões de pele, úlceras nas patas e focinhos, e necrose das caudas aparecem. Os animais igualmente tornaram-se muito agressivos, machos tornando-se quase incontroláveis. Quando aproximadamente 30% da água do corpo foi substituída com D20, os animais se recusaram a comer e entraram em coma. Seu peso corporal caiu abruptamente e suas taxas metabólicas caíram bem abaixo do normal, com a morte ocorrendo em aproximadamente 30 a aproximadamente 35% de substituição com D20. Os efeitos são reversíveis a menos que mais de trinta por cento em peso corporal precedente forem perdidos devido a D20. Estudos igualmente mostraram que o uso de D20 pode atrasar o crescimento de células cancerosas e realçar a citotoxidade de determinados agentes antineoplásticos.
Trítio (T) é um isótopo radioativo do hidrogênio, usado na pesquisa, reatores de fusão, geradores de nêutron e radiofármacos. Trítio misturado com fósforo fornece uma fonte luminosa contínua, uma técnica que é comumente usada nos relógios de pulso, agulhas magnéticas, mira de rifle e sinais de saída. Foi descoberto por Rutherford, Oliphant e Harteck em 1934, e é produzido naturalmente na atmosfera superior quando as irradiações cósmicas reagem com as moléculas de H2. 0 trítio é um átomo de hidrogênio que tem 2 nêutrons no núcleo e tem um peso atômico perto de 3. Isto ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, encontrado mais geralmente como T20, um líquido incolor e inodoro. Trítio deteriora lentamente (meia-vida = 12,3 anos) e emite uma partícula beta de baixa energia que não possa penetrar à camada exterior da pele humana. A exposição interna é o perigo principal associado com este isótopo, contudo deve ser ingerido em grandes quantidades para levantar um risco para a saúde significativo. Deuteração de fármacos para melhorar as farmacocinéticas (PK), farmacodinâmicas (PD), e perfis de toxicidade, tem sido demonstrada previamente com algumas classes de drogas. Por exemplo, DKIE foi usado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano presumivelmente limitando a produção da espécie reativa tal como o cloreto de trifluoroacetila. Entretanto, este método não pode ser aplicável a todas as classes de droga. Por exemplo, a realização de deutério pode conduzir a um desvio metabólico que pode mesmo dar origem a um intermediário oxidativo com uma taxa de dissociação mais rápida de uma enzima de Fase I de ativação (por exemplo, citocromo P450 3A4). O conceito de desvio metabólico afirma que os xenógenos, quando seqüestrados por enzimas de Fase I, podem ligar transientemente e religar dentro uma variedade de conformações antes da reação química (por exemplo, oxidação). Esta hipótese é suportada pelo tamanho relativamente vasto de sítios de ligação em muitas enzimas de Fase Iea natureza promíscua de muitas reações metabólicas. O desvio metabólico pode potencialmente conduzir a proporções diferentes de metabólitos conhecidos assim como metabólitos completamente novos. Este novo perfil metabólico pode dar mais ou menos toxicidade. Tais armadilhas não foram até agora precedentemente suficientemente previsíveis a priori para qualquer classe da droga.
DERIVADOS DEUTERADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO
O ibuprofeno é um inibidor de ciclooxigenase-1 e ciclooxigenase-2. As ligações carbono-hidrogênio do ibuprofeno contêm uma distribuição que ocorre naturalmente de isótopos de hidrogênio, nomeados 1H ou próton (aproximadamente 99,9844%), 2H ou deutério (aproximadamente 0,0156 %) e 3H ou trítio (na faixa entre aproximadamente 0,5 e 67 átomos de trítio por 108 átomos de próton). Níveis aumentados de realização de deutério produzem um Efeito de Isótopo Cinético detectável (KIE) que poderia afetar os parâmetros farmacocinéticos, farmacológicos e/ou toxicológicos de tais inibidores de ciclooxigenase em comparação com os compostos que têm níveis de ocorrência naturais de deutério.
O ibuprofeno pode ser metabolizado no grupo isobutil na porção arila. Outros metabólitos podem também existir incluindo a oxidação da ligação C-H no anel aromático. Naproxeno é um membro da familia do ácido 2- arilpropiônico (profeno) dos NSAIDs. Similar ao ibuprofeno, o naproxeno contém um distribuição que ocorre naturalmente dos isótopos de hidrogênio. O naproxeno pode ser metabolizado na oxidação da ligação C-H no anel aromático e próximo do grupo metóxi na porção arila. Essas transformações podem dar origem a metabólitos potencialmente reativos em cima de transformação adicional. A toxicidade e farmacologia dos metabólitos resultantes mencionados acima não são conhecidos com toda a certeza, mas a oxidação de C-H pode levar à formação de metabólitos reativos os quais podem ser tóxicos. Limitando a produção de tais metabólitos, existe o potencial de diminuir o risco da administração de tais drogas e pode até permitir o aumento da dosagem e eficácia aumentada concomitante. Vários padrões de deuteração podem ser usados para a) reduzir ou eliminar metabólitos indesejados, b) aumentar a meia-vida da droga de origem, c) diminuir o número de doses necessárias para alcançar o efeito desejado, d) diminuir a quantidade de uma dose necessária para alcançar o efeito desejado, e) aumentar a formação de metabólitos ativos, se algum for formado, e/ou f) diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos e/ou criar uma droga mais efetiva e/ou uma droga mais segura para a polifarmácia, seja a polifarmácia intencional ou não. A abordagem de deuteração tem um forte potencial para reduzir o metabolismo por meio de vários mecanismos oxidativos.
Em um aspecto é um composto selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula> <formula>formula see original document page 32</formula>
ou um único enantiômero, uma mistura de (+) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura dos diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma realização, o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero do referido composto.
Em outra realização, o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero do referido composto.
Em outra realização, o composto é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um aspecto, é fornecido aqui um composto de fórmula 1:
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um único enantiômero, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-) -enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura dos diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é selecionado de um grupo consistindo de hidrogênio, deutério, e glucoronida;
R2 é selecionado do grupo consistindo de -CH3, CH2D, -CHD2, e -CD3;
R3, R4, R7, e R8, são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e deutério;
R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, deutério, halogênio, arilóxi opcionalmente deuterado e arilacil opcionalmente deuterado;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila, C5-C6 alquil opcionalmente deuterados; C1-C6 alquila, C1-C6 alquila ramificada opcionalmente deuterada, C1-C6 alquila substituída opcionalmente deuterada, arila opcionalmente substituída, <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado, e opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado, e <formula>formula see original document page 34</formula> opcionalmente deuterado;
desde que os compostos de fórmula 1 contenham pelo menos um átomo de deutério, e desde que o enriquecimento de deutério em compostos de fórmula 1 seja pelo menos cerca de 1%; com a condição de que compostos de fórmula 1 não podem ser selecionados do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em determinadas realizações, R1 é hidrogênio. Em outras realizações, R3 é hidrogênio. Em algumas realizações, R4 é hidrogênio. Em outras realizações, R7 é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R8 é hidrogênio.
Em determinadas realizações, R1 é deutério. Em outras realizações, R3 é deutério. Em algumas realizações, R4 é deutério. Em outras realizações, R7 é deutério. Em ainda outras realizações, R8 é deutério.
Em determinadas realizações, R1 não é hidrogênio. Em outras realizações, R3 não é hidrogênio. Em algumas realizações, R4 não é hidrogênio. Em outras realizações, R7 não é hidrogênio. Em ainda outras realizações, R8 não é hidrogênio.
Em determinadas realizações, Rl não é deutério. Em outras realizações, R3 não é deutério. Em algumas realizações, R4 não é deutério. Em outras realizações, R7 não é deutério. Em ainda outras realizações, R8 não é deutério.
Em realizações adicionais, R2 é -CH3.
Em realizações adicionais, R2 é -CDH2. Em outras realizações, R2 é -CD2H. Em ainda outras realizações, R2 é - CD 3 .
Em realizações adicionais, R2 não é -CH3.
Em realizações adicionais, R2 não é -CDH2. Em outras realizações, R2 não é -CD2H. Em ainda outras realizações, R2 não é -CD3.
Em determinadas realizações, R6 é isobutila.
Em determinadas realizações, R6 é dl-isobutila. Em outras realizações, R6 é d2-isobutila. Em outras realizações, R6 é d3-isobutila. Em ainda outras realizações, R6 é d4- isobutila. Em realizações adicionais, R6 é d5-isobutila. Em ainda outras realizações, R6 é d6-isobutila. Em determinadas realizações, R6 é d7-isobutila. Em outras realizações, R6 é d8-isobutila. Em ainda mais realizações, R6 é d9-isobutila.
Em determinadas realizações, R6 não é isobutila.
Em determinadas realizações, R6 não é d1-isobutila. Em outras realizações, R6 não é d2-isobutila. Em mais realizações, R6 não é d3-isobutila. Em ainda outras realizações, R6 não é d4-isobutila. Em realizações adicionais, R6 não é d5-isobutila. Em ainda outras realizações, R6 não é d6-isobutila. Em determinadas realizações, R6 não é d7-isobutila. Em outras realizações, R6 não é d8-isobutila. Em ainda mais realizações, R6 não é d9- isobutila.
Em algumas realizações, são composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula 1, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) - enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra realização é um método para evidenciar, modular e/ou regular enzimas ciclooxigenase o qual compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) - enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma realização é um método para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo de dor não- específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda uma realização adicional é um método para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição mediada por níveis de β-amilóide, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, incluindo um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda outra realização é um composto de fórmula selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>
ou um enantiômero único, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra realização é um composto de fórmula 1 selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um enantiômero único, uma mistura de ( + ) - enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do ( + ) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + ) - enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra realização é um composto de fórmula 1 selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em determinadas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 60% ou mais em peso do (-)- enantiômero do composto e aproximadamente 40% ou menos em peso do (+)-enantiômero do composto. Em outras realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 70% ou mais em peso do (-)-enantiômero do composto e aproximadamente 30% ou menos em peso do (+)-enantiômero do composto. Em certas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 80% ou mais em peso do (-)-enantiômero do composto e aproximadamente 20% ou menos em peso do (+) -enantiômero do composto. Em determinadas realizações, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)- enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero do composto. Em determinadas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 95% ou mais em peso do (-)-enantiômero do composto e aproximadamente 5% ou menos em peso do (+)-enantiômero do composto. Em certas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 99% ou mais em peso do (-)-enantiômero do composto e aproximadamente 1% ou menos em peso do ( + ) - enantiômero do composto.
Em determinadas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 60% ou mais em peso do (+)- enantiômero do composto e aproximadamente 4 0% ou menos em peso do (-)-enantiômero do composto. Em outras realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 70% ou mais em peso do (+)-enantiômero do composto e aproximadamente 30% ou menos em peso do (-)-enantiômero do composto. Em certas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 80% ou mais em peso do (+)-enantiômero do composto e aproximadamente 20% ou menos em peso do (-)-enantiômero do composto. Em determinadas realizações, o composto da fórmula 1 contém aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )- enantiômero do composto e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero do composto. Em determinadas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 95% ou mais em peso do (+)-enantiômero do composto e aproximadamente 5% ou menos em peso do (-)-enantiômero do composto. Em certas realizações, o composto de fórmula 1 contém aproximadamente 99% ou mais em peso do (+)-enantiômero do composto e aproximadamente 1% ou menos em peso do (-)- enantiômero do composto.
O composto deuterado da fórmula 1 pode igualmente conter os isótopos menos predominantes para outros elementos, incluindo, mas não limitado a, 13C ou 14C para carbono, 33S, 34S, ou 36S para enxofre, 15N para nitrogênio, e 17O ou 18O para oxigênio.
Em determinadas realizações, sem ser limitado por qualquer teoria, o composto fornecido aqui pode expor um paciente a um máximo de aproximadamente 0,000005% D2O ou de aproximadamente 0,00001% DHO, supondo que todas as ligações C-D no composto de fórmula 1 são metabolizadas e liberadas como D2O ou DHO. Esta quantidade é uma fração pequena dos níveis de fundamento de ocorrência naturais de D2O ou DHO em circulação. Em determinadas realizações, os níveis de D2O que mostraram causar toxicidade em animais são muito maiores do que até mesmo o limite máximo de exposição por causa do composto enriquecido com deutério da fórmula 1. Assim, em determinadas realizações, o composto enriquecido com deutério fornecido aqui não deve causar qualquer toxicidade adicional por causa do uso do deutério.
