BRPI0617987A2 - composição, composição farmacêutica, forma de dosagem efervescente, composição farmacêutica oral de comprimidos unitários múltiplos, forma de dosagem farmacêutica de liberação prolongada, forma de dosagem farmacêutica revestida entérica, forma de dosagem farmacêutica estável para administração oral a sujeitos mamìferos, método para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico, método para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori, processo para preparar um composto da fórmula 3, processo para preparar um composto da fórmula 5, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico, pela inibição de secreção de ácido gástrico, uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção bacteriana provocada ou mediada por helicobacter pylori uso de um composto da fórmula 1 para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças relecionadas a ácido gástrico pela inibição de secreção de ácido gástrico - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, FORMA DE DOSAGEM EFERVESCENTE, COMPOSIçãO FARMACêUTICA ORAL DE COMPRIMIDOS UNITáRIOS MúLTIPLOS, FORMA DE DOSAGEM FARMACêUTICA DE LIBERAçãO PROLONGADA, FORMA DE DOSAGEM FARMACêUTICA REVESTIDA ENTéRICA, FORMA DE DOSAGEM FARMACêUTICA ESTáVEL PARA ADMINISTRAçãO ORAL A SUJEITOS MAMìFEROS, MéTODO PARA TRATAMENTO DE DOENçAS RELACIONADAS A áCIDO GáSTRICO PELA INIBIçãO DE SECREçãO DE áCIDO GáSTRICO, MéTODO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECçãO BACTERIANA PROVOCADA OU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FóRMULA 3, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FóRMULA 5, USO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA 1 PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENçAS RELACIONADAS A áCIDO GáSTRICO PELA INIBIçãO DE SECREçãO DE áCIDO GáSTRICO, USO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA 1 PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECçãO BACTERIANA PROVOCADA OU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI USO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA 1 PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENçCAS RELACIONADAS A áCIDO GáSTRICO PELA INIBIçãO DE SECREçãO DE áCIDO GáSTRICO São descritas sinteses químicas e usos médicos de inibidores deuterados da fórmula I do H+, K+-ATPase gástrico para o tratamento e/ou controle de úlceras duodenais, azia, refluxo de ácido, outras condições mediadas por secreção de ácido gástrico e/ou psoríase.

Description

COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, FORMA DEDOSAGEM EFERVESCENTE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DECOMPRIMIDOS UNITÁRIOS MÚLTIPLOS, FORMA DE DOSAGEMFARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, FORMA DE DOSAGEMFARMACÊUTICA REVESTIDA ENTÉRICA, FORMA DE DOSAGEMFARMACÊUTICA ESTÁVEL PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL A SUJEITOSMAMÍFEROS, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANA PROVOCADAOU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI, PROCESSO PARA PREPARAR UMCOMPOSTO DA FÓRMULA 3, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DAFÓRMULA 5, USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃO DE UMMEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANAPROVOCADA OU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI USO DE UMCOMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTOPARA TRATAMENTO DE DOENÇCAS RELACIONADAS A ÁCIDO GÁSTRICOPELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSEste pedido reivindica prioridade para os PedidosProvisórios U.S. n° 60/724.160, intitulado "INHIBITORS FO THEGAS TRIC H+, K+, k+ - ATPASE WITH ENHANCED THERAPEUTICPROPERTIES", depositado em 6 de outubro de 2005; e60/741.316, intitulado "INHIBITORS OF THE GASTRIC H, K+ -APTASE WITH ENHANCED THERAPEUTIC PROPERTIES" , depositado em1° de dezembro de 2005, ambos os quais estão incorporadosintegralmente a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOCampo da InvençãoA presente invenção é direcionada a inibidores deH+, K+-ATPase gástrico e sais farmaceuticamente aceitáveis epró-drogas dos mesmos, a síntese química dos mesmos, e o usomédico de tais compostos para o tratamento e/ou gerenciamentode úlceras duodenais, pirose, refluxo ácido, outras condiçõesmediadas pela secreção de ácido gástrico e/ou psoríase.

Descrição da Técnica Relacionada

Em uma tentativa para analisar ou para ajudar asolubilizar substâncias químicas e nutrientes que foramabsorvidas no sangue, o corpo humano extrai várias enzimas(por exemplo, as enzimas citocromo P450 ou CYPs, esterases,proteases, reductases, desidrogenases, e similares) quereagem com as substâncias químicas e nutrientes paraproduzirem intermediários novos ou metabólitos. Algumas dasreações metabólicas mais comuns de compostos farmacêuticosenvolvem a oxidação de um hidrogênio do carbono (C-H) ligado aum oxigênio de carbono (C-O) ou uma ligação-π de carbono-carbono. Os metabólitos resultantes podem ser estáveis ouinstáveis sob condições fisiológicas, e podem terfarmacocinéticos e farmacodinâmicos substancialmentediferentes, perfis de toxicidade de longo período e aguda emrelação aos compostos originais. Para a maioria das drogas,tais oxidações são geralmente rápidas e levam finalmente aadministração de doses altas diárias ou múltiplas. Existe,portanto, uma necessidade imediata e óbvia paraaperfeiçoamentos de tais drogas.

A cinética química é o estudo das taxas de reação.A energia de ativação Eact em química é a energia que deveser suprida para um sistema para iniciar um processo químicoparticular. Em outras palavras, esta é a energia mínimanecessária para uma reação química específica acontecer. Umareação ocorrerá entre duas moléculas orientadas adequadamentese elas possuírem uma energia neçessária mínima. Durante aproposta, os elétrons da camada externa de cada moléculainduzirão a repulsão. Superar esta repulsão requer umaentrada de energia (isto é, a energia de ativação), queresulta do calor do sistema; istó é, a energia rotacional,vibracional e translacional de cada molécula. Se energiasuficiente for disponível, as moléculas podem conseguir aproximidade e a orientação necessárias para causar uma re-disposição das ligações para formar substâncias novas.

A relação entre a energia de ativação e a taxa dereação pode ser quantificada pela equação de Arrhenius queafirma que a fração de moléculas que têm energia suficientepara superar a barreira de energia - aquelas com energia pelomenos igual a energia de ativação, Eact _ dependeexponencialmente da relação da ativação para a energiatérmica k= Ae~Eact/RT. Nesta equação, RT é a quantidade médiade energia térmica que as moléculas possuem a certatemperatura T, onde R é a constante de gás molar, K é aconstante de taxa para a reação e A (o fator de freqüência) éuma constante específica para cada reação que depende daprobabilidade de que as moléculas irão de encontro àorientação correta.

O estado de transição em uma reação é um estado decurta duração (na ordem de IO-14 segundos) ao longo do caminhode reação durante o qual as ligações originais se estenderamnos seus limites. Por definição, a energia de ativação Eactpara uma reação é a energia necessária para alcançar o estadode transição daquela reação. As reações que envolvem etapasmúltiplas terão necessariamente um número de estados detransição, e nestes exemplos, a energia de ativação para areação é igual à diferença de energia entre os reagentes e oestado de transição mais instável. Uma vez que o estado detransição seja alcançado, as moléculas podem se reverter,deste modo reformando os reagentes originais, ou as novasformas de ligação que dão origem aos produtos. Esta dicotomiaé possível porque ambos os caminhos, dianteiro e inverso,resultam na liberação de energia. Um catalisador facilita umprocesso de reação pela diminuição da energia de ativaçãolevando a um estado de transição. As enzimas são exemplos decatalisadores biológicos que reduzem a energia necessáriapara alcançar um estado de transição particular.

Uma ligação de carbono-hidrogênio é por naturezauma ligação química covalente. Tal ligação se forma quandodois átomos de eletro-negatividade similar dividem alguns deseus elétrons de valência, deste modo criando uma força quemantém os átomos juntos. Esta força ou força de ligação podeser quantificada e é expressa em unidades de energia, e comotal, ligações covalentes entre vários átomos podem serclassificadas de acordo com quanta energia deve ser aplicadaà ligação para quebrar a ligação ou separar os dois átomos.

A força de ligação é diretamente proporcional aovalor absoluto da energia vibracional do estado fundamental.Esta energia vibracional, que também é conhecida como aenergia vibracional do ponto zero, depende da massa de átomosque forma a ligação. 0 valor absoluto da energia vibracionaldo ponto zero aumenta a medida que a massa de um ou ambos osátomos fazendo a ligação aumenta. Já que o deutério (D) éduas vezes mais pesado do que o hidrogênio (H) segue-se queuma ligação C-D é mais forte do que a ligação C-Hcorrespondente. Compostos com ligações C-D são freqüentementeinstáveis indefinidamente em H2O, e têm sido amplamenteusados para estudos isotópicos. Se uma ligação C-H é rompidadurante uma etapa de determinação de taxa em uma reaçãoquímica (isto é, a etapa com a energia de estado de transiçãomais alta), então a substituição de um deutério por aquelehidrogênio causará uma diminuição na taxa de reação e oprocesso se tornará mais lento. Este fenômeno é conhecidocomo o Efeito Isótopo Cinético de deutério (DKIE) e podevariar de 1 (nenhum efeito isótopo) a números muito grandes,tais como 50 ou mais, significando que a reação pode sercinqüenta ou mais vezes, mais lenta quando o deutério ésubstituído por hidrogênio. Os valores de DKIE altos podemser devidos em parte a um fenômeno conhecido comocanalização, o que é uma conseqüência do princípio deincerteza. A canalização é atribuída ao tamanho pequeno de umátomo de hidrogênio, e ocorre porque estados de transiçãoenvolvendo um prõton podem algümas vezes se formar naausência da energia de ativação necessária. Um deutério émaior e estatisticamente tem uma probabilidade muito menor depassar por este fenômeno. A substituição de trítio porhidrogênio resulta em uma ligação ainda mais forte do que odeutério e produz efeitos de isótopos maiores.

Descoberto em 1932 por Urey, o deutério (D) é umisótopo de hidrogênio estável e não-radioativo. Ele foi oprimeiro isótopo a ser separado de seu elemento de forma purae é duas vezes mais pesado do que o hidrogênio, e formaaproximadamente 0,02% da massa total de hidrogênio (neste usosignificando todos os isótopos) na terra. Quando doisdeutérios se ligam com um oxigênio, deutério óxido (D2O ou"água pesada") é formado. O D2O parece e tem gosto de H2O,mas ele tem propriedades físicas diferentes. Ele ferve a101,41°C e congela a 3,79°C. Sua capacidade de aquecimento,aquecimento de fusão, aquecimento de vaporização, e entropiasão todos mais altos do que do H2O. Ele também é mais viscosoe não é um solvente tão potente quanto o H2O.

0 trítio (xI') é um isótopo de hidrogênioradioativo, usado em pesquisa, reatores de fusão, geradoresde nêutrons e rádio farmacêuticos. Misturar trítio com umfósforo fornece uma fonte de luz contínua, uma técnica que écomumente usada em relógios de pulso, bússolas, visores derifles e sinais de saída. Ele foi descoberto por Rutherford,Oliphant e Harteck em 1934 e é produzido naturalmente naatmosfera superior quando raios cósmicos reagem com moléculasde H2. O trítio é um átomo de hidrogênio que tem 2 nêutronsno núcleo e tem peso atômico perto de 3. Ele ocorrenaturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, mais comumente encontrado como T2O, um líquido inodoro e incolor.O trítio se decompõe vagarosamente (meia-vida = 12,3 anos) eemite uma partícula beta de baixa energia que não conseguepenetrara camada externa da pele humana. A exposição internaé o risco principal associado com este isótopo, entretanto ele deve ser ingerido em grandes quantidades para apresentarum risco significativo para a saúde.

Quando o D2O puro é dado a roedores, ele éprontamente absorvido e alcança um nível de equilíbrio que égeralmente aproximadamente oitenta por cento da concentração que é consumida pelos animais. A quantidade de deutérionecessária para induzir a toxicidade é extremamente alta.Quando de 0 até 15% da água do corpo foi substituída peloD2Oi os animais são saudáveis, mas incapazes de ganhar pesotão rapidamente quanto o grupo de controle (não tratado). Entre 15 a 20% de D2O, os animais se tornam nervosos. De 20 a25%, os animais ficam tão nervosos que eles entram emconvulsões freqüentes quando estimulados. Lesões de pele,úlceras nas patas e focinhos e necrose dos rabos aparecem. Osanimais também se tornam muito agressivos; os machos se tornando quase incontroláveis. Com 30%, os animais se recusama comer e entram em coma. O peso dos corpos deles caiacentuadamente e as taxas metabólicas caem muito abaixo donormal, com a morte ocorrendo com 30 a 3 5% de substituição.Os efeitos são reversíveis a não ser que mais do que trinta por cento do peso corporal anterior tenha sido perdido devidoao D2O. Estudos também mostraram que o uso de D2O poderetardar o crescimento de células cancerosas e acentuar acitotoxicidade de certos agentes anti-neoplásticos.A deuteração de farmacêuticos para aperfeiçoarfarmacocinéticos (PK), farmacodinâmicos (PD), e perfis detoxicidade, foi demonstrada previamente com algumas classesde drogas. Por exemplo, o DKIE foi usado para reduzir ahepatotoxicidade de halotano pela limitação presumível daprodução de espécies reativas tais como cloreto detrifluoracetil. Entretanto, este método pode não seraplicável a todas as classes de drogas. Por exemplo, aincorporação do deutério pode levar a mudança metabólica quepode até mesmo aumentar um intermediário oxidativo com umataxa de desligamento mais rápida de uma enzima de Fase Iativante (por exemplo, citocromo P450 3A4). 0 conceito demudança metabólica afirma que xenógenos, quando isoladospelas enzimas da Fase I, podem se ligar transientemente e sereligar em uma variedade de conformações anteriores a reaçãoquímica (por exemplo, oxidação). Esta reivindicação é apoiadapelo tamanho relativamente vasto das bolsas de ligação emmuitas enzimas da Fase Iea natureza heterogênea de muitasreações metabólicas. A mudança metabólica pode levarpotencialmente a proporções diferentes de metabólitosconhecidos assim como novos metabólitos de modo geral. Estenovo perfil metabólico pode transmitir mais ou menostoxicidade. Tais dificuldades não são óbvias e não foramanteriormente previsíveis suficientemente a priori paraqualquer classe de drogas.

O Omeprazol (PRISOLEC®) é um inibidor do H+, K+ -ATPase gástrico. Esta classe de drogas inclui, entre outros,esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,leminoprazol, ilaprazol, nepaprazol, saviprazol etenatoprazol. 0 mecanismo de ação destas drogas foi estudadoextensivamente, e pressupõe-se que elas reajamtransientemente com uma cisteína crítica no H+,K+ -ATPasegástrico (gástrico H~ bomba). Foi mostrado que o Omeprazol sedegrada em metabólitos inativos ou,menos ativos como parte desua depuração metabólica da circulação sistêmica. Estadegradação é tão rápida que o produtor de omeprazol(AstraZeneca) empreendeu um desenvolvimento completo/programaclínico para desenvolver e comercializar seu sucessor (isto éesomeprazol (NEXIUM®), um análogo homoquiral de omeprazol comuma farmacodinâmica, farmacocinética e perfil toxicológicomuito similar. A única diferença notável reside no fato deque a meia vida do esomeprazol no plasma humano é 20% maiordo que a do omeprazol. As vantagens clínicas do esomeprazolversus o omeprazol não são claras. A conclusão do"[AstraZeneca] de que o [omeprazol] mostrou fornecer umavantagem clínica significativa sobre o omeprazol na primeiralinha de tratamento de pacientes com desordens relacionadascom ácido não é sustentada por dados." (Centro para Avaliaçãode Drogas e Pesquisa, pedido n° 21-153/21-154 para Magnésiode Esomeprazol (Nexium), MEDICAL 0FFICER'S REVIEW, seção X,Summary of Benefits vs risks). Os benefícios de extensão demeias-vidas desta classe foram assistidos na teoria por todosos pesquisadores neste campo mas claramente umaperfeiçoamento de 20% não é suficiente para afetar umavantagem clínica. Uma proposta com potencial bem maior paraaperfeiçoar a resposta clínica é necessária.

Estudos clínicos humanos também mostraram que oEsomeprazol é metabolizado amplamente no fígado pelo sistemade enzimas citocromo P450 (CYP). Os metabólitos de esomeprazolnão têm atividade anti-secretora. A parte principal dometabolismo do esomeprazol é dependente da isoenzima CYP2C19que forma o hidróxi- e metabólitos de desmetil. A quantidaderemanescente é dependente da CYP3A4 que forma o metabólitosulfono. A isoenzima CYP2C19 mostra polimorfismo nometabolismo de esomeprazol, já que uns 3% de Caucasianos e de15 a 20% de Asiáticos não têm a CYP2C19 e são denominadosmetabolizadores pobres. Em estado estacionário, a proporçãode Área Sob a Curva (AUC) nos metabolizadores pobres para AUCno resto da população (isto é, metabolizadores extensivos) éaproximadamente 2.

(Centro para Avaliação de Drogas e Pesquisa, pedidon° 21-153/21-154, rotulagem de impressão final para Magnésiode Esomeprazol (Nexium), rotulagem de aprovação da FDA em 14de fevereiro, 2001).

Existe, portanto, uma necessidade imediata deaperfeiçoamento no desenvolvimento dos moduladores de H+, K+-ATPase gástrico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os compostos da Fórmula 1 estão revelados napresente invenção:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou um enantiômero único, uma mistura do enantiômero(+) e do enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90%ou mais por peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% oumenos por peso do enantiômero (+), uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (+) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero (-), umdiasterômero individual, uma mistura de diasterômeros, ou umsal, solvato,ou pró-droga do mesmo aceitáveisfarmaceuticamente no qual:

R1, R4, R9 e R10 são selecionados independentementedo grupo consistindo em hidrogênio e deutério;

R2, R3, R6 e R8 são selecionados independentementedo grupo consistindo em hidrogênio, deutério, alquila C1-C6 ealquilóxi C1-C6.

R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e CD2-;

R7 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, deutério, -NO2, alquila C1-C6, e alquilóxi C1-C6;desde que os compostos da fórmula 1 contenham pelo menos umátomo de deutério, desde que o enriquecimento de deutério noscompostos da Fórmula 1 seja pelo menos 1%.

As composições farmacêuticas também estão reveladasna presente invenção compreendendo um composto de acordo coma Fórmula 1, um enantiômero único de um composto da Fórmula1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-); umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero ( + ) ; uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero (-), um diastereômero de um compostode Formula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, com um transportador aceitávelfarmaceuticamente.

Adicionalmente, foram revelados na presenteinvenção métodos de conclusão, modulagem e/ou regulagem doH+, K+-ATPase gástrico.

Além disso,foram revelados na presente invençãométodos de tratamento e/ou gerenciamento de um sujeitomamífero que tenha, seja suspeito de ter, ou estejapredisposto a ter uma doença ou condição envolvendo úlcerasduodenais, outras condições mediadas pela secreção de ácidogástrico e/ou psoríase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Certos moduladores de H+, K+-ATPase gástrico sãoconhecidos na técnica. As estruturas de alguns moduladoresconhecidos são:<formula>formula see original document page 12</formula>

As ligações carbono-hidrogênio destes moduladoresde H+, K+-ATPase gástrico contêm uma distribuição ocorrendonaturalmente de isõtopos de hidrogênio, a saber 1H ou prótio(aproximadamente 99,9844%), 2H ou deutério (aproximadamente0,0156%), e 3H ou trítio (na variação entre aproximadamente0,5 e 67 átomos de trítio por IO18 átomos de prótio) . Níveisaumentados de incorporação de deutério produzem um EfeitoIsótopo Cinético detectável (KIE) que poderia afetar osparâmetros fármaco cinéticos, farmacológicos e/outoxicológicos destes moduladores de H+, K+- ATPase gástricorelativos a compostos tendo níveis de deutério ocorrendonaturalmente. Aspectos da presente invenção revelados napresente invenção descrevem uma proposta nova para projetar esintetizar novos análogos destes moduladores H+, K+- ATPasegástrico através de modificações químicas e derivações deligações de carbono-hidrogênio dos moduladores e/ou dosprecursores químicos usados para sintetizar os ditosmoduladores. Modificações adequadas de certas ligações decarbono-hidrogênio dentro de ligações de carbono-deutériopodem gerar novos moduladores H+, K+ ATPase gástrico comaperfeiçoamentos inesperados e não-óbvios de propriedadesfarmacológicas, fármaco cinéticas e toxicológicas emcomparação com os moduladores não isotopicamente enriquecidosH+, K+- ATPase gástrico. Esta invenção confia no pedidocriterioso e bem sucedido de cinéticos químicos para projetardrogas. Os níveis de incorporação' do deutério nos compostosda invenção são significativamente mais altos do que osníveis que ocorrem naturalmente e são suficientes parainduzir pelo menos um aperfeiçoamento substancial como odescrito na presente invenção.

A informação tornou-se conhecida que possibilita ouso criterioso de deutério na solução das deficiências de PKe PD para os moduladores H+, K+ - ATPase gástrico. Porexemplo, o isômero-(S) de omeprazol é rapidamente oxidado nogrupo metóxi benzimidazol para um metabõlito com pouca ounenhuma atividade anti-secretora. 0 isômero-(R) de omeprazolé rapidamente oxidado para o metabólito 5-hidróximetil-piridil que também tem pouca ou nenhuma atividade anti-secretora. A toxicidade destes metabólitos é desconhecida.Além disso, porque as oxidações acontecem por meio da CYP2C19expressa poliformicamente, e porque uma inibição de CYP2C19se segue, a prevenção de tal destruição oxidativa diminui avariabilidade inter-paciente, diminui as interações droga-droga, aumenta o T1/2, diminui o Cmax necessário a aperfeiçoavários outros parâmetros de Absorção, Distribuição,Metabolismo, Excreção e toxicológico (ADMET). Istoproporciona muitas estratégias razoáveis: deuteração paraproteger sítios no isômero-(S), deuteração para protegersítios no isômero-(R), ou deuteração para proteger sítios emcada um como aplicado ao material racêmico. Além disso,outros sítios além daqueles mencionados acima são deuteradosquando mudanças metabólicas ditam que isto é necessário.Todos os outros compostos desta invenção têm consideraçõessimilares com relação a aplicação DKIE.

