JP2005529969A - 含硫黄ホスホリピド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
CH3−[CH2]m−[Xi−CH2]n−COOR−
(式中、nは1から12の整数、mは0から23の整数、iはCOORに対する位置を表す奇数、Xiはそれぞれ独立してO、S、SO、SO2、SeおよびCH2よりなる群から選択され、Rは水素またはC1−C4アルキルを表し、Xiの少なくともひとつはCH2ではない。)
で表される脂肪酸アナログ、またはその塩、プロドラッグ若しくは複合体を記載する。この式は3、5、7、9位等にある、ひとつまたはいくつかのX(好ましくはセレンまたは硫黄)よりなる。さらに、WO-A-99/58121、WO-A-99/58122およびWO-A-99/58123はいくつかの医薬および栄養学的応用を記載する。
WO-A-99/58121はまた、ヒトおよびヒト以外の動物の総体脂肪または総体重を減少させまたは増加を予防するのに効果的な栄養学的組成物、そしてミルクや卵のような製品または肉質改善のための動物における脂肪分布と濃度を調節する方法を記載する。
発明の側面は添付したクレームに定義されている。
本発明のひとつの側面は、少なくともひとつの非極性部分と極性部分とからなる脂質化合物を提供する。ここで、それぞれのまたは少なくともひとつの非極性部分は式X−Y−Z−で表わされ、Xはヒドロカルビル鎖、YはS、Se、SO2、SO、およびOの少なくともひとつから選択され、Zは任意でヒドロカルビル基、極性部分は−[C(O)]mPHGであって、PHGは極性先頭グループ、mは非極性部分の数である。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物よりなる薬学的組成物、または該化合物と薬学的に許容される任意の担体、希釈剤若しくは補助剤との組み合わせを提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩または本発明の組み合わせの、医薬としての使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、X症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インスリン血症および狭窄の治療および/または予防のための薬剤の製造における、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することよりなる、そのような措置を必要とするヒト若しくはヒト以外の動物で体重を減少させ、または脂肪量を低下させるための方法を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物および任意の食材よりなる栄養学的組成物を提供する。
TTAは遊離ラジカルを一掃する能力を有しそれ自体抗酸化剤であることに加えて抗酸化防御系を変化させ得る潜在性を有し、異なる段階で抗酸化状態に影響を及ぼす。TTAの添加は血漿中LDL粒子の酸化変化を予防し過酸化脂質の生成を低下させることができる1a-d、2、3。
この新規化合物で使用される親脂肪酸誘導体は、以下に示す一つ以上の治療効果を有する。これは参照により確認される。
1)高脂血症の治療および哺乳動物の血中コレステロール値とトリグリセリド値の低下。セレンアナログはLDL4,5の酸化変化の阻害と同様にそのような性質を示す4、5。
2)肥満、高血圧、脂肪肝および多様的代謝症候群(X症候群)の治療および/または予防1b。
4)一次狭窄、二次狭窄、術後の血管外傷、平滑筋細胞の病的増殖、および血漿ホモシステイン値の上昇の治療および/または予防1d。
5)癌の治療および/または予防。より具体的には、一次および二次腫瘍の治療および/または予防6。
7)炎症性疾患の治療および/または予防(WO 02/43728)。
本発明の脂肪酸リピド誘導体は対応する治療的効果および/または生物学的性質を有している。
参照を容易にするため、本発明の側面を適切な表題を付して以下に議論する。各セクションの示唆は必ずしもそれぞれ特有のセクションに限定されない。
極性部分
極性先頭グループ(PHG)
当業者であれば、極性先頭グループが適切な脂質から誘導されることが理解できるであろう。「脂質」の語により、脂肪酸またはその対応するアルコール若しくはスフィンゴシン塩基のような極めて近い関連化合物に基づくことを意味する。当業者であればまた、該極性先頭グループは、任意の適切な脂質の極性先頭グループでよいことを理解するだろう。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピドおよびホスファチジルセリンから選択される脂質の極性先頭グループである。
好ましくは、極性先頭グループは、ホスホリピドより誘導される。
好ましくは、極性先頭グループは、ホスホリピドの極性先頭グループである。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)のようなホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)およびその組み合わせより誘導される。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)のようなホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)およびその組み合わせから選択されるホスホリピドの極性先頭グループである。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)のようなホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)およびその組み合わせから選択されるホスホリピドの極性先頭グループである。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループはトリアシルグリセロールの極性先頭グループである。
先頭グループ(HG)は極性でも非極性でもよい。HGが非極性の場合、グループ、−C(O)W−リンカー−によって極性を与えることができる。−C(O)W−リンカー−が極性であり、HGがその−C(O)W−リンカー−と結合して極性となるならばそのような先頭グループもこの定義に含まれる。
ひとつの好ましい側面では、先頭グループ(HG)はホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール(PI)、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコール、ホスファチジルグリセロールから誘導される。
−W−リンカー−HGにおけるリンカーは任意の適切なグループでよい。典型的なリンカーはヒドロカルビル基である。
「ヒドロカルビル」の語は、少なくともCおよびHよりなり、ひとつまたはそれより多い適切な置換基を有するグループである。そのような置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基等が含まれる。加えて、環状基である置換基の可能性として、複数の置換基が環状基を形成することができる。ヒドロカルビルが1個より多い炭素原子からなる場合、これら炭素原子は必ずしも相互に結合している必要はない。例えば、少なくとも二つの炭素原子が適切な原子またはグループを介して結合していてもよい。こうして、該ヒドロカルビルはヘテロ原子を含んでもよい。適切なヘテロ原子は当業者にとって明白であるが、例えば、硫黄、窒素、酸素が含まれる。限定されないヒドロカルビル基の例はアシル基である。
リンカーは好ましくは、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、またはC1-5のヒドロカルビル基である。
リンカーは好ましくは、H、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、またはC1-5の炭化水素である。
リンカーは好ましくは、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、またはC1-5の無置換アルキル基である。
ひとつの好ましい側面では、少なくともひとつ、任意のリンカーが存在しない。また、ひとつの好ましい側面では、任意のリンカーが存在しない。
任意のリンカーが一つ若しくはそれより多くまたはすべて存在しない場合は、極性先頭グループが誘導される群/化合物は、一般には、一つまたはそれより多いHO基を有することを選択する。これにより、極性部分と非極性部分との間のエステル結合を提供することが可能となる。
W
式:−W−リンカー−HGにおけるWはCH2、O、NR1およびSから選択され、ここでR1はHまたはヒドロカルビル基である。
ひとつの好ましい側面では、WはOまたはNR1である。
R1は好ましくは、Hまたは炭化水素基である。
R1は好ましくは、H、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、C1-5またはC5-15炭化水素基である。
R1は好ましくは、H、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、C1-5またはC5-15の任意で置換基を有するアルキル基である。
R1は好ましくは、H、C1-30、C1-25、C1-20、C1-15、C1-10、C1-5またはC5-15の無置換アルキル基である。
既に述べたように、本発明は少なくともひとつの非極性部分および極性部分よりなる脂質化合物を提供し、ここでそれぞれまたは少なくとも一つの非極性部分は式:X−Y−Z−であって、Xはヒドロカルビル鎖、YはS、Se、SO2、SOおよびOの少なくとも一つから選択され、Zは任意のヒドロカルビルであり、極性部分は式:−[C(O)]mPHGであってPHGは極性先頭グループ、mは非極性部分の数である。
X−CH2−Zの鎖長はX−CH2−Z部分中で直接結合した原子の最長鎖であることが理解できるであろう。鎖および結果として鎖長は環状置換基の原子または末端炭素の置換基を含まない。
X
上記で述べたように、Xはヒドロカルビル鎖である。「ヒドロカルビル鎖」により、直線上のヒドロカルビル基を意味する。
