JP2009538359A - 置換カルボン酸化合物の製造および利用 - Google Patents
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Abstract
式1
Description
本出願は、2006年5月26日に出願された米国特許仮出願番号第60/809,107号および2006年8月30日に出願された第60/841,367号の権利を主張する。
からなる群から選択された化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグである。1つの実施形態では、重水素濃縮は、約1%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約10%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約20%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約50%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約70%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約80%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約90%以上である。別の実施形態では、重水素濃縮は、約95%以上である。1つの実施形態では、重水素化化合物は、対応のプロチウム化化合物よりゆっくりとした代謝の速度を示す。
本明細書で言及されたすべての発行物および特許明細書が、それぞれ個々の発行物または特許明細書が特に、そして個々に、参考文献によって組み込まれると示唆されるのと同一の程度まで、参考文献によって本明細書で組み込まれている。
本明細書で列記した開示物の理解を促進するために、多数の語句を以下に定義する。
2−N−(モルホリノ)エチル、コリン、メチル、メトキシエチル、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、シアノメチル、アセトール、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、デシル、カルボキサミドメチル、p−アゾベンゼンカルボキサミド−メチル、N−フタルイミドメチル、(メトキシエトキシ)エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−イオドエチル、4−クロロブチル、5−クロロペンチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2−ピリジル)エチル、2−(p−メトキシフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、2−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)エチル、2−シアノエチル、ヘプチル、tert−ブチル、3−メチル−3−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、2,4−ジメチル−3−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、2−メチルブト−3−エン−2−イル、3−メチルブト−2−(プレニル)、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シナミル(cynnamyl)、α−メチルシナミル、プロパルギル、フェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジジイソプロピルフェニル、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェニル、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル、p−(メチルチオ)フェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、4−アジドメトキシベンジル、4−{a/−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチルブチル]アミノ}ベンジル、ピペロニル、4−ピコリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ−tert−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。カルボキシル保護基の他の例は、GreeneおよびWutts(上記)で示される。
その循環系から、治療的薬剤のような、外来物質を排除するために、動物の体は、シトクロムP450酵素またはCYP、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼのような種々の酵素を発現して、それらの外来物質と反応して、腎排出のために、より極性が高い中間体または代謝物に変換する。もっとも一般的な薬理学的化合物の代謝反応のいくつかには、炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π−結合いずれかに結合した、炭素−水素(C−H)の酸化が含まれる。結果として得られた代謝物は、生理学的条件下で、安定であるか、または不安定であり、親化合物に対して、本質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、および急性および長期毒性特性を持ちうる。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は一般的に迅速であり、結局のところ、多重または高い一日用量の投与を導く。
イブプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ−1およびシクロオキシゲナーゼ2阻害剤である。イブプロフェンの炭素−水素結合は、自然に生じる分布の水素同位元素、特に1Hすなわちプロチウム(約99.9844%)、2Hすなわち重水素(約0.0156%),および3Hすなわちトリチウム(1018プロチウム原子当たり約0.5および67の間のトリチウム原子の間の範囲にある)を含有する。重水素組込みのレベルが増大されると、自然に生じるレベルの重水素を有する化合物と比較して、このようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤の薬物動態学的、薬理学的および/または毒素学的プロファイルに影響を及ぼす可能性がある、検出可能な動的同位元素効果(KIE)を生じうる。
から構成される群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグがある。
の化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
式1の化合物が、少なくとも1つの重水素原子を有するという条件下で、および式1の化合物中の重水素濃縮が、少なくとも約1%である条件下で、ただし式1の化合物が、
から構成される群から選択できない場合、
R1は、水素、重水素、およびグルクロニドから構成される群から選択される;
R2は、−CH3、−CH2D、−CHD2、および−CD3から構成される群から選択される;
R3、R4、R7、およびR8は、水素および重水素から構成される群から独立に選択される;
R5は、水素、重水素、ハロゲン、所望により重水素化されたアリールオキシ、および所望により重水素化されたアリールアシルから構成される群から選択される;
R6は、水素、重水素、所望により重水素化されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C5−C6アルキル;C1−C6アルキル、所望により重水素化されたC1−C6分岐アルキル、所望により重水素化されたC1−C6置換アルキル、所望により重水素化されたアリール、所望により重水素化された
から構成される群から選択される式1の化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグがある。
から構成される群から選択される式1の化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグがある。
本明細書には、有効成分として式1の化合物(そのエナンチオマー1種、(+)−エナンチオマーと(−)−エナンチオマーの混合物、重量で約90%以上の(−)−エナンチオマーと重量で約10%以下の(+)−エナンチオマーの混合物、重量で約90%以上の(+)−エナンチオマーと重量で約10%以下の(−)−エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含む)、または、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ(薬理学的に許容可能な賦形剤、担体、希釈剤、添加剤、またはそれらの混合物中に入って)および、1つまたは複数の、薬理学的に許容可能な添加剤もしくは担体を含む薬理学的組成物が記載されている。
本明細書に記載の薬理学的組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体の剤形で提供されてよい。本明細書で用いるところの経口投与には口腔投与、舌投与および舌下投与も含まれる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、トローチ、薬用キャンデー、芳香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末、発泡性または非発泡性粉末剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウエハース、噴霧剤、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。本薬理学的組成物には、有効成分に加えて、1つまたは複数の製剤として許容できる担体または添加剤が含まれてよいが、それらとしては結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色流れ阻害剤、甘味剤、香料添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の薬理学的組成物は、注射、注入、または埋め込みによって局所投与または全身投与することができる。本明細書で用いるところの非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、骨液嚢内投与、および皮下投与が含まれる。
(C.局所投与)
本明細書で提供される薬理学的組成物は、改変放出投与形態として処方してよい。本明細書で使用するところの「改変放出(modified release)」は、活性成分(類)の放出の速度または一が、同一の経路によって投与した場合に、即効性の投与形態のものとは異なる、投与形態を意味する。可変放出投与形態には、遅延、拡張、延長、除放、パルス、制御、加速および迅速、標的化、プログラムされた放出、および胃貯留投与形態が含まれる。改変放出投与形態中の薬理学的組成物は、限定はしないが、マトリックス制御放出器具、浸透圧制御放出器具、多重微粒子制御放出器具、イオン−交換樹脂、腸溶性コーティング、多重層化コーティング、ミクロスフィア、リポソームおよびこれらの組合せを含む、当業者に公知の種々の改変放出器具および方法を用いて調製可能である。活性成分(類)の放出速度はまた、活性成分(類)の粒子の大きさおよび多型性を変更することによって改変することも可能である。