Em uma realização, os compostos deuterados fornecidos aqui mantêm os aspectos benéficos correspondentes das moléculas enriquecidas não isotopicamente enquanto aumentam substancialmente a dose tolerada máxima, diminuindo a toxicidade, aumentando a meia-vida (T1/2), abaixando a concentração máxima no plasma (Cmax) da dose de eficácia mínima (MED), abaixando a dose eficaz e diminuindo assim a toxicidade não relacionada ao mecanismo, e/ou abaixando a probabilidade de interações droga-droga.
0 hidrogênio isotópico pode ser introduzido em um composto de fórmula 1 como previsto aqui pelas técnicas sintéticas que empregam reagentes deuterados, por meio de que as taxas de realização são predeterminadas, e/ou por técnicas de troca, onde as taxas de realização são determinadas por condições de equilíbrio, e podem ser altamente variáveis dependendo das condições de reação. As técnicas sintéticas, onde o trítio ou o deutério é introduzido diretamente e especificamente por reagentes tritiados ou deuterados de conteúdo isotópico conhecido, podem render a abundância elevada do trítio ou do deutério, mas podem ser limitadas pela química exigida. Além disso, a molécula que está sendo marcada pode ser mudada, dependendo da severidade da reação sintética empregada. Técnicas de troca, por outro lado, podem render uma baixa realização de trítio ou deutério, freqüentemente com o isótopo que está sendo distribuído sobre muitos locais na molécula, mas oferecem a vantagem de que elas não exigem etapas sintéticas separadas e são menos prováveis de interromper a estrutura da molécula que está sendo marcada.
Os compostos de fórmula 1 como previstos aqui podem ser preparados pelos métodos conhecidos por um técnico no assunto ou seguindo procedimentos similares àqueles descritos na seção de exemplo aqui e em modificações rotineiras dos mesmos. Para um exemplo, o composto de fórmula 1 pode ser preparado como mostrado no Esquema 1.
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ESQUEMA 1
0 composto 2 é tipicamente tratado com óxido de deutério na presença de um catalisador contendo metal de transição e um aditivo, com ou sem outro solvente. Apenas a título de exemplo, catalisadores contendo metal de transição incluem paládio-alumina, paládio-carbono, platina-carbono, PtO2, ródio-carbono, e semelhantes. Apenas a título de exemplo, os solventes incluem óxido de deutério (D2O), benzeno, d6-benzeno, etanol, CH3OD, CH3CH2OD, i-PrOD, octano, heptano, hexano, pentano, e semelhantes, ou qualquer mistura adequada dos mesmos. Aditivos orgânicos contemplados para uso são tipicamente ciclohexeno, ciclohexadieno, ácido fórmico, hidrazina, isopropanol, d-limoneno, 1-metil-4-t- butilciclohexeno, 1-metilciclohexeno, 1-metil-4- isopropilciclohexeno, α-felandreno, formato de sódio e semelhantes, ou qualquer mistura adequada dos mesmos. O processo é tipicamente realizado em uma temperatura na faixa de aproximadamente O0C até aproximadamente 500°C, por aproximadamente 0,01 a aproximadamente 24 0 horas em um pH na faixa de cerca de 1 até cerca de 14, em uma pressão na faixa de cerca de 1 mBar até cerca de 350 Bar. Por exemplo, a reação pode ser realizada na presença de radiação de microondas focalizada usando um reator de quartzo em uma pressão na faixa de cerca de 1 Bar a cerca de 25 Bar, uma força estabelecendo-se na faixa de cerca de 1 W por litro de solvente a cerca de 900 W por litro de solvente, em uma temperatura na faixa de aproximadamente 0°C até aproximadamente 500°C, por aproximadamente 0,01 a aproximadamente 24 0 horas em um pH na faixa de cerca de 1 até cerca de 14.
O deutério pode ser incorporado às posições
O diferentes sinteticamente, de acordo com os procedimentos sintéticos como mostrados no Esquema 1, usando intermediários deuterados apropriados. Por exemplo, para introduzir o deutério em várias posições substituídas, o composto 2 com as substituições correspondentes de deutério pode ser usado.
Estes intermediários deuterados são disponíveis no comércio, ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos por um técnico no assunto ou seguindo os procedimentos similares àqueles descritos na seção do exemplo aqui e em modificações rotineiras dos mesmos.
O deutério pode igualmente ser incorporado em várias posições que têm um próton permutável, tal como carboxil, através da troca de equilíbrio próton-deutério. Para introduzir o deutério na posição Rx, estes prótons podem ser substituídos com o deutério seletivamente ou não seletivamente através de um método de troca de próton- deutério conhecido na técnica.
Condições exemplares para formar e remover grupos de proteção de nitrogênio adequados podem ser encontradas em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999. Grupos de proteção de nitrogênio adequados incluem, mas não estão limitados àqueles selecionados de metoximetil (MOM), benziloximetil (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM), metoxietoximetil (MEM), ou grupos t-butil. Além disso, condições exemplares para formar e remover grupos protetores de ácidos carboxílicos podem ser encontradas em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
Deve ser compreendido que os compostos fornecidos aqui podem conter um ou mais centros quirais, eixos quirais e/ou planos quirais, como descritos em "Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel and Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190. Tais centros quirais, eixos quirais e planos quirais podem ser de configuração (R) ou (S), ou podem ser uma mistura dos mesmos.
Um outro método para caracterizar uma composição contendo um composto que tem pelo menos um centro quiral é pelo efeito da composição em um feixe de luz polarizada. Quando um feixe de luz polarizada plana é passado através de uma solução de um composto quiral, o plano de polarização da luz que emerge é girado relativo ao plano original. Este fenômeno é conhecido como a atividade ótica, e os compostos que giram o plano da luz polarizada são ditos como sendo opticamente ativos. Um enantiômero de um composto girará o feixe da luz polarizada em um sentido, e o outro enantiômero girará o feixe de luz na direção oposta. O enantiômero que gira a luz polarizada no sentido horário é o (+)-enantiômero, e o enantiômero que gira a luz polarizada no sentido anti- horário é o (-)-enantiômero. Incluídas dentro do escopo das composições descritas aqui são as composições que contêm entre 0 e 100% do (+) e/ou (-) -enantiômero dos compostos da fórmula 1.
Onde um composto da fórmula 1 contém um grupo alquenila ou alquenileno, o composto pode existir como um ou mistura de isômeros cis/trans (ou Z/E) geométricos. Quando os isômeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia, o composto de fórmula 1 pode existir como um único tautômero ou uma mistura de tautômeros. Isto pode tomar a forma de tautomerismo de próton no composto de fórmula 1 que contém, por exemplo, um imino, ceto, ou um grupo oxima; ou o assim chamado tautomerismo de valência no composto que contém uma porção aromática. É seguido que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.
Os compostos fornecidos aqui podem ser enantiomericamente puros, como um único enantiômero ou um único diastereômero, ou serem misturas estereoisoméricas, tais como uma mistura de enantiômeros, uma mistura racemica, ou uma mistura diastereomérica. Como tal, um versado na técnica reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para os compostos que se submetem à epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (S). Técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral ótica a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereométrica, ou derivatização em produtos de adição diastereoméricos seguida pela separação.
Quando o composto de fórmula 1 contém uma porção ácida ou básica, ele pode ser igualmente fornecido como um sal farmaceuticamente aceitável (veja, Berge et al., J Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19; e "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah e Wermuth, Ed., Wiley-VCH e VHCA, Zurique, 2002).
Os ácidos apropriados para o uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácidos amino acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)- canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)- (IS)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclohexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi- etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glicoheptônico, ácido D- glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido a- oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobionico, ácido láurico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malonico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfÔnico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido l-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicíclico, ácido amino 4-amino-salicíIico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succlnico, ácido sulfúrico, ácido tânico, O - ácido de L- tartanc, ácido thiocyanic, ácido p-toluenesulfonic, ácido undecilénico, e ácido valérico. Bases apropriadas para o uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, bases inorgânicas, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco, ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, tais como as aminas primárias, secundárias, terciárias, e quaternárias, alifáticas e aromáticas, incluindo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1- (2- hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol, e trometamina.
0 composto de fórmula 1 também pode ser provido como uma pró-droga, que é um derivado funcional do composto de fórmula 1 e é prontamente convertível em composto de origem in vivo. As pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis para administrar do que o composto de origem. Elas podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral enquanto o composto de origem não é. A pró-droga pode também ter a solubilidade aumentada em composições farmacêuticas sobre o composto de origem. Uma pró-droga pode ser convertida em droga de origem por vários mecanismos, incluindo processos enzimáticos e hidrólises metabólicas. Veja, Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al. , Curr Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al. , Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al. , Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al. , Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 75, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38, Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130, Fleisher et al , Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al. , J Pharm Sci 1983, 72, 324-325, Freeman et al., J Chem. Socr Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis e Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sei. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421, Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al. , Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Delivery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 35, 63-80, Waller et al. , Br. J. Clin. Pharmae. 1989, 28, 497-507.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula 1, como um ingrediente ativo, incluindo um enantiômero único, uma mistura de ( + )- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+) -enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veiculo, carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável; ou uma mistura dos mesmos; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
São fornecidas aqui as composições farmacêuticas nas formas de dosagem de liberação modificada, que compreendem um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de liberação controlada como descritos aqui. Adequados veículos de dosagem de liberação modificada incluem, mas não são limitados a, dispositivos de matriz hidrofílicos ou hidrofóbicos, revestimentos em camada de separação solúveis em água, revestimentos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos multiparticulados, e combinações dos mesmos. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle de não liberação.
Adicionalmente fornecidas aqui são as composições farmacêuticas nas formas de dosagem de revestimento entérico, que compreendem um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de liberação controlada para uso em uma forma de dosagem de revestimento entérico. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle de não liberação.
Adicionalmente, fornecidas aqui são as composições farmacêuticas nas formas de dosagem efervescentes, que compreendem os compostos da fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de liberação controlada para uso em uma forma de dosagem de revestimento entérico. As composições farmacêuticas podem igualmente compreender excipientes de controle de não liberação.
Adicionalmente, fornecidas aqui são as composições farmacêuticas em uma forma de dosagem que tem um componente de liberação imediata e pelo menos um componente de liberação atrasada, e é capaz de dar uma liberação descontínua do composto sob a forma de pelo menos dois pulsos consecutivos separados no tempo de 0,1 até 24 horas. As composições farmacêuticas compreendem um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes de liberação controlada e de não liberação, tais como aqueles excipientes adequados para uma membrana semipermeável quebrável e substâncias intumescidas.
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas na forma de dosagem para administração oral a um indivíduo, que compreende um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de (+)-enantiômero e (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis fechados em uma camada reativa intermediária compreendendo um material de camada polimérico resistente ao suco gástrico parcialmente neutralizado com álcali e tendo capacidade de troca de cátion e uma camada externa resistente ao suco gástrico.
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas que compreendem de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos de fórmula I na forma de grânulos de revestimento entérico, como cápsulas de liberação atrasada para administração oral. As composições farmacêuticas ainda compreendem celulose, hidrogeno fosfato dissódico, hidroxipropil celulose, hipromelose, lactose, manitol, e lauril sulfato de sódio.
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas que compreendem de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos de fórmula I na forma de comprimidos de revestimento entérico, como cápsulas de liberação atrasada para administração oral. As composições farmacêuticas ainda compreendem gliceril monoestearato 40-50, hidroxipropil celulose, hipromelose, estearato de magnésio, copolímero do ácido metacrílico do tipo C, polisorbato 80, esferas de açúcar, talco e citrato de trietila.
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas que compreendem de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos de fórmula I na forma de tabletes de liberação controlada com revestimento entérico para administração oral. As composições farmacêuticas ainda compreendem cera de carnaúba, crospovidona, monoglicerídeos diacetilados, etilcelulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, ftalato, estearato de magnésio, hidróxido de sódio, estearil fumarato de sódio, talco, dióxido de titânio, e óxido férrico amarelo.