以下の鎖長の定義により、それはX部分中で直接結合した原子の最長鎖を意味する。鎖および結果として鎖長は環状置換基の原子または末端炭素の置換基を含まないことが理解できるであろう。
ある一つの好ましい側面では、Xは任意で置換されたC6−C24アルキル、任意で置換されたC6−C24アルケニル基、および任意で置換されたC6−C24アルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは任意で置換された鎖長6−24原子のアルキル、任意で置換された鎖長6−24原子のアルケニル、および任意で置換された鎖長6−24原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは任意で置換された鎖長14原子のアルキル、任意で置換された鎖長14原子のアルケニル、および任意で置換された鎖長14原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは無置換アルキル、無置換アルケニルおよび無置換アルキニルより選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは無置換の鎖長6−24原子のアルキル、無置換の鎖長6−24原子のアルケニル、および無置換の鎖長6−24原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは無置換のC10−C18アルキル、無置換のC10−C18アルケニル基、および無置換のC10−C18アルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは無置換のC14アルキル、無置換のC14アルケニル基、および無置換のC14アルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは無置換の鎖長14原子のアルキル、無置換の鎖長14原子のアルケニル、および無置換の鎖長14原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Xは一つ以上の二重結合と任意の一つ以上の三重結合を含むC6−C24アルケニル;C6−C24アルキニル;F、Cl、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C2−C5アシルオキシおよびC1−C4アルキルの少なくともひとつで任意に置換されたC6−C24アルキルから選択される。
当業者であれば、一つ以上のアルケニル基を含むアルキニル基、または一つ以上のアルキニル基を含むアルケニル基が提供され得ることが理解できるであろう。Xが、一つまたはそれより多い二重結合を含む場合、好ましくはその少なくともひとつ、より好ましくはそれぞれがシス配位であることが好ましい。
そのような置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、ニトロ、炭化水素基、N−アシル基、環状基等が含まれる。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の結合が環状基を構成してもよい。ヒドロカルビルがひとつより多いCを含む場合はそれらの炭素は必ずしも直接結合する必要はない。例えば、少なくとも二つの炭素が適切な元素又はグループを介して結合してもよい。こうして、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含んでもよい。適切なヘテロ原子は当業者にとって明白であり例えば硫黄、窒素、酸素が含まれる。
本発明のひとつの好ましい態様において、アセチレンヒドロカルビル基はアルキニル基である。
一つの好ましい側面において、Xは任意で置換基を有する、鎖長6−24原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは任意で置換基を有する、鎖長10−18原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換のC6−C24アルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換の鎖長6−24原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換の鎖長10−18原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換のC16若しくはC17アルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Xは無置換の鎖長16若しくは17原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のC≡Cはそのアセチレンカルビニル基の末端から炭素数2−15の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のC≡Cはそのアセチレンカルビニル基の末端から炭素数3の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のC≡Cはそのアセチレンヒドロカルビニル基の末端から炭素数7の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のC≡Cはそのアセチレンヒドロカルビニル基の末端から炭素数13の距離がある。
一つの好ましい側面において、少なくとも一つのYはSおよびSeから選択される。
一つの好ましい側面において、YはSおよびSeから選択される。換言すれば、一つの好ましい側面において、それぞれのYはSおよびSeから選択される。
高度に好ましい側面において、少なくとも一つのYはSである。
高度に好ましい側面において、YはSである。換言すれば、高度に好ましい側面において、それぞれのYはSである。
上記で述べたように、Zは任意のヒドロカルビル基である。ある側面においてZは存在する。またある側面においてZは存在しない。
一つの好ましい側面において、Zはアルキル基である。
一つの好ましい側面において、ZはC1−C10、好ましくはC1−C6、好ましくはC1−C3アルキル基である。
好ましくは、Zは−CH2−である。
一つの側面において、YとZはYZ部分内で繰り返される単位により構成され得る。
好ましくは、Y−Zはともにグループ(Y1−CH2)nを表し、ここでY1はS、Se、SO2、SO、およびOから選択され、nは1から20の整数である。この側面において、好ましくはY1はSおよびSeから選択され、さらに好ましいのはSである。
好ましくは、nは1から10であり、より好ましくは1から5であり、より好ましくは1、2または3である。高度に好ましいnは1である。
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
・下式化合物
本発明化合物は、投与を助けるためにミセル化しまたはリポソームと組み合わせることができる。
更なる側面において、本発明化合物はコヒレート運搬ビークルで製剤化することもできる。コヒレート運搬ビークルは薬物経口投与の新しい技術である。コヒレートは、安定なホスホリピド・カチオン沈殿体で、例えばホスファチジルセリンとカルシウムのような簡単な天然物よりなる。コヒレートは、疎水性、両親媒性、正電荷、または負電荷部分をカプセルにできるナノ化系を提供し得る。
本発明化合物は製剤化によって、本発明化合物と薬学的に許容される任意の担体、希釈剤、賦形剤若しくは補助剤と混合された薬学的組成物を提供し得る。
一つの側面において、本発明化合物は少なくとも一つの非極性部分と極性部分とよりなる脂質化合物であり、ここで非極性部分は式:X−Y−Z−(Xはヒドロカルビル鎖、YはS、Se、SO2、SO、OおよびCH2の少なくとも一つから選択され、Zは任意のヒドロカルビルであって、YがCH2の場合はX−Y−Z鎖は偶数個の元素を有する)であり;極性部分は式:-[C(O)]mPHG(PHGは極性先頭グループ、mは非極性部分の数)である。
本発明はまた、本発明薬物の治療上の有効量を含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤(これらの組み合わせを含む)を含む薬学的組成物を提供する。
これは薬学的に活性な薬物の治療上の有効量を含み、または該有効量よりなる組成物である。それは、好ましくは薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤(これらの組み合わせを含む)を含む。治療上許容される担体または希釈剤は薬学の分野でよく知られており、そして例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。薬学的担体、希釈剤または賦形剤の選択は意図された投与経路および標準的な薬学上の慣行によりなされる。該薬学的組成物は、担体、希釈剤または賦形剤として、またはこれらに加えて、任意の適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、被覆剤、溶解剤等を含んでもよい。
本発明の範囲に含まれる薬学的組成物は、次のものを一つ以上含んでもよい;保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、香料、塩(本発明化合物はその薬学的に許容される塩の形態で提供されてもよい)、緩衝剤、被覆剤、抗酸化剤、懸濁剤、補助剤、賦形剤および希釈剤。保存剤の例には安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸エステルが含まれる。
該組成物は本発明化合物に加えて、他の治療上の活性な薬物を含んでもよい。二つ以上の治療薬が用いられる場合、それらは別々に(例えば、異なる時間および/または異なる経路で)投与されてもよく、従って単一の組成物中に存在する必要はない。このような組み合わせの療法も本発明の範囲に含まれる。
本発明の範囲に含まれる薬学的組成物は任意の経路による投与に適合させることができる。例えば、経口(口腔、舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(口腔、舌下、経皮)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内)の投与経路で投与されてもよい。そのような組成物は任意の公知の製剤方法により、例えば、一つ以上の有効成分と適切な担体とを混合して調製される。