改変放出投与形態での本明細書で提供される薬理学的組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出器具を用いて加工してよい(Takadaら“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”Vol.2,Mathiowitz ed.,Wiley,1999)。
改変放出投与形態中の本明細書で提供される薬理学的組成物を、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称膜技術(AMT)、および押し出し成型コア系(ECS)を含む、浸透圧制御放出器具を用いて加工してよい。一般に、そのような器具は、少なくとも2つの成分、(a)活性成分(類)を含むコア、および(b)コアをカプセル封入する、少なくとも1つの伝達ポートを持つ、半透性膜を持つ。半透性膜は、伝達ポート(類)を介した押し出し成形による薬物放出を引き起こすように、利用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
改変放出用量形態中の、本明細書で提供された薬理学的組成物を、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの範囲で、多数の粒子、顆粒またはペレットを含む、多重微粒子制御放出器具を作り上げてよい。そのような多重微粒子は、湿潤および乾燥顆粒化、押し出し成形/球形化、ローラー−圧縮、融解−凍結を含む、当業者に公知の工程によって、そしてスプレー−コーティングシードコアによって、作製してよい。たとえば、Multiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker:1994、およびPharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989を参照のこと。
本明細書で提供された薬理学的組成物をまた、リポソーム−、再封鎖赤血球−および抗体−に基づく伝達経を含む、特定の組織、レセプターまたは処置されるべき対象の体の他の領域に標的化するために処方してよい。例には、限定はしないが、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、および第5,709,874号が含まれる。
(使用方法)
から構成される群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を哺乳類に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法がある。
を有する式1の化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグを有し、
式1の上記化合物が、少なくとも1つの重水素原子を含有すること、および式1の上記化合物中での重水素濃縮が、少なくとも1%であることを条件として、かつ式1の化合物が、
R1が、水素、重水素、およびグルクロニドから構成される群から選択される;
R2が、−CH3、−CH2D、−CHD2、および−CD3から構成される群から選択される;
R3、R4、R7、およびR8は、水素および重水素から構成される群から独立に選択される;
R5が、水素、重水素、ハロゲン、所望により重水素化されたアリールオキシ、および所望により重水素化されたアリールアシルから構成される群から選択される;
R6は、水素、重水素、所望により重水素化されたC1−C6アルキル、所望により重水素化されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C5−C6分岐アルキル、所望により重水素化されたC1−C6置換アルキル、所望により置換されたアリール、所望により重水素化された
式1の化合物の治療有効量を上記哺乳類に投与することを含む、
シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法がある。
(組合せ療法)
本明細書で記述した治療的適用における利用のために、キットおよび製造品目もまた本明細書で記述されている。そのようなキットには、バイアル、チューブなどのような1つまたはそれ以上の容器を受け入れるために区分けられる担体、パッケージ、または容器が含まれ得、各容器(類)には、本明細書で記述される方法において使用されるべき、1つの別の要素が含まれる。好適な容器には、たとえばボトル、バイアル、シリンジ、および試験チューブが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の物質から形成されてよい。
肝ミクロソーム安定性アッセイを、2%NaHCO3(2.2mM NADPH、25.6mMグルコース6−ホスフェート、mL当たり6単位のグルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび3.3mM MgCl2)中のNADPH−発生系を用いて、mL当たり1mgの肝ミクロソームタンパク質で行う。試験化合物を、20%アセトミトリル‐水中の溶液として調製し、アッセイ混合液(最終アッセイ濃度mL当たり5マイクログラム)に添加し、37℃でインキュベートする。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、<1%であるべきである。適量(50μL)を、時間0、15、30、45および60分で採取し、氷冷アセトニトリル(200μL)で希釈して、反応を停止させる。サンプルを、10分間、12,000RPMで遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。上清を微量遠心管に移し、そして試験化合物の崩壊半減期のLC/MS/MS分析のために保存する。したがって、このアッセイで試験された本発明による式(1)の化合物が、非同位元素で濃縮された薬剤と比較した場合、崩壊半減期で10%以上の増大を示すことが分かった。たとえば、d16−イブプロフェンおよびd17−イブプロフェンの崩壊半減期は、非同位元素で濃縮された薬剤と比較した場合、200−250%まで増大された。