Os análogos deuterados desta invenção têm opotencial para manter unicamente os aspectos benéficos dasdrogas enriquecidas não-isotopicamente enquanto aumentamsubstancialmente a meia-vida (Ti/2) , reduzindo a concentraçãomáxima de plasma (Cmax) da dose de eficácia mínima (MED) ,reduzindo a dose de eficácia e deste modo diminuindo atoxicidade relacionada ao não mecanismo, e /ou reduzindo aprobabilidade de interações droga-droga. Estas drogas tambémtêm potencial forte para reduzir o custo de produtos (COG)devido à pronta disponibilidade de fontes baratas dereagentes deuterados combinados com o potencial mencionadopreviamente para reduzir a dose terapêutica.

Deste modo, em um aspecto, são fornecidos napresente invenção compostos tendo a Fórmula estrutural 1:

( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90%ou mais por peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% oumenos por peso do enantiômero ( + ) , uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero (-), umdiastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ouum sal, solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, nos quais:

R1, R4, R9 e Ri0 são selecionados independentementedo grupo consistindo em hidrogênio e deutério;

R2, R3, R6 e R8 são selecionados independentementedo grupo consistindo em hidrogênio e deutério; alquila C1-C6e alquilóxi C1-C6.

R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e CD2-;

ou um enantiômero único, uma mistura do enantiômeroR7 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, deutério, -NO2, alquila C1-C6, e alquilóxi C1-C6 ealquilóxi C1-C6alquilóxi (C1-C6) ;

desde que os compostos da fórmula 1 contenham pelomenos um átomo de deutério, desde que o enriquecimento dedeutério nos compostos da Fórmula 1 seja pelo menosaproximadamente 1%.

Compostos desta invenção têm o potencial paramanter unicamente os aspectos benéficos dos moduladores H+ K+- ATPase gástrico enriquecidos não isotopicamente, enquantoalteram substancialmente a meia-vida (Ti/2) , reduzindo aconcentração máxima de plasma (Cmax) da dose de eficáciaminima (MED), reduzindo a dose de eficácia e deste mododiminuindo as toxicidades relacionadas ao não mecanismo, e/oureduzindo a probabilidade de interações droga-droga. Estasdrogas também têm potencial para reduzir o custo de produtos(COG) devido a um potencial para reduzir a dose terapêuticaquando comparada aos moduladores H+ K+ - ATPase gástricoenriquecidos não isotopicamente. Em resumo, muitos aspectosde ADMET dos moduladores H+ K+ - ATPase gástrico enriquecidosnão isotopicamente, são aperfeiçoados substancialmente poresta invenção.

Agentes na presente invenção exporão pacientes a ummáximo de 0,000005% de D2O (também pode ser expresso como0,00001% de DHO) . Esta quantidade é uma fração pequena dosníveis antecedentes que ocorrem naturalmente de D2O (ou DHO)em circulação. Mesmo esta exposição de minuto necessitaria demetabolismo completo de cada ligação C-D incorporada a droga,e, entretanto, este metabolismo C-D é precisamente o fenômenoque pode ser eliminado ou diminuído através da incorporaçãocriativa. A anulação dos níveis de D2O mostrados que causam atoxicidade em animais (vide supra). 0 fator de segurança édeste modo extraordinário para esta proposta.O "enriquecimento de deutério" se refere àporcentagem de incorporação de deutério em um dado sítio namolécula em vez de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, oenriquecimento de deutério de 1% significa que em 1% demoléculas em uma dada amostra um sítio particular é ocupadopor deutério. Porque a distribuição de deutério ocorrendonaturalmente é aproximadamente 0,0156%, o enriquecimento dedeutério em compostos sintetizados usando materiaisiniciantes não-enriquecidos é aproximadamente 0,0156%. Emalgumas modalidades, o enriquecimento de deutério noscompostos da presente invenção é maior do que 10%. Em outrasmodalidades, o enriquecimento de deutério nos compostos dapresente invenção é maior do que 20%. Em modalidadesadicionais, o enriquecimento de deutério nos compostos dapresente invenção é maior do que 50%. Em algumas modalidades,o enriquecimento de deutério nos compostos da presenteinvenção é maior do que 70%. Em algumas modalidades, oenriquecimento de deutério nos compostos da presente invençãoé maior do que 90%.

0 "enriquecimento isotópico" se refere aporcentagem de incorporação de um isótopo menos prevalecentede um elemento em um dado sítio na molécula em vez do isótopomais prevalecente do elemento. "Enriquecido nãoisotopicamente" se refere a uma molécula na qual aporcentagem dos vários isótopos é substancialmente a mesmaque as porcentagens que ocorrem naturalmente.

Em certas modalidades, o composto da Fórmula 1contém aproximadamente 60% ou mais por peso do enantiômero (-) do composto e aproximadamente 4 0% ou menos por peso deenantiômero (+) do composto. Em algumas modalidades, ocomposto da Fórmula 1 contém aproximadamente 70% ou mais porpeso do enantiômero (-) do composto e aproximadamente 30% oumenos por peso de enantiômero ( + ) do composto. Em algumasmodalidades, o composto da Fórmula 1 contém aproximadamente8 0% ou mais por peso do enantiômero (-) do composto eaproximadamente 20% ou menos por peso de enantiômero ( + ) docomposto. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula 1contém aproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) do composto e aproximadamente 10% ou menos por peso deenantiômero (+) do composto. Em algumas modalidades, ocomposto da Fórmula 1 contém aproximadamente 95% ou mais porpeso do enantiômero (-) do composto e aproximadamente 5% oumenos por peso de enantiômero ( + ) do composto. Em algumasmodalidades, o composto da Fórmula 1 contém aproximadamente99% ou mais por peso do enantiômero (-) do composto eaproximadamente 1% ou menos por peso de enantiômero ( + ) docomposto.

Em outras certas modalidades, o composto da Fórmula1 contém aproximadamente 60% ou mais por peso do enantiômero( + ) do composto e aproximadamente 4 0% ou menos por peso deenantiômero (-) do composto. Em algumas modalidades, Emalgumas modalidades, o composto da Fórmula 1 contémaproximadamente 70% ou mais por peso do enantiômero ( + ) docomposto e aproximadamente 3 0% ou menos por peso deenantiômero (-) do composto. Em algumas modalidades, ocomposto da Fórmula 1 contém aproximadamente 8 0% ou mais porpeso do enantiômero ( + ) do composto e aproximadamente 20% oumenos por peso de enantiômero (-) do composto. Em algumasmodalidades, o composto da Fórmula 1 contém aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) do composto eaproximadamente 10% ou menos por peso de enantiômero (-) docomposto. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula 1contém aproximadamente 95% ou mais por peso do enantiômero( + ) do composto e aproximadamente 5% ou menos por peso deenantiômero (-) do composto. Em algumas modalidades, ocomposto da Fórmula 1 contém aproximadamente 99% ou mais porpeso do enantiômero ( + ) do composto e aproximadamente 1% oumenos por peso de enantiômero (-) do composto.

Em algumas modalidades, o alquila é selecionado dogrupo consistindo em metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, e tert-butil. Em certas modalidades oalcóxi é selecionado do grupo consistindo em metóxi, etóxi,n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, iso-butóxi etert-butóxi.

Em certas modalidades, Ri é hidrogênio. Em outrasmodalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades R3 éhidrogênio. Em outras modalidades, R4 é hidrogênio. Ainda emoutras modalidades, R6 é hidrogênio. Em ainda outrasmodalidades, R7 é hidrogênio. Ainda em outras modalidades, R8é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R9 é hidrogênio.Ainda em outras modalidades, R10 é hidrogênio.

Em certas modalidades, Ri é deutério. Em outrasmodalidades, R2 é deutério. Em algumas modalidades R3 édeutério. Em outras modalidades, R4 é deutério. Ainda emoutras modalidades, R6 é deutério. Em ainda outrasmodalidades, R7 é deutério. Ainda em outras modalidades, R8 édeutério. Em ainda outras modalidades, R9 é deutério. Aindaem outras modalidades, R10 é deutério.

Em modalidades adicionais, R2 é um alquilóxi C1-6, noqual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupoalcóxi pode ser substituído pelo deutério. Em algumas destasmodalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OCD3, -OCHF2, e OCDF2. Em outras modalidades, R2 é -OCD3 ou -OCDF2.

Em outras modalidades, R5 é -CH2-, -CHD- ou -CD2-;

Em ainda outras modalidades, R6 é um alquilóxi C1-6,

no qual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupoalcóxi pode ser substituído pelo deutério. Em algumas destasmodalidades, R6 é -OCH3, ou -OCD3;Em ainda outras modalidades, R6 é um alquila Ci-6, noqual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupoalquila pode ser substituído pelo deutério. Em algumas destasmodalidades, R6 é -CH3, ou -CD3;

Em outras modalidades, ,R7 é um alquilóxi Cj.-6, noqual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupoalcóxi pode ser substituído pelo deutério. Em algumas destasmodalidades, R7 é selecionado do grupo consistindo em -OCH3, -OCD3, -OCH2CF3, -OCD2CF3, e -O(CH2)3OCH3 no qual qualquer um oumais dos átomos de hidrogênio em - O(CH2)3OCH3 pode sersubstituído pelo deutério.

Em outras modalidades, R8 é um alquila Ci-6, no qualqualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo alquilapode ser substituído pelo deutério. Em algumas destasmodalidades, R8 é -CH3, ou -CD3;

Em ainda outras modalidades, R8 é um alquilóxi Ci-6;no qual qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupoalcóxi pode ser substituído pelo deutério.

Em certas modalidades, Ri não é hidrogênio. Emoutras modalidades, R2 não é hidrogênio. Em algumasmodalidades R3 não é hidrogênio. Em outras modalidades, R4 nãoé hidrogênio. Ainda em outras modalidades, R6 não éhidrogênio. Em ainda outras modalidades, R7 não é hidrogênio.Ainda em outras modalidades, R8 não é hidrogênio. Em aindaoutras modalidades, R9 não é hidrogênio. Ainda em outrasmodalidades, Ri0 não é hidrogênio.

Em certas modalidades, Ri não é deutério. Em outrasmodalidades, R2 não é deutério. Em algumas modalidades R3 nãoé deutério. Em outras modalidades, R4 não é deutério. Aindaem outras modalidades, R6 não é deutério. Em ainda outrasmodalidades, R7 não é deutério. Ainda em outras modalidades,R8 não é deutério. Em ainda outras modalidades, R9 não édeutério. Ainda em outras modalidades, R10 não é deutério.Em modalidades adicionais, R2 não é um alquilóxi Ci-6. Em algumas destas modalidades, R2 não é-OCH3, -OCD3, -OCHF2,e OCDF2. Em outras modalidades, R2 não é -OCD3 ou -OCDF2.

Em outras modalidades, R5 não é -CH2-, -CHD- ou -

CD2-;

Em ainda outras modalidades, R6 não é um alquilóxiCi-6. Em algumas destas modalidades, R6 não é -OCH3, ou -OCD3;

Em ainda outras modalidades, R6 não é um alquila Ci.6. Em algumas destas modalidades, R6 não é -CH3, ou -CD3;Em outras modalidades, R7 não é um alquilóxi Ci-6.

Em algumas destas modalidades, R7 não é -OCH3, -OCD3, -OCH2CF3,-OCD2CF3, e -O(CH2)3OCH3 no qual qualquer um dos átomos dehidrogênio em - O(CH2)3OCH3 pode ser substituído por umdeutério.

Em outras modalidades, R8 não é um alquila Ci.6. Em

algumas destas modalidades, R8 não é -CH3, ou -CD3;

Em ainda outras modalidades, R8 não é um alquilóxi

Ci-6.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidascomposições farmacêuticas compreendendo pelo menos um doscompostos da Fórmula 1, um enantiômero único de um compostoda Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enentiômero- ( + ) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero -(-), um diastereômero individual deum composto da Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ouum sal, solvato, ou pró-droga do mesmo aceitáveisfarmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinaçãodeles para administração ocular, tópica, parenteral, oral,infusão intravenosa ou enteral.Em ainda uma outra modalidade da invenção sãofornecidas composições farmacêuticas compreendendo pelo menosum dos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero -(-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga do mesmoaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles para o tratamento de condições envolvendo oH+, K+- ATPase gástrico, úlceras duodenais, outras condiçõesmediadas pela secreção de ácido gástrico, ou psoríase.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidosmétodos de modular a atividade de H+, K+- ATPase gástrico,com um ou mais dos compostos ou composições de Formula 1, umenantiômero único de um composto da Fórmula 1, uma mistura doenantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero ( + ) , umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero (-), um diastereômero individual de um compostoda Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, sãofornecidos métodos de tratar um sujeito mamífero,particularmente um humano, suspeito de ter, ou propenso a teruma doença ou condição envolvendo o H+, K+- ATPase gástrico,úlceras gástricas, úlceras duodenais, úlceras esofágicas,outras condições mediadas pela secreção de ácido gástrico, oupsoríase.

Em algumas modalidades, a etapa de administraçãonos métodos acima compreende administrar o composto dainvenção em alguma composição, isto é, um tablete, pílula oucápsula única, ou uma solução única para injeção intravenosa,ou uma solução bebível única, ou uma formulação de drágea ouemplastro, nos quais a quantidade administrada éaproximadamente de 0,5 miligrama a 80 miligramas de dosediária total.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidosmétodos para o tratamento de doenças relacionada ao ácidogástrico pela inibição da secreção de ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero precisando detratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+- ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero -(-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar a variação inter-individual diminuída em níveis de .plasma do dito composto ouum metabólito do mesmo durante o tratamento de doençasrelacionadas ao ácido gástrico comparadas ao compostoenriquecido não-isotopicamente.Em algumas modalidades, a variação inter-individualnos níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente5%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Em outras modalidades, a variação inter-individual em níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente10%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Em outras modalidades, a variação inter-individual em níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente

2 0%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Em outras modalidades, a variação inter-individual em níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente3 0%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Em outras modalidades, a variação inter-individual em níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente40%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Em outras modalidades, a variação inter-individual em níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, é diminuída em mais do que aproximadamente50%, se comparada aos compostos enriquecidos nãoisotopicamente. Os níveis de plasma dos compostos dainvenção, ou metabólitos deles, são medidos pelos métodos deLi e outros Rapid Cowmunications in Mass Spectometry 2005,19(14), 1943-1950, que esta incorporado integralmente napresente invenção a título de referência.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidosmétodos para o tratamento de doenças relacionadas ao ácidogástrico pela inibição de secreção de ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero necessitandode tratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+- ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veiculo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar os níveis de plasma médiosaumentados do dito composto ou os níveis de plasma médiosdiminuídos de pelo menos um metabólito do dito composto porunidade de dosagem se comparados ao composto enriquecido não-isotopicamente.

Em algumas modalidades, os níveis de plasma médiosdos compostos da invenção são aumentados em mais do que 5%,se comparados aos compostos enriquecidos não-isotopicamente.Em outras modalidades, os níveis de plasma médios doscompostos da invenção são aumentados em mais do que 10%, secomparados aos compostos enriquecidos não-isotopicamente. Emoutras modalidades, os níveis de plasma médios dos compostosda invenção são aumentados em mais do que 20%, se comparadosaos compostos enriquecidos não-isotopicamente. Em outrasmodalidades, os níveis de plasma médios dos compostos dainvenção são aumentados em mais do que 3 0%, se comparados aoscompostos enriquecidos não-isotopicamente. Em outrasmodalidades, os níveis de plasma médios dos compostos dainvenção são aumentados em mais do que 40%, se comparados aoscompostos enriquecidos não-isotopicamente. Em outrasmodalidades, os níveis de plasma médios dos compostos dainvenção são aumentados em mais do que 50%, se comparados aoscompostos enriquecidos não-isotopicamente.

Em algumas modalidades, os níveis de plasma médiosde um metabólito dos compostos da invenção são diminuídos emmais do que aproximadamente 5%, se comparados aos compostosenriquecidos não-isotopicamente. Em outras modalidades, osníveis de plasma médios de um metabólito dos compostos dainvenção são diminuídos em mais do que aproximadamente 10%,se comparados aos compostos enriquecidos não-isotopicamente.Em outras modalidades, os níveis de plasma médios de ummetabólito dos compostos da invenção são diminuídos em maisdo que aproximadamente 20%, se comparados aos compostosenriquecidos não-isotopicamenté. Em outras modalidades, osníveis de plasma médios de um metabólito dos compostos dainvenção são diminuídos em mais do que aproximadamente 3 0%,se comparados aos compostos enriquecidos não-isotopicamente.Em outras modalidades, os níveis de plasma médios de ummetabólito dos compostos da invenção são diminuídos em maisdo que aproximadamente 4 0%, se comparados aos compostosenriquecidos não-isotopicamente. Em outras modalidades, osníveis de plasma médios de um metabólito dos compostos dainvenção são diminuídos em mais do que aproximadamente 50%,se comparados aos compostos enriquecidos não-isotopicamente.

Os níveis de plasma dos compostos da invenção, oumetabólitos deles, são medidos pelos métodos de Li e outrosRapid Communications in Mass Spectometry 2005, 19 (14), 1943-1950 .

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidosmétodos para o tratamento de doenças relacionadas com o ácidogástrico pela inibição de secreção do ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero necessitandode tratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+ - ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar um aumento menospronunciado nos níveis de gastrinas em sujeitos mamíferosdurante o tratamento de doenças relacionadas ao ácidogástrico se comparadas ao composto enriquecido não-isotopicamente.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidosmétodos para o tratamento de doenças relacionadas com o ácidogástrico pela inibição de secreção do ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero necessitandode tratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+ - ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar uma inibição diminuída depelo menos um citocromo P450 isofórme em sujeitos mamíferosdurante o tratamento de doenças relacionadas ao ácidogástrico se comparadas ao composto enriquecido não-isotopicamente. Exemplos de citocromo P450 isoformes emsujeitos mamíferos incluem CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6,CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, , CYP2C18, CYP2C19 , CYP2D6 ,CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5,CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3,CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1,CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17,CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1,CYP39, CYP4 6, CYP51 e similares.

Em algumas modalidades, a diminuição na inibição docitocromo P450 isoforme por compostos da invenção é maior doque aproximadamente 5%, se comparada aos compostosenriquecidos não-isotopicamente. Em outras modalidades, adiminuição na inibição do citocromo P450 isoforme porcompostos da invenção é maior do que aproximadamente 10%, secomparada aos compostos enriquecidos não-isotopicamente. Emoutras modalidades, a diminuição na inibição do citocromo P450isoforme por compostos da invenção é maior do queaproximadamente 2 0%, se comparada aos compostos enriquecidosnão-isotopicamente. Em outras modalidades, a diminuição nainibição do citocromo P450 isoforme por compostos da invençãoé maior do que aproximadamente 3 0%, se comparada aoscompostos enriquecidos não-isotopicamente. Em outrasmodalidades, a diminuição na inibição do citocromo P450isoforme por compostos da invenção é maior do queaproximadamente 4 0%, se comparada aos compostos enriquecidosnão-isotopicamente. Em outras modalidades, a diminuição nainibição do citocromo P45o isoforme por compostos da invençãoé maior do que aproximadamente 50%, se comparada aoscompostos enriquecidos não-isotopicamente.

A inibição do citocromo P450 isoforme é medida pelosmétodos de Ko e outros British Journal of ClinicaiPharmacology 2000, 49(4), 343-351, que está incorporadointegralmente na presente invenção a título de referência.

Em uma outra modalidade da presente invenção, sãofornecidos métodos para o tratamento de doenças relacionadasao ácido gástrico pela inibição de secreção do ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero necessitandode tratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+- ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar um efeito anti-secretoraperfeiçoado durante o tratamento de doenças relacionadas aogástrico se comparadas ao composto enriquecido não-isotopicamente.

Em uma outra modalidade da presente invenção, sãofornecidos métodos para o tratamento de doenças relacionadasao ácido gástrico pela inibição de secreção do ácido gástricocompreendendo administrar a um sujeito mamífero necessitandode tratamento uma quantidade eficaz terapeuticamente de uminibidor H+, K+ - ATPase gástrico compreendendo pelo menos umdos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único de umcomposto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ), uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-), um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, de modo a afetar um efeito clínicoaperfeiçoado (por exemplo, taxa acelerada de cura e taxaacelerada de alívio de sintomas) durante o tratamento dedoenças relacionadas ao gástrico se comparadas ao compostoenriquecido não-isotopicamente.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidascomposições farmacêuticas de tabletes de unidades múltiplasorais compreendendo dois componentes A e B, nas quais ocomponente A compreende um ou mais agentes antibacterianoscom atividades diferentes ou similares, tais como, porexemplo, amoxicilina, claritromicina, metronidazol, esimilares, e uma combinação dos mesmos, e o componente Bcompreende pelo menos um dos compostos da Fórmula 1, umenantiômero único de um composto da Fórmula 1, uma mistura doenantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero ( + ), umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero (-), um diastereômero individual de um compostoda Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, ou uma combinação dos mesmos, em forma depellets cobertos com uma camada de polímero de revestimentoentérico com propriedades mecânicas tais que a resistência deácido dos pellets revestidos de propriedades entéricas não é afetada significativamente pela compressão dos pellets com osoutros componentes durante a produção dos tabletes, nos quaiso componente A é separado do componente B pela camada derevestimento entérico cobrindo o componente B.

Ainda em uma outra modalidade da invenção, são fornecidas formas de dosagem efervescente compreendendo doiscomponentes Ae B, nos quais, o componente A é um ou maisexcipientes efervescentes, e o componente B é feito de umamistura compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula1, um enantiômero único de um composto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma misturade aproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero ( + ) , umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero -(-), um diastereômero individual de um compostoda Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveis

farmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinação deles, um agente beta bloqueador, tal como, por exemplo,atenolol, metoprolol, propanolol e similares, e opcionalmenteum ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, sãofornecidas composições farmacêuticas em tabletes de unidades múltiplas orais compreendendo três componentes A, B e C, nosquais o componente A compreende pelo menos um dos compostosda Fórmula 1, um enantiômero único de um composto da Fórmula1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero (-), umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero (-), um diastereômero individual deum composto da Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ouum sal, solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinaçãodeles, em forma de pellets cobertos com uma camada depolímero de revestimento entérico com propriedades mecânicastais que a resistência de ácido dos pellets revestidos depropriedades entéricas não é afetada significativamente pelacompressão dos pellets com os outros componentes durante aprodução dos tabletes, o componente B consistindo de pelomenos uma Droga Antiinflamatória Não-Esteroidal (NSAID), talcomo, por exemplo, Naproxeno (Aleve) Ibuprofeno (Motrin) ,Indometacina (Indocin), Nabumetona (Relafen) , e similares, eo componente C opcional consistindo em um ou mais excipientesaceitáveis farmaceuticamente, nos quais o componente B éseparado do componente A pela camada de revestimento entéricocobrindo o componente A.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, sãofornecidos métodos para o tratamento de uma infecçãobacteriana causada ou mediada pelo Helicobacter pylori,compreendendo administrar simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente a um sujeito mamífero necessitado, umaquantidade eficaz de um Óxido Nítrico liberando DrogaAntiinflamatória Não-Esteroidal (NSAID) e pelo menos um doscompostos da Fórmula 1, um enantiômero único de um compostoda Fórmula 1, uma mistura do enantiômero ( + ) e do enantiômero(-), uma mistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero (-), um diastereômero individual deum composto da Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ouum sal, solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinaçãodeles.