本発明の薬学的組成物を投与するに際し、異なる薬物輸送系を用いることができる。薬物輸送系は例えば、Langer (Science 249: 1527-1533 (1991))およびIllum and Davis (Current Opinions in Biotechnology 2 : 254-259 (1991))に記載がある。異なる薬物輸送系については以下に詳しく検討する。
本発明の薬物が非経口で投与される場合、投与の例としては次の一つ以上が含まれる;静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下の薬物投与、および/または注入技術を利用して投与する。
経口投与に適合した薬学的組成物は、カプセル若しくは錠剤;粉末若しくは顆粒;溶液、シロップ若しくは懸濁液(水性若しくは非水性);食用の泡沫若しくはホイップ;または乳化液として提供される。錠剤または硬ゼラチンカプセルは、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、ステアリン酸若しくはその塩を含んでもよい。軟ゼラチンカプセルは、野菜オイル、ワックス、脂肪、半固体、または液体ポリオール等を含んでもよい。溶液およびシロップは水、ポリオールおよび砂糖を含んでもよい。懸濁液の調製のためには、オイル(例えば野菜オイル)を用いて、水中油または油中水の懸濁液を調製することができる。経口投与を意図した活性薬物は、胃腸管での吸収および/または崩壊を遅延させる物質(例えば、グリセリンのモノステアリン酸エステルまたはジステアリン酸エステルが用いられる)で被覆しまたは該物質と混合してもよい。このように、必要ならば活性薬物の多時間後の遅延型放出を達成することができ、胃内における分解から薬物を保護することも可能である。経口投与のための薬学的組成物においては、特異的pHまたは酵素的条件により胃腸管の特別の部位で活性薬物を放出するように製剤化することができる。
経皮投与に適合させた薬学的組成物は、被投与者の表皮と長時間の密接な接触保持を意図する個別的な貼付剤として提供される。例えば、活性成分は該貼付剤からイオントフォレーゼにより輸送される(イオントフォレーゼはPharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に記載がある。)。
或いは、本発明化合物は、座薬若しくはペッサリーの形態で、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは振りかけ粉末の形態で局所に投与することができる。本発明の薬物はまた、例えば皮膚貼付剤により皮膚にまたは経皮的に投与することができる。また、経肺的に若しくは経直腸的に投与してもよい。さらに、眼経由で投与してもよい。点眼剤としては、該化合物は等張のpH調節した無菌の生理食塩水中に微小化懸濁液として、場合により塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組み合わせて製剤化される。或いは、ワセリンのような軟膏中に製剤化してもよい。
直腸投与に適合させた薬学的組成物は、座剤または浣腸剤として提供される。
(V)経鼻投与
経鼻投与に適合させた薬学的組成物は、固体の担体、例えば粉体(好ましくは粒子サイズが20-500ミクロンのもの)を使用する。粉末の投与は、鼻から吸い込んで、すなわち鼻の近くに置かれた粉末の容器から鼻より一気に吸入することによりなされる。経鼻投与に採用される組成物はまた液体の担体、例えば経鼻スプレーまたは点鼻剤でも可能である。これらは活性成分の水溶液または油溶液となる。
吸入投与のための組成物は特別に適合された容器、例えば加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器により供給される。これら容器はあらかじめ決定された用量の活性成分を提供するように組み立てられる。
膣内投与に適合させた薬学的組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤またはスプレー剤として提供される。
(VII)非経口投与
本発明の薬物が非経口投与される場合、そのような例には次の一つ以上が含まれる;静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下の薬物投与、および/または注入技術を利用して投与する。
非経口投与の場合、薬物は、該溶液を血液と等張化させるため、その他の物質、例えば十分な塩またはグルコース等を含む無菌の水溶液の形態で最も適切に用いられる。必要ならば、水溶液は適切に緩衝化(好ましくはpH3から9)される。
「経皮」とは、皮膚を通過して血流の中にまで化合物が輸送されることをいう。
経粘膜
「経粘膜」とは、粘膜組織を通過して血流の中にまで化合物が輸送されることをいう。
経尿道または尿道内
「経尿道」または「尿道内」とは、薬物の尿道内への輸送であり、薬物が尿道壁と接触しこれを通過して血流の中にまで入ることをいう。
「貫通の増強」または「浸透の増強」とは、選択された薬学的に活性な化合物の皮膚若しくは粘膜組織の浸透率が増加し、該化合物が皮膚若しくは粘膜組織を浸透する速度が増大することをいう。
貫通の増強剤には、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセタミド(DMA)、デシルメチルスルホキシド(ClOMSO)、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル(PEGML)、グリセラールモノラウリン酸エステル、レシチン、1-置換アザシクロヘプタノン、特に1-N-ドデシル(商標AzoneとしてNelson Research & Development Co., Irvine, CAより入手可能)、アルコール等が含まれる。
「担体」または「ビークル」とは、化合物の投与に適した担体物質をいい、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解剤、等の当該分野で知られている任意の物質を含む。これらは無毒であって、組成物中のいずれの成分とも害を及ぼすような態様で相互作用しない。
薬学的に許容される担体としては例えば、水、塩の溶液、アルコール、シリコン、ワックス、ワセリン、野菜オイル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、砂糖、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。
トランスファーサム(「運搬体」)は複雑で、多くの場合小胞性の二成分または多成分凝集体であって、障壁を越えて適用部位と目的部位との間で物質を運搬することができる。移動補助剤はIDEA Corporation, Munich, Germanyにより市販されていて、TRANSFERSOMEはその会社の商標である。トランスファーサムによる経皮薬物輸送技術によれば、低分子の輸送改良の他、代謝酵素拮抗剤および/または本発明の薬物を含む、広範な種類の高分子の非侵襲的かつ制御可能な輸送が可能である。
よりも2桁ほど広い細胞間のチャネルがこうして作られる。このような新しく活性化された通路は、十分に変形が可能な小胞を収容でき、該小胞は完全な状態を保持するがその形状をチャネルに適合するよう変形する。角質層に生じた「仮想通路」または「仮想チャネル」に沿ってトランスファーサムは皮膚深部の層にある含水量の多い領域に達する。トランスファーサムは大きすぎて局所の血管内に入ることができないので、毛細血管床を回避して皮下組織に到達しそこで蓄積する。
薬学的組成物は血液脳関門(BBB)を通過するようにデザインすることができる。例えば、脂肪酸、イノシトールまたはコレステロール等はBBBを通過することができる担体として選択される。該担体は、インシュリン様成長因子I、IIのような、脳内皮細胞中の特異的輸送系を通じて脳内に入る物質であってもよい。該担体は活性薬物と結合させてもよいし、活性薬物と混合して又はこれをその中に含んでもよい。リポソームはBBB通過のために使用することができる。WO91/04014はリポソーム輸送系を記載し、これによると活性薬物がカプセル封入され、通常BBBを通過する分子(例えば、インシュリン様成長因子I、II)が該リポソームの外側表面に存在する。リポソーム輸送系はまた、米国特許4704355号においても議論されている。
薬物は更に高分子に結合させて輸送することもできる。高分子に基づく療法が効果的な輸送系として提案され、一般には、担体として機能する高分子に結合した一つ以上の被輸送薬物よりなる。このように薬物はポリマー骨格に配置され、該ポリマーとともに標的細胞まで運ばれる。
薬物はポリマーと連結され、融合され、混合され、結合されその他つなぎ合わされる。薬物とポリマーとの連結等は恒久的であっても一時的であってもよく、共有的相互作用でも非共有相互作用(イオン相互作用、疎水力、ファンデアワールス相互作用等を含む)でもよい。薬物が該ポリマーとともに標的細胞にまで実質上運ばれるのであれば、連結の実際の態様は重要でない。簡単のため、ポリマー担体に連結された薬物よりなる実体を「ポリマー薬物コンジュゲート」ということにする。
一般には、医者が個々の投与対象に最も適した実際の投与量を決定するであろう。各患者の具体的な用量レベルおよび投与頻度はいずれも異なり、用いた具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性、作用時間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法と時間、排泄速度、薬物併用、個々の病気の重篤度、現在受けている治療等を含むさまざまな因子に依存する。本発明の薬物および/または薬学的組成物は一日一回または2回のように、一日当たり1回から10回の間の投与計画に従って投与される。
ヒト患者に対する経口および非経口投与のために、薬物の一日投与用量は単回若しくは分割した用量となる。