Fornecidas aqui são composições farmacêuticas que compreendem de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 3 0 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 5 0 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 500 mg de um ou mais compostos de fórmula I na forma de tabletes de liberação controlada com revestimento entérico para administração oral. As composições farmacêuticas ainda compreendem estearato de cálcio, crospovidona, hidroxipropil metilcelulose, óxido de ferro, manitol, copolímero do ácido metacrílico, polisorbato 80, povidona, propileno glicol, carbonato de sódio, lauril sulfato de sódio, dióxido de titânio, e citrato de trietila.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas em formas de dosagem unitária ou em formas de dosagem múltipla. Formas de dosagem unitária, como usadas aqui, referem-se a unidades fisicamente discretas apropriadas para a administração aos indivíduos humanos e animais e empacotados individualmente como é conhecido na técnica. Cada unidade-dose contém uma quantidade predeterminada dos ingredientes ativos suficientes para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os veículos ou excipientes farmaceuticamente necessários. Exemplos das formas de dosagem unitária incluem ampolas, seringas e comprimidos e cápsulas individualmente empacotados. Formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos dos mesmos. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas empacotadas em um recipiente único a ser administrado em uma forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas, ou garrafas de medida ou galões.
O composto de fórmula 1 fornecido aqui pode ser administrado sozinho, ou em combinação com um ou mais outros compostos fornecidos aqui, um ou mais outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas que compreendem um composto fornecido aqui podem ser formuladas em várias formas de dosagem para administração oral, parenteral, e tópica. As composições farmacêuticas podem igualmente ser formuladas como uma forma de dosagem liberada modificada, incluindo liberação atrasada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, alvo, programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e técnicas conhecidas àqueles versados na técnica (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacyl supra: Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Mareei Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas de uma vez, ou múltiplas vezes em intervalos de tempo. Compreende-se que a dosagem e a duração precisas do tratamento podem variar com a idade, o peso, e a condição do paciente que está sendo tratado, e pode-se ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou pela extrapolação do teste in vivo ou in vitro ou dados de diagnóstico. Compreende-se ainda que qualquer regime de dosagem especifico, individual, particular deve ser ajustado com o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das formulações.
No caso onde a condição do paciente não melhora, sob a prudência do médico, a administração dos compostos pode ser administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo por toda a duração da vida do paciente a fim de melhorar ou de outra maneira controlar ou limitar os sintomas da condição ou doença do paciente.
No caso onde o status do paciente melhora, sob a prudência do médico, a administração dos compostos pode ser dada continuamente ou temporariamente suspendida para uma determinada duração de tempo (isto é, um "feriado da droga").
Uma vez que a melhoria das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada caso necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência da administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a doença, desordem ou condição melhorada é retida. Os pacientes podem, entretanto, exigir o tratamento intermitente em uma base de longo prazo sob qualquer retorno dos sintomas.
A. ADMINISTRAÇÃO ORAL
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas em formas de dosagem sólidas, semi-sólidas, ou líquidas para administração oral. Como usado aqui, a administração oral igualmente inclui administração bucal, 1ingua1, e sublingual. As formas de dosagem orais apropriadas incluem, mas não são limitados a, comprimidos, cápsulas, pílulas, "troches", losangos, pastilhas, hóstias, péletes, goma de mastigação medicada, grânulos, pós a granel, pós ou grânulos efervescentes ou não-efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, soluções, wafers, borrifo, elixires, e xaropes. Além do que os ingredientes ativos, as composições farmacêuticas podem conter um ou mais carreadores ou excipientes farmacêutica aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, aglutinantes, enchimentos, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, agentes de coloração, inibidores da migração do pigmento, agentes adoçantes, e agentes aromatizantes.
Os aglutinantes ou granuladores dão a coesividade a um comprimido para assegurar que o comprimido permanece intacto após a compressão. Os aglutinantes ou granuladores apropriados incluem, mas não são limitados a, amidos, tais como amido, amido de batata, e amido pré-gelatinizado (por exemplo, AMIDO 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarina, glicose, dextrose, melaço, e lactose; e gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, ácido alginico, alginatos, extrato de musgo Irish, goma Panwar, goma ghatti, mucilagem de husks de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano laricio, tragacanto pulverizado, e goma guar; celuloses, tais como celulose de etila, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxietiIcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropi1 metil celulose (HPMC), celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp, Marcus Hook, PA) ; e misturas dos mesmos. Enchimentos adequados incluem, mas não são limitados a, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose pulverizada, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado, e misturas dos mesmos. O aglutinante ou enchimento pode estar presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% em peso nas composições farmacêuticas fornecidas aqui.
Os diluentes apropriados incluem, mas não são limitados a, fosfato dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco, e açúcares pulverizados. Determinados diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose, e inositol, quando presentes em quantidades suficientes podem originar propriedades a alguns comprimidos prensados que permitem a desintegração na boca por mastigação. Tais comprimidos prensados podem ser usados como comprimidos mastigáveis.
Os desintegrantes apropriados incluem, mas não são limitados a, ágar, bentonita, celulose, tais como o metiIcelulose, e carboximetilcelulose, produtos de madeira, esponja natural, resinas de troca catiônica, ácido algínico, gomas, tais como goma guar e Veegum HV, polpa cítrica, celulose reticulada, tais como o croscarmelose, polímeros reticulados, tais como crospovidona, amidos reticulados, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, tal como glicolato de amido de sódio, potássio de polacrilin, amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, e amido pré-gelatinizado, argilas, alinha, e misturas dos mesmos. A quantidade de desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas aqui varia com o tipo de formulação, e é prontamente discernível àqueles versados na técnica. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem conter de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% ou de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% em peso de um desintegrante.
Os lubrificantes apropriados incluem, mas não são limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral claro, glicerina, sorbitol, manitol, glicóis, tais como behenato de glicerol e polietileno glicol (PEG), ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja, estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar, amido, licopodium, sílica ou sílica-gel, tais como AEROSIL® 200 (W. R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-0-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), e misturas dos mesmos. As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem conter de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% em peso de um lubrificante.
Os agentes de deslizamento apropriados incluem dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), e talcos livres de asbestos. Agentes de coloração incluem qualquer dos corantes FD&C solúveis em água, certificados, aprovados, e corantes FD&C insolúveis em água suspendidos em hidrato de alumina, e lagos coloridos e misturas dos mesmos. Um lago colorido é a combinação pela adsorção de um corante solúvel em água a um óxido hídrico de um metal pesado, tendo por resultado uma forma insolúvel do corante. Agentes aromatizantes incluem os aromatizantes naturais extraídos das plantas, tais como frutas, e as misturas sintéticas dos compostos que produzem uma sensação de gosto agradável, tal como hortelã-pimenta e salicilato de metila. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina, e edulcorantes artificiais, tais como sacarina e aspartame. Agentes emulsificantes apropriados incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos, tais como monooleato de sorbitano de polioxietileno (TWEEN® 20) , monooleato 80 de sorbitano de polioxietileno (TWEEN® 80), e oleato de trietanolamina. Agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e polivinilpirolidona. Conservantes incluem glicerina, metila e propilparabeno, benzóico adicionado, benzoato de sódio e álcool. Agentes umectantess incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol, e éter laurílico de polioxietileno. Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etilico, e xarope. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e ácido tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.
Deve ser compreendido que muitos veículos e excipientes podem servir diversas funções, mesmo dentro da mesma formulação.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas como comprimidos prensados, comprimidos triturados, losangos mastigáveis, comprimidos dissolvidos rapidamente, comprimidos múltiplos prensados, ou comprimidos de revestimento entérico, revestido com açúcar ou comprimidos revestidos com película. Comprimidos de revestimento entérico são comprimidos prensados revestidos com substâncias que resistam à ação do ácido do estômago, mas que se dissolvam ou se desintegram no intestino, assim protegendo os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, mas não são limitados a, ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada, e ftalatos de acetato de celulose. Os tabletes revestidos com açúcar são comprimidos prensados cercados por um revestimento de açúcar, que possa ser benéfico em cobrir gostos ou odores desagradáveis e em proteger os comprimidos da oxidação. Os comprimidos revestidos com película são comprimidos prensados que são cobertos com uma camada fina ou película de um material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, mas não são limitados a, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000, e ftalato de acetato de celulose. 0 revestimento da película dá as mesmas características gerais que o revestimento do açúcar. Os comprimidos prensados múltiplos são comprimidos prensados feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas, e comprimidos revestidos por pressão ou comprimidos revestidos a seco.
As formas de dosagem de comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo em formas pulverizadas, cristalinas, ou granuladas, sozinhas ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes descritos aqui, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes, e/ou colorantes. Agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e losangos mastigáveis.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas como cápsulas macias ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido, ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, igualmente conhecida como a cápsula enchida seca (DFC), consiste em duas seções, uma que desliza sobre a outra, assim completamente encerrando o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) tem uma aparência macia, globular, que é plasticizada pela adição de glicerina, sorbitol, ou um poliol similar. A aparência da gelatina macia pode conter um conservante para impedir o crescimento dos microorganismos. Os conservantes apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo metil- e propil- parabenos, e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semisólidas, e sólidas fornecidas aqui podem ser encapsuladas em uma cápsula. As formas de dosagem semisólidas e líquidas apropriadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais, ou triglicerideos. As cápsulas que contêm tais soluções podem ser preparadas como descritas na Patente U.S. Números 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. As cápsulas podem igualmente ser revestidas como conhecidas por aqueles versados na técnica a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas nas formas de dosagem líquida e semisólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires, e xaropes. Uma emulsão é um sistema bifásico, no qual um líquido é disperso sob a forma de glóbulos pequenos durante todo um outro líquido, o qual pode ser óleo-em-água ou água- em-óleo. As emulsões podem incluir líquidos ou solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis, agentes de emulsificação e conservantes. As suspensões podem incluir um agente de suspensão farmaceuticamente aceitável e conservante. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como di(alquil inferior)acetal de um aldeído de alquila inferior (o termo "inferior" significa uma alquila que tem entre 1 e 6 átomos de carbono), por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água que tem um ou mais grupos hidroxila, tais como propileno glicol e etanol. Elixires são soluções claras, adoçadas e hidroalcóolicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem igualmente conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietileno glicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser medido convenientemente para administração.
Outras formas de dosagem líquidas ou semisólidas úteis incluem, mas não são limitados a, aqueles que contêm os ingredientes ativos apropriados aqui, e mono- ou polialquileno glicol dialquilado, incluindo 1,2- dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol-3 50-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno glicol-750-dimetil éter, onde 350, 550, e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado de polietileno glicol. Estas formulações podem ainda compreender um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarina, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfeto, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui para administração oral também podem ser fornecidas nas formas de lipossomas, micelas, microsferas, ou nanossistemas. Formas de dosagem micelar podem ser preparadas como descrito na patente americana No. 6.350.458.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas como efervescentes ou não efervescentes, grânulos e pós, para serem reconstituídas em uma forma de dosagem líquida. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos não efervescentes ou pós podem incluir diluentes, adoçantes, e agentes umectantes. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos e pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Os agentes de coloração e aromatizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem acima.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvo, e de liberação programada.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas com outros ingredientes ativos que não danificam a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que suplementam a ação desejada, tais como outros moduladores de ciclooxigenase.
B. ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL·
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas parenteralmente por injeção, infusão, ou implantação, para administração local ou sistêmica. Administração parenteral, como usada aqui, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-externa, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial, e subcutânea.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são apropriadas para a administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microsferas, nanossistemas, e formas sólidas apropriadas para soluções ou suspensões em estado líquido antes da injeção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica da ciência farmacêutica (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
As composições farmacêuticas pretendidas para a administração parenteral podem incluir um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento dos microorganismos, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e de dispersão, agentes umectantes e emulsificantes, agentes de complexação, seqüestrantes ou agentes quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes de espessura, agentes de ajuste de pH, e gases inertes.
Os veículos aquosos apropriados incluem, mas não são limitados a, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção Ringers, injeção de dextrose isotônica, injeção estéril de água, dextrose e injeção Ringers lactada. Os veículos não aquosos incluem, mas não são limitados a, óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de feijão de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de feijão de soja hidrogenado, e triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma. Os veículos miscíveis em água incluem, mas não são limitados a, etanol, 1,3-butanodiol, polietileno glicol líquido (por exemplo, polietileno glicol 300 e polietileno glicol 400), propileno glicol, glicerina, N- metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, e dimetilsulfóxido.