Em uma outra modalidade da invenção, são fornecidasformas de dosagem farmacêutica de liberação prolongadacompreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula 1, umenantiômero único de um composto da Fórmula 1, uma mistura doenantiômero ( + ) e do enantiômero (-), uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero ( + ) , umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero ( + ) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero -(-), um diastereômero individual de um compostoda Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinaçãodeles, uma matriz hidrofílica ou hidrofóbica, uma camada deseparação solúvel em água, uma camada de revestimentoentérico, e opcionalmente um ou mais excipientes aceitáveisfarmaceuticamente.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, sãofornecidas formas de dosagem farmacêutica com revestimentoentérico compreendendo pelo menos um dos compostos da Fórmula1, um enantiômero único de um composto da Fórmula 1, umamistura do enantiômero (+) e do enantiômero (-), uma misturade aproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero (-) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero ( + ) , umamistura de aproximadamente 90% ou mais por peso doenantiômero (+) e aproximadamente 10% ou menos por peso doenantiômero (-), um diastereômero individual de um compostoda Fórmula 1, uma mistura de diastereômeros, ou um sal,solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente, em um veículo, transportador, diluente, ouexcipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou uma combinaçãodeles, uma membrana semipermeável rompível e uma ou maissubstâncias dilatáveis, nas quais a forma de dosagem tem umaparte de liberação de inibidor instantânea e pelo menos umaparte de liberação de inibidor retardada e é capaz de fazeruma liberação descontinuada do composto na forma de pelomenos dois pulsos consecutivos separados no tempo de 0,1 até24 horas.

Ainda em uma outra modalidade da invenção, sãofornecidas formas de dosagens farmacêuticas estáveis para aadministração oral a sujeitos mamíferos que compreende pelomenos um dos compostos da Fórmula 1, um enantiômero único deum composto da Fórmula 1, uma mistura do enantiômero (+) e doenantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90% ou maispor peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% ou menospor peso do enantiômero ( + ) , uma mistura de aproximadamente90% ou mais por peso do enantiômero (+) e aproximadamente 10%ou menos por peso do enantiômero (-) , um diastereômeroindividual de um composto da Fórmula 1, uma mistura dediastereômeros, ou um sal, solvato, ou pró-droga dos mesmosaceitáveis farmaceuticamente, em um veículo, transportador,diluente, ou excipiente aceitáveis farmaceuticamente, ou umacombinação deles, e opcionalmente um ou mais adjuvantesfarmacêuticos, anexados em uma camada reativa intermediáriacompreendendo um material em camadas poliméricas resistenteao suco gástrico parcialmente neutralizado com álcali e tendocapacidade de troca de cátions e uma camada externaresistente ao suco gastrico.

Ainda em uma outra modalidade da invencao, saofornecidos compostos de acordo com a Formula 1 tendo uma dasseguintes estruturas:

<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>

ou um enantiômero único, uma mistura do enantiômero( + ) e do enantiômero (-), uma mistura de aproximadamente 90%ou mais por peso do enantiômero (-) e aproximadamente 10% oumenos por peso do enantiômero ( + ), uma mistura deaproximadamente 90% ou mais por peso do enantiômero ( + ) eaproximadamente 10% ou menos por peso do enantiômero (-), umdiastereômero individual, uma mistura de diastereômeros, ouum sal, solvato, ou pró-droga dos mesmos aceitáveisfarmaceuticamente.

A presente invenção pretende incluir todos osisótopos de todos os átomos que ocorrem nos compostospresentes. Os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmonúmero atômico, mas números de massa diferentes. Para exemplogeral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluemdeutério (D) e trítio (T) . Isótopos de carbono incluem ^13C e^14C. Isótopos de enxofre incluem ^32S, ^33S, ^34S, e ^36S. Isótoposde nitrogênio incluem ^14N e ^15N. Isótopos de oxigênio incluem^16O, O, e O.

O hidrogênio isotópico pode ser introduzido nasmoléculas orgânicas por técnicas sintéticas que empregamreagentes deuterados por meio dos quais taxas de incorporaçãosão pré-determinadas e/ou por técnicas de trocas nas quais astaxas de incorporação são determinadas por condições deequilíbrio e talvez altamente variáveis dependendo dascondições de reação. As técnicas sintéticas, onde o trítio oudeutério está inserido diretamente e especificamente porreagentes deuterados ou tritiados de conteúdo isotópicoconhecido, podem produzir trítio alto ou abundância dedeutério, mas podem ser limitados pela química necessária.Além disso, a molécula que está sendo está sendo rotuladapode ser mudada, dependendo da seriedade da reação sintéticaempregada. Técnicas de troca, por outro lado, podem produzirtrítio mais baixo ou incorporação de deutério, freqüentementecom o isótopo sendo distribuído por muitos sítios namolécula, mas oferecem a vantagem que elas não necessitam deetapas sintéticas separadas e são menos prováveis de romper aestrutura da molécula sendo rotulada.

A não ser que seja indicado o contrário, quando umsubstituinte é considerado ser "substituído opcionalmente",significa que o substituinte é um grupo que pode sersubstituído com um ou mais grupos selecionadosindividualmente e independentemente do grupo consistindo emhidrogênio, deutério, alquila, cicloalquila, arila,heteroarila, heterocíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi,mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonil,tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido,C-carbóxi, O-carbóxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato,nitro, silil, trialometanesulfonil, e amino, incluindo gruposamino mono e di-substituídos, e os derivados protegidosdeles. Os grupos protetores que podem formar os derivadosprotetores dos substituintes acima são conhecidos daquelesversados na técnica exemplos dos quais podem ser encontradosem referências tais como Greene e Wats, Protective Groups inOrganic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley & Sons, Nova York, NY,1999, que está incorporado integralmente na presente invençãoa título de referência.

Os compostos de acordo com esta invenção podemocorrer como qualquer tautômero razoável como é reconhecidopor uma pessoa versada na técnica ou uma mistura de taistautômeros. 0 termo "tautômero" ou "tautomerismo" se refere aum de dois ou mais isômeros estruturais que existem emequilíbrio e são convertidos prontamente de uma formaisomérica para uma outra. Exemplos incluem tautômeros ceto-enol, tais como acetona/propeno-2-ol e similares, tautômerosde cadeia de anel tais como glicose/2,3,4,5,6-pentahidróxi-hexanal e similares. Os compostos descritos na presenteinvenção podem ter um ou mais tautômeros e consequentementeincluem vários isômeros. Todas tais formas isoméricas destescompostos são expressamente incluídas na presente invenção. 0seguinte exemplo de tautomerismo é fornecido para referência:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Os compostos de acordo com esta invenção podemconter um ou mais átomos assimétricos e podem deste modoocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômerosúnicos, misturas diastereoméricas ou diastereômerosindividuais. O termo "esteroisômero" se refere a um compostoquímico que tem o mesmo peso molecular, composição química, econstituição como um outro, mas com os átomos agrupadosdiferentemente. Isto é, certas metades químicas idênticasestão em orientações diferentes em espaço e, portanto, quandopuras, têm a habilidade de girar o plano de luz polarizada.Entretanto, alguns estereoisômeros podem ter uma rotaçãoóptica que é tão fraca que é não detectável com ainstrumentação atual. Os compostos descritos na presenteinvenção podem ter um ou mais átomos assimétricos e,portanto, incluem vários estereoisômeros. Todas tais formasisoméricas destes compostos são incluídas expressamente napresente invenção.

Cada enxofre ou carbono esterogênico pode ser deconfiguração R ou S. Embora os compostos específicosexemplificados nesse pedido possam ser representados em umaconfiguração específica, os compostos tendo a estereoquímicaoposta em qualquer centro quiral dado ou misturas dos mesmossão também previstos. Quando centros quirais são encontradosnos derivados dessa invenção, deve ser entendido que apresente invenção abrange todos os possíveis estereoisômeros.

Os termos "composto opticamente puro" ou "isômeroopticamente puro" se referem a um único estereoisômero de umcomposto quiral independente da configuração do composto.

O termo "substancialmente homogêneo" se refere acoleções de moléculas onde pelo menos aproximadamente 80%,preferivelmente pelo menos aproximadamente 90% e maispreferivelmente pelo menos aproximadamente 95% das moléculassão um composto único de um único estereoisômero do mesmo, oua coleções de moléculas onde pelo menos aproximadamente 80%,preferivelmente pelo menos aproximadamente 90% e maispreferivelmente pelo menos aproximadamente 95% das moléculassão totalmente substituídas (por exemplo deuteradas) nasposições mencionadas.

Como utilizado aqui, o termo "fixado" significa umaligação covalente estável, certos pontos de fixaçãopreferidos sendo evidentes para aqueles versados na técnica.

Os termos "opcional" ou "opcionalmente" se refere àocorrência ou não ocorrência do evento ou circunstânciasubseqüentemente descrito, e que a descrição incluiocorrências onde o evento ou circunstância ocorre eocorrências onde não ocorre. Por exemplo, a sentença "grupode alquila opcionalmente substituído" significa que o grupoalquila pode ou não pode ser substituído e a descrição incluitanto um grupo alquila substituído e não substituído.

0 termo "quantidade eficaz" de um composto serefere a uma quantidade suficiente do composto que provê umefeito desejado, porém com toxicidade aceitável ou semtoxicidade. Essa quantidade pode variar de sujeito parasujeito, dependendo da espécie, idade e condição física dosujeito, gravidade da doença que está sendo tratada, compostoespecífico utilizado, seu modo de administração e similar.Uma quantidade eficaz apropriada pode ser determinada por umapessoa com conhecimentos comuns na técnica.

O termo "farmaceuticamente aceitável" se refere aum composto, aditivo ou composição que não é biologicamenteou de outro modo indesejável. Por exemplo, o aditivo oucomposição pode ser administrado a um sujeito juntamente comum composto da invenção sem causar nenhum efeito biológicoindesejável ou interagir em um modo indesejável com qualquerum dos outros componentes da composição farmacêutica na qualestá contido.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluisal clorídrico, sal bromídrico, sal iodídrico, salfluorídrico, sal sulfúrico, sal cítrico, sal maléico, salacético, sal láctico, sal nicotínico, sal succínico, saloxálico, sal fosfórico, sal malônico, sal salicílico, salfenil acético, sal esteárico, sal de piridina, sal de amônio,sal de piperazina, sal de dietil amina, sal de nicotinamida,sal fórmico, sal de uréia, sal de sódio, sal de potássio, salde cálcio, sal de magnésio, sal de zinco, sal de lítio, salcinâmico, sal metil amino, sal metanossulfônico, sal pícrico,sal tartárico, sal trietil amino, sal dimetil amino, sal tris(hidróxi metil) aminometano e similares. Saisfarmaceuticamente aceitáveis adicionais são conhecidos poraqueles versados na técnica.

Quando utilizado em combinação com um composto dainvenção, os termos "eliciar", "eliciando", "modulador" ,"modular", "modulando", "regulador", "regular" ou "regulando"a atividade se refere a um composto que pode atuar comoinibidor, ou um antagonista de um receptor ou enzimaespecifico, como, por exemplo, o H+, K+-ATPase gástrico esimilar.

Os termos "droga", "agente terapêutico" e "agentequimioterapêutico", se referem a um composto ou compostos ecomposições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que sãoadministradas a sujeitos mamíferos como profilático ouremédio no tratamento de uma doença ou condição médica. Taiscompostos podem ser administrados ao sujeito via formulaçãooral, inalação, aplicação ocular, formulação transdérmica oupor injeção.

0 termo "sujeito" se refere a um animal,preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um serhumano, que é o objeto do tratamento, observação ouexperimento. 0 mamífero pode ser selecionado do grupo queconsiste em camundongos, ratos, hamsters, gerbils, coelhos,porquinhos-da-índia, cães, gatos, carneiros, cabras, vacas,cavalos, girafas, ornitorrincos, primatas, como macacos,chimpanzés e símios e seres humanos.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" éutilizado para indicar uma quantidade de um composto ativo,ou agente farmacêutico, que elicia a resposta biológica oumedicinal indicada. Essa resposta pode ocorrer em um tecido,sistema (animal incluindo humano) que está sendo pesquisadopor um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

Os termos "tratar", "tratamento", "terapêutico" ou"terapia" não significam necessariamente perda total denocicepção. Quyalquer alívio de quaisquer sinais ou sintomasindesejáveis de uma doença, como inibição de H+, K+-ATPasegástrico, úlceras duodenais e outras condições mediadas porsecreção de ácido gástrico, ou um subconjunto desascondições, em qualquer extensão pode ser consideradotratamento ou terapia. Além disso, o tratamento pode incluiratos que podem piorar a sensação geral do paciente de bemestar ou aparência.

O termo "ácido Lewis" se refere a uma molécula quepode aceitar um par não compartilhado de elétrons e como talseria óbvio para uma pessoa com conhecimentos comuns econhecimento na técnica. A definição de "ácido Lewis" inclui,porém, não é limitada a: trifluoreto de boro, eterato detrifluoreto de boro, complexo de tetraidrofurano trifluoretode boro, completo de éter metil ter-butila trifluoreto deboro, complexo de éter dibutil trifluoreto de boro, diidratode trifluoreto de boro, complexo de ácido diacéticotrifluoreto de boro, complexo de sulfeto de dimetilatrifluoreto de boro, tricloreto de boro, complexo de sulfetode dimetila tricloreto de boro, tribrometo de boro, complexode sulfeto de dimetila tribrometo de boro, triiodeto de boro,trimetóxi borano, trietóxi borano, trimetil alumínio, trietilalumínio, tricloreto de alumínio, complexo de tetraidrofuranotricloreto de alumínio, tribrometo de alumínio, tetracloretode titânio, tetrabrometo de titânio, iodeto de titânio,tetraetóxido de titânio, tetraisopropóxido de titânio,trifluorometanossulfonato de escândio (III),trifluorometanossulfonato de ítrio (III),trifluorometanossulfonato de itérbio (III),trifluorometanossulfonato de lantânio (III), cloreto de zinco(II), brometo de zinco (II), iodeto de zinco (II),trifluorometanossulfonato de zinco (II), sulfato de zinco(II), sulfato de magnésio, perclorato de lítio,trifluorometanossulfonato de cobre. (II), tetrafluoroborato decobre (II) e similares. Certos ácidos Lewis podem terligandos opticamente puros fixados ao átomo aceptor deelétron, como exposto em Corey, E.J. Angewandte Chemie,edição Internacional (2002), 41(10), 1650-1667; Aspinall,H. C. Chemical Reviews (Washington, DC, Estados Unidos)(2002), 102(6), 1807-1850; Groger, H. Chemistry - A EuropeanJournal (2001), 7(24), 5246-5251; Davies, H.M.L. Chemtracts(2001), 14(11), 642-645; Wani Y. Chemtracts (2001), 14(11),610-615; Kim, Y, H. Accounts of Chemical Research (2001),34(12), 955-962; Seebach, D. Angewandte Chemie, ediçãointernacional (2001), 40(1), 92-138; Blaser, H.U. AppliedCatalysis, A: General (2001), 221(1-2), 119-143; Yet, L.Angewandte Chemie, edição international (2001), 40(5), 875-877; Jorgensen, K.A. Angewandte Chemie, edição international(2000), 39(20), 3558-3588; Dias, L.C.Current OrganicChemistry (2000), 4(3), 305-342; Spindler, F. Enantiomer(1999), 4(6), 557-568; Fodor, K. Eantiomer (1999), 4(6), 497-511; Shimizu, K.D.; Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III(1999), 3, 1389-1399; Kagan, H. B. Comprehensive AsymetricCatalysis I-III (1999), 1,9-30; Mikami, K. Lewis AcidReagents (1999), 93-136 e todas as referências citadas nosmesmos. Tais ácidos Lewis podem ser utilizados por uma pessoacom conhecimentos comuns na técnica para produzir compostosopticamente puros a partir de materiais de partida aquirais.

O termo "agente de acilação" se refere a umamolécula que pode transferir um grupo alquil carbonila,alquil carbonila substituída ou aril carbonila para outramolécula. A definição de "agente de acilação" inclui, porémnão se limita a acetato de etila, acetato de vinila,propionato de vinila, butirato de vinila, acetato deisopropenila, acetato de 1-etõxi vinila, butirato detricloroetila, butirato de trifluoroetila, laureato detrifluoroetila, tiooctanoato de S-etila, acetato de biacetilmonooxima, anidrido acético, cloreto de acetila, anidridosuccinico, diceteno, carbonato de dialquila, ácido carbônicoéster de cianometila éster but-3-enila, aminoácido esimilares.

O termo "nucleófilo" ou "reagente nucleofílico" serefere a uma molécula neutra ou negativamente carregada quetem um par não compartilhado de elétrons como seria óbviopara uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica. Adefinição de "nucleófilo" inclui porém não se limita a: água,alquil hidróxi, ânion alcóxi, aril hidróxi, ânion arilóxi,alquiltiol, ânion alquiltio, ariltiol, ânion ariltio, amônia,alquilamina, arilamina, ânion alquil amina, ânion aril amina,hidrazina, hidrazina de alquila, aril hidrazina, hidrazina dealquil carbonila, hidrazina de aril carbonila, ânion dehidrazina, ânion de alquil hidrazina, ânion de arilhidrazina, ânion de alquil carbonil hidrazina, ânion de arilcarbonil hidrazina, cianeto, azida, hidreto, ânion dealquila, ânion de arila e similares.

O termo "eletrófilo" ou "reagente eletrofílico" serefere a uma molécula neutra ou positivamente carregada quetem um invólucro de valência aberta ou uma atração para umreagente rico em elétrons e como tal seria óbvio para umapessoa versada na técnica. A definição de "eletrófilo"inclui, porém, não se limita a: hidronio, acílio, ácidosLewis, como por exemplo, trifluoreto de boro e similares,halogênios como, por exemplo, Br2 e similares, carbocátions,como por exemplo, cátion terc-butila e similares,diazometano, trimetil silil diazometano, haletos de alquila,como por exemplo iodeto de metila, iodeto de trideuterometila(CD3I) , brometo de benzila e similares, triflatos de alquila,como por exemplo, triflato de metila e similares, sulfonatosde alquila, como, por exemplo, toluenossulfonato de etila,metanossulfonato de butila, dimetil sulfato,

hexadeuterodimetil sulfato ((CD3)2SO4) e similares, haletos deacila, como por exemplo cloreto de acetila, brometo debenzoíla e similares, anidridos de ácido, como por exemplo,anidrido acético, anidrido succínico, anidrido maléico esimilares, isocianatos, como por exemplo, isocianato demetila, fenil isocianato e similares, cloroformatos, como porexemplo cloroformato de metila, cloroformato de etila,cloroformato de benzila e similares, haletos de sulfonila,como por exemplo, cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, e similares, haletos de silila, como porexemplo, cloreto de trimetil silila, cloreto de terc-butildimetil silila e similares, haleto de fosforila como porexemplo, clorofosfato de dimetila e similares, compostos decarbonila alfa-beta-insaturados como, por exemplo, acroleína,metil vinil cetona, cinamaldeído e similares.

0 termo "grupo de partida" (LG) se refere aqualquer átomo (ou grupo de átomos) que é estável em seuânion ou forma neutra após ter sido deslocado por umnucleófilo e como tal seria óbvio para uma pessoa versada natécnica. A definição de "grupo de partida" inclui, porém nãoé limitada a: água, metanol, etanol, cloreto, brometo,iodeto, metanossulfonato, . tolil sulfonato,trifluorometanossulfonato, acetato, tricloroacetato, benzoatoe similares.

O termo "oxidante" se refere a qualquer reagenteque aumentaria o estado de oxidação de um átomo, como porexemplo, hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, fósforo esimilares no material de partida pela adição de um oxigênio aesse átomo ou remoção de um elétron a partir desse átomo ecomo tal seria óbvio para uma pessoa versada na técnica. Adefinição de "oxidante" inclui, porém não é limitada a:tetróxido de ósmio, tetróxido de rutênio, tricloreto derutênio, permanganato de potássio, ácido meta-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogênio, dimetil dioxirano esimilares.

O termo "ligando de metal" se refere a uma moléculaque tem um par não compartilhado de elétrons e pode coordenarcom um átomo de metal e como tal seria óbvio para uma pessoaversada na técnica. A definição de "ligando de metal" inclui,porém não é limitado a: água, ânion de alcóxi, ânion dealquiltio, amônia, trialquilamina, triaril amina, trialquilfosfina, triaril fosfina, cianeto,,azida e similares.

O termo "reagente redutor" se refere a qualquerreagente que diminuirá o estado de oxidação de um átomo nomaterial de partida pela adição de um hidrogênio a esseátomo, ou adição de um elétron a esse átomo, ou por remoçãode um oxigênio a partir desse átomo e como tal seria óbviopara uma pessoa versada na técnica. A definição de "reagenteredutor" inclui, porém não é limitado a: complexo de sulfetodimetil-borrano, 9-borabiciclo [3.3.1]nonano (9-BBN), catecolborano, boroidreto de lítio, borodeuteride de litio,boroidreto de sódio, borodeuteride de sódio, complexo demetanol-boroidreto de sódio, boroidreto de sódio,borodeuteride de sódio, complexo de metanol-boroidreto desódio, boroidreto de potássio, hidróxi boroidreto de sódio,trietil boroidreto de litio, n-butil boroidreto de litio,cianoboroidreto de sódio, cianoborodeuteride de sódio,boroidreto de cálcio (II), hidreto de alumínio de lítio,deuteride de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de n-butil-diisobutil alumínio, hidreto debis-metóxi etóxi alumínio de sódio, trietóxi silano, dietóximetil silano, hidreto de lítio, lítio, sódio, hidrogênioNi/B, e similares. Certos reagentes acídicos e acídicos Lewisaumentam a atividade de reagentes redutores. Os exemplos detais reagentes acídicos incluem: ácido acético, ácidometanossulfônico, ácido clorídrico, e similares. Os exemplosde tais reagentes acídicos Lewis incluem: trimetóxi borano,trietóxi borano, tricloreto de alumínio, cloreto de lítio,tricloreto de vanádio, dicloreto de diciclopentadieniltitânio, fluoreto de césio, fluoreto de potássio, cloreto dezinco (II), brometo de zinco (II), iodeto de zinco (II), esimilares.