シトクロムP450酵素を、バキュロウイルス発現系(BDバイオサイエンセズ(BD Biosciences)を用いて、相当するヒトcDNAから発現させる。100ミリモルリン酸カリウム(pH7.4)中の0.8ミリグラム/ミリリットルタンパク質、1.3ミリモルNADP+、3.3ミリモルグルコース−6−リン酸、0.4U/mL グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、3.3ミリモル塩化マグネシウムおよび0.2ミリモルの式1の化合物、相当する非同位体的に濃縮された化合物、または標準または対照を含む、0.25ミリリットルの反応混合液を、37℃にて20分間インキュベートする。インキュベーションの後、反応を、適切な溶媒(たとえば、アセトニトリル、20%トリクロロ酢酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸、70%過塩素酸、94%アセトニトリル/6%氷酢酸)の添加によって停止し、3分間遠心(10,000g)する。上清をHPLC/MS/MSによって解析する。
式1の化合物、または対応の非同位元素で濃縮された化合物または標準または対照の薬理学的プロファイルを以下のとおり例示できる。ある種の実施形態では、ここに示される化合物は、下で記述されるシクロオキシゲナーゼ酵素に対して約1マイクロモル以下、または約500ナノモル以下のKi値を示す。
Zingarelli,1997およびBiava,2005に従って行われた。ネズミの単核細胞/マクロファージJ774セルラインを、2mMグルタミン、25mMヘペス、ペニシリン(100u/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、10%胎仔ウシ血清(FBS)、および1.2%ピルビン酸ナトリウムで補足したダルベッコの修飾イーグル培地(DMEM)中で育成する。細胞を、24穴培養プレートに、2.5×105細胞/mLの密度で、または直径10cm培養皿(1×107細胞/皿当たり10mL)に乗せ、そして2時間、5% CO2/95% O2中、37℃で付着させる。実験の直後に、培養用培地を、放射性免疫アッセイの干渉を避けるために、FBSなしの新鮮な培地に交換し、細胞を、記述されるとおり刺激する。
Zingarelli,1997およびBiava,2005に従って行われた。15分間、標準試料または試験化合物(0.01−10μM)を用いて、細胞を予め処理し、そして構成するCOXを活性化するために、30分間、37℃で15μMアラキドン酸と共にインキュベートする。標準試料または試験化合物の保存溶液を、ジメチルスルホキシド中で調製し、そして等量のジメチルスルホキシドは、対照サンプルに含まれる。インキュベーションの終点で、上清を、放射性免疫アッセイによるPGE2の測定のために収集する。
Zingarelli,1997およびBiava,2005に従って行われた。細胞を、E.コリ(E.coli)リポポリサッカライド(LPS,10μg/mL)を用いて24時間刺激して、種々の濃度で試験化合物の不在下、または存在下でCOX−2を誘導する。放射性免疫アッセイによるPGE2の測定のために、上清を収集する。
Fukawa,1980に従って4%塩化ナトリウムで誘発される苦悶(腹部収縮)アッセイを使用して、鎮痛活性を測定する。
Winter,1962に従ってカラギーナンで誘発されるラット前脚浮腫アッセイを使用して、抗−炎症活性を測定する。
21から50歳までの範囲にある年齢で、60から100キログラムまでの体重を有する4から10名の健康な成人男性志願者のグループを、この研究のために選択する。対象者は、研究の開始前15日間、なんらの投薬(一般用薬剤および街角で手に入る薬を含めて)も取らないように指示される。アルコール消費は、臨床研究の3日前および研究の間中、制限される。対象者は、入院の午前の尿薬スクリーンについて医療機関に報告し、そして36時間の研究について同じ日の午後に医療機関に入院させる。志願者らは、絶食期間が始まる前に軽食を受け、そしてそれは、薬物投与前10時間、および投与後4時間伸びる。各対象者は、100mlの水中に溶解された300mgのd13−イブプロフェンの単回合わせ経口(p.o.)用量を受ける。対象者は、飲み込みの支援として、および総用量の送出を確保するための薬剤容器の洗浄剤として、薬剤と共に12流動体オンスの脱イオン水を受ける。一連の15ミリリットル血液サンプルを、個々の末梢静脈穿刺によってガラス製試験管に収集し、45分間凝血させ、2,800rpmで15分間遠心分離する。血液収集時間は以下のとおりである:投与前(1.0時間)、5分、10分、20分、30分、45分、1.0時間、1.5時間、2.0時間、3.0時間、4.0時間、6.0時間、8.0時間、10.0時間、12.0時間、16.0時間および24.0時間。血清を回収し、Shirley,1994によって分析するまで凍結する。
21から50歳までの範囲にある年齢であり、そして60から100キログラムまでの体重を有する4から10名までの健康な男性志願者のグループをこの研究のために選択する。対象のなかで、これらの研究の経過の少なくとも3日間前または間に投薬療法を受けているものはおらず、そして全ての参加者らは、24時間の先行薬剤投与の間、アルコール消費を控える。各研究日で午前8:00(一夜絶食に続いて)に、対象者に、単回用量のd13−イブプロフェン(250ml水中400mg)を与え、その後、絶食をさらに2時間の期間続ける。原料のd13−イブプロフェンを少量のNaOH水溶液(1.0M)に溶解し、この溶液を、NaHCO3(リットル当たり2グラム)を含有する水道水で希釈し、そして最終的にHClでpHを7.0に調整することによって、用量溶液を作製する。(この手段は、その薬剤のラセミ化を引起さないはずである)。投与前(投与の10.0時間前)、0−1.0時間、1.0−2.0時間、2.0−4.0時間、4.0−8.0時間、8.0から12.0時間まで、および12.0から24.0時間までの個人によって尿を収集する。Shirley,1994によって分析まで、サンプルを−20℃で凍結保存する。