Os agentes ou conservantes antimicrobianos apropriados incluem, mas não são limitados a, fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzilico, clorobutanol, p- hidroxibenzatos de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, parabenos de metila e propila, e ácido ascórbico. Os agentes isotônicos apropriados incluem, mas não são limitados a, cloreto de sódio, glicerina, e dextrose. Os agentes tampões apropriados incluem, mas não são limitados a, fosfato e citrato. Os antioxidantes apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo bissulfeto e metabissulfeto de sódio. Os anestésicos locais apropriados incluem, mas não são limitados a cloridrato de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão apropriados são aqueles como descritos aqui, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Os agentes de emulsão apropriados incluem aqueles descritos aqui, incluindo monolaurato de sorbitan de polioxietileno, monooleato 80 de sorbitan de polioxietileno, e oleato de trietanolamina. Os agentes seqüestrantes ou quelantes apropriados incluem, mas não são limitados ao EDTA. Os agentes de ajuste de pH apropriados incluem, mas não são limitados a, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido láctico. Os agentes de complexação apropriados incluem, mas não são limitados a, ciclodextrinas, incluindo a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutiléter-β- ciclodextrina, e 7-p-ciclodextrina de sulfobutiléter (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas para a administração da dosagem múltipla ou única. As únicas formulações da dosagem são empacotadas em uma ampola, em um tubo de ensaio, ou em uma seringa. As formulações parenterais da dosagem múltipla devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como conhecidas e praticadas na técnica.
Em uma incorporação, as composições farmacêuticas são fornecidas como soluções estéreis prontas para uso. Em outra incorporação, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos para serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra incorporação, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas para uso. Em ainda outra incorporação, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis para serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra incorporação, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas para uso.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvo, e programadas.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico, para a administração como um depósito implantado. Em uma incorporação, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são dispersas em uma matriz interna sólida, que é cercada por uma membrana polimérica exterior que é insolúvel em fluidos corporais, mas que permitam que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se difunda através do mesmo.
As matrizes internas apropriadas incluem polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polivinilcloreto plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de vinilacetato de etileno, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, polivinilálcool reticulado, e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado.
As membranas poliméricas exteriores apropriadas incluem polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de acrilato de etileno/etila, copolímeros de etileno/vinilacetato, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetila, borracha de neopreno, polietileno clorinado, polivinilcloreto, copolímeros de vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borrachas de epiclorohidrin de borracha de butila, copolímero de álcool etileno/vinila, acetato de vinila/etileno/terpolímero de álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol.
C. ADMINISTRAÇÃO TÓPICA
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas topicamente à pele, orifícios, ou mucosa. A administração tópica, como usada aqui, inclui administração (intra)dérmica, conjuctival, intracorneal, intra-ocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, ureteral, respiratória, e retal.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são apropriadas para a administração tópica para o efeito local ou sistêmico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, pós de varredura, curativos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, pulverizadores, supositórios, ataduras, adesivos cutâneos. A formulação tópica das composições farmacêuticas fornecidas aqui pode igualmente compreender lipossomas, micelas, microesfera, nanossistemas, e misturas dos mesmos.
Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados para o uso nas formulações tópicas fornecidas aqui incluem, mas não são limitados a, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento dos microorganismos, estabilizantes, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tampão, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes seqüestrantes ou quelantes, intensificadores de penetração, criopretetores, lioprotetores, agentes de espessamento, e gases inertes.
As composições farmacêuticas podem igualmente ser administradas topicamente por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção por microagulha ou livre de agulha, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OR).
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser fornecidas nas formas de pomadas, cremes, e géis. Veículos apropriados de pomada incluem os veículos oleaginosos ou de hidrocarboneto, incluindo tal como banha, banha balsâmica, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, e outros óleos, veículos brancos petrolatos, emulsificáveis ou de absorção, tais como petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, e lanolina anídrica; veículos removíveis em água, tais como a pomada hidrofílica; os veículos de pomada solúveis em água, incluindo polietileno glicóis de peso molecular variável, veículos de emulsão, emulsão água-em-óleo (W/O) ou emulsão óleo-em-água (O/W), incluindo álcool cetílico, monoestearato de glicerila, lanolina, e ácido esteárico (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Estes veículos são emolientes, mas exigem geralmente a adição de antioxidantes e de conservantes.
A base de creme apropriada pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Os veículos de creme podem ser laváveis em água, e contêm uma fase oleosa, um emulsificante, e uma fase aquosa. A fase oleosa é chamada igualmente fase "interna" que é compreendida geralmente do petrolato e de um álcool graxo tal como o álcool cetílico ou estearílico. A fase aquosa geralmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa no volume, e contém geralmente um umectante. O emulsificante em uma formulação de creme pode ser um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico, ou anfótero.
Os géis são semi-sólidos, sistemas tipo suspensão. Os géis monofásicos contêm as macromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente uniformemente por todo o veículo líquido. Agentes de coagulação apropriados incluem polímeros de ácido acrílico reticulados, tais como carbômeros, carboxipolialquilenos, Carbopol®, polímeros hidrofílicos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e polivinilálcool, polímeros celulósicos, tais como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e metilcelulose; gomas, tais como a goma de tragacanto e xantana, alginato de sódio; e gelatina. A fim de preparar um gel uniforme, agentes dispersantes tal como álcool ou glicerina podem ser adicionados, ou o agente de coagulação pode ser disperso por trituração, mistura mecânica, e/ou agitação.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal, ou perivaginal nas formas de supositórios, pessários, bougies, emplastros ou cataplasmas, pastas, pós, curativos, cremes, emplastros, contraceptivos, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, pulverizadores, ou enemas. Estas formas de dosagem podem ser fabricadas usando processos convencionais como descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Os supositórios retais, uretrais, e vaginais são corpos sólidos para a inserção nos orifícios do corpo, que são sólidos em temperaturas usuais, mas derretem ou amaciam na temperatura do corpo para liberar os ingredientes ativos dentro dos orifícios. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, como os agentes de endurecimento que produzem um ponto de derretimento na proximidade da temperatura do corpo, quando formulado com as composições farmacêuticas fornecidas aqui, e antioxidantes como descritos aqui, incluindo bissulfeto e metabissulfeto de sódio. Veículos adequados incluem, mas não são limitados a, manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietileno glicol), spermaceti, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono, di- e triglicerídeos de ácidos graxos, hidrogéis, tais como álcool polivinílico, metacrilato de hidroxietila, ácido poliacrílico, gelatina glicerinada. Combinações dos vários veículos podem ser usadas. Supositórios retais e vaginais podem ser preparados por método comprimido ou moldagem. O peso típico de um supositório retal e vaginal é de aproximadamente 2 a aproximadamente 3g.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas oftalmicamente nas formas de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, soluções formando gel, géis, inserções oculares, e implantes.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser administradas intranasalmente ou pela inalação ao trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de um aerossol ou de uma solução para a entrega usando um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como um atomizador usando a eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou o nebulizador, sozinho ou em combinação com um propulsor apropriado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas podem igualmente ser fornecidas como um pó seco para insuflação, sozinha ou em combinação com um veículo inerte tal como lactose ou fosfolipldios, e gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, incluindo quitosana ou ciclodextrina.
As soluções ou suspensões para o uso em um recipiente, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador pressurizado podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo apropriado para a dispersão, solubilização, ou liberação estendida do ingrediente ativo fornecido aqui, de um propulsor como o solvente, e/ou de um tensoativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou ácido oligoláctico.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser micronizadas a um tamanho apropriado para a entrega pela inalação, tal como aproximadamente 5 0 micrômetros ou menos, ou aproximadamente 10 micrômetros ou menos. Partículas de tais tamanhos podem ser preparadas usando um método de pulverização conhecido àqueles versados na técnica, tal como moagem de jato espiral, moagem de jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenização de alta pressão, ou secagem de pulverizador.
As cápsulas, blisters e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura do pó das composições farmacêuticas fornecidas aqui, de uma base apropriada do pó, tal como a lactose ou o amido, e um modificador do desempenho, tal como 1-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anídrica ou na forma de monohidrato. Outros excipientes apropriados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose, e trehalose. As composições farmacêuticas fornecidas aqui para administração inalada/intranasal podem ainda compreender um sabor apropriado, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui para a administração tópica podem ser formuladas para liberação imediata ou liberação modificada, incluindo liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvo, e programada.
D. LIBERAÇÃO MODIFICADA
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada. Como usado aqui, o termo "liberação modificada" refere-se a uma forma de dosagem em que a taxa ou o lugar da liberação dos ingredientes ativos é diferente daquela forma de dosagem imediata quando administrada pela mesma rota. As formas de dosagem de liberação modificada incluem formas de dosagem de liberação atrasada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, alvo, programada, e de retenção gástrica. As composições farmacêuticas nas formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando uma variedade de dispositivos e métodos de liberação modificada conhecidos àqueles versados na técnica, incluindo, mas não limitados a, dispositivos de liberação controlada de matriz, dispositivos de liberação controlada osmótica, dispositivos de liberação controlada de multipartículas, resinas de troca iônica, revestimentos entéricos, revestimentos de multicamadas, microesferas, lipossomas, e combinações dos mesmos. A taxa de liberação dos ingredientes ativos pode igualmente ser modificada variando as dimensões das partículas e o polimorfismo dos ingredientes ativos.
Exemplos de liberação modificada incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos nas Patentes U.S. Números: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548 6.613.358; e 6.699.500.
1. DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE MATRIZ
As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada de matriz conhecido àqueles versados na técnica (veja, Takada et al. em "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
Em uma incorporação, as composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz de erosão, que são polímeros intumescíveis em água, passíveis de erosão, ou solúveis, incluindo polímeros sintéticos, e polímeros e derivados de ocorrência natural, tais como polissacarídeos e proteínas.
Os materiais úteis na formação de uma matriz passível de erosão incluem, mas não são limitados a, quitina, quitosana, dextrano, e pullulan; goma ágar, goma arábica, goma Karaya, goma de feijão locust, goma tragacanto, carragenina, goma ghatti, goma guar, goma xantana, e escleroglucano; amidos, tais como dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, tais como pectina; fosfatídeos, tais como lecitina; alginatos; alginato de propileno glicol; gelatina; colágeno; e celulósicos, tais como etil celulose (EC), metiletil celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC), CMEC, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (PC), butirato de celulose (CB), butirato de acetato de celulose (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAT), e etilhidróxi etilcelulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool polivinílico; acetato de polivinila; ésteres de ácido graxo de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copollmeros de ácido etacrilico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); polilactídeos; copolimeros de ácido L-glutâmico e etil-L- glutamato; copolimeros de ácido glicólico - ácido láctico degradáveis; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico; e outros derivados de ácidos acrílicos, como homopolímeros e copolimeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2- dimetilaminoetil)metacrilato, e cloreto de (trimetilaminoetil) metacrilato.
Em incorporações adicionais, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não passível de erosão. O ingrediente ativo é dissolvido ou disperso em uma matriz inerte e é liberado primeiramente pela difusão através da matriz inerte administrada uma vez. Os materiais apropriados para o uso como um dispositivo de matriz não passível erosão incluem, mas não são limitados a, plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, polisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorinado, polivinilcloreto, copolimeros de acrilato de metila - metacrilato de etila, copolimeros de etileno- vinilacetato, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de acrilato de etileno/etila, copolimeros de vinilcloreto com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borrachas de epicloroidrina de borracha de butila, copolimero de álcool de etileno/vinílico, acetato do etileno/vinila /terpolímero de álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, cloreto de polivinila, náilon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolimeros de carbonato de silicone, e; polímeros hidrofílicos, tais como etil celulose, acetato de celulose, crospovidona, e acetato de polivinila hidrolisado parcialmente reticulado; e compostos graxos, tais como a cera de carnaúba, cera microcristalina, e triglicerídeos.
Em um sistema de liberação controlada de matriz, a cinética de liberação desejada pode ser controlada, por exemplo, através do tipo de polímero empregado, da viscosidade do polímero, das dimensões das partículas do polímero e/ou dos ingredientes ativos, da relação dos ingredientes ativos contra o polímero, e de outros excipientes nas composições.