0 termo "reagente de acoplamento" se refere aqualquer reagente que ativará a carbonila de um ácidocarboxílico e facilitará a formação de uma ligação de amidaou éster. A definição de "reagente de acoplamento" inclui,porém não é limitado a: cloreto de acetila, cloroformato deetila, dicicloexil carbodiimida, (DCC), carbodiimida dediisopropila (DIC), 1-etila-3(3-dimetil aminopropila) ,carbodiimida (EDCI), N-hidróxi benzotriazol (HOBT), N-hidróxisuccinimida (HOSu), 4-nitrofenol, pentafluorofenol, 2-(1H-benzotriazol-l-ila)- 1,1,3,3-tetrametil urônio

tetrafluoroborato (TBTU), O-benzotriazol-N,Ν,N',N'-

hexafluorofostato de tetrametil urônio (HBTU), benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetil amino)-hexafluorofosfato de fosfônio(BOP), benzotriazol-l-il-oxi-tris-hexafluorofosfato de

pirrolidinofosfônio, bromo-rispirrolidino-hexafluorofosfatode fosfônio, 2-(5-norborneno-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetrafluoroborato de tetrametil urônio (TNTU) , O- (N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrafluoroborato de tetrametil urônio(TSTU), hexafluorofosfato de tetrametil fluoroformamidínio esimilares.

O termo "grupo de proteção removível" ou "grupo deproteção" se refere a qualquer grupo que quando ligado a umafuncionalidade, como o átomo de oxigênio de um grupocarboxila ou hidroxila ou átomo de nitrogênio de um grupoamino, evita que reações ocorram nesses grupos funcionais ecujo grupo de proteção pode ser removido por etapas químicasou enzimáticas convencionais para restabelecer o grupofuncional. O grupo de proteção removível, específicoempregado não é crítico.

A definição de "grupo de proteção de hidroxila"inclui, porém não e limitado a:

a) metila, terc-butila, alila, propargila, p-clorofenila, p-metóxi fenila, p-nitrofenila, 2,4-dinitrofenila, 2 , 3,5,6-tetraflúor-4-(trifluorometila) fenila,metóxi metila, metil tiometila, (fenil dimetil silila) metóximetila, benzilóxi metila, p-metóxi benzilóxi metila, p-nitrobenzilóxi metila, o-nitrobenzilóxi metila, (4-metóxifenoxi) metila, guaiacol metila, terc-butóxi metila, 4-pentenilóxi metila, terc-butil dimetil silóxi metila, texildimetilsilóxi metila, terc-butil difenil silóxi metila, 2-metóxi etóxi metila, 2,2,2-tricloroetóxi metila, bis(2-cloroetóxi) metila, 2-(trimetil silila) etóxi metila, mentóximetila, 1-etóxi etila, 1-(2-cloroetóxi) etila, 1-[2-(trimetilsilila) etóxi]etila, 1-metil-l-etóxi etila, 1-metil-l-benzilóxi etila, l-metill-benzilóxi-2-fluoroetila, 1-metil-l-fenóxi etila, 2 , 2 , 2-tricloroetila, l-dianisil-2,2,2,-tricloroetila, 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-fenil isopropila, 2-trimetil sililetila, 2-(benziltio) etila, 2-(fenilselenil)etila, tetraidropiranila, 3-bromotetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, 1-metóxi ciclohexila, 4-metóxitetraidro piranila, 4-metóxi tetraidrotiopiranila, 4-metóxitetraidropiranila, S, S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metila)fenila]-4-metóxi piperidina-4-ila, 1-(2-fluorofenila)-4-metóxi piperidina-4-ila, 1,4-dioxano-2-ila,tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila e similares;

b) benzila, 2-nitrobenzila, 2-trifluorometilbenzila, 4-metóxi benzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-ciano benzila, 4-fenil benzila, 4-acilaminobenzila, 4-azidobenzila, 4-(metil sulfinila) benzila, 2,4-dimetóxi benzila, 4-azido-3-clorobenzila, 3,4-dimetóxibenzila, 2,6-diclorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 1-pirenilmetila, difenil metila, 4,4'-dinitrobenzil hidrila, 5-benzosuberila, trifenil metila (tritila), δ-naftildifenilmetila, (4-metóxi fenila)-difenil-metila, di-(p-metóxi fenil)-fenil metila, tri-(p-metóxi fenila) metila, 4-(4'-bromofenaciclóxi)- fenil difenil metila, 4,4'4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenila) metila, 4,4',4''-tris(levulinoilóxifenila) metila, 4,4'-dimetóxi-3''-[N-(imidazolilmetila)]tritila, 4,4'-dimetóxi-3''-[N-(imidazoliletil) carbamoila]tritila, 1,1-bis(4-metóxi fenila)-1'-pirenilmetila, 4-(17-tetrazbenzo[a,c,g,I] fluorenil metila)-4,4'-dimetóxi tritila, 9-antrila, 9-(9-fenila)xantenila, 9-(9-fenila-10-οxο) antrila e similares;

c) trimetil silila, trietil silila, triisopropilsilila, dimetil isopropil silila, dietil isopropil silila,dimetil hexil silila, terc-butil dimetil silila, terc-butildifenil silila, tribenzil silila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenil metil silila, di-terc-butil metil silila,tris(trimetil silila) silila, (2-hidróxi estirila) dimetilsilila, (2-hidróxi estirila) diisopropil silila, terc-butilmetóxi fenil silila, terc-butóxi difenil silila e similares;

d) -C(O)R20 onde R20 é selecionado do grupo queconsiste em alquila, alquila substituída, arila e maisespecificamente R2O = hidrogênio, metila, etila, terc-butila,adamantila, crotila, clorometila, diclorometila,triclorometila, trifluorometila, metóxi metila, trifenilmetóxi metila, fenóxi metila, 4-clorofenóxi metila, fenilmetila, difenil metila, 4-metóxi crotila, 3-fenil propila, 4-pentenila, 4-oxopentila, 4,4-(etileno ditio) pentila, 5-[3-bis(4-metóxi fenila) hidróxi metil fenóxi]- 4-oxopentila,fenila, 4-metil fenila, 4-nitrofenila, 4-fluorofenil, 4-clorofenila, 4-metóxi fenila, 4-fenil fenila, 2,4,6-trimetilfenila, α-naftila, benzoila e similares;

e) -C(O)OR20 onde R20 é selecionado do grupo queconsiste em alquila, alquila substituída, arila e maisespecificamente R20 = metila, metóxi metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2-triclorometila, 1,1- dimetil-2,2 , 2-tricloroetila, 2-(trimetil silila)etila, 2-(fenil sulfonila)etila, isobutila, terc-butila, vinila, alila, 4-nitrofenila,benzila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-metóxi benzila,2,4-dimetóxi benzila, 3,4-dimetóxi benzila, 2-(metiltiometóxi) etila, 2-dansenil etila, 2-(4-nitrofenila) etila,2-(2,4-dinitrofenila) etila, 2-ciano-l- fenil etila,tiobenzila, 4-etóxi-l-naftila e similares. Outros exemplos degrupos de proteção de hidroxila são dados em Greene e Wutts,acima.

[0104] A definição de "grupo de amino proteção"inclui, porém não é limitada a:

a) 2-metiltioetila, 2-metil sulfonil etila, 2-(p-toluenossulfonila)etila, [2-(1,3-ditianil)] metila, 4-metiltiofenila, 2,4-dimetil tiofenila, 2-fosfonioetila, 1-metil-l-(trifenil fosfônio) etila, 1,l-dimetil-2-cianoetila, 2-dansiletila, 2-(4-nitrofenil) etila, 4-fenil acetóxi benzila, 4-azidobenzila, 4-azido metóxi benzila, m-cloro-p-acilóxibenzila, p-(diidróxi boril) benzila, 5-benzisoxazolil metila,2-(trifluorometila)- 6-cromonitmetila, m-nitrofenila, 3,5-dimetóxi benzila, 1-metila-l-(3,5-dimetóxi fenila) etila, o-nitrobenzila, a-metil nitropiperonila, 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzila, N-benzenossulfenila, N-o-nitrobenzenossulfenila, N-2,4-dinitrobenzenossulfenila, N-pentaclorobenzenossulfenila, N-2-nitro-4-metóxibenzenossulfenila, N-tripenil metil sulfenila, N-I-(2,2,2-triflúor-1,1-difenilOetil sulfenila, N-3-nitro-2-piridinessulfenila, N-p-toluenossulfonila, N-benzenossulfonila, N-2,3,6-trimetil-4-metóxibenzenossulfonila, N-2,4,6-trimetóxi benzeno-sulfonila, N-2,6-dimetil-4-metóxi benzeno sulfonila, N-pentametil benzenosulfonila, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metóxi benzeno sulfonila esimilares;

b) -C(O)OR2O/ onde R20 é selecionado do grupo queconsiste em alquila, alquila substituída, arila e maisespecificamente R20 = metila, etila, 9-fluorenil metila, 9-(2-sulfo) fluorenil metila, 9-(2,7-dibromo) fluorenil metila,17-tetrabenzo[a,c,g,i] fluorenil metila, 2-cloro-3-indenilmetila, Benz[f]indeno-3-ilmetila, 2,7-di-t-butil-[9-(10 ,10-dioxo-10,10,10,10-tetraidrotloxantila)]metila, 1,1-dioxobenzo [b]tiofeno-2-ilmetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetil silil etila, 2-fenil etila, 1-(1-adamantil)-1,-etiletila, 2-cloroetila, 1,l-dimetil-2-haloetila, 1,1-dimetil-2, 2-dibromoetila, 1,-ldimetil-2,2,2-tricloroetila, 1-metila-1-(4-bifenil ila) etila, 1-(3,5-di-terc-butil fenila)-1,metiletila, 2-(2'-piridil) etila, 2-(4'-piridilO etila, 2,2-bis(4 '-nitrofenil)etila, N-(2-pivaloil amino)-1,1-dimetiletila, 2-[(2-nitrofenilOditio]-1-fenil etila, terc-butila, 1-adamantila, 2-adamantila, vinila, alila, 1-isopropil alila,cinamila, 4-nitrocinamila, 3-(3-piridila)prop-2-enila, 8-quinolila, N-hidróxi piperidinila, alquilditio, benzila, p~metóxi benzila, p-nitrobenzila, p-bromobenzila, p-clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-metil sulfinil benzila,9-antril metila, difenil metila, terc-amila, S-benzilatiocarbamato, butinila, p-cianobenzila, ciclobutila,cicloexila, ciclopentila, ciclopropil metila, p-decilóxibenzila, diisopropil metila, 2,2-dimetóxi carbonil vinila, o-(N,N'-dimetil carboxamido) benzila, 1,l-dimetil-3-(n,N'-dimetil carboxamido) propila, 1,1-dimetil propinila, di(2-piridil)metila, 2-furanil metila, 2-iodoetila, isobornila,isobutila, isonicotinila, p-(p'-metóxi fenilazo) benzila, 1-metilciclobutila, 1-metilcicloexila, 1-metil-l-ciclopropilmetila, 2-metila-l-(p-fenilazofenila) etila, 1-metil-l-feniletila, l-metil-1-4'-piridil etila, fenila, p-(fenilazo)benzila, 2,4,6-trimetil fenila, 4-(trimetil amônio) benzila,2,4,6-trimetil benzila e similares. Outros exemplos de gruposde amino proteção são dados em Greene e Wutts, acima.

A definição de grupo de proteção carboxila" inclui,porém não é limitado a:

2-N-(morfolino)etila, colina, metila, metóxi etila,9-fluorenil metila, metóxi metila, metil tiometila,tetraidropiranila, tetraidrofuranila, metóxi etóxi metila, 2-(trimetil silila) etóxi metila, benzilóxi metila, pivaloílóximetila, fenil acetóxi metila, triisopropil silil metila,ciano metila, acetol, p-bromofenacila, a-metil fenacila, p-metóxi fenacila, desila, carboxamido metila, p-azobenzenocarboxamido-metila, N-ftalimidometila, (metóxietóxi) etila, 2,2,2-tricloroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 4-clorobutila, 5-cloropentila, 2-(trimetil silila) etila, 2-metil tioetila,1,3-ditianil-2-metila, 2-(p-nitrofenil sulfenila) etila, 2-(p-toluenossulfonila) etila, 2-(2'-piridil) etila, 2-(p-metóxi fenil) etila, 2-(difenil fosfino) etila, 1-metila-l-fenil etila, 2-(4-acetila-2-nitrofenil) etila, 2-ciano etila,heptila, terc-butila, 3-metil-3-pentila, diciclopropilmetila, 2,4-dimetil-3-pentila, ciclopentila, cicloexila,alila, metalila, 2-metil but-3-em-2-ila, 3-metil but-2-(prenila), 3-buten-l-ila, 4-(trimetil silila)-2-buten-l-ila,cinamila, a-metil cinamila, propargila, fenila, 2,6-dimetilfenila, 2,6-diisopropil fenila, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenila, 2,6-di-terc-butil-4-metóxi fenila, p-(metil tio)fenila, pentafluorofenila, benzila, trifenil metila, difenilmetila, bis(o-nitrofenila) metila, 9-antril metila, 2-(9,10-dioxo) antril metila, 5-dibenzosuberila, 1-pirenil metila, 2-(trifluorometila)-6-cromonil metila, 2,4,6-trimeti lbenzila,p-bromobenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p'-metóxibenzila, 2,6-dimetóxi benzila, 4-(metil sulfinila) benzila,4-sulfobenzila, 4-azidometóxi benzila, 4-{a/-[1-(4,4-dimetil-2 , 6-dioxocicloexilideno)-3,metil butil]amino}benzila,piperonila, 4-picolila, trimetil silila, trietil silila,terc-butil dimetil silila, isopropil dimetil silila, fenildimetil silila, di-terc-butil metil silila, triisopropilsilila e similares. Outros exemplos de grupos de proteção decarboxila são dados em Greene e Wutts, acima.

A definição de "grupo de proteção de tiol" inclui,porém não é limitada a:

a) alquila, benzila, 4-metóxi benzila, 2-hidróxibenzila, 4-hidróxi benzila, 2-acetóxi benzila, 4-acetóxibenzila, 4-nitrobenzila, 2,4,6-trimetil benzila, 2,4,6-trimetóxi benzila, 4-picolila, 2-quinolinil metila, 2-picoliln-óxido, 9-antril metila, 9-fluorenil metila, xantenil,ferrocenil metila e similares;

b) difenil metila, bis(4-metóxi fenil) metila, 5-dibenzosuberila, trifenil metila, difenil-4-piridil metila,fenila, 2,4-dinitro fenila, terc-butila, 1-adamantila esimilares;

c) metóxi metila, isobutóxi metila, benzilóximetila, 2-tetraidropiranila, benzil tiometila, feniltiometila, acetamido metila, trimetil acetamido metila,benzamido metila, alilóxi carbonil amino metila, fenilacetamido metila, ftalimido metila, aceitla, carbóxi-, cianometila e similares;

d) (2-nitro-l-fenil) etila, 2-(2,4-dinitrofenila)etila, 2-(4'-piridil) etila, 2-ciano etila, 2-(trimetilsilila) etila, 2,2-bis(carboetóxi_ etila, 1-(3-nitrofenila)-2-benzoíla-etila, 2-fenil sulfonil etila, 1-(4-metil fenilsulfonila)-2-metilpro4-2-ila e similares;

e) trimetil silila, trietil silila, triisopropilsilila, dimetil isopropil silila, dietil isopropil silila,dimetil hexil silila, terc-butil dimetil silila, terc-butildifenil silila, tribenzil silila, tri-p-xilil silila,trifenil silila, difenil metil silila, di-terc-butil metilsilila, tris(trimetil silila) silila, (2-hidróxi estirila)dimetil silila, (2-hidróxi estirila) diisopropil silila,terc-butil metóxi fenil silila, terc-butóxi difenil silila esimilares;

f) benzoíla, trifluoroacetila, N-[[(4-bifenil ila)isopropoxi] carbonila]-N-metila-y-aminotiobutirato, N-(t-butóxi carbonila)-N-metila-y-amino tiobutirato e similares;

g) 2,2,2-tricloroetóxi carbonila, terc-butóxicarbonila, benzilóxi carbonila, 4-metóxi benzilóxi carbonilae similares;

h) N-(etil amino) carbonila, N-(metóxi metil amino)carbonila e similares;

i) etil tio, terc-butil tio, fenil tio, fenil tiosubstituído e similares;

j) (dimetil fosfino) tioíla, (difenil fosfino)tioíla, e similares;

k) sulfonato, alquilóxi carbonil tio, benzilóxicarbonil tio, 3-nitro-2-piridinetio e similares;

l) tricarbonila [1,2,3,4,5-n]-2,4-cicloexadieno-1-ila]-ferro(1+) e similares. Outros exemplos de grupos deporteção de tiol são fornecidos em Greene e Wutts, acima.

O termo "aminoácido" se refere a qualquer um dosaminoácidos de ocorrênica natural, bem como análogossintéticos e derivados dos mesmos. Alfa-aminoácidoscompreendem um átomo de carbono ao qual é ligado um grupoamino, um grupo carbóxi, um átomo de hidrogênio, e um grupodistinto mencionado como "cadeia lateral". As cadeiaslaterais de aminoácidos de ocorrência natural são bemconhecidas na técnica e incluem, por exemplo, hidrogênio (porexemplo, como em glicina), alquila (por exemplo, como emalanina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquilasubstituída (por exemplo, como em treonina, serina,metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina, ácidoglutâmico, glutamina, arginina, e lisina), aril alquila (porexemplo, como em fenil alanina), aril alquila substituída(por exemplo, como em tirosina), heteroaril alquila (porexemplo, como em triptofano, histidina) e similares. Umapessoa versada na técnica reconhecerá que o termo"aminoácido" também pode incluir beta-, gama-, delta-, omega-aminoácidos e similares. Aminoácidos não naturais são tambémconhecidos na técnica, como exposto em, Natchus M.G. OrganicSynthesis: Theory and applications (2001), 5, 89-196; Ager,D. J. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2001),4(6), 800; Reginato, G. Recent Research Developments inOrganic Chemistry (2000), 4 (Pt.l), 351-359; Dougherty, D. A.Current Opinion in Chemical Biology (2000), 4(6), 645-652;Lesley, S.A. Drugs and the Pharmaceutical Sciences (2000),101 (Peptide and Protein drug analysis), 191-205; Pojitkov,A. E. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (.2000),10(1-3), 47-55; Ager, D.J. Speciality Chemicals (1999),19(1), 10-12, e todas as referências citadas nos mesmos.Estereoisômeros (por exemplo, D-aminoácidos) dos vinteaminoácidos convencionais, aminoácidos não naturais comoalfa, aminoácidos alfa-dissubstituídos e outros aminoácidosnão convencionais também podem ser componentes apropriadospara compostos da presente invenção. Os exemplos deaminoácidos não convencionais incluem: 4-hidróxi propila, 3-etil histidina, 5-hidróxi lisina, e outros aminoácidossimilares e iminoácidos (por exemplo, 4-hidróxi prolina).

0 termo "aminoácido N-protegido" se refere aqualquer aminoácido que tem um grupo de proteção ligado aonitrogênio da funcionalidade amino. Esse grupo de proteçãoevita que reações ocorram no grupo amino funcional e pode serremovido por etapas químicas ou enzimáticas convencionaispara restabelecer o grupo amino funcional.