必要に応じて、薬物は例えば0.1-10mg/kg体重のように0.01-30mg/kg体重の用量で、より好ましくは0.1-10mg/kg体重の用量で投与される。当然ながら、ここでいう投与用量とは平均的な場合の例であり、もちろん、個々のケースによりより高いまたは低い用量範囲に長所があることが有り得る。
「治療上の有効量」とは、意図された目的達成のために効果的な治療薬物の量をいう。個々の患者の必要量は変化するが、一酸化窒素の有効量の上限の範囲を決定するのは当業者の技術範囲内である。一般に、本発明化合物および/または組成物で症状を治療するための用量範囲は次のさまざまな因子にあわせて選択される;その症状の型、年齢、体重、性別、食事、患者の医学的状態、機能障害の重篤度、投与経路、薬学的検討(薬物の活性、効力、薬物動態、使用した各化合物の毒性プロフィール、薬物輸送系を使用するか、他の薬物と併用するか、当業者によって調整されているか)等である。このように、実際に使用される薬物の用量計画は広い範囲で変化し、そのためここでいう好ましい用量から逸脱するかもしれない。
ここで用いられる「個体」とは、脊椎動物、特に哺乳類をいう。これには、家畜、競技用動物、霊長類およびヒトが含まれるがこれらに限定されない。
薬学的な組み合わせ
一般に、該薬物は他のひとつ若しくはそれより多い薬学的に活性な薬物と組み合わせて使用することができる。当該他の薬物はしばしば補助薬といわれる。
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをいう。
薬学的に許容される塩
該薬物は、薬学的に許容される塩の形態で、および/またはそのような塩として、例えば酸付加塩若しくは塩基塩として、或いはその水和物を含む溶媒和物として投与することができる。適切な塩については総説がある;Berg et.al., J.Pharm.Sci., 1977,66,1-19。
一般には、薬学的に許容される塩は適切な酸若しくは塩基を用いて容易に調製することができる。当該塩は溶液中から析出させ濾過で集めるか、溶媒を蒸発させて回収できる。
適切な塩基塩は非毒性の塩を形成する塩基を用いて調製され、その例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ジエタノールアミン等がある。
ある側面において本発明は、X症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、狭窄から選択される疾病の治療および/または予防のための薬剤の製造における発明化合物の使用を提供する。
また、ある側面において本発明は、哺乳類の血中におけるコレステロールおよびトリグリセリドの濃度の低下させおよび/または低密度リポタンパクの酸化的変化を抑制するための薬剤の製造における発明化合物の使用を提供する。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与し、それを必要とするヒトまたはヒト以外の動物で、減量させまたは脂肪量を減少させる方法を提供する。
また、ある側面において本発明は、腫瘍の成長を予防しまたは阻害する薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明は、原発腫瘍が結合組織へ浸潤するのを予防しまたは阻害する薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
本発明化合物の使用は腫瘍を有する哺乳類の全体的な生存率を増加することができる。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、原発腫瘍および二次転移腫瘍を抑制しおよび/または治療する方法を提供する。
また、ある側面において本発明は、皮膚増殖性疾患を予防しおよび/または治療するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、ある側面において本発明は、角化細胞の増殖および/または分化誘導を阻害するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明は、炎症性疾患の予防および/または治療をするための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで当該炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫分泌障害(例えば、甲状腺炎、副腎炎等)、種々の免疫媒介神経障害(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症等)、種々の心血管系障害(例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、ヴェーゲナー肉芽腫症等)、炎症性腸疾患、クローン大腸炎、腎炎、種々の炎症性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー等)および臓器移植後の急性および慢性の同種移植拒絶反応よりなる群から選択される。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、哺乳類細胞若しくは組織において内因性のインターロイキン-2(IL−2)の産生を抑制する方法を提供する。好ましくは、該哺乳類は自己免疫性および/または炎症性疾患を発現させ若しくは発現させやすい。
また、ある側面において本発明は、刺激を受けた末梢単核細胞(PBMC)の増殖を抑制するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
これらおよびその他の疾患の更なる記載は以下で与えられる。
肥満は現代社会における極めて一般的な慢性疾患であり、社会的な不名誉のみならず、一生を短くし、また、精神発達の逆行、多嚢胞卵巣のような繁殖障害、感染症、静脈瘤、黒色表皮症、湿疹のような皮膚科疾患、運動不耐性、糖尿病、インシュリン抵抗症、高血圧、高コレステロール血症、胆石症、変形性関節症、整形外科的傷害、血栓塞栓症、癌、冠状動脈性心臓病等を含む多くの医学的問題と関係している。
本発明は従って、これら肥満体を通常の理想的体重に戻すために有用な治療法を提供することを目的とする。
本発明は従って、肥満を予防し、一度治療が開始されたら、高血圧や脂肪肝等の肥満の結果若しくは二次的な疾病の進行を妨げまたは発生を予防することを目的とする。
ここで肥満とは任意の原因でよく、遺伝的にまたは環境によるものであってもよい。肥満により引き起こされた、または肥満を原因とする疾患には、過食若しくは多食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、2型糖尿病、GH欠損、正常変異小人症、ターナー症候群、その他代謝活性の現象を示す病理症状が含まれる。
本発明は従って、血圧を低下させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。
本発明化合物は酸化を活性化し、また肝臓におけるトリグリセリド濃度を減少させる。
「代謝症候群」の語は、複合的な代謝症候群であって、とりわけ、高インシュリン血症、インスリン抵抗、肥満、グルコース非耐性、2型糖尿病、異常脂質血症または高血圧であることを特徴とする。
上記で指摘されたとおり、本発明化合物は糖および脂質の恒常性を制御することにより上記のすべての症状に効果的であり、上記で定義された代謝上の疾患(しばしばX症候群と呼ばれる)の制御に適切な薬物となるであろうことが期待される。
糖尿病には主に二つの型がある。一つは1型糖尿病でインスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られている。もう一つは、2型糖尿病であり、非インスリン依存性糖尿病としても知られている(NIDDM)。IDDMの患者の多くは共通した病理的特徴;インスリン産生β細胞のほぼ全体が消滅して高血糖がもたらされるという図式がある。
多くのIDDMが、無症候性期間の間にβ細胞破壊が進行し何年にもわたって引き延ばされてきた結果であるとする相当量の証拠が蓄積されている。前糖尿病期間は、血液中に島細胞の自己抗体およびインシュリンの自己抗体を検出することにより認められる。
非毒性で副作用がなく、かつ臨床上IDDMおよびNIDDMを予防する化合物が求められている。
多渇症、多尿症、食欲亢進、体重減少および一時的なケトアシドーシス等の特徴がある;IDDMとも呼ばれる。
2型糖尿病:しばしば軽度の糖尿病で、段階的に発現し、通常は成人である。血漿中インスリンは正常値から高値であって血漿中グルコース値と比較すると比較的低い;NIDDMとも呼ばれる。
二次糖尿病は、膵性の、膵臓外/内分泌性の、または薬物誘発性糖尿病である。更には、例外として分類される糖尿病も存在する。これには、脂肪萎縮性糖尿病、筋強直性糖尿病、インスリン受容体の混乱により引き起こされる糖尿病等が含まれる。
我々の社会における糖尿病患者の高い有病率とそれに関連する上記の深刻な結果を考えると、この病気の予防と治療に有用な可能性のある治療薬はいずれも健康上の高い有益性を有する。重大な副作用なしに糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させる薬物が当該技術領域で求められている。
本発明は従って、血中インスリン濃度を低下させ、残存するインスリンの効果を増大させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。
狭窄
平滑筋細胞の増殖に関連する多くの病因的状況が見出されてきた。これには、動脈再狭窄、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、平滑筋腫瘍(腸や子宮の平滑筋腫、平滑筋肉腫等)、子宮筋腫、線維腫等が含まれる。
このような処置に伴う再狭窄には、血小板凝縮と接着、平滑筋細胞の増殖、血管内腔の狭窄化、血管拡張の制限、および血圧増大等の特徴がある。動脈内膜層の平滑筋細胞はこれら処置の2、3日以内に成長サイクルに入って数日内に増殖する(内膜肥厚化)との報告がある。
前述から明らかなように、平滑筋細胞の移動可能化と増殖を阻害する薬物の使用については解決すべき課題が多く存在する。例えば血管の外科的処置によって受けた外傷の後に続く血管平滑筋細胞の移動可能化と増殖による狭窄、再狭窄その他関連疾患を抑える方法または組成物の開発は極めて有利である。