As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas pelos métodos conhecidos àqueles versados na técnica, incluindo compressão direta, granulação seca ou úmida seguida pela compressão, granulação de fusão seguida pela compressão.
2. DISPOSITIVOS OSMÓTICOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo osmótico de liberação controlada, incluindo o sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia assimétrica de membrana (AMT), e sistema de extrusão do núcleo (ECS). Geralmente, tais dispositivos têm pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contém os ingredientes ativos; e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos aberturas de entrega, que encapsula o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo da água ao núcleo de um ambiente aquoso do uso para causar a liberação da droga pela extrusão através das aberturas de entrega.
Além dos ingredientes ativos, o núcleo do dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, que cria uma força motriz para o transporte da água do ambiente de uso para dentro do núcleo do dispositivo. Uma classe dos agentes osmóticos de polímeros hidrofílicos intumescíveis em água, que são referidos igualmente como "osmopolímeros" e "hidrogéis" inclui, mas não está limitada a, polímeros de vinila hidrofílicos e acrílicos, polissacarídeos, tais como alginato de cálcio, oxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulado, álcool polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos, tais como metacrilato de metila e acetato de vinila, poliuretanos hidrofílicos que contêm grandes blocos de PEO, croscarmellose de sódio, carragenina, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietila, celulose (CEC), alginato de sódio, policarbofil, gelatina, goma xantana, e glicolato de amido de sódio.
A outra classe de agentes osmóticos são os osmogenes, que são capazes de embeber a água para afetar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circunvizinho. Os osmogenes apropriados incluem, mas não são limitados a, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfeto de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, e sulfato de sódio; açúcares, tais como dextrose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trehalose, e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succinico, e ácido tartárico; uréia; e misturas dos mesmos.
Os agentes osmóticos de taxas diferentes de dissolução podem ser empregados para influenciar quão rapidamente o ingrediente ativo é inicialmente liberado da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, tal como Mannogeme EZ (SPI Pharma7 Lewes, DE) podem ser usados para fornecer uma entrega mais rápida durante os primeiros pares de horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e liberação gradualmente e continuamente da quantidade restante para manter o nível desejado do efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo. Neste caso, o ingrediente ativo é liberado em tal taxa para substituir a quantidade do ingrediente ativo metabolizada e excretada.
0 núcleo pode igualmente incluir uma grande variedade de outros excipientes e veículos como descritos aqui para realçar o desempenho da forma de dosagem ou para promover a estabilidade ou o processamento.
Os materiais úteis na formação da membrana semipermeável incluem várias classes dos derivados acrílicos, vinilas, éteres, poliamidas, poliésteres, e celulósicos que são permeáveis em água e insolúveis em água em pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a se tornarem insolúveis em água pela alteração química, tal como reticulação. Os exemplos dos polímeros apropriados úteis em formar o revestimento, incluem acetato de celulose plastificado, não plastificado, e reforçado (CA), diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, butirato de acetato de celulose (CAB), carbamato de etila de CA, CAP, carbamato de metila de CA, succinato de CA7 trimelitato de acetato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, carbonato d e etila de CA, c loroacetato de CA, oxalato de etila de CA, sulfonato de metila de CA, sulfonato de butila de CA, sulfonato de p- tolueno de CA, acetato de ágar, triacetato de amilose, acetato de glucano β, triacetato de glucano β, acetato de dimetil acetaldeido, triacetato de goma do feijão de locust, vinilacetato de etileno hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) e ésteres e ácidos poli-(metacrílicos) e ésteres e copolímeros dos mesmos, amido, dextrano, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polissulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, ésteres e éteres polivinilicos, ceras naturais, e ceras sintéticas.
A membrana semipermeável pode igualmente ser uma membrana microporosa hidrofóbica, onde os poros sao preenchidos substancialmente com um gás e não são molhados pelo meio aquoso, mas são permeáveis ao vapor de água, como descrito na Patente U.S. N05.798, 119. Tal membrana permeável água-vapor, porém, hidrofóbica é tipicamente composta de polímeros hidrofóbicos tais como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácidos poliacrílicos, poliéteres, polissulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, fluoreto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.
As aberturas de entrega na membrana semipermeável podem ser formadas pós-revestimento por perfuração mecânica ou a laser. As aberturas de entrega podem também ser formadas in situ por erosão de um plugue do material solúvel em água ou pela ruptura de uma parcela mais fina da membrana sobre um recorte no núcleo. Além disso, as aberturas de entrega podem ser formadas durante o processo de revestimento, como no caso dos revestimentos assimétricos da membrana do tipo descrito nas Patentes U.S. Números 5.612.059 e 5.698.220.
A quantidade total dos ingredientes ativos liberados e taxa liberada pode substancialmente ser modulada através da espessura e da porosidade da membrana semipermeável, da composição do núcleo, e do número, tamanho, e posição das aberturas de entrega.
As composições farmacêuticas em uma forma de dosagem de liberação controlada osmótica podem ainda compreender excipientes convencionais adicionais como descritos aqui para promover o desempenho ou o processamento da formulação.
As formas de dosagem de liberação controlada osmóticas podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e técnicas conhecidas aqueles versados na técnica {veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, Santus e Baker, J. Controlled Releasel 1995, 35, 1-21 de J, Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708, Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
Em determinadas incorporações, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas enquanto forma de dosagem de liberação controlada AMT, que compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo que compreende o ingrediente ativo e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Veja, Patente U.S. N°5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação controladas AMT podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e técnicas conhecidas àqueles versados na técnica, incluindo a compressão direta, a granulação seca, a granulação úmida, e um método de revestimento por imersão.
Em determinadas incorporações, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada ESC, que compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo que compreende o ingrediente ativo, hidroxiletil celulose, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. DISPOSITIVOS DE MULTIPARTICULAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
As composições farmacêuticas fornecidas aqui em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas por um dispositivo de liberação controlada de multipartículas, que compreende uma multiplicidade de partículas, grânulos, ou péletes, variando de aproximadamente 10 μm a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2.5 mm, ou de aproximadamente 100 μm a aproximadamente 1 mm em diâmetro. Tais multipartículas podem ser feitas pelos processos conhecidos àqueles versados na técnica, incluindo granulação seca e úmida, extrusão/esferonização, compactação por rolo, congelamento- derretimento, e pelos núcleos de semente do pulverizador- revestimento. Ver, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Mareei Dekker: 1994, e Pharmaceutical Pelletization Technology: Mareei Dekker: 1989.
Outros excipientes como descritos aqui podem ser misturados com as composições farmacêuticas para ajudar no processamento e formação das multipartículas. As partículas resultantes podem elas mesmas constituir o dispositivo de muitipartícuia ou podem ser revestidas por vários materiais formando filme, tais como polímeros entéricos, intumescíveis em água, e os polímeros solúveis em água. As multipartículas podem ainda ser processadas como uma cápsula ou um comprimido. 4. ENTREGA ALVO
As composições farmacêuticas fornecidas aqui podem igualmente ser formuladas para serem alvos a um tecido particular, receptor, ou a outra área do corpo do indivíduo a ser tratado, incluindo sistemas de liberação baseados em lipossoma, eritrócito liberado, e anticorpo. Exemplos incluem, mas não são limitados a, Patentes U.S. Números 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542, e 5.709.874.
MÉTODOS DE USO
Fornecidos aqui são os métodos para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença mediada por COX, compreendendo administrar a um indivíduo que tem ou está suspeito de ter tal doença, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)- enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Doenças mediadas por COX incluem, mas não estão limitadas a, dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer.
Ainda são fornecidos métodos para tratar, prevenir, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença responsiva à modulação de enzimas COX, compreendendo administrar a um indivíduo que tem ou está suspeito de ter tal doença, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)- enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)- enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Além disso, são fornecidos métodos para modular a atividade das enzimas COX, compreendendo contatar as enzimas com pelo menos um composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)- enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma incorporação, a enzima COX é expressa por uma célula.
Em um aspecto, é um método pra tratar um mamífero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo enzimas ciclooxigenases compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 87</formula> <formula>formula see original document page 88</formula> <formula>formula see original document page 89</formula>
ou um único enantiômero, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma incorporação, é um método para tratar um mamífero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo enzimas ciclooxigenase em que o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero do referido composto.
Em outra incorporação, é um método para tratar um mamífero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo enzimas ciclooxigenase em que o composto contém aproximadamente 90% ou mais em peso do (+)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero do referido composto.
Em um aspecto é um método para tratar um mamífero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo enzimas ciclooxigenase compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 em que o referido composto de fórmula 1 tem a estrutura:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Formula I
ou um único enantiômero, uma mistura de (+)- enantiômero e (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômero do mesmo; ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, deutério, e glucoronida; R2 é selecionado do grupo consistindo de -CH3, CH2D, -CHD2, e -CD3;
R3, R4, R7, e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e deutério;
R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, deutério, halogênio, ariloxi opcionalmente deuterado, e arilacil opcionalmente deuterado;
R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil opcionalmente deuterado, metil, etil, propil, n-butil, sec-butil, tert-butil, C5-C6 alquil ramificado opcionalmente deuterados, alquil C1-C6 substituído opcionalmente deuterado, aril opcionalmente substituído, <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, e <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, ou R5 e R6 podem ser tomados juntos para formar <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, e <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado, e <formula>formula see original document page 91</formula> opcionalmente deuterado;
Contanto que o referido composto de fórmula 1 contenha pelo menos um átomo de deutério; e contanto que o enriquecimento de deutério no referido composto de fórmula 1 seja pelo menos aproximadamente 1%; e com a condição de que os compostos de fórmula 1 não podem ser selecionados do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 92</formula>
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+) - enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) - enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)- enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar o decréscimo da variação inter-individual nos níveis do plasma do composto ou metabólito do mesmo, durante o tratamento da doença quando comparado ao composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Em determinadas incorporações, a variação entre indivíduos nos níveis de plasma dos compostos da Fórmula 1, ou metabólitos dos mesmos, é diminuída em mais de aproximadamente 5%, mais de aproximadamente 10%, mais de aproximadamente 20%, maior de aproximadamente 30%, mais de aproximadamente 40%, ou mais de aproximadamente 50% em comparação ao composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar o aumento médio dos níveis do plasma do composto, ou a diminuição média dos níveis do plasma de pelo menos um metabólito do composto por dosagem unitária quando comparado ao composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Em determinadas incorporações, os níveis médios no plasma do composto de Fórmula 1 são aumentados em mais de aproximadamente 5%, mais de aproximadamente 10%, mais de aproximadamente 20%, mais de aproximadamente 30%, mais de aproximadamente 40%, ou mais de aproximadamente 50% em comparação com os compostos correspondentes não isotopicamente enriquecidos.
Em determinadas incorporações, os níveis médios no plasma de um metabólito do composto de Fórmula 1 são diminuídos em mais de aproximadamente 5%, em mais de aproximadamente 10%, em mais de aproximadamente 20%, em mais de aproximadamente 30%, em mais de aproximadamente 40%, ou em mais de aproximadamente 50% em comparação aos compostos correspondentes não isotopicamente enriquecidos.
Os níveis no plasma do composto de Fórmula 1, ou os metabólitos do mesmo, são medidos usando os métodos descritos por Li et al. (Rapid Corcwciunications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950) .
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+) -enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar uma inibição diminuída do, e/ou metabolismo por pelo menos uma isoforma do citocromo P450 no indivíduo durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Exemplos de isoformas do citocromo P450 em um indivíduo mamífero incluem, mas não estão limitados a: 0ΪΡIA1, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2 CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPllAl, CYPllBl, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, e CYP51.
Em determinadas incorporações, a diminuição na inibição da isoforma do citocromo P45o por um composto de Fórmula 1 é maior do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 20%, maior do que aproximadamente 30%, maior do que aproximadamente 40%, ou maior do que aproximadamente 50% em comparação aos compostos correspondentes não isotopicamente enriquecidos.
A inibição da isoforma do citocromo P450 é medida pelo método de Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351).
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específ ica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar um metabolismo diminuído através de pelo menos uma isoforma do citocromo P450 polimorficamente expressa no indivíduo durante o tratamento da doença em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Exemplos de isoformas do citocromo P45o polimorficamente expressas em um indivíduo mamífero incluem, mas não estão limitados a, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6.