0 termo "aminoácido 0-protegido" se refere aqualquer aminoácido que tem um grupo de proteção ligado aooxigênio da funcionalidade carboxila. Esse grupo de proteçãoevita que reações ocorram no grupo funcional carboxila e podeser removido por etapas químicas ou enzimáticas convencionaispara restabelecer o grupo funcional carboxila. 0 grupo deproteção específico empregado não é crítico.0 termo "pró-medicamento" se refere a um agente que

é convertido na droga de origem in vivo. Pró-medicamentos sãofreqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem sermais fáceis de administrar do que a droga de origem. Podem,por exemplo, ser biodisponível por administração oral aopasso que a droga de origem não é. 0 pró-medicamento tambémpode ter solubilidade aperfeiçoada em composiçõesfarmacêuticas em relação à droga de origem. Um. pró-medicamento pode ser convertido na droga de origem por váriosmecanismos, incluindo processos enzimáticos e hidrólisemetabólica. Vide Harper, "Drug Latentiation" em Jucker, ed.Progress in Drug Research 4:221-294 (1962); Morozowich eoutros, "Application of Physical Organic Principies toProdrug design" em E.B. Roche ed Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and analogs, APHA Acad. Pharm.Sci (1977); Bioreversible Carriers in Drug in drug design,Theory and application, E.B. Roche, ed. , APHA Acad. Pharm.Sci. (1987); Design of produdrgs, H. Bundgaard, Elsevier(1985); Wang e outros. "Prodruc approaches to the improveddelivery of peptide drug" em Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287 (1999) ; Pauletti e outros (1997) Improvement in peptidebioavailability; Peptidomimetics and Prodrug strategies, Adv.Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen e outros (1998) "Theuse of esters as prodrugs for oral delivery of beta-lactamantibioties," Pharm. Bioteeh. 11, 345-365; Gaignault e outros(1996) "Designing prodrugs and bioprecursors I. Carrierprodrugs," ract. Med. Chem. 671-696; Asgharnejad, "Improvingoral drug transport," em Transport Processes inPharmaeeutieal systems, G.L. Amidon, P.I. Lee e E.M. Topp.,eds. , Mareell Dekker, pág. 185-218 (2000); Balant e outros,"Prodrugs for the improvement of drug absoprtion viadifferent routes of administration," Eur. J. Drug Metab.Pharmaeokinet., 15(2): 143-53 (1990); Balimane e Sinko,"Involvement of multiple transporters in the oral absorptionof nucleoside analogues", Adv. D^g Delivery Rev., 39(1-3);183-209 (1999); Browne, "Fosphenytoin (Cerebyx), Clin.Neuropharmacol. 20(1): 1-12 (1997); Bundgaard, "Bioreversiblederivatization of drugs—principie and applicability toimprove the therapeutic effects of drugs," rch. Pharm. Chemi86(1): 1-39 (1979); Bundgaard H. "Improved drug delivery bythe prodrug approach", Controlled drug delivery 17: 179-96(1987); Baundgaard H. "Prodrugs as a means to improve thedelivery of peptide drugs", Adv. Drug deliovery rev. 8(1): 1-38 (1992); Fleisher e outros. "Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Adv.Drug Delivery rev. 19(2); 115-130 (1996); Fleisher e outros,"Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorptionby intestinal enzyme targeting," methods Enzymol. 112 (DrugEnzyme targeting, Pt. A): 360-81, (1985); Farquhar D., eoutros, "Biologically reversible phosphate-protectivegroups," J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325 (1983); Freeman S., eoutros, "Bioreversible protection for the phospho group:Chemical stability and bioactivation of di(4-acetoxy-benzyl)methylphosphonate with carboxyesterase," J. Chem. Soc., Chem.Commun. 875-877 (1991); Friis e Bundgaard, "Prodrugs ofphosphates and phosphonates: novel lipophilic alpha-acyloxyalkyl ester derivatives of phosphate- or phosphonateconbtaining drugs masking the negative charges of thesegroups," Eur. J. Pharm. Sei. 4: 49-59 (1996); Gangwar eoutros, "Pro-drug, molecular structure and percutaneousdelivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs analogs, [Symp.]Meeting date 1976, 409-21. (1977); Nathwani e Wood,"Penicillins: a current review of their clinicai phamarcologyand therapeutic use", Drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu eThakker, "Prodrugs of anticancer agents", Adv. Drug deliveryrev. 19(2): 241-273 (1996); Stella e outros, "Prodrugs.Dothey have advantages in clinicai practice?" Drugs 29(5):455-73 (1985); Tan eo utros, "Development and optimization ofanti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: a review of theircellular pharmacology, structure-activity relationships andpharmacokinetics," Adv. Drug. Delivery rev. 39(1-3): 117-151(1999); Taylor, "Improved passive oral drug delivery viaprodrugs", Adv. Drug delivery rev. 19(2): 131-148 (1996);Valentino e Borchardt, uProdrug strategies to enhance theintestinal absorption of peptides," Drug discovery today2(4): 148-155 (1997); Wiebe e Knaus, wConcepts for the designof anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIVinfection", Adv. Drug. Delivery rev.: 39 (1-3): 63-80 (1999);Waller e outros, "Prodrugs", Br. J. Clin. Pharmac. 28: 4 97-507 (1989) .À luz das finalidades descritas para a presenteinvenção, todas as referências a reagentes contendo comumentehidrogênios, hidretos, ou prótons podem incluir versõesparcial ou totalmente deuteradas (contendo deutério,deuteride, ou deuterônio) como exigido para afetar atransformação das substâncias de drogas aperfeiçoadasdelineadas aqui.

O termo "halogênio", "haleto" ou "halo" incluiflúor, cloro, bromo e iodo.

Os termos "alquila" e "alquila substituída" sãointercambiáveis e incluem grupos de hidrocarboneto alifáticosaturado de cadeia reta C1-C10 substituída, opcionalmentesubstituída e não substituída, grupos de hidrocarbonetoalifático saturado de cadeia reta C2-C10 substituída,opcionalmente substituída e não substituída, grupos dehidrocarboneto alifático saturado ramificado C2-C10substituído, opcionalmente substituído e não substituído,grupos de hidrocarboneto alifático insaturado ramificado C2-C10 substituído, opcionalmente substituído e não substituído,grupos de hidrocarboneto alifático saturado cíclico C3-C8substituído, opcionalmente substituído e não substituído,grupos de hidrocarboneto alifático insaturado cíclico C5-C8substituído, opcionalmente substituído e não substituídotendo o número especificado de átomos de carbono. Porexemplo, a definição de "alquila" incluirá porém não élimitada a: metila (Me), trideuterometila (-CD3) , etila (Et) ,propila (Pr), Butila (Bu), pentila, hexila, heptila, octila,nonila, decila, undecila, etenila, propenila, butenila,penentila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila,undecenila, isopropila (i-Pr), isobutila (i-Bu), terc-butila(t-Bu), séc-butila (s-Bu), isopentila, neopentila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, ciclooctila, ciclopentenila, cicloexenila,cicloeptenila, ciclooctenila, metil ciclopropila, etilcicloexenila, butenil ciclopentila, adamantila, norbornila, esimilares. Substituintes de alquila são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério,halogênio, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2, =0, =CH2, trialometila,carbamoila, arila alquila C0-io/ heteroarila alquila C0-10,alquilóxi C1-10, aril alquilóxi C0-Ioi alquiltio C1-10, arilalquiltio C0-I0, alquilamino C1-10, aril alquilamino C0-I0, N-aril-N-C0-10 alquilamino, alquil carbonila C1-10, aril alquilcarbonila C0-10, alquil carbóxi C1-10, aril alquil carbóxi C0-I0,alquil carbonil amino C1-10, aril alquil carbonil amino C0-I0,tetraidrofurila, morfolinila, piperazinila, hidróxi pironila,-C0-i0alquila C00R2i e -C0-i0alquila CONR22R23 em que R2i, R22 eR23 são independentemente selecionados do grupo que consisteem hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R22 e R23 sãotomados juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formandoum sistema cíclico saturado ou cíclico insaturado contendo 3a 8 átomos de carbono com pelo menos um substituinte comodefinido aqui.

À luz das finalidades descritas para a presenteinvenção, todas as referências a grupos "alquila" ouquaisquer grupos comumente contendo ligações C-H podemincluir versões parcial ou totalmente deuteradas como exigidopara efetuar os aperfeiçoamentos delineados aqui.

0 termo "alquilóxi" (por exemplo, metóxi, etóxi,propilóxi, alilóxi, cicloexilóxi) representa um grupo alquilasubstituído ou não substituído como definido acima tendo onúmero indicado de átomos de carbono ligado através de umaligação de oxigênio. 0 termo "alquilóxi alquila" representaum grupo alquilóxi ligado através de um grupo alquila oualquila substituída como definido acima tendo o númeroindicado de átomos de carbono.

0 termo "alquilóxi carbonila" (por exemplo metóxicarbonila, etõxi carbonila, terc-butóxi carbonila, alilóxicarbonila) representa um grupo alquilóxi substituído ou nãosubstituído como definido acima tendo o número indicado deátomos de carbono ligado através de uma ligação de carbonila.

0 termo "alquiltio" (por exemplo, metiltio,etiltio, propiltio, cicloexenil tio e similares) representaum grupo alquila substituído ou não substituído como definidoacima, tendo o número indicado de átomos de carbono ligadoatravés de uma ligação de enxofre. 0 termo "alquiltioalquila" representa um grupo alquiltio ligado através deum grupo alquila ou alquila substituída como definido acimatendo o número indicado de átomos de carbono.

0 termo "alquilamino" (por exemplo, metilalmino,dietil amino, butil amino, N-propil-N-hexil amino, (2-ciclopentil) propil amino, hexenil amino, e similares)representa um ou dois grupos alquila substituído ou nãosubstituído, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono ligado através de uma ligação de amina. Osgrupos alquila substituído ou não substituído podem sertomados juntamente com o nitrogênio ao qual são ligadosformando um sistema cíclico saturado ou cíclico não saturadocontendo 3 a 10 átomos de carbono com pelo menos umsubstituinte como definido acima. 0 termo "alquil aminoalquila" representa um grupo alquil amino ligado através deum grupo alquila substituído ou não substituído, comodefinido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.

0 termo "alquil hidrazino" (por exemplo, metilhidrazino, dietil hidrazino, butil hidrazino (2-ciclopentil)propil hidrazino, ciclo hexano hidrazino, e similares)representa um ou dois grupos de alquila substituída ou nãosubstituída, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono ligado através de um átomo de nitrogênio deuma ligação de hidrazina. Os grupos alquila substituída ounão substituída podem ser tomados juntamente com nitrogênioao qual são ligados formando um sistema cíclico saturado oucíclico insaturado contendo 3 a 10 átomos de carbono com pelomenos um substituinte como definido acima. O termo "alquilhidrazino alquila" representa um grupo alquil hidrazinoligado através de um grupo de alquila substituída ou nãosubstituída, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono.

O termo "alquil carbonila" (por exemplo, ciclooctilcarbonila, pentil carbonila, 3-hexenil carbonila esimilares), representa um grupo alquila substituída ou nãosubstituída como definido acima tendo o número indicado deátomos de carbono ligado através de um grupo de carbonila. 0termo "alquil carbonil alquila" representa um grupo de alquilcarbonila ligado através de um grupo de alquila substituídaou não substituída, como definido acima, tendo o númeroindicado de átomos de carbono.

O termo "alquil carbóxi" (por exemplo, heptilcarbóxi, ciclopropil carbóxi, 3-pentenil carbóxi e similares)representa um grupo alquil carbonila, como definido acima,onde a carbonila é, por sua vez ligada através de umoxigênio. 0 termo "alquil carbóxi alquila" representa umgrupo alquil carbóxi ligado através de um grupo de alquilacomo definido acima tendo o número indicado de átomos decarbono.

O termo "alquil carbonil amino" (por exemplo, hexilcarbonil amino, ciclopentil carbonil-amino metila, metilcarbonil amino fenil e similares) representa um grupo alquilcarbonila, como definido acima, em que a carbonila é, por suavez ligada através do átomo de nitrogênio de um grupo amino.O grupo nitrogênio pode ele próprio ser substituído com umgrupo alquila ou arila substituído ou não substituído. 0termo "alquil carbonil amino alquila" representa um grupo dealquil carbonil amino ligado através de um grupo de alquilasubstituído ou não substituído como definido acima, tendo onúmero indicado de átomos de carbono.

O termo "alquil carbonil hidrazino" (por exemplo, etil carbonil hidrazino, terc-butil carbonil hidrazino esimilares) representa um grupo alquil carbonila, comodefinido acima, em que a carbonila é por sua vez ligadaatravés do átomo de nitrogênio de um grupo de hidrazino.

O termo "arila" representa um grupo aromático biarila não substituído, mono- ou polissubstituídomonocíclico, policíclico, covalentemente ligado em qualquerposição de anel capaz de formar uma ligação covalenteestável, certos pontos de ligação preferidos sendo evidentespara aqueles versados na técnica (por exemplo, 3-fenila, 4- naftila e similares). Os substituintes de arila sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, deutério, halogênio, -0H, -SH, -CN, -NO2,trialometila, hidróxi pironila, alquila C1-10, aril alquila C0-10, C0-10 alquilóxi alquila C0-I0, aril C0-10alquilóxi C0- 10alquila, C0-10alquiltio C0-10alquila, arila Co-ioalquiltio C0-10alquila, C0-10alquilaminoC0-10alquila, arilaC0-10alquilaminoC0.10alquila, N-arila-N-Co-ioalquilamino C0-10alquila, C1-10alquilcarbonila C0-10alquila, aril C0-10alquil carbonila C0-10alquila,C1-10alquilcarboxiC0-ioalquila, aril C0-10alquil carbóxi C0- 10alquila, C1-10alquil carbonil amino C0-10alquila, aril C0-10alquil carbonil amino C0-10alquila, -C0-Ioaqluila COOR2i, e -C0-10alquila CONR22R23, onde R2I, R22 e R23 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério,alquila, arila ou R22 e R23 são tomados juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formando um sistema cíclicosaturado ou cíclico insaturado contendo 3 a 8 átomos decarbono com pelo menos um substituinte como definido acima.

A definição de "arila" inclui, porém não é limitadoa fenila, pentadeuterofenila, bifenila, naftila,diidronaftila, tetraidronaftila, indenila, indanila,azulenila, antrila, fenantrila, fluorenila, pirenila esimilares.

O termo "aril alquila" (por exemplo, (4-hidróxifenil) etila, (2-aminonaftil) hexenila e similares)representa um grupo de arila como definido acima, ligadoatravés de um grupo de alquila substituído ou não substituídocomo definido acima tendo o número indicado de átomos decarbono.

O termo "aril carbonila" (por exemplo, 2-tiofenilcarbonila, 3-metõxi antril carbonila e similares) representaum grupo arila como definido acima, ligado através de umgrupo de carbonila.

O termo "aril alquil carbonila" (por exemplo (2,3-dimetóxi fenila) propil carbonila, (2-cloronaftil) pentenil-carbonila e similares) representa um grupo aril alquila comodefinido acima onde o grupo alquila é, por sua vez ligadoatravés de uma carbonila.

O termo "arilóxi" (por exemplo, fenóxi, naftóxi, 3-metil fenóxi, e similar) representa um grupo arila ou arilasubstituída, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono ligados através da ligação de oxigênio. 0termo "arilóxi alquila" representa um grupo arilóxi ligadoatravés de um grupo de alquila substituída ou nãosubstituída, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono.

O termo "arilóxi carbonil" (por exemplo, fenóxicarbonila, naftóxi carbonila) representa um grupo arilóxisubstituído ou não substituído como definido acima, tendo onúmero indicado de átomos de carbono ligado através de umaligação de carbonila.

O termo "ariltio" (por exemplo, feniltio, naftiltio, 3-bromofenil tio, e similares) representa um grupo arilaou arila substituída, como definido acima, tendo o númeroindicado de átomos de carbono ligado através de uma ligaçãode enxofre. O termo "aril tioalquila" representa um grupoariltio ligado através de um grupo de alquila substituída ounão substituída como definido acima, tendo o número indicadode átomos de carbono.

O termo "arilamino" (por exemplo, fenilamino,difenil amino, naftilamino, N-fenil-N-naftil amino, o-metilfenil amino, p-metóxi fenil amino, e similares) representa umou dois grupos de arila como definido acima tendo o númeroindicado de átomos de carbono ligados através de uma ligaçãode amina. O termo "aril amino alquila" representa um grupo dearilamino ligado através de um grupo de alquila substituídaou não substituída, como definido acima, tendo o númeroindicado de átomos de carbono. O termo "aril alquil amino"representa um grupo arila ligado através de um grupoalquilamino como definido acima tendo o número indicado deátomos de carbono. O termo "N-aril-N-alquilamino" (porexemplo, N-fenil-N-metil amino, N-naftil-N-butil amino, esimilares) representa uma arila e um grupo de alquilasubstituída ou não substituída como definido acima tendo onúmero indicado de átomos de carbono independentementeligados através de uma ligação de amina.

O termo "aril hidrazino" (por exemplo, fenilhidrazino, naftil hidrazino, 4-metóxi fenil hidrazino esimilares) representa um ou dois grupos de arila,comodefinido acima, tendo o número indicado de átomos de carbonoligados através de uma ligação de hidrazina. 0 termo "arilhidrazino alquila" representa um grupo aril hidrazino ligadoatravés de um grupo de alquila substituída ou não substituídacomo definido acima, tendo o número indicado de átomos decarbono. O termo "aril alquil hidrazino" representa um grupode arila ligado através de um grupo de alquil hidrazino comodefinido acima, tendo o número indicado de átomos de carbono.0 termo "N-arila-N-alquil hidrazino" (por exemplo,N-fenil-N-metil hidrazino, n-naftil-n-butil hidrazino, e similares)representa uma arila e um grupo de, alquila substituída ou nãosubstituída, como definido acima, tendo o número indicado deátomos de carbono independentemente ligados através de umátomo de amino de uma ligação de hidrazina.

0 termo "aril carbóxi" (por exemplo, fenil carbóxi,naftil carbóxi, 3-fluorofenil carbóxi e similares) representaum grupo de aril carbonila como definido acima, em quecarbonila é por sua vez ligado através de uma ligação deoxigênio. O termo "aril carbóxi alquila" representa um grupode aril carbóxi ligado através de um grupo de alquilasubstituído ou não substituído, como definido acima, tendo onúmero indicado de átomos de carbono.

O termo "aril carbonil amino" (por exemplo, fenilcarbonil amino, naftil carbonil amino, 2-metil fenil carbonilamino e similares) representa um grupo de aril carbonila,como definido acima, em que a carbonila é, por sua vezligada, através do átomo de nitrogênio de um grupo amino. 0grupo de nitrogênio pode, ele próprio, ser substituído com umgrupo de arila ou alquila substituída ou não substituída. 0termo "aril carbonil amino alquila" representa um grupo dearil carbonil amino ligado através de um grupo de alquilasubstituída ou não substituída como definido acima tendo onúmero indicado de átomos de carbono. 0 grupo de nitrogêniopode ele próprio ser substituído com um grupo de arila oualquila substituída ou não substituída.

0 termo "aril carbonil hidrazino" (por exemplo,fenil carbonil hidrazino, naftil carbonil hidrazino, esimilares) representa um grupo aril carbonila, como definidoacima, em que carbonila é, por sua vez ligado através doátomo de nitrogênio de um grupo de hidrazino.

Os termos "heteroarila", "heterociclo" ou"heterocíclico" se referem a um grupo insaturado monovalentetendo um anel único ou múltiplos anéis condensados, de 1 a 13átomos de carbono e de 1 a 10 heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, dentrodo anel. Os grupos de heteroarila da presente invenção podemser opcionalmente substituídos com 1 a 10 substituintesselecionados do grupo que consistfe em hidrogênio, deutério,halogênio, -0H, -SH, -CN, -NO2, trialometila, hidróxipironila, alquila C1-10, arila alquila C0-10/ alquilóxi C1-10alquila C0-io, aril alquilóxi C0-io alquila C0-10/ alquiltio C1-10alquila C0-10, aril alquiltio C0-10 alquila C0-10, alquilamino C1-10 alquila C0-10, aril alquilamino C0-10 alquila C0-10, N-aril-N-C0-10 alquilamino alquila C0-10, alquil carbonila C1-10 alquilaC0-10, aril alquil carbonila C0-10 alquila C0-10, alquil carbóxiC1-10 alquila C0-10, aril alquil carbóxi C0-10 alquila C0-10,alquil carbonil amino C1-10 alquila C0-10, aril alquil carbonilamino C0-10 alquila C0-10, -C0-10alquila COOR2I e -C0-10alquilaCONR22R23 em que R2i, R22 e R23 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, deutério,alquila, arila, ou R22 e R23 são tomados juntos com onitrogênio ao qual são ligados formando um sistema cíclicosaturado ou cíclico insaturado contendo 3 a 8 átomos decarbono com pelo menos um substituinte, como definido acima.

A definição de "heteroarila" inclui, porém não élimitada a tienila, benzotienila, isobenzotienila, 2,3-diidrobenzotienila, furila, piranila, benzofuranila,isobenzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, pirrolila,pirrolila-2,5-diona, 3-pirrolinila, indolila, isoindolila,3H-indolila, indolinila, indolizinila, indazolila,

ftalimidila (ou isoidoli-1,3-diona), imidazolila, 2H-imidazolinila, benzimidazolila, deuterobenzimidazolila,dideuterobenzimidazolila, trideuterobenziidazolila,tetradeuterobenzimidazolila, piridila, deuteropiridila,dideuteropiridila, trideuteropiridila, tetradeuteropiridila,pirazinila, piradazinila, pirimidinila, triazinila,quinolila, isoquinolila, 4H-quinolizinila, cinolinila,ftalazinila, quinazolinila, quinoxlinila, 1, 8-naftiridinila,pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxazinila, cromanila, benzodioxolila,piperonila, purinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila,tiazolila, isotiazolila, benztiazolila, oxazolila,isoxazolila, benzoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila,pirrolidinila-2,5-diona, imidazolidinila-2,4-diona, 2-tioxo-imidazolidinila-4-ona, iraidazolidinila-2,4-ditioina,tiazolidinil-2,4-diona, 4-tioxo-tiazolidinil-2-ona,piperazinil-2, 5-diona, tetraidro-piridazinil-3, 6-diona, 1,2-dimidro[1,2,4,5]tetrazinil-3 , 6-diona, [1,2,4,5]tetrazinnanil-3,6-diona, diidro-pirimidinil-2,4-diona,pirimidinil-2,4,6-triona, 1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-iodo-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-cloro-1H-pirimidinil-2,4-diona,5-metil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-isopropil-1H-pirimidinil-2, 4-diona, 5-propinil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 5-trifluorometil-1H-pirimidinil-2,4-diona, 6-amino-9H-purinila,2-amino-9H-purinila, 4-amino-1H-pirimidinil-2-ona, 4-amino-5-f luoro-1H-pirimidinil-2-ona, 4-amino-5-metil-1H-pirimidinil-2-ona, 2-amino-1,9-diidro-purinil-6-ona, 1,9-diidro-purinil-6-ona, IH-[1,2,4]triazolila-3-amida de ácido carboxilico,2, 6-diamino-N6-ciclopropila-9H-purinila, 2-amino-6-(4-metóxifenil sulfanila)-9H-purinila, 5,6-dicloro-1H-benzoimidazolila, 2-isopropil amino-5,6-dicloro-1H-benzoimidazolila, 2-bromo-5,6-dicloro-1H-benzoimidazolila, 5-metóxi-1H-benzoimidazolila, 3-etilpiridila, 5-metil-2-fenil-oxazolila, 5-metil-2-tiofeno-2-ila-oxazolila, 2-furano-2-ila-5-metil-oxazolila, 3-metil-3H-quinazolin-4-ona, 4-metil-2H-ftalazin-1-ona, 2-etil-6-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-metõxi-3-metil-3H-imidazo[4,5—b] piridina e similares. Para finsdesse pedido, os termos "heteroarila", "heterociclo" ou"heterocíclico" não incluem anéis de carboidrato (isto é,mono- ou oligossacarídeos).

O termo "heterocíclico saturado" representa umgrupo heterocíclico não substituído, mono- e polissubstituídomonocíclico, policíclico saturado, covalentemente ligado emqualquer posição de anel capaz de formar uma ligaçãocovalente estável, certos pontos de ligação preferidos sendoevidentes para aqueles versados na técnica (Por exemplo, 1-piperidinila, 4-piperazinila, DBU e similares).