Claims (39)
- 前記化合物が、前記化合物の約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび前記化合物の約10重量%以下の(−)エナンチオマーを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、前記化合物の約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび前記化合物の約10重量%以下の(−)エナンチオマーを含む、請求項1に記載の化合物。
- 重水素濃縮が、約1%以上である、請求項1に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約10%以上である、請求項4に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約20%以上である、請求項5に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約50%以上である、請求項6に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約70%以上である、請求項7に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約80%以上である、請求項8に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約90%以上である、請求項9に記載の化合物。
- 前記重水素濃縮が、約95%以上である、請求項10に記載の化合物。
- 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増大に影響を与えるように、
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法。 - 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルが減少されることに波及するように、
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法。 - 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの哺乳類対象における少なくとも1つの多形で発現されたシトクロムP450アイソフォームによる代謝の減少に影響を与えるように、
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状を罹患している哺乳類を処置する方法。 - 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2A13,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C18,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP2G1,CYP2J2,CYP2R1,CYP2S1,CYP3A4,CYP3A5,CYP3A5P1,CYP3A5P2,CYP3A7,CYP4A11,CYP4B1,CYP4F2,CYP4F3,CYP4F8,CYP4F11,CYP4F12,CYP4X1,CYP4Z1,CYP5A1,CYP7A1,CYP7B1,CYP8A1,CYP8B1,CYP11A1,CYP11B1,CYP11B2,CYP17,CYP19,CYP21,CYP24,CYP26A1,CYP26B1,CYP27A1,CYP27B1,CYP39,CYP46,およびCYP51からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たり哺乳類対象での少なくとも1つのシトクロムP450アイソフォームの低下した阻害に影響を与えるように、
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を、前記哺乳類に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法。 - 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病、およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46およびCYP51からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19およびCYP2D6からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 対応の非同位元素で濃縮された化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記哺乳類における処理の間に改善された臨床効果を発揮するように、
からなる群から選択される化合物、またはその単一エナンチオマー、(+)エナンチオマーおよび(−)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(−)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(+)エナンチオマーの混合物、約90重量%以上の(+)エナンチオマーおよび約10重量%以下の(−)エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物;またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を該哺乳類に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素に関与する疾患または症状に罹患している哺乳類を処置する方法。 - 前記疾患または症状が、非特異的疼痛、緊張型疼痛、頭痛、偏頭痛、腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋肉痛、急性軟部組織損傷と関連した疼痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、関節周囲炎、テニス肘、捻挫、挫傷、スポーツ外傷と関連した筋肉の問題、事故と関連した筋肉の問題、生理痛、原発性月経困難症、急性咽喉痛、骨関節炎、関節リウマチ、癌、鎮痛反応を必要とするあらゆる障害、抗炎症性の反応を必要とするあらゆる障害、解熱反応を必要とするあらゆる障害、シクロオキシゲナーゼによってもたらされるあらゆる症状、嚢胞性線維症、認知症、アルツハイマー病およびβ‐アミロイドのレベルによりもたらされる症状からなる群から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- 前記改善された臨床効果が、治癒の速度が加速されること、徴候の緩解の速度が加速されること、および処置中の患者のコンプライアンスが改善されることを含む、請求項29に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物、または請求項1に記載の化合物の(−)エナンチオマー、または請求項1に記載の化合物の(+)エナンチオマー、またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および医薬上許容しうる担体の治療有効量を含む、医薬組成物。
- 上記組成物が、適切な経口、非経口、または静脈内注入投与のものである、請求項32に記載の医薬組成物。
- 上記経口投与が、錠剤またはカプセル剤を投与することを含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 請求項1の上記化合物が、毎日約0.5ミリグラムから約6,000ミリグラム総量の用量で投与される、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の少なくとも1つの水素原子を重水素原子に変換することによって、化合物を重水素化する方法であって、前記水素原子が、所望により置換された芳香族環に直接結合したアルキル基の炭素原子に結合され、ここで該反応が、重水(D2O)、ベンゼン、d6−ベンゼン、エタノール、CH3OD、CH3CH2OD、i−PrOD、オクタン、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、アルミナ担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持プラチナ、PtO2および炭素担持ロジウムからなる群から選択される遷移金属含有触媒およびシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、蟻酸、ヒドラジン、イソプロパノール、d−リモネン、1−メチル−4−t−ブチルシクロヘン、1−メチルシクロヘキセン、1−メチル−4−イソプロピルシクロヘキセン、α−フェランドレンおよび蟻酸ナトリウムからなる群から選択される添加剤の存在下に、約0℃から約500℃までの範囲にある温度にて、約0.01から約240時間までの間、約1から約14までのpH、約1ミリバールから約350バールまでの範囲にある圧力下で行われる、方法。
- 反応が、約1バールから約25バールまでの範囲にある圧力、リットルの溶媒当たり約1Wからリットルの溶媒当たり約900Wまでの範囲にある電力設定、約0℃から約500℃までの範囲にある温度で、0.01から5時間、約1から約14までの範囲にあるpHにて、石英反応器を用いた収束マイクロ波照射の存在下で行われる、請求項36に記載の方法。
- 式3の化合物を生成する条件下で重水と式2の化合物を接触させることを含む式3の化合物を製造する方法であって、
式中
R1が、水素、重水素およびグルクロニドからなる群から選択され、
R2が、−CH3、−CH2D、−CHD2、および−CD3からなる群から選択される;
R6が、所望により重水素化されたC1−C6アルキル、所望により重水素化されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C5−C6分岐アルキル、所望により重水素化されたC1−C6置換アルキルからなる群から選択され、
ここで、該反応は、重水(D2O)、ベンゼン、d6−ベンゼン、エタノール、CH3OD、CH3CH2OD、i−PrOD、オクタン、ヘプタン、ヘキサンおよびペンタンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、アルミナ担持パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持プラチナ、PtO2および炭素担持ロジウムからなる群から選択される遷移金属含有触媒とシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、蟻酸、ヒドラジン、イソプロパノール、d−リモネン、1−メチル−4−t−ブチルシクロヘン、1−メチルシクロヘキセン、1−メチル−4−イソプロピルシクロヘキセン、α−フェランドレンおよび蟻酸ナトリウムからなる群から選択される添加剤との存在下で、および約0℃から約500℃までの範囲にある温度、約0.01から約240時間までの間、約1から約14までのpHで、および約1ミリバールから約350バールまでの範囲にある圧力にて行われる、方法。 - 反応が、約1バールから約25バールまでの範囲にある圧力で、リットル溶媒当たり約1Wからリットルの溶媒当たり約900Wまでの範囲にある電力設定で、約0℃から約500℃までの範囲にある温度で、約0.01から約5時間までの間、約1から約14までの範囲にあるpHで、石英反応器を用いた収束マイクロ波照射の存在下で行われる、請求項38に記載の方法。
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