本発明に従う化合物はこれら疾患の治療に効果的であることが期待される。
WO 02/03983で議論されたように、癌治療のための新しいより効果的な化学療法剤の開発には細胞毒性、癌細胞の増殖、浸潤や転移等を含む様々な因子を検討する必要がある。慣用されている抗ガン剤は一般にはその細胞毒性にのみ基づいて同定されたものである。
ガンの進行は、腫瘍細胞群の中に選択的な成長性を有する細胞が生じた時に起こると考えられ、ガン進行の最終段階の一つは転移性表現型の出現である。
転移の間、腫瘍細胞は血管に浸潤して、循環している宿主の免疫防御に対抗して生き残り、原発腫瘍から離れた部位で滲出し、埋め込まれ、そして成長する。腫瘍細胞の近傍組織へと浸潤し他器官でコロニー形成する能力が、ガン関連死の主たる原因である。
今までのところ、転移カスケードに含まれる本質的なメカニズムについてはほとんど分かっていない。いくつかの場合においては、癌遺伝子の過剰発現のためにある種の腫瘍細胞の転移可能性が増幅されることはありそうである。該遺伝子は通常、種々の細胞機能、例えば分化、増殖、細胞移動、および情報伝達等を制御しているものである。さらに、情報伝達経路を調節する物質が腫瘍の転移行動を阻害し得ることが示され、表面関連効果を有する化合物、例えば、細胞膜を調節する化合物が転移に至る経過に含まれることが推測される。
このかく乱は、腫瘍組織の大部分が生命維持に関わる器官の機能を危うくした場合に、臨床上最も明らかである。
一般に思われていることとは反対に、ヒトの悪性疾患は通常急速な細胞増殖の病気ではない。実際、多くの一般ガン細胞は多くの通常組織の細胞よりもゆっくりと増殖する。ガンで死亡する多くの患者にとって命に関わる生命維持の必須器官における腫瘍細胞の蓄積はむしろゆっくりである。
化学療法剤は一つの特徴を共有する;これらは通常、正常細胞よりも腫瘍細胞を損傷させ殺すことについてより効果的である。しかし、これらが正常細胞をも傷つける事実は潜在的毒性を暗示する。
ガン治療の戦略は、腫瘍細胞を非循環の区画から循環の区画へとシフトさせるべきである。
外科手術は腫瘍サイズを減少させるために最もよく用いられ、こうして腫瘍細胞が細胞循環に再入するのを容易にする。原発腫瘍が完全に除去された後でも、異なる部位において微視的な転移が残存することがあり得る。その大きさが小さなため、微小転移は原則的に循環細胞からなる。
原発腫瘍の部位に残った細胞の少数もまた細胞循環に再入することがある。こうして、残存するガン細胞はしばしば化学療法剤の適用を受ける。単独の放射線療法若しくは化学療法もまた腫瘍の大部分を減少させ細胞を循環細胞区画へ補充するのに用いることができる。
しかしながら、化学療法剤が通常、正常細胞よりも腫瘍細胞を損傷させ殺すことについてより効果的であっても、これらが正常細胞をも傷つける事実はその潜在的毒性を暗示する。化学療法をより効果的にするためには、患者が良好な生理学的状態になければならない。
ガン治療は、ガン細胞増殖や、体内の他の部位への転移によるガン細胞の播種、浸潤、ガン誘導の新血管形成を含む様々な因子の阻害、宿主免疫応答や細胞毒性の増強を必要とする。
本発明は、本発明の脂肪酸アナログを使用してガン患者を治療し、原発性および転移性新生物を予防しおよび/または治療するような方法を目指すものである。
ガンの二つの本質的特徴は浸潤と転移である。一つの極端な例で、基底膜の微小浸潤は新生組織からガンへの移行を特徴づけ、他の極端な例で一般に転移は死を招く。
一方、転移は、循環している腫瘍細胞が毛細血管中で粘着性リンパ球と血小板とともに捕捉され、腫瘍細胞膜が毛細血管上皮と相互作用して生じる。毛細血管の上皮接合部は引っ込んで、腫瘍細胞リガンドが上皮および基底膜上の受容体に結合する。
WO 02/26218で議論されているように、増殖性皮膚疾患は世界中に広がっていて、何百万もの人々と家畜を苦しめている。増殖性皮膚疾患は角化細胞の増殖又は分裂という特徴を有しており、また不完全な上皮分化と関連しているかも知れない。
乾癬は本発明が関わる増殖性皮膚疾患の中で最も深刻である。
乾癬は遺伝的な皮膚疾患であり生物学的な二つの特徴がある。ひとつは、加速化された不完全な分化に関連する上皮の深刻な過増殖である。二つ目は、表皮と真皮の両方に存在するTリンパ球の増加を伴う顕著な炎症と、ある場合に伴う好中球の微小アブセス(abcess)形成である。乾癬の病的特徴の多くは上皮角化細胞の成長と成熟における変化であって、皮膚表面0.2mm以内で起こっている上皮細胞の増殖増加に帰せられる。
乾癬に共通の形態である、尋常性乾癬は厚い銀鱗で覆われた境界の明瞭な紅斑で特徴付けられる。特徴的所見は同型の応答(Koebner現象)であって、新たな乾癬病巣が皮膚外傷の部位に生じる。
病巣はしばしば四肢伸側面に局在し、爪や頭皮もまた共通して含まれる。
この方法によれば急速な改善が見られるが、有益な短期間での効力は限られていて、コルチコステロイドの慢性的な局所投与は推奨できない。慢性的な局所のコルチコステロイド療法から生じる副作用には、皮膚の萎縮、使用薬物に対する耐性発現(タキフィラキシー)、薬物投与中止後の病状の悪化等が含まれる。下垂体副腎系の抑制は強力な局所コルチコステロイド療法における潜在的かつ深刻な合併症であって、該薬物が体表面の大部分に適用され、閉鎖包帯で使用されている場合は特に問題である。
エトレチネートは他のレチノイドと同様、コレステロール値とトリグリセリド値を上昇させ得る;従って食事の制限が必要かもしれない。加えて、エトレチネートは肝毒性を誘発するのでこの薬物の使用前および使用中は一定期間ごとに肝機能検査を行うべきである。
炎症および自己免疫疾患
WO02/43728で議論されているように、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、TNF-αはサイトカインと呼ばれる多様な多機能タンパク群の例である。サイトカインとは、種々の細胞中に極めて低濃度で通常存在する、分泌された可溶性タンパクの一種である。リンパ球細胞、炎症性造血細胞およびその他、結合組織細胞(例えば
線維芽細胞、骨芽細胞)のような細胞がさまざまなサイトカインを分泌し、これらが細胞増殖、分化およびエフェクター機能を制御することにより、免疫、炎症、修復、および急性期の応答等を規制している。サイトカインの効力は特異的細胞型の高親和性受容体との結合によって媒介されている。
IL-10はまた他の炎症性サイトカインの活性化を抑制するので強い抗炎症作用を有している。
最近では、過剰なIL-1やTNF-α産生で特徴付けられるある種の病気の治療のためIL-10を投与することに関心が注がれている。そのような病気または症状としては、
人口装填関節移植の弛緩、炎症、糖尿病、ガン、移植片対宿主病、ウィルス・真菌・細菌感染、リポポリサッカライドのエンドトキシンショック、骨髄機能低下の病気、血小板減少、骨粗しょう症、脊椎関節症、ページェット病、炎症性腸疾患、関節炎、変形性関節症、(関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび結合組織疾患)のような自己免疫疾患が含まれる。
IL-10はまたある種のガンの治療に使用できることが示唆されている。US-A-5,570,190には急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病の哺乳動物の治療のための外因性IL-10の投与が開示されている。IL-10は精製体または組替体のいずれを投与してもよいといわれ、急性白血病芽細胞の増殖を抑えると信じられている。
同様にIL-10は重篤な結合免疫不全マウスにおいて骨髄転移を抑制することが示された。
哺乳動物の病気予防および病気や症状の治療のために内因性のIL-10産生を増強することについて、上記の研究はいずれも示唆を与えなかった。
さらに、IL-10はマクロファージおよびT細胞に対する強力な不活性化剤であって、その産生が十分でないことが様々な自己免疫や炎症性疾患に関係していることも知られている。
ヒトまたはヒト以外の動物にとって有益となり得る任意の治療の適用が包含される。哺乳類の治療が特に好ましい。ヒトおよび獣医師による治療がいずれも本発明の範囲に含まれる。
治療は存在する症状に関するものであり、予防法となるかもしれない。それは成人、年少者、幼児、胎児、またはすでに述べた任意の部分(例えば、器官、組織、細胞、核酸分子)についてとなるかもしれない。
本発明の薬物は多形が存在し得る。
本発明の薬物はひとつまたはそれより多い不整炭素を有することがあり、従って二つまたはそれより多い立体異性体が存在し得る。また、薬物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合はシス(E)およびトランス(Z)異性体が存在し得る。本発明は薬物の個々の立体異性体を包含し、適切な場合にはその互変異性体をその混合物とともに包含する。
本発明はまた、この薬物またはその薬学的に許容される塩の適切なすべての同位体置換体を包含する。本発明薬物またはその薬学的に許容される塩の同位体置換体とは、その少なくともひとつの原子が同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子とは異なる原子量を有する原子で置換されたものと定義される。薬物およびその薬学的に許容される塩に導入可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素が含まれ、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clがある。ある種の薬物およびその薬学的に許容される塩の同位体置換体、例えば、3Hや14Cのような放射性同位体が導入されたものは薬物の組織分布の研究等に有用である。トリチウム体、即ち3H体および炭素14置換体即ち、14C体はその調製と検出の容易さから特に好まれている。さらに、重水素、即ち2Hの置換体は代謝的により安定なことから、例えばin vivoの半減期が長くなる、必要な用量を少なくできる等治療上有利な点があり、ある種の状況下では特に好まれる。本発明の薬物およびその薬学的に許容される塩の同位体置換体は、慣用の製法に従い、適切な同位体置換試薬を用いて一般的に調製することができる。