Os substituintes heterocíclicos saturados sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste em halo,-0H, -SH, -CN, -NO2, trialometila, hidróxi pironila, alquilaC1-10, arila alquila C0-10, alquilóxiC0-10 alquila C0-10, arilalquilóxi C0-10 alquila C0-10/ alquiltio C0-10 alquila C0-10, arilalquiltio C0-10 alquila C0-10, alquilamino C0-10 alquila C0-10,aril alquilamino C0-10 alquila C0-10, N-aril-N-C0-10 alquilaminoalquila C0-10, alquil carbonila C0-10 alquila C0-10, aril alquilcarbonila C0-10 alquila C0-10, alquil carbóxi C0-10 alquila C0-10,aril alquil carbóxi C0-10 alquila C0-10, alquil carbonil aminoC0-10 alquila C0-10, aril alquil carbonil amino C0-10 alquila C0-10, -C0-10alquila COOR2i e —C0-10alquila CONR22R23 em que R2i, R22e R23 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, deutério, alquila, arila, ou R22 e R23são tomados juntos com o nitrogênio ao qual são ligadosformando um sistema cíclico saturado ou cíclico insaturadocontendo 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos umsubstituinte como definido acima.

A definição de heterocíclico saturado inclui, porémnão é limitado a pirrolidinila, pirazolidinila, piperidinila,1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditienila, tiomorfolinila,80/133

piperazinila, quinuclidinila e similares.

O termo "carbonila alfa-beta insaturada" se referea uma molécula que tem um grupo carbonila diretamente ligadoa um carbono de ligação dupla ou tripla e que seria óbviopara uma pessoa versada na técnica. A definição de carbonilaalfa-beta insaturada inclui, porém não é limitada aacroleína, metil vinil cetona e similares.

O termo "acetal" se refere a uma molécula quecontém um átomo de carbono Ci que é diretamente ligado a umátomo de hidrogênio (Hi) , um átomo de carbono substituído (C2e dois átomos de oxigênio (Oi e O2) . Esses átomos de oxigêniosão, por sua vez, ligados a outros átomos de carbonosubstituídos (C3 e C4) que seriam óbvios para uma pessoaversada na técnica. A definição de acetal inclui, porém não élimitada a, 1,1-dimetóxi propano, 1,1-bis-alilóxi butano esimilares.

<formula>formula see original document page 81</formula>

O termo "acetal cíclico" se refere a um acetal comodefinido acima, onde C3 e C4, juntamente com os átomos deoxigênio ao qual eles são ligados, combinam através de umaligação de alquila para formar um anel de 5 a 10 membros, queseria óbvio para uma pessoa versada na técnica. A definiçãode acetal cíclico inclui, porém não é limitada a 2-metil[l,3]dioxolano, 2-etil[1,3]dioxano, 2-fenil-[1,3]dioxano, 2-fenil-hexaidro-pirano [3,2-d] [1,3] dioxina e similares.

<formula>formula see original document page 81</formula>

O termo "cetal" se refere a uma molécula que contémum átomo de carbono Ci que é diretamente ligado a dois átomosde carbono substituídos (C2 e C3) e dois átomos de oxigênio(O1 e O2). Esses átomos de oxigênio são por sua vez ligados aoutros átomos de carbono substituídos (C4 e C5) que seriamóbvios para uma pessoa versada na técnica. A definição deacetal inclui, porém não é limitada a 2,2-dimetóxi-butano,3,3-dietóxi-pentano e similares.

<formula>formula see original document page 82</formula>

0 termo "cetal cíclico" se refere a um cetal comodefinido acima, onde C4 e C5, juntamente com os átomos deoxigênio ao qual eles são ligados, combinam através de umaligação de alquila para formar um anel de 5 a 10 membros, queseria óbvio para uma pessoa versada na técnica. A definiçãode acetal cíclico inclui porém não é limitada a 2,2,4,5-tetrametil [1,3] dioxolano, 2,2-dietil[1,3]dioxepano, 2,2-dimetil-hexaidro-pirano-[3,2-d] [1,3] dioxina e similares.

<formula>formula see original document page 82</formula>

Um grupo "C-carbóxi" se refere a grupos -C(=0)0Ronde R é como definido aqui.

Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(=0)CH3.

Um grupo "trialometanossulfonila" se refere a umgrupo X3CS ( = 0)2- onde X é um halogênio.

Um grupo "ciano" se refere a um grupo -CN.

Um grupo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.

Um grupo "tiocianato" se refere a um grupo -CNS.

Um grupo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS.

Um grupo "sulfinila" se refere a um grupo -S(=0)-R,com R como definido aqui.

Um grupo "S-sulfonamido" se refere a um grupo -S(=0)2NR, com R como definido aqui.

Um grupo "N-sulfonamido" se refere a um grupoRS(=OJ2NH- com R como definido aqui.Um grupo "trialometanossulfonamido" se refere a umgrupo X3CS( = 0)2NR- com XeR como definido aqui.

Um grupo "O-carbamila" ' se refere a um grupo -OC(=0)-NR com R como definido aqui.

Um grupo "N-carbamila" se refere a um grupoROC(=O)NH-, com R como definido aqui.

Um grupo wO-tiocarbamila" se refere a um grupo -OC(=S)-NR, com R como definido aqui.

Um grupo "N-tiocarbamila" se refere a um grupoROC(=S)-NH- com R como definido aqui.

Um grupo "C-amido" se refere a um grupo -C(=0)-NR2com R como definido aqui.

Um grupo "N-amido" se refere a um grupo RC(=0)NH-,com R como definido aqui.

O termo "peraloalquila" se refere a um grupoalquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídospor átomos de halogênio.

O termo "composição farmacêutica" se refere a umamistura de um composto revelado aqui com outros componentesquímicos, como diluentes ou veículos. A composiçãofarmacêutica facilita administração do composto a umorganismo. Múltiplas técnicas de administrar um compostoexistem na arte incluindo, porém não limitado a,administração oral, por injeção, aerossol, parenteral etópica. Composições farmacêuticas também podem ser obtidaspor reação de compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicoscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílicoe similares.

O termo "veículo" define um composto químico quefacilita a incorporação de um composto e células ou tecidos.Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um veículocomumente utilizado visto que facilita a absorção de muitoscompostos orgânicos nas células ou tecidos de um organismo.

O termo "diluente" define uma solução, tipicamenteuma que seja aquosa ou parcialmente aquosa, que dissolvecompostos químicos de interesse e pode utilizar a formabiologicamente ativa do composto. Os sais dissolvidos emsoluções tamponadas são utilizados como diluentes na técnica.Uma solução tamponada comumente utilizada é solução salinatamponada com fosfato porque simula as condições de sal desangue humano. Uma vez que sais de tampão podem controlar opH de uma solução em baixas concentrações, um diluentetamponado raramente modifica a atividade biológica de umcomposto.

O termo "doenças relacionadas a gástrico" defineuma condição médica ou fisiológica que inclui, porém não élimitada a, úlcera péptica, úlçera duodenal, úlcera doestômago, úlcera gástrica, gastrite crônica, doença derefluxo gastro-esofágico, GERD, azia, refluxo ácido,esofagite de refluxo, indigestão, dispepsia não de úlcera,dispepsia funcional, dispepsia causada por doença estruturalou bioquímica, doença do trato biliar, gastroparesia,pancreatite, má absorção de carboidratos, incluindo porém nãolimitado à lactose, sorbitol, frutose e má absorção demanitol, doenças de infiltração do estômago, doença de Crohn,sarcoidose, doença de intestino isquêmico, doençainflamatória de intestino, diverticulite, infecções porHelicobacter, infecções por Helicobacter pylori, parasitasintestinais incluindo porém não limitados a espécies degiárdia e espécies de strongyloides, câncer abdominal, câncergástrico, câncer esofágico, câncer pancreático,adenocarcinoma do antro e adenocarcinoma do corpo doestômago.

Em uma modalidade, a presente invenção provê umprocesso para preparar um composto da fórmula 3 onde Rn e Ri4são independentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio e deutério; Ri2 e Ri3 são independentementeselecionados do grupo que consiste em -CH3, -CDH2, -CD2H e - CD3. Tal processo pode ser executado, por exemplo, pelocontato do composto da fórmula 2 com óxido de deutério sobcondições apropriadas para formar um composto da fórmula 3como exposto abaixo:

<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto da fórmula 2 pode ser preparado por processos conhecidos. O composto 2 é tipicamente contatadocom óxido de deutério na presença de um catalisador.Catalisadores considerados para uso na prática desse processoespecífico da invenção são tipicamente carbonato de sódio,carbonato de potássio, DBU e similares. Solventes considerados para uso na prática desse processo específico dainvenção são tipicamente solventes polares, como por exemplo,1,4-dioxano, acetona, acetonitrila, dimetil formamida,dimetil acetamida, N-metil pirrolidina, sulfõxido de dimetilae similares, ou quaisquer misturas apropriadas dos mesmos. O processo é tipicamente realizado em uma temperatura na faixade aproximadamente 0°C até aproximadamente 500°C, por 0,01 a240 horas, em um pH na faixa de aproximadamente 1 aaproximadamente 14, em uma pressão na faixa deaproximadamente 1 mBar até aproximadamente 350 Bar.

Em certas modalidades, o composto 2 é tipicamentecontatado com óxido de deutério na presença de umcatalisador, com ou sem outro solvente. Catalisadoresconsiderados para uso na prática desse processo específico dainvenção são tipicamente carbonato de sódio, carbonato depotássio, DBU e similares. Solventes considerados para uso naprática desse processo específico da invenção são tipicamentesolventes polares, como por exemplo, 1,4-dioxano, acetona,acetonitrila, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metilpirrolidina, sulfóxido de dimetila e similares, ou quaisquermisturas apropriadas dos mesmos. 0 processo é tipicamenterealizado na presença de radiação de microondas focalizadautilizando um reator de quartzo em uma pressão na faixa deaproximadamente 1 Bar até aproximadamente 25 Bar, um ajustede energia na faixa de aproximadamente 1 W por litro desolvente até aproximadamente 900 W por litro de solvente, emuma temperatura na faixa de aproximadamente O0C atéaproximadamente 500°C, por 0,01 a 5 horas, em um pH na faixade aproximadamente 1 até aproximadamente 14.

Em outra modalidade, a presente invenção provê umprocesso para preparar um composto da fórmula 5 onde Rx4 éhidrogênio ou deutério, Ri2, R13 e Ri5 são independentementeselecionados do grupo que consiste em -CH3, -CDH2, -CD2H, e -CD3. Tal processo pode ser executado, por exemplo, contatandoo composto da fórmula 4 com óxido de deutério sob condiçõesapropriadas para formar um composto da fórmula 5, comoexposto abaixo:

<formula>formula see original document page 86</formula>

O composto da fórmula 4 pode ser preparado porprocessos conhecidos. 0 composto 4 é tipicamente contatadocom óxido de deutério na presença de um catalisador.Catalisadores considerados para uso na prática desse processoespecífico da invenção são tipicamente carbonato de sódio,carbonato de potássio, DBU e similares. Solventesconsiderados para uso na prática desse processo específico dainvenção são tipicamente solventes polares, como por exemplo,1,4-dioxano, acetona, acetonitrila, dimetil formamida,dimetil acetamida, N-metil pirrolidina, sulfóxido de dimetilae similares, ou quaisquer misturas apropriadas dos mesmos. 0processo é tipicamente realizado em uma temperatura na faixade aproximadamente 0°C até aproximadamente 500°C, por 0,01 a240 horas, em um pH na faixa de aproximadamente 1 atéaproximadamente 14, e em uma pressão na faixa deaproximadamente 1 mBar até aproximadamente 350 Bar.

Em certas modalidades, o composto 4 é tipicamentecontatado com óxido de deutério na presença de umcatalisador, com ou sem outro solvente. Catalisadoresconsiderados para uso na prática desse processo específico dainvenção são tipicamente carbonato de sódio, carbonato depotássio, DBU e similares. Solventes considerados para uso naprática desse processo específico da invenção são tipicamentesolventes polares, como por exemplo, 1,4-dioxano, acetona,acetonitrila, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metilpirrolidina, sulfóxido de dimetila e similares, ou quaisquermisturas apropriadas dos mesmos. 0 processo é tipicamenterealizado na presença de radiação de microondas focalizadautilizando um reator de quartzo em uma pressão na faixa deaproximadamente 1 Bar até aproximadamente 25 Bar, um ajustede energia na faixa de aproximadamente 1 W por litro desolvente até aproximadamente 900 W por litro de solvente, emuma temperatura na faixa de aproximadamente 0°C atéaproximadamente 500°C, por 0,01 a 5 horas, em um pH na faixade aproximadamente 1 até aproximadamente 14.

Antes que os presentes compostos, composições emétodos sejam revelados e descritos, deve ser entendido queaspectos da presente invenção não são limitados a métodossintéticos específicos, veículos farmacêuticos específicos,ou formulações farmacêuticas específicas ou regimes deadministração, visto que tais podem, evidentemente,variar.Também deve ser entendido que a terminologia utilizada aqui épara fins de descrever modalidades específicas somente e nãopretende ser de limitação.

Também é observado que, como utilizado no relatóriodescritivo e nas reivindicações apensas, as formulassingulares "um", "uma", e "o, a" incluem referentes plurais amenos que o contexto claramente determine de outro modo.Desse modo, por exemplo, referência a "um composto aromáticobicíclico" inclui misturas de compostos aromáticosbicíclicos; referência a "um veículo farmacêutico" incluimisturas de dois ou mais desses veículos, e similares.

Certos sais farmaceuticamente aceitáveis dainvenção são preparados por tratamento dos compostos novos dainvenção com uma quantidade apropriada de basefarmaceuticamente aceitável. Bases farmaceuticamenteaceitáveis representativas são hidróxido de amônio, hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio,hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxidoferroso, hidróxido de zinco, hidróxido de cobre, hidróxido dealumínio, hidróxido férrico, isopropil amina, trimetil amina,dietil amina, trietil amina, tripropil amina, etanol amina,2-dimetil amino etanol, 2-dietil amino etanol, lisina,arginina, histidina, e similares. A reação é conduzida emágua ou D2O, individualmente ou em combinação com um solventeorgânico miscível em água, inerte, em uma temperatura deaproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferivelmenteem temperatura ambiente. A razão molar de compostos dafórmula estrutural 1 para base utilizada é escolhida parafornecer a razão desejada para quaisquer sais específicos.Para preparar, por exemplo, os sais de amônio do material departida, compostos da fórmula 1 podem ser tratados comaproximadamente um equivalente da base farmaceuticamente aceitável para fornecer um sal neutro. Sais de cálcio sãopreparados, aproximadamente metade de um equivalente molar debase é utilizada para fornecer um sal neutro, enquanto ossais de alumínio, aproximadamente um terço de um equivalentemolar de base serão utilizados.

Os compostos da invenção podem ser convenientementeformulados em composições farmacêuticas compostas de um oumais dos compostos juntamente com um veículofarmaceuticamente aceitável como descrito em Remington'sPharmaceutical Sciences, edição mais recente, de E.W. Martin (Mack Publ. Co., Easton Pa.).

Os compostos da invenção podem ser administradospor via oral, parenteral, (por exemplo, por via intravenosa) ,por injeção intramuscular, por injeção intraperitoneal,topicamente, transdermicamente, ou similares, embora a administração oral ou tópica seja tipicamente preferida. Aquantidade de composto ativo administrada será,evidentemente, dependente do sujeito sendo tratado, do pesodo sujeito, do modo de administração e da decisão do médicoque prescreve. A dosagem estará na faixa de aproximadamente 1 micrograma por quilograma por dia a 100 miligramas porquilograma por dia.

Dependendo do modo de administração pretendido, ascomposições farmacêuticas podem estar na forma de sólido,semi-sólido ou formas de dosagem líquidas, como por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos,suspensões, loções, cremes, géis e similares, preferivelmenteem forma de dosagem unitária apropriada para administraçãoúnica de uma dosagem precisa. As composições incluirão, comoobservado acima, uma quantidade eficaz da droga selecionadaem combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e,além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentesfarmacêuticos, veículos, adjuvantes, diluentes e similares.

Para composições sólidas, veículos sólidos nãotóxicos convencionais incluem, por exemplo, tiposfarmacêuticos de manitol, Iactose, amido, estearato demagnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose,sacarose, carbonato de magnésio, e similares. Composiçõesfarmaceuticamente administraveis líquidas podem, por exemplo,ser preparadas por dissolução, dispersões, etc., de umcomposto ativo, como descrito aqui e adjuvantes farmacêuticosopcionais em um excipiente, como, por exemplo, água, soluçãosalina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, paradesse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, acomposição farmacêutica a ser administrada também pode conterquantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicascomo agentes umectantes ou emulsificantes, agentes detamponamento de pH, e similares, por exemplo, acetato desódio, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio detrietanol amina, oleato de trietanol amina, etc. Métodosefetivos de preparar tais formas de dosagem são conhecidos,ou, serão evidentes para aqueles versados nessa técnica; porexemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences,referenciado acima.

Para administração oral, pós finos ou grânulospodem conter agentes de diluição, dispersão e/ou ativossuperficiais, e podem ser apresentados em água ou em umxarope, em cápsulas ou sachês no estado seco, ou em umasolução ou suspensão não aquosa onde agentes de suspensãopodem ser incluídos, em tabletes onde aglutinantes elubrificantes podem ser incluídos, ou em uma suspensão emágua ou um xarope. Sempre que exigido, agentes aromatizantes,conservantes, de suspensão, espessantes, ou emulsificantestambém podem ser incluídos. Tabletes e grânulos são formas deadministração oral preferidas, e esses podem ser revestidos.

Administração parenteral, se utilizada, égenericamente caracterizada por injeção. Injetáveis podem serpreparados em formas convencionais, como soluções líquidas oususpensões, formas sólidas apropriadas para solução oususpensão em líquido antes da injeção, como emulsões ou comosistema de fornecimento de liberação controlada.

A administração sistêmica pode ser também por meiode transmucosa ou transdérmico. Para administração portransmucosa ou transdérmica, agentes de penetraçãoapropriados à barreira a ser permeada são utilizados naformulação. Tais agentes de penetração são genericamenteconhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, paraadministração por transmucosa, sais de bile e derivados deácido fusídico. Além disso, detergentes podem ser utilizadospara facilitar a permeação. A administração por transmucosapode ser através de pulverizações nasais, por exemplo, ouutilizando supositórios.

Para administração tppica, os agentes sãoformulados em ungüentos, cremes, pomadas, pós e géis. Em umaspecto, o agente de fornecimento transdérmico pode ser DMSO.Os sistemas de fornecimento transdérmico podem incluir, comopor exemplo, adesivos.

Composições farmacêuticas contendo os compostos dainvenção como ingrediente ativo podem ter a forma detabletes, cápsulas, pós, suspensões, soluções, emulsões bemcomo pomadas e cremes, e podem ser utilizados para injeçõesparenterais (intravenosa, intradérmica, intramuscular,intratecal, etc.), infiltração, aplicação tópica, injeçãocentral no cordão espinhal, administração oral, retal,intravaginal e intranasal ou para aplicação local. Taiscomposições podem ser preparadas pela combinação do(s)ingrediente(s) ativo(s) com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis normalmente utilizados para essa finalidade. Taisexcipientes podem compreender solventes aquosos e nãoaquosos, estabilizadores, agentes de suspensão, agentes dedispersão, hidratantes e similares, e serão conhecidos pelapessoa versada no campo farmacêutico. A composição podeconter ainda aditivos apropriados, de modo semelhante, comopor exemplo polietileno glicóis e, se necessário, substânciascorantes, fragrâncias e similares.

As composições farmacêuticas conterão,preferivelmente pelo menos 0,1 % de volume em peso doingrediente ativo. A concentração efetiva dependerá dosujeito humano e da via de administração escolhida. Em geralessa concentração estará situada entre 0,1 e 100% para asaplicações e indicações acima. A dose do ingrediente ativo aser administrada pode variar adicionalmente entre 1micrograma e 100 miligramas por quilograma de peso corpóreopor dia, preferivelmente entre 1 micrograma e 50 miligramaspor quilograma de peso corpóreo por dia. Além disso, todas asdosagens específicas que estarão situadas entre as dosagenssuperior e inferior mencionadas são consideradas na presenteinvenção.