Em determinadas incorporações, a diminuição no metabolismo do composto de Fórmula 1 por pelo menos uma isoforma do citocromo P450 polimorficamente expressa é maior do que aproximadamente 5%, maior do que aproximadamente 10%, maior do que aproximadamente 2 0%, maior do que aproximadamente 3 0%, maior do que aproximadamente 4 0%, ou maior do que aproximadamente 5 0% em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
As atividades metabólicas das isoformas do citocromo P4so são medidas pelo método descrito no Exemplo 13.
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (+) -enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar pelo menos uma melhora estatisticamente significante no ponto final do controle da doença e/ou erradicação da doença, quando comparado com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Um exemplo de um ponto final melhorado de controle de doença e/ou erradicação de doença inclui, mas não é limitado a, melhoria estatisticamente significativa de indícios de dor, quando comparado com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido
Um exemplo de um ponto final melhorado de controle de doença e/ou erradicação de doença inclui, mas não é limitado a, melhoria estatisticamente significativa de indícios de dor, quando comparado com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um (+)-enantiômero e um (_)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar um efeito clínico melhorado em comparação com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido. Exemplos de efeitos clínicos melhorados incluem, mas não são limitados a, cicatrização acelerada, taxa acelerada de alívio dos sintomas, e obediência melhorada do paciente durante o tratamento, quando comparado com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
São fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo, incluindo um humano, tendo ou suspeitando ter uma doença envolvendo dor não-específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cística, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor, ou para prevenir tal doença em um indivíduo com propensão à doença; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1, incluindo um único enantiômero, uma mistura de um ( + )-enantiômero e um (-)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do (-)-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (+)-enantiômero, uma mistura de aproximadamente 90% ou mais em peso do ( + )-enantiômero e aproximadamente 10% ou menos em peso do (-)-enantiômero, um diastereômero individual, ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo; de forma a efetuar a prevenção de recorrência, ou atraso de declínio ou aparecimento, de alimentação anormal como o benefício clínico primário, quando comparado com o composto correspondente não isotopicamente enriquecido.
Dependendo da doença a ser tratada e da condição do sujeito, o composto de Fórmula 1 apresentado neste pode ser administrado por rota de administração oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistemal, injeção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local) e pode ser formulado, sozinho ou junto, em unidade apropriada de dosagem com portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis para cada rota de administração.
A dose pode ser na forma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis, ou mais doses secundárias que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou as sub-doses podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que contêm de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramas, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 miligramas, ou de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 miligramas de ingredientes ativos por unidade de dosagem, e se a condição do paciente exigir, a dose pode, por alternativa, ser administrada como uma infusão contínua.
Em determinadas incorporações, um nível apropriado de dosagem é de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia (mg/kg por dia) , aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 0 mg/kg por dia, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por dia, que pode ser administrado em doses unitárias ou múltiplas. Um nível de dosagem apropriado pode ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg por dia, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg por dia, ou aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10, ou aproximadamente 10 a aproximadamente 5 0 mg/kg por dia.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Os compostos fornecidos neste podem igualmente ser combinados ou usados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, na prevenção ou na melhora de um ou mais sintomas das doenças ou das circunstâncias para as quais o composto fornecido neste é útil, incluindo dor não- específica, dor do tipo tensão, dor de cabeça, enxaqueca, dor nas costas, ciática, dor de dente, dor muscular, dor associada com lesões agudas no tecido mole, bursite, tendinite, dor na região lombar, periartrite, cotovelo de tenista, torção, tensão, problemas musculares associados com lesões de esporte, problemas musculares associados com acidentes, dor de menstruação, dismenorréia primária, dor de irritação aguda da garganta, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem que requer resposta analgésica, qualquer desordem que requer resposta antiinflamatória, qualquer desordem que requer resposta antipirética, quaisquer condições mediadas por ciclooxigenase, fibrose cistica, demência, e doença de Alzheimer, e pode ser usado como um anestésico, analgésico, enteogene, cataléptico terapêutico, e neuroprotetor. Ou, apenas a titulo de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos rieste pode ser realçada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode somente ter beneficio terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico total ao paciente é realçado).
Tais outros agentes, adjuvantes ou drogas podem ser administrados por uma rota e em uma quantidade comumente usada para a mesma, simultaneamente ou seqüencialmente, com um composto de Fórmula 1. Quando um composto de Fórmula 1 fornecido aqui é usado contemporaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica que contém tais outras drogas além do composto fornecido neste pode ser utilizada, mas não é exigida. Em conseqüência, as composições farmacêuticas fornecidas aqui incluem aquelas que igualmente contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além do composto fornecido aqui.
Em determinadas incorporações, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais modularores de ciclooxigenase conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, salicilatos, ácidos arilalcanóicos, profenos, ácidos fenâmicos, derivados de pirazolidinas, oxicamas, inibidores seletivos de COX-2, sulfonanilidas, licofelona, e ácidos graxos ômega-3.
Em determinadas incorporações, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais opióides naturais, semisintéticos, ou completamente sintéticos conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, morfina, codeina, tebaína, diacetilmorfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, nicomorfina, fentanil, α-metilfentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, carfentanil, ohmefentanil, petidina, cetobemidona, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, loperamida, pentazocina, buprenorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, naloxona, naltrexona, e tramado1.
Em determinadas incorporações, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais anestésicos locais e/ou gerais e sedativos conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, propofol, procaína, lidocaína, prilocaína, bupivicaína, levobupivicaina, óxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, desfurano, tiopental, metohexital, etomidato, diazepam, midazolam, lorazepam, succinilcolina, vecurônio, rocurônio, pipecurônio, rapacurônio, tubocurarina, e galamina.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Em determinadas incorporações, os compostos fornecidos aqui podem ser combinados com um ou mais anestésicos locais e/ou gerais e sedativos conhecidos na arte, incluindo, mas não se limitando a, propofol, procaina, lidocaina, prilocaína, bupivicaína, levobupivicaina, óxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, desfurano, tiopental, metohexital, etomidato, diazepam, midazolam, lorazepam, succinilcolina, vecurônio, rocurônio, pipecurônio, rapacurônio, tubocurarina, e galamina.
Os compostos fornecidos aqui também podem ser administrados em combinação com outras classes de compostos, incluindo, mas não se limitando a, inibidores da enzima conversora de endotelina (ECE), tal como fosforamidona; antagonistas do receptor de tromboxano, tal como ifetroban; abridores do canal de potássio; inibidores de trombina, tal como irudina; inibidores de fator de crescimento, tal como moduladores da atividade PDGF; antagonistas do fator de ativação de plaqueta (PAF); agentes anit-plaquetas, tal como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por exemplo, abdximab, eptifibatide, e tirofiban), antagonistas P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina e CS-747), e aspirina; anticoagulantes, tal como warfarina; heparinas de baixo peso molecular, tal como enoxaparina; inibidores do fator VIIa e inibidores do fator Xá; inibidores de renina, inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de vasopeptidase (inibidores duais NEP-ACE), tal como omaprilat e gemoprilat; inibidores de HGM Côa redutase, tais como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, nisvastatina, ou nisbastatina), e ZD-4522 (também conhecidos como rosuvastatina, ou atavastatina ou visastatina) ; inibidores de esqualeno sintetase; fibratos; seqüestrantes de ácido de bilis, tal como questran; niacina; agentes anti-arteroscleróticos, tais como inibidores ACAT, inibidores MTP, bloqueadores de canal de cálcio, tais como besilato de amlodipina, ativadores de canal de potássio, agentes alfa-adrenérgicos, agentes β-adrenérgicos, tais como carvedilol e metoprolol, agentes anti-arrítmicos; diuréticos, tais como, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosenilda, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida e espironolactona; agentes trombolíticos, tais como ativador de plasminogênio de tecido (tPA), tPA recombinante, estreptoquinase, uroquinase, prouroquinase e complexo ativador de plasminogênio de estreptoquinase anisoilada (APSAC); agentes anti-diabéticos, tais como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida) , sulfonilureas (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona) e agonistas PPAR- gama, antagonistas do receptor de mineralocorticóide, tais como espironolactona e eplerenona, secretagogos de hormônio de crescimento, inibidores aP2; inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), inibidores da proteína tirosina quinase, anti-inflamatórios, antiproliferativos, tais como o metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, agentes quimioterápicos; imunossupressores; agentes anti-cancerosos e agentes citotóxicos (por exemplo, agentes alquilantes, tais como mostardas de nitrogênio, alquil sulfonatos, nitrosoureas, etileniminas e triazenos); antimetabólitos, tais como antagonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirridina; antibióticos, tais como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina e plicamicina; enzimas, tais como L-asparaginase, inibidores de farnesil- proteína transferase; agentes hormonais, tais como glicocorticóides (por exemplo, cortisona), antagonistas do hormônio de liberação de estrogênio/antiestrogênio, androgênio/antiandrogênio, progestinas e homônio luteinizante e acetato de octreotida, agentes de rompimento de microtúbulo, tais como ecteinascidinas, agentes de estabilização de microtúbulo, tais como pacitaxel, docetaxel e epotilonas A-F; produtos derivados de planta, tais como alcalóides da vinca, epipodofilotoxinas e taxanos; e inibidores de topoisomerase; inibidores de prenil-proteína transferase; e ciclosporinas; esteróides, tais como prednisona e dexametasona; drogas citotóxicas, tais como o azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-alfa, tais como tenidap; anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF, tal como o etanercept, rapamicina e leflunimida; e inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-2), tais como celecoxib e rofecoxib; e agentes variados como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, compostos de ouro, complexos de coordenação de platina, tais como cisplatina, satraplatina e carboplatina.
KITS / ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
Para uso nas aplicações terapêuticas descritas neste, kits artigos de fabricação são também descritos aqui. Tais kits podem compreender um veículo, pacote ou recipiente que é dividido em compartimentos para receber um ou mais recipientes, tais como frascos, tubos e semelhantes, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a ser usado em um método descrito aqui. Recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico.
Por exemplo, os recipientes podem compreender um ou mais compostos descritos aqui, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente conforme revelado aqui. Os recipientes opcionalmente têm uma abertura de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa ou frasco de solução intravenosa tendo um tampão penetrável por uma agulha de injeção hipodérmica) . Tais kits opcionalmente compreendem um composto com uma descrição de identificação ou rótulo ou instruções relativas ao seu uso nos métodos descritos aqui.
Um kit compreenderá tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada um dos quais com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário para o uso de um composto descrito aqui. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não são limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos de veiculo, embalagem, recipiente, frasco e/ou tubo listando o conteúdo e/ou as instruções para uso e inserções de embalagem com instruções para uso. Um conjunto de instruções também será tipicamente incluído.
Um rótulo pode estar no ou associado com o recipiente. Um rótulo pode estar em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres formando o rótulo estiverem fixados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo pode ser associado com um recipiente quando ele estiver presente dentro de um receptáculo ou veículo que também prende o recipiente, por exemplo, como uma inserção de embalagem. Um rótulo pode ser usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. 0 rótulo pode igualmente indicar orientações para uso do conteúdo, tal como nos métodos descritos aqui. Estes outros agentes terapêuticos podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians1 Desk Reference (PDR) ou como determinado de outra maneira por alguém com habilidade ordinária na arte.
EXEMPLOS Para todos os exemplos a seguir, os métodos padrão de trabalho e purificação conhecidos àqueles hábeis na arte podem ser utilizados. As metodologias sintéticas ilustradas nos Esquemas 1 e 2 são pretendidas para exemplificar a química aplicável com o uso de exemplos específicos e não são indicativas do escopo do que é reivindicado aqui.
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ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 109</formula>
ESQUEMA 2
EXEMPLO 1
Ácido d13-2-(4-isobutil-fenil)-propiônico (d13-ibuprofeno)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma mistura de ibuprofeno (206 mg, 1,00 mmol) em D2O (5 mL) em um tubo pressurizado de paredes grossas foi tratada com 10% Pd/C (20 mg) e desoxigenda com borbulhamento de N2. Formato de sódio (102 mg, 1,5 equivalente) foi adicionado e o tubo foi tampado e cercado por uma blindagem de jato de ar. A temperatura foi aumentada para 160°C e mantida por 24 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, o tubo foi destampado e a mistura reacional foi diluída com éter de dietila e HCl 1 Nfoi adicionado (2 equivalentes) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco (163 mg) . O procedimento foi repetido em 143 mg do produto acima para proporcionar um sólido branco (127 mg, 66% para duas etapas) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 4-cloro-1-metoxi-2-nitrobenzeno usado como padrão interno) 7,12 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
EXEMPLO 2
Ácido d17-2-(4-isobuti1-feni1)-propiônico (d17-ibuprofeno)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado de acordo com Sajiki, 2 005. di3- ibuprofeno é aquecido a 180°C na presença de 5% Pt/C (20% em peso do substrato) em D2O em um tubo selado sob pressão de hidrogênio.