当業者であれば、本発明の薬物がプロドラッグから導かれることが理解できるであろう。プロドラッグとは、それ自身そのような薬学的作用を有するまたは有しないが、投与されると(経口でまたは非経口で)体内で生物学的な活性化(例えば代謝)を受けて薬学的作用を有する本発明化合物を形成するものである。プロドラッグの例としては、ある種の保護基を有していてそのような薬学的作用を有しないが、ある種の例においては、投与されると(経口でまたは非経口で)体内で代謝されて薬学的作用を有する本発明化合物を形成するものが含まれる。
「プロモエティ」と呼ばれるある種の部分構造が知られており、例えば「プロドラッグのデザイン」H.Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されていて(参考までに本願で引用する)、これで、該薬物の適切な官能基を置き換えることができる。このようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
ここで用いられる「誘導体」または「誘導された」の語は、薬物の化学的修飾を含む。そのような化学的就職の実例としては水素をハロゲン、アルキル基、アシル基、またはアミノ基で置き換えることがある。
化学修飾
本発明のひとつの実施態様として化学修飾された薬物がある。
本発明薬物の化学修飾は薬物とその標的の間の水素結合相互作用、電荷相互作用、疎水性相互作用、ファンデアワールス相互作用、双極子相互作用等を増強または減少させる。
ある側面において、その同定された薬物は他の化合物の開発のモデル(例えば、鋳型として)機能し得る。
本発明は、続く実施例においてより詳細に記載する
本発明で使用する脂肪酸誘導体はWO01/68502の教唆に従って合成することができる。
脂肪酸3および4の合成戦略をスキーム1に示す。最初に、ナトリウム・メトキシド存在下でチオ酢酸および臭化テトラデシルを縮合させ酸性化することにより、収率82%でTTAを無色固体として得ることができる。
Wittig反応におけるcis/trans選択性が確定しないため、cis選択性の高い方法を採用した(スキーム2)。即ち、酢酸エステル9をp-TsOHで加水分解して、得られた一級アルコールをTHPで保護し、Finkelsteinのハロゲン交換反応により臭素化部分をヨウ素体へと変換して三工程を通じて70%の高収率でヨウ素体10を得た。
ホスファチジルコリン(PC)誘導体である1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(TTA-PC、18)の合成をスキーム4に示す。類縁体のdTTA-PC19およびtTTA-PC20も同様に合成された。
ホスファチジルエタノールアミン(PE)誘導体である1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(TTA-PE、21)の合成をスキーム4に示す。類縁体であるdTTA-PE22およびtTTA-PE23も同様にして合成した。
トリアシルグリセリドであるTTA-TAG24、dTTA-TAG25およびtTTA-TAG26が、HBTU/DMAP縮合条件を用いてそれぞれTTA3、dTTA4およびtTTA5をグリセロールと縮合させることにより得られた。目的のトリグリセリドは高収率(例えば、TTA-TAG24は収率85%)で得られた。
雄性のウィスター系ラット(一群4-5匹)に対し、TTAについて等モル用量(1mmole/day/kg体重)のTTA、TTA-PCまたはTTA-TAGを餌として6日間与えた。対照のラットには0.5%CMCのみを与えた。ラットを犠牲にして、脂質低下効果、脂肪酸酸化の増加、ミトコンドリアの主要酵素であるカルニチンパルミトイル転移酵素-II、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA合成酵素およびアシル-CoAオキシダーゼを評価した。
エステル化TTAの脂質低下効果
下記Table 1から分かるように、すべての処置群において血漿トリアシルグリセロール値およびコレステロール値が有意に減少した。最大減少(60%)はTTA-PCによりもたらされ、これは非エステル化TTAよりも有意に血漿トリアシルグリセロール値を低下させた。
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
b:非エステル化TTAに対して有意に異なる、p<0.05
エステル化TTAによる肝脂質含有量の低下
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
脂肪酸の酸化はTTAによる脂質低下効果を裏付ける重要な因子である。脂肪酸異化作用の増大はエステル化に供される脂肪酸の量を減少させ、それにより肝臓におけるVLDLの産生および分泌を低下させる。Table 3から分かるように、三つのすべての摂食は対照に比較してパルミトイル補酵素Aの酸化を増加させ、TTA-PCは他の二つの処置よりもわずかに大きな効果を示した。
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
エステル化TTAによりカルニチンパルミトイル転移酵素-IIの活性は増大する
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
b:非エステル化TTAに対して有意に異なる、p<0.05
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAシンターゼはミトコンドリアにおけるケトン体産生の律速酵素と考えられている。一般に、ケトン体の産生は脂肪酸の酸化とともに増加して、末梢組織のエネルギー産生の燃料を供給している。対照群に対してすべての処置群でこの酵素活性が実質的に上昇したがTTA-PC投与による活性上昇は非エステル化TTA投与による場合よりも3倍大きかった(Table 5)。
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
b:非エステル化TTAに対して有意に異なる、p<0.05
脂肪酸アシル-CoA酸化酵素活性はエステル化TTAにより増加する
a:対照(0.5%CMC)に対して有意に異なる、p<0.05
b:非エステル化TTAに対して有意に異なる、p<0.05
TTAのリポソーム製剤化は他の溶液を静脈内注射した場合よりも高いTTA濃度を可能とする。TTAまたはTTA-PCをリポソーム内に組み込んでTTAを含まないDMPCリポソームと比較した。投与1.5時間後および3時間後に血漿中のトリアシルグリセロール値およびコレステロール値を測定すると、TTAおよびPC-TTAのリポソーム内投与はDMPCに比較して血漿中のトリアシルグリセロール値およびコレステロール値を低下させ、その低下したトリアシルグリセロール値はDMPC投与後の値よりも有意に低かった。
a:DMPCに対して有意に異なる、p<0.05
メタボリック症候群はインスリン感受性障害、血中脂質の異常(低いHDL、高いスモールデンスLDLおよび遅延型の食後高脂血症を伴う高いTAG)、腹部肥満および高血圧によって特徴づけられる複雑な状態である。この状態は血漿脂肪酸値の上昇と骨格筋内のトリアシルグリセロール蓄積とつながっている。脂質代謝異常はこれら病気の進展の中心である。この代謝制御は複雑であって、広範な脂質代謝物、媒介物、種々の転写因子等により影響される。このことは理解を遙かに超える複雑な相互作用の存在を示している。
過去5年間に肥満および2型糖尿病に対して画期的な新薬が導入された。2型糖尿病に対するロジグリタゾン(SmithKline Beechamのアバンディア)およびピオグリタゾン(Lillyのアクトス)であり、肥満に対するオルリスタット(Rocheのゼニカル)とシブトラミン(Knoll AGのメリディア)である。
SおよびSeで置換された脂肪酸との分子構造上の類似性のために、本発明化合物はまた、テトラデシルチオ酢酸およびテトラデシルセレノ酢酸について示された(WO 02/43728)抗炎症作用を有することが期待される。
更には、腫瘍成長の阻害に有効であり、腫瘍の転移阻害、即ち、二次腫瘍の形成阻害に使用できる(TTAについて、WO 02/03983参照)ことが期待される。
一般的方法
乾燥CH2Cl2は五酸化リンを加えて蒸留した。他の溶媒は必要に応じて乾燥したものを購入した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はMerck-Kieselgel 60 F254アルミニウムで被覆したプレート上で実施し、UV、ヨウ素、酸性アンモニウムモリブデン(IV)、酸性エタノールバニリン、その他適切な試薬で検出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerck-Kieselgel 60(230-400メッシュ)を用いた。赤外スペクトルは岩塩板を用いてJasco FT/IR 620で記録した。質量スペクトルはBruker Esquire 3000、VG-7070BまたはJEOL SX-102で記録した。1H−および13C−NMRスペクトルは、同位体溶媒を内部参照(CHCl3、δH=7.26ppm)とし、Bruker DRX300、Advance 400 UltrashieldまたはJeol GX-270Qで測定した(s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、quin=quintet)。化学物質は特に記載のない限りSigma-AldrichまたはLancasterから購入した。FCCはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。
δH(300MHz,CDC13) 0.89(t, 3H, J6.7Hz), 1.27(m, 22H), 1.32(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.67(t, 2H, J7.4), 3.28(s, 2H);
MS(FAB+)289(M+H)+,288M+;
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HRMS:Found [M+NH4]+304.230876. Calc. for C16H34NO2S:[M+NH4]+304.231026.