A dose desejada é preferivelmente apresentada naforma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses que são administradas em intervalos apropriados pordia. A dose ou sub-doses pode ser administradas na forma deunidades de dosagem contendo, por exemplo de 0,5 a 1500miligramas, preferivelmente de 1 a 100 miligramas e maispreferivelmente de 1 a 40 miligramas de constituinte ativopor unidade de dosagem, e se a condição do paciente requerera dose pode, como alternativa, ser administrada como umainfusão contínua.EXEMPLOS

Como utilizado aqui, e a menos que de outro modoindicado, as seguintes abreviaturas têm os seguintessignificados: Me se refere a metila (CH3-), Et se refere aetila (CH3CH2-), i-Pr se refere a isopropila ((CH3)2CH2-), t-Bu ou terc-butila se refere a butila terciária ((CH3)3CH-),Ph se refere a fenila, Bn se refere a benzila (PhCH2-), Bz serefere a benzoila (PhCO-), MOM se refere a metóxi metila, Acse refere a acetila, TMS se refere a trimetil silila, TBS serefere a terc-butil dimetil silila, Ms se refere ametanossulfonila (CH3SO2-) , Ts se refere a p-toluenossulfonila (p-CH3PhS02-) , Tf se refere a trifluorometanossulfonila (CF3SO2-) , TfO se refere a trif luorometanossulfonato (CF3SO3-) , D2O se refere a oxido de deutério,DMF se refere a Ν,Ν-dimetil formamida, DCM se refere adicloro metano (CH2Cl2) , THF se refere a tetraidrofurano,EtOAc se refere a acetato de etila, Et2O se refere a éterdietílico, MeCN se refere a acetonitrila (CH3CN) , NMP serefere a 1-N-metil-2-pirrolidinona, DMA se refere a N,N-dimetil acetamida, DMSO se refere a sulfóxido de dimetila,DCC se refere a 1,3-dicicloexil dicarbodiimida, EDCI serefere a 1-(3-dimetil amino propil)-3- etil carbodiimida, Bocse refere a terc-butil carbonila, Fmoc se refere a 9-fluorenil metóxi carbonil, TBAF se refere a fluoreto detetrabutil amônio, TBAI se refere a iodeto de tetrabutilamônio, TMEDA se refere a Ν,Ν,N,N-tetrametil etileno diamina,periodinano Dess Martin ou reagente Dess Martin se refere a1,1,1-triacetóxi-l,1-diidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona, DMAPse refere a 4-N,N-dimetil amino piridina, (i-Pr)2NEt ou DIEAou base de Hunig se refere a Ν,Ν-dietil isopropil amina, DBUse refere a 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, (DHQ)2AQN serefere a diidroquinina antraquinona - 1,4-diil diéter(DHq)2PHAL se refere a diidroquinina ftalazina-1,4-diildiéter, (DHQ)2PYR se refere a diidroquinina 2,5-difenil-4,6-pirimidinediil diéter, (DHQD)2AQN se refere a diidroquinidinaantraquinona-1,4-diil diéter, (DHQD)2PHAl se refere adiidroquinidina ftalazina-1,4-diil diéter, (DHQD)2 PYR serefere a diidroquinidina 2,5-difenil-4,6-pirimidinediildiéter, LDA se refere a diisopropil amida de lítio, LiTMP serefere a 2,2,6,6-tetrametil piperdinamida de lítio, n-BuLi serefere a n-butil lítio, t-BuLi se refere a terc-butil lítio,IBA se refere a 1-hidróxi-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona 1 -óxido, OsO4 se refere a tetróxido de ósmio, m-CPBA se referea ácido meta-cloroperbenzóico, DMD se refere a dioxirano dedimetila, PDC se refere a dicromato de piridínio, NMO serefere a N-metil morfolina-N-óxido, NaHMDS se refere ahexametil disilazida de sódio, LiHMDS se refere a hexametildisilazida, HMPA se refere a hexametil fosforamida, TMSCl serefere a cloreto de trimetil silila, TMSCN se refere acianeto de trimetil silila, TBSCl se refere a cloreto deterc-butil dimetil silila, TFA se refere a ácidotrifluoroacético, TFAA se refere a anidrido trifluoroacético,

AcOH se refere a ácido acético, Ac2O se refere a anidridoacético, AcCl se refere a cloreto de acetila, TsOH se referea ácido acético, Ac2O se refere a anidrido acético, AcCl serefere a cloreto de acetila, TsOH se refere a ácido p-toluenossulfônico, TsCl se refere a cloreto p-toluenossulfonila, MBHA se refere a 4-metil benzidrilamina,BHA se refere a benzidril amina, ZnCl2 se refere a dicloretode zinco (II), BF3 se refere a trifluoreto de boro, Y(Otf)2se refere a trifluorometano sulfonato de ítrio (III),Cu(BF4)2 se refere a tetrafluoroborato de cobre (II), LAH se

refere a hidreto de alumínio de lítio (LiAlH4) , LAD se refere

a deuteride de alumínio de lítio, NaHCO3 se refere abicarbonato de sódio, K2CO3 se refere a carbonato depotássio, NaOH se refere a hidróxido de sódio, KOH se referea hidróxido de potássio, LiOH se refere a hidróxido de lítio,HCl se refere a ácido clorídrico, H2SO4 se refere a ácidosulfúrico, MgSO4 se refere a sulfato de magnésio, e Na2SO4 serefere a sulfato de sódio. 1H NMR se refere à ressonânciamagnética nuclear de próton, 13C NMR se refere à ressonânciamagnética nuclear de carbono-13, NOE se refere ao efeitooverhauser nuclear, NOESY se refere a espectroscopia depermuta e overhauser nuclear, COSY se refere a espectroscopiade correlação homonuclear, HMQC se refere à coerência dequantum multipleto heteronuclear detectado por próton, HMBCse refere à conectividade de ligação múltipla heteronuclear,s se refere a singleto, br s se refere a singleto largo, d serefere a dupleto, br d se refere a dupleto largo, t se referea tripleto, q se refere a quarteto, dd se refere a dupletoduplo, m se refere a multipleto, ppm se refere a partes pormilhão, IR se refere à espectroscopia infravermelha, MS serefere à espectroscopia de massa, HRMS se refere àespectrometria de massa de alta resolução, EI se refere aimpacto por elétron, FAB se refere a bombardeio de átomorápido, CI se refere à ionização química, HPLC se refere àcromatografia líquida de pressão elevada, TLC se refere àcromatografia de camada delgada, Rf se refere ao fator deretenção, Rt se refere a tempo de retenção, GC se refere àcromatograf ia de gás, min é minuto, h é hora, rt ou RT étemperatura ambiente, g é grama, mg é miligrama, kg équilograma, L é litro, mL é mililitro, mol é moles e mmol émilimol.

Para todos os exemplos a seguir, métodos deelaboração e purificação padrão podem ser utilizados e serãoóbvios para aqueles versados na técnica. Metodologiassintéticas que compõem a invenção são mostradas no Esquema 1.Esse Esquema é destinado a descrever a química aplicávelatravés do uso de exemplos específicos e não é indicativo doescopo da invenção.

<formula>formula see original document page 96</formula>

ESQUEMA 1

Os seguintes exemplos não limitadores ilustram osmétodos preferidos dos inventores para realizar o processo dainvenção.

Exemplo 1 - d3-4-metóxi acetanilida

<formula>formula see original document page 96</formula>

A uma suspensão de acetaminofeno (2g, 13,25 mmol)em água (30 mL) foi adicionado NaOH (1,06 g, 26,6 mmol) emtemperatura ambiente. Após dissolução, d6-sulfato de dietila(3,5 g, 26,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada por 6 h. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água eseco para fornecer o produto como um sólido cristalinobranco. Análise 1H-NMR desse material mostrou mais de 98% deincorporação de deutério.

Rendimento: 1,88 g (84%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:2,18 (S, 3H) ; 6,84 (d, 2H) ; 7,2 (br s, 1H) ; 7,4 (d, 2H) .Exemplo 2 - d3-2-nitro-4-metóxi acetanilida

<formula>formula see original document page 97</formula>

A uma suspensão de d3-4-metóxi acetanilida (1,88 g,11,2 mmol) em água (8 mL) e ácido acético (7 mL) foiadicionado 70% de ácido nítrico (1,2 ml) em gotas emtemperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 6h, e o precipitado amarelo foi filtrado, lavado com água eseco. Análise 1H-NMR desse material mostrou mais de 98% deincorporação de deutério.

Rendimento: 1,43 g (60%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:2,26 (S, 3H) ; 7,2 (d, 2H) ; 7,64(s, 1H) ; 8,6(d, 1H) , 10,2 (brs, 1H).

Exemplo 3 - d3-2-amino-4- metóxi acetanilida

<formula>formula see original document page 97</formula>

A uma solução de d3-2-nitro-4- metóxi acetanilida(1,46 g, 6,84 mol) em etanol (36 mL) foi adicionado 10% decarbono de paládio (3 00 mg, 0,28 mmol) e hidrato de hidrazina(0,6 mL, 12,4 mmol) em gotas, e'm temperatura ambiente. Amistura foi agitada até conclusão, o catalisador foi filtradoe o solvente foi removido para fornecer o produto como umsólido branco. Análise 1H-NMR desse material mostrou mais de98% de incorporação de deutério.Rendimento: 785 mg(63%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,2(s, 3H); 6,34 (m, 2H); 7,0(m, 2H).

Exemplo 4 - d3-2-mercapto-5-metóxi benzimidazol

<formula>formula see original document page 98</formula>

Uma suspensão de d3-2-amino-4-metóxi acetanilida(785 mg, 4,29 mmol) e EtOCS2K (844 mg, 5,28 mmol) em EtOH (7ml) e água (2 ml) foi aquecida a 95°C por 5 h. A solução foiresfriada até a temperatura ambiente e deixada em repouso por15 h. 0 produto cristalino é filtrado, lavado com água eseco. Análise 1H-NMR desse material mostrou mais de 98% deincorporação de deutério.

Rendimento: 48 8 mg (62%) . 1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δppm: 2,4 (s, 1H) ; 67 (m, 2H) ; 7,2 (d, 1H) .

Exemplo 5 - 2,3,5-trimetil piridina 1-óxido

<formula>formula see original document page 98</formula>

A uma mistura agitada de 2,3,5-colidina (10 g, 82,5mmol) e ácido acético glacial (40 mL) foi adicionado peróxidode hidrogênio (30% de solução, 20 mL, em gotas) a 65°C. 0banho foi aquecido a 90°C por 1 hora, resfriado a 65°C eperóxido de hidrogênio adicional (30% de solução, 10 mL, emgotas) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a90 °C até conclusão e resfriada à temperatura ambiente. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo brutofoi utilizado diretamente na etapa seguinte.

1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,24 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ;2,5 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).

Exemplo 6 - 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina-1- oxidoO resíduo bruto a partir do exemplo 5 foi colocadoem um banho de gelo e dissolvido em H2SO4 conc. (14 mL) . Asolução foi colocada em um banho a 90°C e uma mistura de 25mL de H2SO4 conc. e 28 mL de ácido nítrico conc. foramadicionados em gotas durante uma hora, e a reação foi mantidaa 90°C até conclusão. A solução foi resfriada até atemperatura ambiente e derramada sobre gelo triturado (-200g) . NaOH sólido (55 g) foi adicionado e a mistura foiextraída com acetato de etila (200 χ 3 mL) ; as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (10 0 mL),salmoura (50 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foiremovido e o resíduo amarelo foi purificado por cromatografiade coluna (5% CH3OH-CH2Cl2) para fornecer o produto como umsólido amarelo sensível a luz.

Rendimento: 9,0 g (84%). 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,22(s, 3H), 2,24 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 8,08 (s, 1H).

Exemplo 7: d10-2 , 3,5-trimetil-4-nitropiridina-1-óxido

<formula>formula see original document page 99</formula>

Um tubo de vidro com tampa de rosca de teflon comparede pesada, seco, equipado com um agitador magnético foicarregado com 2, 3, 5-trimetil-4-nitropiridina-1-óxido (5 g,27,5 mmol) , K2CO3 (3,8 g, 27,5 mmol) e D2O (30 mL) sobnitrogênio. 0 aparelho foi vedado e a mistura foi colocada emum banho de óleo a 150°C por 2 horas. A reação foi resfriadaa temperatura ambiente, NaCl (10 g) e salmoura (50 mL) foiadicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (5 χ50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O solventefoi removido para fornecer 4,2 g de um sólido amarelo comcomportamento de TLC idêntico como o material de partida (R^f= 0,3 em 10% de metanol - DCM). O processo acima foi repetidouma segunda vez para fornecer 3,25 g do produto. A análiseGC-MS desse material mostrou 98,1% de incorporação dedeutério.

Rendimento: 65%. GC-MS: [M]+: 192 (81,6% 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina-1-óxido-dio), 191 (18,3%, 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina-1-óxido-d9).

Exemplo 8 - d12-5-metóxi-2-(4-nitro-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-1H-benzimidazol

<formula>formula see original document page 100</formula>

Uma solução de di0-2,3,5-trimetil-4-nitropiridina-1-óxido (384 mg, 2 mmol) e anidrido metassulfônico (696 mg, 4mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foi aquecida a 95°C por 6horas em tubo de vidro com tampa de rosca de teflon comparede pesada. A reação foi resfriada a 40C e uma suspensãode d3-2-mercapto-5-metóxi benzimidazol (328 mg, 1,79 mmol),etildiisoprpil amina (1,6 ml, 4,8 mmol), dimetil aminopiridina (50 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (4 ml) foiadicionado. A mistura foi agitada por 30 horas em temperaturaambiente, filtrada através de um pad curto de sílica gel (10%metanol-diclorometano). O solvente foi removido e o resíduobruto foi recristalizado a partir de metanol-água parafornecer o produto como um sólido amarelo.

Rendimento: 412 mg (64%). 1H-NMR (d6-acetona) δppm: 6,8 (d, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,4 (d, 1H).

Exemplo 9 -d15-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-1H-benzimidazol<formula>formula see original document page 101</formula>

D12-5-metóxi-2-(4-nitro-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzimidazol (300 mg, 0,84 mmol) ecloreto de benzil trietil amônio (20 mg, 0,1 mmol) foramabsorvidos em 4 ml de d4-metanol e tratados com uma soluçãode 4.78 M de NaOCD3 em d4-metanol (1,76 ml, 8,4 mmol) emtemperatura ambiente. A solução foi aquecida até refluxo por24 horas, resfriada até a temperatura ambiente, diluída comdiclorometano, lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida parafornecer o produto bruto que foi utilizado diretamente naetapa seguinte.

Rendimento: 282 mg (98%) . 1H-NMR (d6-acetona) δppm: 6,79 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,4 (m, 1H).

Exemplo 10 - di5-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-piridina-2-ilmetano-sulfinila)- ΙΗ-benzimidazol (d15-omeprazol)

<formula>formula see original document page 101</formula>

D12-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-1H-benzimidazol (30 mg, 0,087 mmol) foidissolvido em 1,5 ml de clorofórmio, resfriado a -40°C etratado em gotas com uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (15 mg, 1 equiv.) em 0,5 ml de clorofórmio.A reação foi mantida nessa temperatura por 30 minutos,derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio, o solvente foi removido e o resíduo bruto foipurificado por cromatografia de sílica gel para fornecer oproduto (di5-omeprazol) como um sólido branco.

Rendimento: 10 mg (32%) . 1H-NMR (d6-acetona) δ ppm:6,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,58 (m, 1H).

Exemplo 11 - di3-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-lH-benzimidazol (di3-omeprazol)

<formula>formula see original document page 102</formula>

D15-omeprazol (5 mg, 0,014 mol) foi absorvido em0,5 ml de metanol e adicionado em gotas a uma solução 0. IM decarbonato de sódio em H2O (pH = 11,4) em temperaturaambiente; a solução foi agitada por 4 dias, diluída comdiclorometano, lavada com salmoura e seca sobre sulfato demagnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzidapara fornecer o produto como um sólido branco.

Rendimento: 4 mg (80%) . 1H-NMR (d6-acetona) δ ppm:4,7 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,58 (d, 1H) .Exemplo 12 - di0-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzimidazol

<formula>formula see original document page 102</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9 substituindoCD3ONa-CD3OH com CH3ONa-CH3OH.

Exemplo 13 - di0-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5- dimetil piridina-2- ilmetano-sulfinila)-lH-benzimidazol (di0-omeprazol)

<formula>formula see original document page 102</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 14 - dx2-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5- dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1Η-benzimidazol (d12-omeprazol)

<formula>formula see original document page 103</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 15 - d9-5-metóxi-2-(4-nitro-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzimidazol

<formula>formula see original document page 103</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 8.

Exemplo 16 - d12-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzimidazol

<formula>formula see original document page 103</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9.

Exemplo 17 - d7-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzimidazol

<formula>formula see original document page 103</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCD3ONa-CD3OH com CH3ONa-CH3OH.

Exemplo 18 - d12-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d12-omeprazol)<formula>formula see original document page 104</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.

<formula>formula see original document page 104</formula>

Exemplo 19 - d7-5-metôxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d7-omeprazol)

<formula>formula see original document page 104</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.

Exemplo 20 - d20-5-metõxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d10-omeprazol)

<formula>formula see original document page 104</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11.

Exemplo 21 - d9-5-metôxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d9-omeprazol)

<formula>formula see original document page 104</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 22 - d3-5-metóxi-2-(4-nitro-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil-sulfanila)-IH- benzimidazol

<formula>formula see original document page 104</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 8.

Exemplo 23 - d8-5-metõxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2ilmetil-sulfinila)-1H- benzimidazol

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9.Exemplo 24 - d3-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil-sulfanila)-1H- benzimidazol

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCD3ONa-CD3OH com CH3ONa-CH3OH.

Exemplo 25 - d8-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol (d8-omeprazol)

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.

Exemplo 26 - d3-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d3-omeprazol)

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.

Exemplo 27 - d6-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol (d6-omeprazol)

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11Exemplo 28 - d5-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol (d5-omeprazol)

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindo

D2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 29 - 5-metóxi-2-(4-nitro-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil-sulfanila)-1H- benzimidazol

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 8.

Exemplo 30 - d5-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil-sulfanila)-1H- benzimidazol

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9.

Exemplo 31 - 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetil-sulfanila)-1H- benzimidazol

<formula>formula see original document page 106</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCD3ONa-CD3OH com CH3ONa-CH3OH.

Exemplo 32 - d5-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol (d5-omeprazol)<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 33 - omeprazol

<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 34 - d3-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfini1a)-IH- benzimidazol (d3-omeprazol)

<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11.Exemplo 35 - d2-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (d2-omeprazol)

<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 36 - sal de sódio de 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (sal de sódiode omeprazol)

<formula>formula see original document page 107</formula>

O procedimento foi realizado como descrito em Rajue outros, Organic Process Research & Development 2006, 10,33-35, que é pelo presente incorporado a titulo de referênciana íntegra. Hidróxido de sódio (753 mg, 18,8 mmol, 1,14equiv.) foi triturado, derramado em uma mistura de metanol (6mL) e álcool isopropílico (54 mL) e agitado vigorosamente emtemperatura ambiente até ficar homogêneo. A solução foifiltrada através de Celite e o Celite foi lavado com álcoolisopropílico (7 mL). Ao filtrado resultante, omeprazol (5,88g, 17,1 mmol, 1 equiv.) foi adicionado em temperaturaambiente e a mistura foi agitada por 1-2 horas. Oprecipitado foi filtrado e lavado com álcool isopropílico (6mL), e cicloexano(10 mL). O sal cristalino branco foi agitadopor 1-2 horas em temperatura ambiente em uma mistura decicloexano (30 mL) e água (0,5 mL) , filtrado, lavado comcicloexano (15 mL) e seco sob pressão reduzida para fornecer5,73 g de sal de sódio de omeprazol (88% de rendimento).

Exemplo 3 7 - sal de mandalato de (S)-5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol(sal de mandalato de esomeprazol)

<formula>formula see original document page 108</formula>

O procedimento foi realizado como descrito em Rajue outros, Organic Process Research & Development 2006, 10,33-35, que é pelo presente incorporado a título de referênciana íntegra. A uma suspensão de sal de sódio de omeprazol(5,53 g, 15,1 mmol, 1 equiv.) em acetona (60 mL) foramadicionados uma solução de dietil-D-tartrato (3,1 g, 15,1mol, 1 equiv.)em acetona (3 mL) , isopropóxido de titânio (IV)(2,14 g, 7,55 mmol, 0,5 equiv.) e trietil amina (4,75 g, 45,3mmol, 3 equiv.) a 35-40°C. À solução homogênea resultante foiadicionado L-(+)-ácido mandélico (2,64 g, 17,4 mmol, 1,15equiv.). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente eagitada por aproximadamente 1-2 horas. 0 precipitado foifiltrado, lavado com acetona (30 mL) , e seco sob pressãoreduzida para fornecer sal de mandalato de esomeprazol.

Exemplo 38 - (S)-5- metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol (esomeprazol)

<formula>formula see original document page 109</formula>

0 procedimento foi realizado como descrito em Rajue outros, Organic Process Research & Development 2006, 10,33-35, que é pelo presente incorporado a titulo de referênciana integra. Sal de mandalato de esomeprazol (7,5 g) foisuspenso em uma mistura de diclorometano (80 mL) e 5% debicarbonato de sódio (80 mL) e agitado por 15 - 30minutos. Afase orgânica foi separada, e o solvente foi removido sobpressão reduzida para fornecer 7,3 g de esomeprazol.Exemplo 39 - d13- 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (di3-esomeprazol)

<formula>formula see original document page 109</formula>

Preparado de acordo com os exemplos 36, 37 e 38.

Exemplo 40 - sal de magnésio de (S)- 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-1H- benzimidazol(sal de magnésio de esomeprazol)

<formula>formula see original document page 109</formula>O procedimento é realizado como descrito em Raju eoutros, Organic Process Research & Development 2006, 10, 33-35, que é pelo presente incorporado a título de referência naíntegra. Uma solução de metóxido de magnésio foi preparadapela adição de turnings de magnésio (1,31 g, 0,054 mol) ediclorometano (5 raL) a metanol (150 mL) e agitação sobatmosfera de nitrogênio por 2-3 horas, a 40-45°C. A soluçãofoi resfriada a 5 - 10°C e adicionada a uma mistura agitadade esomeprazol (42,0 g, 0,121 mol) e metanol (150,0 mL) , e aagitação foi mantida por 3 horas. Água (2,OmL) foi adicionadae a agitação continuou por 1 hora e a solução foi filtrada. 0licor mãe foi destilado sob pressão reduzida a 35°C. Acetona(400 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora a25-35°C. O precipitado foi filtrado e lavado com acetona (200mL), dissolvido em metanol (222 mL) e água (8 mL) e agitadopor aproximadamente 30 minutos a 25-30°C e filtrado. 0filtrado foi suspenso em água e agitado a 0-5°C poraproximadamente 45 minutos, filtrado, lavado com água (300mL) e seco sob pressão reduzida para fornecer sal de magnésiode esomeprazol.

Exemplo 41 - sal de magnésio de d13- 5-metóxi-2- (4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol(sal de magnésio de di3-esomeprazol)

<formula>formula see original document page 110</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 40.

Exemplo 42 - sal de sódio de (R)- 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol (salde sódio de (R)-omeprazol)<formula>formula see original document page 111</formula>

O procedimento é realizado como descrito em Cotton,e outros, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11(18), 3819-3825, queé pelo presente incorporado a título de referência naíntegra. Água (2,4 mmol), (R,R)-tartrato de dietila (11,4mmol) e tetraisopropóxido de titânio (5,6 mmol) foramadicionados a uma suspensão de 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil-piridina-2-ilmetil sulf inila)-lH-benzoimidazol (18,8mmol) em tolueno (25 mL) a 54°C. A mistura foi agitada por 50minutos a 54°C, resfriada a 30°C e N,N-diisopropil etil-amina(5,6 mol) e hidroperóxido de cumeno (84% em cumeno, 18,2mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por 1 hora, eextraída três vezes com hidróxido de amônio aquoso. Metilisobutil cetona (9 mL) foi adicionado aos extratos aquososcombinados, e o pH foi ajustado com ácido acético. A camadaorgânica foi tratada com 50% de .hidróxido de sódio aquoso(13,2 mmol) e acetonitrila (70 mL) . A solução foi concentradadurante o período no qual produto gradualmente se precipitoupara fornecer sódio de (R)-omeprazol como um sólido branco.1H NMR (DMSO-de) δ 2,15 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H),m3,71 (s, 3H) , 4,5 (m, 2H) , 6,56 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,34(d, 1H), 8,30 (s, 1H).