EXEMPLO 3
Ácido 2-(6-hidroxinaftalen-2-il)-propiônico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Um mistura de naproxeno (1,15 g, 5,00 mmol) em ácido acético glacial (10 raL) foi tratado com HBr aquoso 48% (2,5 mL) e aquecido a 150 0C por três horas. A maioria do solvente e do ácido foi destilada para fora e a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. O sólido resultante foi tratado com H2O e hexano, e seco sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco acinzentado. (1,038 g, 4,80 mmol, 96%). 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) 1,63 (d, 3H), 3,62 (S, 3H) , 3,90 (q, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,78 (m, 2H).
EXEMPLO 4
Ácido 2-(6-hidroxinaftalen-2-il)-propiônico metil éster
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma mistura de ácido 2-(6-hidroxinaftalen-2-il)- propiônico (216,23 mg, 1,00 mmol) em CH3OH (3 mL) foi tratada com duas gotas de uma solução de H2SO4 em CH3OH (a solução de estoque foi feita adicionando duas gotas de H2SO4 concentrado em 3 mL de CH3OH). A mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas, resfriada para temperatura ambiente e vertida em um funil de separação pré-carregado com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), água (10 mL), éter de dietila (10 mL), e acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 χ 10 mL), e seca sobre MgSO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho amarelado (162 mg, 0,704 mmol, 70%). 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) 1,62 (d, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,91 (q, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,78 (m, 2H).
EXEMPLO 5
Ácido d3 (6-metoxinaftalen-2-il)-propiônico metil éster
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma mistura de ácido 2-(6-hidroxinaftalen-2-il)- propiônico metil éster (158 mg, 0,686 mmol), tetrahidrofurano (3,4 mL), trifenilfosfina (360 mg, 2 equivalentes), e CD3OD (42 pL, 1,5 equivalentes) foi resfriada a O0C e tratada gota a gota com dietilazodicarboxilato (144 yL, 2 equivalentes). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A maioria do solvente foi evaporada e o resíduo foi retirado em hexano:acetato de etila (1:1) e passado através de uma almofada curta de sílica gel. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando hexano:acetato de etila (19:1) para proporcionar um sólido branco (111 mg, 0,449 mmol, 65%). Rf em sílica gel TLC -0,5 em hexano: acetato de etila (4:1); 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) 1,63 (d, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 3,92 (q, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,78 (m, 2H) .
EXEMPLO 6
Ácido d3-(6-metoxinaftalen-2-il)-propiônico (d3-naproxeno)
Preparado de acordo com Gu, 1986. A lipase bruta de Candida cylindracea em 1 mL de tampão fosfato 0,2 M, pH 8,0, foi adicionado ácido d3-(6-metoxinaftalen-2-il)-propiônico metil éster (100 mg, 0,405 mmol) como um pó fino, 1 ymol de mercaptoetanol e 10 mg de álcool poliviníIico. A suspensão resultante é gentilmente agitada com um agitador magnético por 42 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional é então centrifugada por 5 minutos a 1000 g e o preciptado é lavado com tampão fosfato 0,2 M, pH 8,0, e novamente centrifugado para coletar o ácido d3-(6-metoxinaftalen-2-il)- propiônico metil éster insolúvel em água. O sobrenadante e o lavado foram combinados e acidifiçados para pH 2,0 com HCl 3N e o precipitado foi coletado por filtração.
EXEMPLO 7
Ácido d7-(6-metoxinaftalen-2-il)-propiônico (d7-naproxeno) <formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de acordo com o Exemplo 1.
EXEMPLO 8
Ácido dn-(6-metoxinaftalen-2-il)-propiônico (d13-naproxeno)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado de acordo com Sajiki, 2005. d7-Naproxeno é aquecido a 180°C na presença de 5% Pt/C (20% em peso do substrato) em D2O em um tubo selado sob pressão de hidrogênio.
EXEMPLO 9
Ácido d17-2-(4-isobutil-fenil)-propiônico (d17-ibuprofeno)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de NaOD 30% (1,3 mL, 9,5 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de ibuprofeno (1,96 g, 9,5 mmol) em D2O (39 mL) em uma garrafa pressurizada equipada com uma tampa de parafuso. Pd/C 10% (0,20 g) e formato de sódio (0,34 g, 5,0 mmol) foram adicionados à solução clara resultante, e a mistura foi desgaseifiçada com gás N2. A mistura foi vedada e aquecida a 160°C por 20 horas e então a 175°C por 2 horas adicionais. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidifiçada para pH=3-4 com ácido clorídrico aquoso 2N, diluída com acetato de etila (50 mL), e o catalisador foi retirado por filtração. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados sob vácuo e deram 1,90 g de um sólido branco. Este sólido foi ressubmetido às condições de troca a 180°Cpor 24 horase então a 200°C por 18 horas. O produto bruto obtido após preparação ácida foi purificado por recristalização para dar d17- ibuprofeno (1,50 g) como um sólido branco. O percentual da incorporação de deutério foi determinada por IH-NMR após a conversão de uma amostra pequena para carboxílico do metil éster correspondente usando as condições descritas no Exemplo 10. MS: [M-H] m/z 222.
EXEMPLO 10
Ácido d17-2-(4-isobutil-fenil)-propiônico metil éster (d17- ibuprofeno metil éster)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma solução detrimetilsilil diazometano (2,0 M em hexanos, 4,2 mL, 8,4 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de d17-ibuprofeno (605 mg, 2,71 mmol) em metanol (5 mL) . A reação foi permitida aquecer para temperatura ambiente e extinguida com ácido acético (0,2 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi diluído com diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar di,-ibuprofeno metil éster (640 mg, 99%) como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (s, 0,13H), 1,45 (s, 0,06H), 1,79 (s, 0, 03H) , 2,41 (s, 0,02H), 3,66 (s, 3H) , 3,67 (s, 0,02H), 7,10 (m, 0,28H), 7,22 (m, 0,59H). MS: [M+l] m/z 238.
EXEMPLO 11
Ácido d16-2-(4-isobutil-fenil) -propiônico (d16-ibuprofeno) <formula>formula see original document page 115</formula>
Hidróxido de sódio aquoso 1 N (4,5 mL, 4,50 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma solução agitada de d17-ibuprofeno metil éster (590 mg, 2,50 mmol) em metanol (5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressãpo reduzida, e o residuo resultante foi diluído com água, acidifiçado para pH=3-4 com ácido clorídrico 2 N e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar um resíduo bruto o qual foi purificado por recristalização para proporcionar um d16-ibuprof eno (350 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (s, 0,13H), 1,47 (d, 0, 06H) , 1,79 (s, 0,02H), 2,42 (s, 0,03H), 3,70 (s, 1H) , 7,10 (m, 0,30H) , 7,22 (m, 0,64H). MS: [M-l] m/z 221.
EXEMPLO 12
Ensaio de Estabilidade Microssomal do Fígado in vitro
Ensaios da estabilidade microssomal do fígado foram conduzidos a 1mg por mL de proteína de microssoma do fígado com um sistema de geração de NADPH em NaHCO3 a 2% (2,2 mM NADPH, 25,6 mM glicose 6-fosfato, 6 unidades por mL glicose 6-fosfato dehidrogenase e 3,3 mM MgCl2). Compostos de teste foram preparados como soluções em acetonitrila-água a 20% e foram adicionados à mistura de ensaio (concentração final do ensaio 5 microgramas por mL) e incubados a 37°C. A concentração final de acetonitrila no ensaio foi <1%. Alíquotas (50 μL) foram tiradas em intervalos de 0, 15, 30, 45 e 60 minutos, e diluídas com acetonitrila gelada (200 μL) para parar as reações. As amostras foram centrifugadas a 12.000 RPM por 10 minutos para precipitar proteínas. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos de microcentrífuga e armazenados para análise LC/MS/MS da meia vida de degradação dos compostos de teste. Concluiu-se então que os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção testados neste ensaio mostraram uma elevação de 10% ou mais na meia vida de degradação, em comparação com a droga não isotopicamente enriquecida. Por exemplo, a meia vida de degradação de di6-ibuprofeno e di7-ibuprofeno foi elevada em 200-250% em comparação com o ibuprofeno não isotopicamente enriquecido.
EXEMPLO 13
Metabolismo in vitro usando enzimas do citocromo P450 humano
As enzimas do citocromo P45o são expressas a partir do cDNA humano correspondente usando um sistema de expressão de baculovirus (BD Biosciences). Uma mistura reacional de 0,25 mL contendo 0,8 miligramas por mililitro de proteína, 1,3 milimolar NADP+, 3,3 milimolar glicose-6 - fosfato, 0,4 U/mL glicose-6-fosfato dehidrogenase, 3,3 milimolar cloreto de magnésio e 0,2 milimolar de um composto de Fórmula 1, o composto não isotopicamente enriquecido ou padrão ou controle em 100 milimolar de fosfato de potássio (pH 7,4) é incubado a 37°C por 20 minutos. Após incubação, a reação é parada pela adição de um solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila, ácido tricloroacético 20%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%, ácido perclórico 70%, acetonitrila 94%/ácido acético glacial 6%) e centrifugada (10.000 g) por 3 minutos.
O sobrenadante é analisado por HPLC/MS/MS.
<table>table see original document page 116</column></row><table> <formula>formula see original document page 117</formula>
FARMACOLOGIA
O perfil farmacológico dos compostos de Fórmula 1 ou dos compostos não isotopicamente enriquecidos correspondentes ou padrões ou controles pode ser demonstrado como se segue. Em algumas incorporações, os compostos descritos aqui exibem um valor de Ki menor do que cerca de 1 micromolar, ou menor do quecerca de 500 nanomolar contra as enzimas ciclooxigenases descritas abaixo.
CULTURA CELULAR
Realizado de acordo com Zingarelli, 1997 e Biava, 2005. A linhagem celular J774 de monócito/macrófago murino é crescida no meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com glutamina 2 mM, Hepes 25 mM, penicilina (100 u/mL), estreptomicina (100 pg/mL), soro fetal bovino 10% (FBS)f e piruvato de sódio 1,2%. As células foram colocadas em placas de cultura de 24 poços em uma densidade de 2,5x 10^5 células/mL ou em pratos de cultura de 10 cm de diâmetro (1 χ 10^7 células/10 mL por prato) e permitidas aderir a 37°C em 5% CO2/95% O2 por 2 horas. Imediatamente antes dos experimentos, o meio de cultura é substituído por um meio fresco sem FBS a fim de evitar interferência com radioimunoensaio, e as células são estimuladas conforme descrito.
EXEMPLO 14
Atividade da Ciclooxigenase-1 (COX-1)
Realizado de acordo com Zingarelli, 1997 e Biava, 2005. As células são penetradas com os compostos de teste ou os padrões de referência (0,01-10 μΜ) por 15 minutos e incubadas a 370C por 3 0 minutos com ácido arauidônico 15 μΜ a fim de ativar a COX constitutiva. Soluções de estoque do padrão de referência ou dos compostos de teste são preparadas em dimetilsulfoxido, e uma quantidade equivalente de dimetilsulfóxido é incluída nas amostras controle. Ao fim da incubação os sobrenadantes são coletados para a medição de PGE2 por radioimunoensaio.
EXEMPLO 15
Atividade da Ciclooxigenase-2 (COX-2)
Realizado de acordo com Zingarelli, 1997 e Biava, 2005. As células são estimuladas por 24 horas com lipopolissacarídeo de E. coli (LPS, 10 yg/mL) para induzir COX-2 na ausência ou presença dos compostos de teste em várias concentrações. Os sobrenadantes são coletados para a medição de PGE2 por radioimunoensaio.