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HRMS: Found [M-H]+297.034067. Calc. for C10Hl802I:[M-H]+297.035157.
この明るい黄色の溶液を室温で終夜撹拌し、水中で粉砕してヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出液をよく水洗して乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、明るい黄色の残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出;8.5%EtOAc/ヘキサン)で精製して純粋な12を得た(1.6g、収率70%)。
δC(67.5MHz,CDC13) 14.17, 18.82, 18.82, 19.74, 22.71, 25.57, 25.57, 28.91, 28.91, 29.08, 29.24, 29.38, 30.49, 30.84, 31.84, 62.40, 62.40, 67.57, 67.57, 98.90.
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HRMS: Found 267.231735[M+H]+. Calc. for C17H31O2 : 267.232406[M+H]+.
δH(270MHz,CDC13) 1.10(3H, t, J7.4), 1.27-1.54(14H, m), 1.84(2H, quin, J7.3), 2.15(4H, m), 3.40(2H, t, J6.8);
δC(100MHz,CDC13) 12.82, 14.79, 27.28, 29.23, 29.26, 29.4, 29.53, 29.80, 29.80, 30.11, 33.04, 79.96(quartenary), 82.00(quartenary).
δH(270MHz,CDC13) 1.10(3H, t, J7.30), 1.20-1.50(14H), 1.60(2H, m), 2.15(4H, m), 2.6482H, t, J7.309, 3.25(2H, s), 11.0(1H, br s);
δC(67.5MHz,CDC13) 12.49, 14.47, 18.80, 28.80, 28.95, 28.95, 29.21, 29.21, 29.21, 32.88, 33.56, 79.82, 81.80, 176.51;
MS(CI)302[M+NH4]+;
HRMS;Found 302.214964[M+NH4]+. Calc. for C16H32NO2S:302.215376[M+NH4]+.
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δH0.82(6H, t, J=6.5Hz,2CH2CH3), 1.15-1.39(44H, 2m, 22CH2), 1.47-1.65(4H, m, 2CH2CH3), 2.54-2.61(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.20および3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.34(9H, s, N(CH3)3), 3.59-3.67(2H, m,CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, グリセロール-C3-Hab), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.22(1H, m, グリセロール-C2-H);
m/z(FAB+)820([M+Na]+), 798([M+H]+);
HRMS: Calculated for C40H81NO8PS2:798.514126. Found:798.510895([M+H]+).
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δH 0.82(6H, t, J=6.5Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.39(28H, 2m, 14CH2), 1.47-1.65(4H, m, 2CH2CH3), 1.92-2.07(8H, m, 2CH2CH=CHCH2), 2.54-2.61(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.2および3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.34(9H, s, N(CH3)3), 3.59-3.67(2H, m, CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, glycerol-C3-Ha,b), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.27(1H, m, グリセロール-C2-H), 5.25-5.38(4H, m, 2CH=CH);
m/z (FAB+) 816([M+Na]+), 794([M+H]+) ;
HRMS: Calculated for C40H77NO8PS2 :794.482826. Found:794.480957([M+H]+).
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δH 1.09(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.60(32H, m, 16CH2), 2.0-2.17(CH2C≡CCH2), 2.56(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.20 3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.34(9H, s, N), 3.59-3.67(2H, m, CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.27(1H, m, グリセロール-C2-H);
m/z (FAB+) 812([M+Na]+), 790([M+H]+);
HRMS: Calculated for C40H73NO8PS2:790.451526. Found:790.453156([M+H]+).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δH 0.85(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.41(44H, 2m, 22CH2), 1.50-1.62(4H, m, 2CH2CH3), 2.58(4H, 2t, J=6.9Hz, 2(CH2SCH2CO2)), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, dd, 2J=11.8Hz, 3J=2.6Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 8.20-8.60(br s, NH3);
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δH 0.85(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.41(36H, 2m, 18CH2), 1.50-1.62(4H, m, 2CH2CH3) 1.90-1.21(8H, m, 2CH2CH=CHCH2), 2.58(4H, 2t, J=6.9Hz, 2CH2SCH2C02), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 9Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, dd, 2J=11.8Hz, 3J=2.6Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 5.22-5.32(4H, m, 2CH=CH), 8.20-8.60(br s, NH3);
m/z(FAB+) 748([M+Na]+), 770([M+H]+);
HRMS: Calculated for C37H67NO8PS2:748.404576. Found:748.404526([M+H]+).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δH 1.09(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.60(32H, m, 8CH2), 2.0-2.17(CH2C≡CCH2), 2.56(4H, 2 x t, J=7.2Hz, 2CH2SCH2C02), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.23(2 x 1H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, m, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 8.20-8.60(br s, NH3);
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δH 0.88(9H, t, J=6.0Hz, 3CH2CH3), 1.23-1.41(66H, 2m, 33CH2), 1.55-1.63(6H, m, 3CH2CH3), 2.62(4H, t, J=7.6, CH2SCH2CO2), 2.63(4H, t, J=7.6, CH2SCH2C02), 3.15(6H, s, CH2SCH2CO2), 4.19(2H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.0Hz, グリセロール-C1-Haおよびグリセロール-C3-Ha), 4.32(2H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=4.4Hz, グリセロール-C1-Hbおよびグリセロール-C3-Hb), 5.30-5.35(1H, m, グリセロール-C2-H);
13C-NMR(100MHz,CDC13)δC 170.08, 169.77(3CO), 69.69(グリセロール-C2), 62.66(グリセロール-C1およびグリセロール-C3), 33.45, 33.34, 32.81, 32.77, 31.97, 29.73, 29.74, 29.66, 29.58, 29.41, 29.28, 29.0, 28.84, 28.81, 22.74,14.17(3CH3) ;
m/z(ESI) 925([M+Na]+).
方法
動物処理
体重200〜250gの雄性Wistar Charles Riverラットを試験開始時、照明を制御(7:00a.m.点灯、7:00p.m.消灯)した室温(22±1℃)の部屋の中、金属製網かご内において飼育した。食餌と水は自由に摂取させた。Standard Laboratory Rat Chow R-34-EWOS-ALAB (EWOS スウェーデン)を与えた。一つのかごで二匹のラットを飼育した。試験開始の前少なくとも5日間はラットを環境に慣れさせた。体重変化と食餌摂取量は毎日記録した。TTAおよびエステル化TTA〔1,2-ジ(1,2-ジ(テトラデシルチオアセトイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(TTA-PC)およびグリセリル 1,2,3-トリ(テトラデシルチオアセトイル)(トリアシルグリセロール)(TTA-TAG)〕は、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)中に懸濁し、胃内挿管により一日あたり総量0.8〜1.2mlを6日間投与した。
後核およびミトコンドリア分画の調製と酵素活性の測定
雄性Wistarラットの個体から単離した新鮮な肝臓を氷冷したスクロース緩衝液〔0.25Mスクロース、10mM HEPES(pH 7.4)および2mM EDTA〕中でホモジナイズした。後核およびミトコンドリア分画はDeDuveらの調製用示差遠心分離法13により調製した。変更、純度および収率は文献に記載した14。文献の記載15に従い、酸可溶物は後核分画中で、[1-14C]-パルミトイル-CoA(Radiochemical Centre, Amersham, 英国)を基質として使用し、測定した。基本的にBremerの記述16に従って、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼII活性をミトコンドリア分画中で測定し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAシンターゼはClinkenbeardら17に従って後核分画中で測定した。後核分画中の脂肪酸-CoA-オキシダーゼは、Smallら18のカップル試験により測定した。過酸化水素の生成はパルミトイル-CoAの存在下でジクロロフルオレッセン吸光度の増加を追跡して測定した。
一般法 1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)とステアリン酸はSigma-Aldrichから購入した。テトラデシルチオ酢酸(TTA)と1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(TTA-PC)は実験室で合成した。脂質のストック液(5mg/ml)をジクロロメタン中で調製し-20℃で貯蔵した。ジクロロメタンは蒸留して使用し、PBS(10mM リン酸緩衝液、150mM NaCl, pH 7.4)をリポソームの水和に使用した。
リポソームの調製 ジクロロメタン中の適切な脂質混合物を50mlの丸底フラスコ内で薄層上に乾燥した。PBSを該脂質膜に加えて混合物を10分間水温40-50℃の浴槽中で振盪した。得られたリポソーム懸濁液を5分間超音波処理した。
光子相関分光法 粒子サイズをN4プラスMDサブミクロ粒子分析計(Beckman Coulter, High Wycombe, Buckinghamshire, 英国)で測定した。測定はすべて20℃で行い、平衡時間1min、個別走査時間300s、90℃で記録した。緩衝液の屈折指数は1.333とした。平均粒子サイズと標準分布を計算するためにユニモデル分析を用いた。
ゼータポテンシャル Delsa 440 SX (Beckman Coulter, High Wycombe, Buckinghamshire,英国)により、表面電荷電気泳動を用いてゼータポテンシャルを測定した。
TTAはDMPC/TTAリポソーム系により製剤化した。DMPC:TTAのモル比の異なるリポソームを分析して特徴付けした。最終的にはPBS中DMPC/TTA(1:1)のTTAを静脈内投与に供した。調製し投与したTTA濃度はTable 7に示した。
当初、TTA-PC単独でTTA-PCリポソームを調製したが達成可能な最高濃度が脂質2.5mg/mlであることが分かった。より高濃度とするためTTA−PCリポソームをステアリン酸で安定化させた。最終的にはPBS中TTA−PC:SA(2:1)のTTA−PCを静脈内投与に供した。調製して投与したTTA-PCの濃度をTable 8に示す。
リン酸緩衝液生理食塩水中に指定した濃度でリポソームを懸濁し、使用前に溶液を超音波処理した。非エステル化TTA(10mmole/L)を等モル量のNaOHに溶解してから200mg/mlアルブミン注射液(Octapharma)中に溶解した。最終pH7.0。ラットをフルオラン(0.4ml/100g体重)で麻酔してから、リポソームまたはTTA溶液(1ml)を尾静脈に注射した。ラットは上記の方法で死亡させた。
la. WO-A-01/68582 (PCT/NO01/00082)
lb. WO-A-99/58121 (PCT/N099/00135)
lc. WO-A-99/58122(PCT/N099/00136)
ld. WO-A-99/58123 (PCT/N099/00149)