EXEMPLO 16
Ensaio Analgésico
A atividade analgésica é determinada usando um ensaio de contorção induzido por cloreto de sódio 4% (constrição abdominal) de acordo com Fukawa, 1980.
Exemplo 17
Ensaio Antiinflamatório
A atividade antiinflamatória é medida usando um ensaio de edema de pata de rato induzido por carragenina de acordo com Winter, 1962.
Exemplo 18
Estudo farmacocinético humano
Um grupo de quatro a dez voluntários machos adultos sadios com idade variando de 21 a 50 anos e pesos de 60 a 100 quilogramas é selecionado para este estudo. Os indivíduos são instruídos para não tomar qualquer medicação (incluindo preparações sem receita e drogas de rua) por 15 dias antes de começar o estudo. O consumo de álcool é restringido 3 dias antes e durante a hospedagem clínica. Os indivíduos irão se apresentar à clínica na manhã de sua admissão para uma varredura de drogas na urina e são admitidos para a clínica na tarde do mesmo dia para uma hospedagem de 36 horas. Eles irão receber um lanche leve antes que o período de jejum comece, o qual se extende por 10 horas antes e 4 horas depois da administração da droga. Cada indivíduo irá receber uma única dose p.o. combinada de 300 mg de di3-ibuprofeno dissolvida em 100 mL de água. Os indivíduos irão receber 12 onças (peso antigo equivalente a 28,691 gramas) fluidas de água deionizada com a droga como um auxílio para engolir e como um enxágüe dos recipientes da droga para assegurar a entrega da dose total. Amostras de sangue seriadas de 15 mililitros foram coletadas em tubos de teste de vidro estéreis por venopuncturas periféricas individuais, permitidas coagular por 45 minutos e centrifugadas a 2.800 rpm por 15 minutos. Os tempos de coleta de sangue foram como se segue: pré-dose (1,0 hora), 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 3 0 minutos, 4 5 minutos, 1,0 hora, 1,5 horas, 2,0 horas, 3,0 horas, 4,0 horas, 6,0 horas, 8,0 horas, 10,0 horas, 12,0 horas, 16 horas e 24 horas. O soro é colhido e congelado até ser analizado de acordo com Shirley, 1994.
EXEMPLO 19
Estudo metabólico humano
Um grupo de quatro a dez voluntários machos adultos sadios com idade variando de 21 a 50 anos e pesos de 60 a 100 quilogramas é selecionado para este estudo. Nenhum dos indivíduos recebeu medicação durante pelo menos 3 dias antes, ou durante o curso desses estudos, e todos os participantes irão abster-se de consumir álcool durante as 24 horas precedentes à administração da droga. As 8:00 a.m. em cada dia do estudo (seguindo uma noite de jejum), os indivíduos receberam uma dose oral única de di3-ibuprofeno (400 mg em 250 mL de água), após a qual o jejum é continuado por um período adicional de 2 horas. As soluções de dosagem são preparadas dissolvendo um volume de d13-ibuprofeno em um volume pequeno de NaOH aquoso (1,0 Μ), diluindo essa solução com água da torneira contendo NaHCO3 (2 gramas por litro) e finalmente austando o pH para 7,0 com HCl. (Este procedimento não deve causar a racemização da droga). A urina é coletada por cada indivíduo na pré-dose (10,0 horas antes da dosagem), 0-1,0 hora, 1,0-2,0 horas, 2,0-4,0 horas, 4,0-8,0 horas, 8,0- 12,0 horas e 12,0-14,0 horas. As amostras são estocadas congeladas a -20°C até ser analisada de acordo com Shirley, 1994 .
Claims (39)
1.COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 121</formula> <formula>formula see original document page 122</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> ou um único enantiômero, uma mistura de um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero- ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- ( + ) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto contém aproximadamente 90% ou mais por peso de um enantiômero-(-) do dito composto e de aproximadamente 10% ou menos por peso de um enantiômero-(+) do dito composto.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto contém aproximadamente 90% ou mais por peso de um enantiômero-(+) do dito composto e de aproximadamente 10% ou de menos por peso de um enantiômero-(-) do dito composto.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 1%.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 10%.
6 COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 20%.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 50%.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 70%.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 80%.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 90%.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento do deutério não é menos do que aproximadamente 95%.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 125</formula> <formula>formula see original document page 126</formula> ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 127</formula> ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 128</formula> ou um sal, um solvato, ou um pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15 . MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 129</formula> <formula>formula see original document page 130</formula> <formula>formula see original document page 131</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero-(+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- (+) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-específica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
17 . MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado r do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 133</formula> <formula>formula see original document page 134</formula> <formula>formula see original document page 135</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero-(+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- (+) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos tal como para afetar a média aumentada dos níveis do plasma do dito composto por a unidade de dosagem do mesmo em comparação ao composto enriquecido não-isotopicamente.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-especifica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
19. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula> <formula>formula see original document page 139</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero- (+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(+) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos tal como para afetar a média diminuída dos níveis do plasma de pelo menos um metabólito do dito composto por a unidade de dosagem do mesmo em comparação ao composto enriquecido não- isotopicamente.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-específica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
21. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 141</formula> <formula>formula see original document page 142</formula> <formula>formula see original document page 143</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero- (+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- (+) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos tal como para afetar a diminuição do metabolismo de pelo menos uma isoforma do citocromo P450 expressada polimorficamente em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação ao composto enriquecido não-isotopicamente.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-específica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21 em que a dita isoforma citocromo P45o é selecionado do grupo consistindo em CYPlA1, CYP1A2, CYPtBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2CS, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2EI, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4FS, CYP4FI1, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPHA1, CYP11B1, CYPl1B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, and CYP51.
24. MÉTODO,, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionado do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6
25. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 145</formula> <formula>formula see original document page 146</formula> <formula>formula see original document page 147</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero-(+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- (+) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-), de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos tal como para afetar a diminuição a inibição de pelo menos uma isoforma do citocromo P450 em indivíduos mamíferos por unidade de dosagem do mesmo em comparação ao composto enriquecido não-isotopicamente.
26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-específica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 é selecionado do grupo consistindo em CYPlA1, CYP1A2, CYP1BI, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2CIR, CYP2CJ9, CYP2DÓ, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYIMAl1, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1. CYP8A1 s CYP8Bl, CYP11A, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1. CYP39, CYP4Ó, and CYP51.
28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dita isoforma do citocromo P450 § selecionado do grupo consistindo em CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6
29. MÉTODO DE TRATAR UM MAMÍFERO QUE SOFRE DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO ENVOLVENDO AS ENZIMAS CICLOOXIGENASE, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 149</formula> <formula>formula see original document page 150</formula> <formula>formula see original document page 151</formula> ou um único enantiômero, uma mistura da um enantiômero-(+) e um enantiômero-(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero-(-) e aproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero-(+), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso de enantiômero- ( + ) e de aproximadamente 10% ou o menos por peso de enantiômero-(-) , de um diastereômero individual ou de uma mistura dos diastereômeros do mesmo ou um sal, um solvato, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos tal como para obter um efeito clinico melhorado durante o tratamento no dito mamífero por unidade de dosagem do mesmo em comparação ao composto enriquecido não-isotopicamente.
30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é selecionada do grupo consistindo dor não-específica, dor tipo-tensão, dor de cabeça, enxaqueca, pequena dor nas costas, ciática, dor dental, dor muscular, dor associada com os ferimentos de tecido flexível agudos, bursite, tendinites, lumbago, periartrites, cotovelo de tênis, torceduras, tensões, problemas musculares associados com os ferimentos dos esportes, problemas musculares associados com os acidentes, dor de período, primário de dismenorréia, dor de garganta aguda, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, qualquer desordem requerendo resposta analgésica, qualquer desordem requerendo resposta antiinflamatória, qualquer desordem requerendo a resposta antipirética, quaisquer condições mediada pelo ciclooxigenase, fibrose cística, demência, doença de Alzheimer e as condições negociaram por níveis de β-amilóide.
31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o dito efeito clínico melhorado compreende um efeito selecionado do grupo consistindo em taxa de cicatrização, taxa acelerada de relevo do sintoma e conformidade melhorada do paciente durante o tratamento.
32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido na reivindicação 1, ou enantiômero-(-) de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou enantiômero-(+) de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou pró-droga do mesmo farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita composição é para apropriada administração oral, parenteral, ou infusão intravenosa.
34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a dita administração oral compreende a administração de um comprimido ou de uma cápsula.
35. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o dito composto da reivindicação 1 é administrado em uma dose de aproximadamente 0,5 miligramas a aproximadamente 6.000 miligramas total diariamente.
36. PROCESSO PARA A DEUTERAÇÃO DE UM COMPOSTO PELA TROCA DE PELO MENOS UM ÁTOMO DE HIDROGÊNIO DO DITO COMPOSTO COM UM ÁTOMO DO DEUTÉRIO, caracterizado pelo fato de que o dito átomo de hidrogênio está ligado a um átomo de carbono de um grupo alquil diretamente ligado a um anel aromático opcionalmente substituído, em que a reação é realizada em um solvente ou uma mistura dos solventes selecionados do grupo consistindo em óxido de deutério (D2O) , benzeno, d6-benzeno, etanol, CH3OD, CH3CH2OD, i-PrOD, octano, heptano, hexano, e pentano, na presença de um catalisador contendo metal de transição selecionado do grupo consistindo em paládio-em- alumina, paládio-em-carbono, platina-em carbono, PtO2, e ródio-em-carbono, e um aditivo selecionado do grupo consistindo em ciclohexeno, ciclohexadieno, ácido fórmico, hidrazina, isopropanol, d-limoneno, 1-metil-4-t- butilciclohene, 1-metilciclohexeno, 1-metil-4- isopropilciclohexeno, α-felandreno e formato de sódio, e em uma temperatura cerca de O0C até aproximadamente 500°C, por cerca de 0,01 a aproximadamente 240 horas, em um pH de cerca de 1 até aproximadamente 14, e em uma pressão cerca de 1 mBar até a aproximadamente 3 50 Bar.
37. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença da radiação focalizada de microonda usando um reator de quartzo em uma pressão cerca de 1 Bar a aproximadamente 25 Bar, um ajuste de força na escala de aproximadamente 1 W por litro de solvente a aproximadamente 900 W por litro de solvente, em uma temperatura na escala aproximadamente de 0°C até cerca de 500°C, por 0, 01 a 5 horas, em um pH cerca de 1 até aproximadamente 14.
38. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, de Fórmula 3, caracterizado pelo fato de compreender contactar um composto da Fórmula 2 com o óxido de deutério sob condições para produzir o composto da Fórmula 3, <formula>formula see original document page 154</formula> em que, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, e glucuronida; R2 é selecionado do grupo consistindo em-CH3, CH2D, - CHD2, e - CD3; R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquil deuteratado, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil deuteratado opcionalmente, C5-C6 alquil ramificado, C1-C6 alquil substituído deuteratado opcionalmente; em que a reação é realizada em um solvente ou uma mistura dos solventes selecionados do grupo consistindo em óxido de deutério (D2O), benzeno, d6-benzeno, etanol, CH3OD, CH3CH2OD, i-PrOD, octano, heptano, hexano, e pentano, na presença de um catalisador contendo metal de transição selecionado do grupo consistindo em paládio-em-alumina, paládio-em-carbono, platina-em carbono, PtO2, e ródio-em- carbono, e um aditivo selecionado do grupo consistindo em ciclohexeno, ciclohexadieno, ácido fórmico, hidrazina, isopropanol, d-limoneno, 1-metil-4-t-butilciclohene, 1- metilciclohexeno, 1-metil-4-isopropilciclohexeno, a- felandreno e formato de sódio, e em uma temperatura cerca de -0°C até aproximadamente 500°C, por cerca de 0,01 a aproximadamente 240 horas, em um pH de cerca de 1 até aproximadamente 14, e em uma pressão cerca de 1 mBar até a aproximadamente 350 Bar.
39. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença da radiação focalizada de microonda usando um reator de quartzo em uma pressão cerca de 1 Bar a aproximadamente 25 Bar, um ajuste de força na escala de aproximadamente 1 W por litro de solvente a aproximadamente 900 W por litro de solvente, em uma temperatura na escala aproximadamente de 0°C até cerca de 500°C, por 0, 01 a 5 horas, em um pH cerca de 1 até aproximadamente 14.
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