2. Berg, R. K. and Hvattuu, E.; Pharmac.Ther., (1994), 61,345.
3. Skrede, S. etal ; Biochim.Biophys.Acta, (1997), 1344,115.
4. EP-A-0345038
5. WO-A-97/03663 (PCT/N095/00195)
6. WO-A-02/03983(PCT/NO01/00301)
7. Horiike, M; Masaru, T. and Hirano, C.;Agric.Biol.Chem., (1978),42(10),1963.
8. Skarma, A.; Chattopadhyay, J.; J.Org.Chem., (1998),63,6128.
9. Jayasuriya, N.; Bosak, S.; Regan, S. L. ; J.Am.Chem.Soc., (1990),112,5844.
10. A. Hermetter and F. Paltauf; Chemistry and Physics of Lipids, (1981),28, 111-115.
11. Wang, P. , Schuster, M. Wang, Y. F. , Wong, C. H. J.Am.Chem.Soc.(1993),115, 10487-10491.
12.Bestmann and Gunawarden; Synthesis, (1992),1239.
13. De Duve, C.,et al., Biochem.J., 60,604-617 1955.
14. Garras, A., et al., Biochim.Biophys.Acta, 1255,154-160 1995.
15. Willumsen, N., et al., J.Lipid Res., 34,13-22 1993.
16. Bremer, J., Biochim.Biophys.Acta, 665,628-631 1981.
17. Clinkenbeard, K. D., et al., J.Biol.Chem., 250,3108-3116 1975.
18. Small, GM et. al., Biochem.J., 227,205-210,1985.
Claims (56)
- 少なくとも一つの非極性部分と極性部分とからなり、それぞれ、または少なくとも一つの非極性部分は式:X−Y−Zで表され、式中、Xはヒドロカルビル鎖、YはS、Se、SO2、SO、およびOの少なくとも一つから選択され、Zは任意でヒドロカルビル基であり;極性部分は式:[C(O)]mPHGで表され、式中PHGは極性先頭グループ、mは非極性部分の数である、脂質化合物。
- それぞれの非極性部分が式:X−Y−Z−で表され、式中、Xはヒドロカルビル鎖、YはS、Se、SO2、SO、およびOの少なくとも一つから選択され、Zは任意のヒドロカルビル基である、請求項1の化合物。
- 少なくとも二つの非極性部分よりなり、それぞれが式:X−Y−Z−の非極性部分より選択される、請求項1の化合物。
- 極性先頭グループが、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール(PI)、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコールおよびホスファチジルグリセロールのひとつから導かれる、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 極性先頭グループがホスホリピドから導かれる、請求項8に記載の化合物。
- ホスホリピドが、中性またはアニオン性ホスホリピドである、請求項9に記載の化合物。
- ホスホリピドがホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルエタノールアミン(PE)から選択される、請求項10に記載の化合物。
- 極性先頭グループ(PHG)が式:−W−リンカー−HGで示され、式中、WはCH2、O、NR1およびSから選択され、R1はHまたはヒドロカルビル基であり、リンカーは任意の結合基、HGは先頭グループである、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- Xが任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基および任意で置換されたアルキニル基から選択される置換基である、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- Xが無置換のアルキル基、無置換のアルケニル基および無置換のアルキニル基から選択される置換基である、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- Xが無置換のC6−C24アルキル基、無置換のC6−C24アルケニル基および無置換のC6−C24アルキニル基から選択される置換基である、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
- Xが無置換のC10−C18アルキル基、無置換のC10−C18アルケニル基および無置換のC10−C18アルキニル基から選択される置換基である、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- Xが無置換のC14アルキル基、無置換のC14アルケニル基および無置換のC14アルキニル基から選択される置換基である、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
- Xが炭化水素鎖である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
- YがSおよびSeから選択される、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
- YがSである、請求項19に記載の化合物。
- Zがアルキル基である、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- Zが、C1−C10アルキル基、好ましくはC1−C6アルキル基、より好ましくはC1−C3アルキル基である請求項1から21のいずれかに記載の化合物。
- Zが−CH2−である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物。
- Y−Zがともに(Y1−CH2−)nを表し、式中、Y1がS、Se、SO2、SO、OおよびCH2から選択され、Y1がCH2の場合X−Y−Z鎖は偶数個の原子を包含し、nは1から20の整数である、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。
- Y1がS、Se、SO2、SOおよびOから選択される、請求項24に記載の化合物。
- Y1がSおよびSeから選択される、請求項25に記載の化合物。
- Y1がSである、請求項26に記載の化合物。
- nが1から10、好ましくは1から5、より好ましくは1、2または3である、請求項24から26のいずれかに記載の化合物。
- nが1である、請求項24から27に記載の化合物。
- 極性先頭グループがホスホリピドの極性先頭グループから導かれる、請求項30から33のいずれかに記載の化合物。
- ホスホリピドがホスファチジルコリン(PC)またはホスファチジルエタノールアミン(PE)である、請求項34に記載の化合物。
- リポソームおよび請求項1から38のいずれかに記載の化合物との組み合わせ。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物または請求項39に記載の組み合わせと、任意に混合された薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤とよりなる薬学的組成物。
- 局所投与が可能な、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 非経口投与が可能な、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 静脈内投与が可能な、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、または請求項39に記載の組み合わせの医薬としての使用。
- X症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インスリン血症および狭窄の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 哺乳動物の血中コレステロール値およびトリグリセリド値の低下、または低密度リポタンパクの酸化的変化の阻害のための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、そのような措置を必要とするヒト若しくはヒト以外の動物で体重を減少させ、または脂肪量を低下させるための方法。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、動物において脂肪の分布若しくは含有量を調節する方法。
- 腫瘍の成長を阻害しおよび/または予防するための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、転移性の一次的若しくは二次的腫瘍の阻害および/または治療のための方法。
- 増殖性皮膚疾患を予防しおよび/または治療するための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 角化細胞の分化誘導および/または増殖阻害のための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患を治療しおよび/または予防するための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、哺乳動物細胞若しくは組織における内因性インターロイキン−10(IL-10)の産生を増強する方法。
- 請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、哺乳動物細胞若しくは組織における内因性インターロイキン−2(IL-2)の産生を増強する方法。
- 刺激された末梢単核細胞(PBMC)の増殖を阻害するための薬剤の製造における、請求項1から38のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
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