Exemplo 43 - sal de sódio de dj.3- (R)- 5-metóxi-2-(4-metóxi-3,5-dimetil piridina-2-ilmetano-sulfinila)-IH- benzimidazol(sal de sódio de (di3- (R) -omeprazol)

<formula>formula see original document page 111</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 42.111/133

Exemplo 44 - 2-(3-metil-4-nitro-piridina-2-ilmetilsulfanila)-IH- benzoimidazol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 8.Exemplo 45 - d2-2-[3-metila-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridina-2-ilmetil sulfanila]-IH- benzoimidazol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCF3CD2ONa-CF3CD2OH (Cambridge Isotope Laboratories) porCD3ONa-CD3OD.

Exemplo 46 - d2-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina-2-ilmetano sulfinila]-lH-benzoimidazol (d2-lansoprazol).

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 47 - d4-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina-2-ilmetano sulfinila]-ΙΗ-benzoimidazol (d4-lansoprazol).

<formula>formula see original document page 112</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 48 - d2-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina-2-ilmetano sulfinila]-ΙΗ-benzoimidazol (d2-lansoprazol).<formula>formula see original document page 113</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 4 9 - d6-3-metóxi-l-propanol

<formula>formula see original document page 113</formula>

0 procedimento é realizado como descrito emKulkarni e outros, Synthesis 2004, 4, 595-599, que é pelopresente incorporado a título de referência na íntegra. Umamistura de d6-l,2-propanol (Sigma-Aldrich) (1 mmol), CH3I(1,25 mmol) e HgO (1,5 mmol) em diclorometano foi agitada emtemperatura ambiente por 30 horas. A mistura foi diluída comEt2O, decantada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografiade sílica gel.

Exemplo 50 - d9-3-metóxi-l-propanol

<formula>formula see original document page 113</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 44, substituindoCD3I por CH3I.

Exemplo 51 - d3-3-metóxi-l-propanoI

<formula>formula see original document page 113</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 44, substituindoCD3I por CH3I.

Exemplo 52 - de-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetil sulfanila]-lH-benzoimidazol<formula>formula see original document page 114</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCH3OCD2CD2CD2ONa-CH3OCD2CD2CD2OH por CD3ONa-CD3OD.Exemplo 53 - d6-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-lH-benzoimidazol (dg-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 114</formula>

preparado de acordo com o exemplo 10.

Exemplo 54 - d8-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-ΙΗ-benzoimidazol (d8-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 114</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindo

D2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 55 - dg-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetil sulfanila]-lH-benzoimidazol

<formula>formula see original document page 114</formula>

preparado de acordo com o exemplo 9, substituindoCD3OCD2CD2CD2ONa-CD3OCD2CD2CD2OH por CD3ONa-CD3OD.Exemplo 56 - d9-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-ΙΗ-benzoimidazol (d9-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 114</formula>Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 57 - dn-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-lH-benzoimidazol (dii-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindo

D2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 58 - d3-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetil sulfanila]-lH-benzoimidazol

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10, substituindo

CD3OCH2CH2CH2ONa-CD3OCH2CH2CH2OH por CD3ONa-CD3OD.

Exemplo 59 - d3-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-lH-benzoimidazol (d3-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 60 - ds~2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil- piridina-2-ilmetano sulfinila]-ΙΗ-benzoimidazòl (d5-rabeprazol)

<formula>formula see original document page 115</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindo

D2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 61 - d2-2-[4-(3-metóxi-propóxi)-3-metil-piridina-2-

ilmetano sulfinila]-1H-benzoimidazol (d2-rabeprazol)<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 62 - 2- (4-cloro-3-metóxi-piridina-2-ilmetilsulfanila)-5-diflúor-metóxi-lH-benzoimidazol

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 8.Exemplo 63 - d5-5-difluorométoxi-2-(3,4-dimetóxi-piridina-2-ilmetil sulfanila)-lH-benzoimidazol

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 9.Exemplo 64 - d5-5-difluorometóxi-2-(3,4-dimetóxi-piridin-2-ilmetano sulfinila)-ΙΗ-benzoimidazol (d5-pantoprazol)

<formula>formula see original document page 116</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 10.Exemplo 65 - d3-5-difluorometóxi-2-(3,4-dimetóxi-piridin-2·ilmetano sulfinila)-ΙΗ-benzoimidazol (d3-pantoprazol)

<formula>formula see original document page 116</formula>Preparado de acordo com o exemplo 11.Exemplo 66 - d2-5-difluorometóxi-2-(3,4-dimetóxi-piridin-2-ilmetano sulfinila)-lH-benzoimidazol (d2-pantoprazol)

<formula>formula see original document page 117</formula>

Preparado de acordo com o exemplo 11, substituindoD2O por água e CD3OD por metanol.

Exemplo 67 - Ensaio de estabilidade microssomal de fígadohumano

Ensaios de estabilidade microssomal de fígadohumano foram realizados em 1 mg por mL de concentração deproteína com um sistema de geração de NADPH (1,3 mM NADPH,3,3 mM glicose 6-fosfato e 0.4 U por mL de desidrogenase de6-fosfato glicose) e 3,3 mM MgCl2. Os compostos de testeforam adicionados como soluções de acetonitrila (concentraçãode ensaio final de acetonitrila deve ser <1%) e incubados a37°C com agitação. Alíquotas (150 μΐι) foram removidas a 0,15, 30, 60 e 120 minutos, e acetonitrila gelada (300 μΐΟ foiadicionada para parar as reações. As amostras foramcentrifugadas a 4000 RPM por 5 minutos para precipitar todasas proteínas. Sobrenadantes foram transferidos para tubos demicrocentrífuga e armazenados para análise de LC/MS/MS dameia-vida de degradação dos compostos de teste. Verificou-sedesse modo que os compostos da fórmula (1) que são ilustradosnos Exemplos 10, 11, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 25, 26, 27, 28,32, 34, 39, 41 e 43 acima mostram um aumento de 10% ou maisna meia-vida de degradação, em comparação com a drogaenriquecida de forma não isotópica. Por exemplo, a meia-vidade degradação de d15-omeprazol, d13-omeprazol, di3-(R) -omeprazol e di3-esomeprazol é aumentada em 20 - 60% emcomparação com omeprazol enriquecido de forma não isotópica.Exemplo 68 - Atividade gástrica de, rato, Ligação de Piloro

Os compostos da fórmula (1), de acordo com apresente invenção, foram avaliados em relação à atividadeanti-secretora possível em ratos ligados por piloro. Umaredução de 50% ou mais em acidez gástrica em relação ao grupode controle de veículo é considerada significativa nesseexperimento. Ratos machos derivados de Wistar pesando 210 ±10 g foram jejuados durante a noite. Sob anestesia depropofol (15 mg/kg i.v.), a cavidade abdominal foi exposta euma ligadura foi feita loco abaixo do esfíncter de piloros.D15-Omeprazol (30 mg/kg) e veículo (0,2% NaHC03/0,25% MC/2%Tween 80) foram, cada um, administrados por via oral (PO) 30minutos antes da ligação em um volume de 10 ml/kg de pesocorpóreo. Os animais foram sacrificados 4 horas após e oconteúdo gástrico foi coletado. Após centrifugação, o volumede cada amostra foi medido e a acidez foi determinado portitulação.

<table>table see original document page 118</column></row><table>

Exemplo 69 - metabolismo in vitro utilizando enzimas decitocromo P450 humano

As enzimas de citocromo P450 são expressas a partirdo cDNA humano correspondente utilizando um sistema deexpressão de baculovírus (BD Biosciences). Uma mistura dereação de 0,25 mililitro contendo 0,8 miligramas pormililitro de proteína, 13 milimolar NADP+, 3,3 milimolar deglicose-6-fosfato, 0,4 U/mL de desidrogenase de glicose-6-fosfato, 3,3 milimolar de cloreto de magnésio e 0,2 milimolarde um composto da fórmula 1, o composto enriquecido de formanão isotópica correspondente ou padrão ou controle em 100milimolar de fosfato de potássio (pH 7,4) é incubado a 37°Cpor 2 0 min. Após incubação, a reação é parada pela adição deum solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila, 20% deácido tricloroacético, 94% de acetonitrila/6% de ácidoacético glacial, 70% de ácido perclórico, 94% deacetonitrila/6% de ácido acético glacial) e centrifugada(10.000 g) por 3 minutos. O sobrenadante é analisado porHPLC/MS/MS.

<formula>formula see original document page 119</formula>

Exemplo 70 - inibição in vitro de atividade de H+/K+-ATPasede rim de cão

O procedimento é realizado como descrito em Yoda eoutros Biochem. Biophys. Res. Comm. 1979, 40, 880, que é pelapresente incorporada a título de referência na íntegra. Oscompostos da fórmula 1 ou os compostos enriquecidos de formanão isotópica correspondentes ou padrões ou controles sãoincubados com enzima H+/K+ -ATPase de rim de cão (20microgramas) em tampão HEPES (50 milimolar, pH 7,4) napresença de (milimolar) 140 NaCl, 10 KCl, 3 ATP-Mg, 0,5 EDTA,e PSBs (0-300 micromolar). Ao término da incubação o fosfatoinorgânico liberado a partir de ATP é determinado.

Exemplo 71 - inibição in vitro de atividade de H+/K+-ATPasede vesícula gástrica de estômago do porcoO procedimento é realizado como descrito emLjungstrom e outros Biochim. Biophys. Acta 1984, 769, 209-219, que é pela presente incorporada a título de referênciana íntegra. Vesicuias de membrana contendo H+/K+-ATPase sãopreparadas a partir do estômago do porco. A atividade deATPase é medida a 370C como a liberação de fosfato inorgânicoa partir de ATP. Em detalhe, os compostos da fórmula 1 ou oscompostos enriquecidos de forma não isotópica correspondentesou padrões ou controles em uma concentração única de 10micromolar, ou para determinação de valores de IC50 emconcentrações de 0,01 - 100 micromolar, são pré-incubadas emtampões contendo enzima pH 6,0. Após pré-incubação (37°C, 30min.) o meio de pH 6,0 é ajustado com um tampão HEPES-Trispara pH 7,4. A reação de enzima é iniciada pela adição deTris-ATP. 0 volume de reação total é de 1 mililitro, contendo20 microgramas de proteína vesicular, 4 milimolar de MgCl2,10 milimolar de KCl, 20 microgramas de Nigericina, 2milimolar de Tris-ATP, 10 milimolar de Hepes, eadicionalmente 2 milimolar de Pipes para o meio de pré-incubação em pH 6,0. Após 4 min. a reação é parada pelaadição de 10 microlitros de 50% de ácido tricloroacético. Aproteína desnaturada é girada, e o teor de Pi é determinadocomo descrito (Le Bel, 1978) . A hidrólise de ATP não deveexceder 15%. A inibição é calculada como percentagem deinibição contra estimulação máxima, e IC50 é calculado poranálise de probit.Exemplo 72 - [14C] acúmulo de aminopirina em glândulasgástricas isoladas de coelhos

O procedimento é realizado como descrito emBerglindh e outros, Acta Physiol. Scand. 1976, 96, 150-169,que é pela presente incorporado a título de referência naíntegra. Coelhos (2-3 quilogramas) são sacrificados pordeslocamento/fratura cervical durante anestesia. A mucosagástrica na parte do corpus é raspada e cortada com um par detesouras. Pedaços de mucosa são incubados em um meio contendocolágeno (1 miligrama por mililitro) por 30 - 45 min. a 37°C.A composição de meio (em milimolar) é como a seguir: 100,0NaCl, 5,0 KCl, 0,5 NaH2PO4, 1,0 Na2HPO4, 1,0 CaCl2, 1,5 MgCl2,20,0 NaHCO3, 20,0 HEPES, 2 miligramas por mililitro deglicose, e 1 miligrama por mililitro de albumina de coelho. 0pH é ajustado em 7,4 com 1 M Tris. As glândulas são filtradasatravés de uma malha de náilon para remover fragmentosgrossos e enxaguadas três vezes com meio de incubação. Asglândulas são diluídas a uma concentração final de 2 - 4 mgde peso seco/mililitro. A capacidade das glândulas gástricasde formar ácido é medida com base em acúmulo de aminopirina(AP) (Berglindh, 1976). As amostras de 1,0 mililitro desuspensão de glândula são equilibradas em 1,0 mililitro demeio contendo 0,1 microcurie por mililitro 14C-AP a 37°C emum banho de água de agitação juntamente com compostos daFórmula 1 ou os compostos enriquecidos de forma não isotópicacorrespondentes ou padrões ou controles. Após 2 0 min., 1milimolar dbcAMP é adicionado, seguido por um período deincubação de 45 min. As glândulas são então separadas do meiopor centrifugação breve, e alíquotas de sobrenadante e apelota de glândula digerida são utilizadas para medições emum contador de cintilação de líquido. O acúmulo de AP écalculado como a razão entre AP em água intraglandular e APno meio de incubação (Sack, 1982). Todas as determinações sãofeitas em triplicata. IC50 é calculado por análise probitonde 0% corresponde a basal e 100% a razão de AP estimuladamáxima.

Exemplo 73 - Inibição de secreção de ácido em glândulasgástricas isoladas de coelhos

Glândulas fúndicas de coelho New Zealander sãoobtidas por perfusão de pressão alta da circulação doestômago e subseqüente tratamento de colagenase de pedaços demucosa fúndica. Após as glândulas terem sido lavadas váriasvezes, são colocadas em frascos de 20 mililitros com AMPcíclico dibutiril (1 milimolar) e o composto teste (3 χ IO"8a IO-4 molar) na presença de [14C]-aminopirina (0,125micromolar) e são incubadas a 37°C. 0 incubado é agitado (150oscilações por minuto) por 3 0 minutos e a reação parada porcentrifugação (10 segundos a 20.000 g). A capacidade dasglândulas manterem um gradiente de pH para o meio (pH 7,4) emestimulação com AMP cíclico de dibutiril é medida por meio darazão de concentração de [14C] -aminopirina entre glândulas emeio como descrito em Berglindh e outros, Acta Physiol.Scand. 1976, 96, 150-169.

Exemplo 74 - Inibição de atividade de Urease HelicobacterPYlori

Bactérias incubadas por 3 dias a 37°C sob condiçõesmciroaerof ílicas (85% N2, 10% CO2 e 5% O2) são suavementeraspadas a partir das placas de agar de sangue Columbia elavadas com PBS (137 milimolar NaCl, 5,1 milimolar Na2-HPO4,2,7 milimolar KCl, e 0,88 milimolar KH2PO4) ajustado para opH, que deve ser utilizado no ensaio. A suspensão écentrifugada a 2773 g por 10 min. em temperatura ambiente, eas bactérias são coletadas. Após duas lavagens adicionais, asuspensão é agitada a A560 = 0 , 3. A concentração de Urease deJack bean purificada utilizada (18 microgramas por mililitro,1,28 U/mL) forneceu a mesma atividade de Urease como a suspensão bacteriana. Os compostos da fórmula 1 ou oscompostos enriquecidos de forma não isotópica correspondentesou padrões ou controles são dissolvidos em MeOH ou DMSO equando necessário, submetidos à sonicação por alguns minutos.

Alíquotas são adicionadas às soluções de teste aconcentrações finais de 1, 10 e 100 micromolar (com a exceçãode Flurofamide onde as concentrações utilizadas são 1, 10 e100 nanomolar) e o componente solvente orgânico totalizou51%. As amostras são incubadas por 30 min. a 37°C em um banhode água com agitação suave. A reação é iniciada pela adiçãode 25 partes de reagente A (10 grama de fenol e 50 miligramasde Na2Fe (CN)5NO dissolvido em 1 litro de água) e 25 partesde reagente B (5 grama de NaOH e 8,4 mililitro de NaOCl(Sigma-Aldrich) dissolvido em 1 litro de água). As amostrassão incubadas por um período adicional de 15 min. parapermitir desenvolvimento de cor, após o que alíquotas de 200microlitros são transferidas para placas de microtítulo com96 cavidades. A absorvência a 650 nm é determinada emtemperatura ambiente utilizando (NH3)2SO2 como padrão.

Exemplo 7 5 - atividade anti-Helicobacter pylori emcamundongos

Camundongos SPF são desafiados com bactérias trêsvezes durante um período de 6 dias, e 3 semanas apósinoculação os animais são tratados por via oral de acordo comregimes diferentes por 4 semanas. Seis regimes diferentes sãoselecionados como a seguir: um controle não sem tratamentonão infectado, um grupo sem tratamento infectado paraverificar eliminação espontânea da infecção, um grupoinfectado que recebe somente veículo, um grupo de terapiatripla utilizado como um controle de erradicação positivo, efinalmente, os três grupos a serem estudados, utilizando umcomposto da fórmula 1, o composto enriquecido de forma nãoisotópica correspondente ou padrão ou controle e uma doseterapêutica de Flurofamide.

Veículo de Methocel (0,1 mililitro) ajustado em pH6 com ácido cítricô é utilizado e dado duas vezes por dia. Oscompostos são fornecidos dissolvidos ou suspensos no veículo,e as quantidades mencionadas são por camundongo, peso médiocorpóreo de 3 0 gramas, e por dia. Soluções de estoque oususpensões são armazenadas congeladas.

A terapia tripla é composta de 0,185 miligrama debismuto, 0,675 miligrama de metro,nidazol, e 1.500 miligramade tetraciclina e é administrada uma vez por dia por 2semanas seguido por bismuto sozinho uma vez por dia por mais2 semanas. Nesse grupo de animais, veículo individualmente éadministrado na segunda ocasião de dosagem diária.

Os compostos da fórmula 1, os compostosenriquecidos de forma não isotópica correspondentes oupadrões ou controles (125 micromol por kg) ou Fluromanide(230 micromol por kg) são individualmente dosados duas vezespor dia por 4 semanas. Os animais são sacrificados 24 h ou 5semanas após cessação do tratamento para medir supressão eerradicação, respectivamente. A avaliação é feita porchecagem de espécimes de estômago de camundongo em relação àatividade de Urease, e a taxa tanto de supressão como deerradicação para cada regime é expresso como o número deanimais positivos para Urease divididos pelo número deanimais checados χ 100% como descrito em Dick-Hegedus eoutros Scand. J. Gastroenterol. 1991, 26, 909-915 Hazell eoutros Am. J. Gastroenterol. 1987, 82, 292-296, ambos osquais são incorporados a título de referência na íntegra.

Exemplo 76 - elevação de níveis de gastrina de soro em ratosligados por piloro

Esse estudo é executado em ratos Wistar fêmeas comodescrito por Shay e outros Gastroenterology 1954, 26, 906-913e Herling e outros Eur. J. Pharmacol. 1988, 156, 341-350, osquais são ambos incorporados a título de referência naíntegra. 0 alimento é retirado 16 h antes do início doestudo, e a água está disponível ad libitum. Após ligação depiloros (executada sob anestesia) os compostos da fórmula 1ou os compostos enriquecidos de forma não isotópicacorrespondentes ou padrões ou controles são administrados por

via intraperitoneal (ip) . Os compostos da fórmula 1 ou oscompostos enriquecidos de forma não isotópica correspondentesou padrões ou controles são suspensos em Tilose (1%) eadministrados em um volume de 2 mililitro por quilograma emuma dose de 5 miligramas por quilograma. Secreção de ácidogástrica é estimulada por uma injeção subcutânea (sc) deDesglugastrin em uma dose de 4 00 microgramas por quilograma.

Essa injeção mencionada por último é repetida 1 h após. Trêshoras após o início do experimento, os animais sãosacrificados, o estômago é excisado, e o suco gástricoacumulado é coletado e seu volume medido. A concentração deácido é medida por eletrotitulação contra 100 milimolar de NaOH a um ponto final de pH 7. Saída total de ácido (milimolde H+/3 horas) é calculado. A percentagem de inibição dogrupo de ratos tratados é calculada contra o grupo decontrole.

Exemplo 77 - inibição de secreção de ácido gástrico em ratos com perfusão de lúmen de estomago

Secreção de ácido gástrico em ratos Sprague-Dawleymachos anestesiados é determinada como descrito por BarrettJ. Pharm. Pharmacol. 1966, 18, 633-639 e Herling e outrosEur. J. Pharmacol. 1988, 156, 341-350, ambos são incorporadosa título de referência na íntegra. Os animais são submetidosa jejum por 18 h antes do experimento e recebem água adlibitum. São anestesiados com 30% (peso/v) de uretano (5miligramas por quilograma im) e submetidos a traqueotomia. Oesôfago e piloro são ligados, e uma cânula de perfusão delúmen duplo é inserida e fixada no estômago-dianteiro. Oestômago é submetido à perfusão continuamente com soluçãosalina quente (37°C) em uma taxa de 1 mililitro por minuto. Omeio de perfusão é coletado em períodos de 15 minutos e suaconcentração de ácido medida por eletrotitulação contra 100milimolar de NaOH a um ponto final de pH 7, e rendimento deácido (micromolar de H+/15 minutos) é calculado. Paraestimular secreção de ácido, histamina (10 miligramas porquilograma por hora) é administrada após um período basal de45 minutos por infusão iv. na veia jugular, e a observaçãocontinua até que o rendimento de ácido atinja um platôestável (Herling, 1986). Os compostos da fórmula 1 ou oscompostos enriquecidos de forma não isotópica correspondentesou padrões ou controles são administrados iv (25%, DMSO, 1mililitro por rato). A inibição máxima é calculada comopercentagem de alteração versus valor de pré-dose eapresentada como média +/- SEM.

Exemplo 78: Inibição de secreção de ácido gástrico em cãescom bolsa Heidenhain

Cães Beagle machos são equipados com uma bolsaHeidenhain como descrito em De Vito e outros, J. Appl.Physiol. 1959, 14, 138-139 e Herling e outros Eur. J.Pharmacol. 1988, 156, 341-350, ambos os quais sãoincorporados a titulo de referência na íntegra. Para estudosde administração intraduodenal (id), três cães receberam umacânula adicional na flexura dudenojejunalis. Os cães sãotreinados para permanecer em um Pawlow stand. 0 alimento éretirado 18 h antes do experimento e a água está disponívelad libitum. Secreção de ácido gástrico é induzida com umainfusão iv de 0,05 miligrama por qui lograma por h dehistamina, que produz uma estimulação máxima. 0 suco gástricoé coletado a partir da bolsa em intervalos de 3 0min, e aacidez é medida por titulação contra 100 milimolar de NaOH aum ponto final de pH 7, e rendimento de ácido (milimol H+/3 0minutos) é calculado. Os compostos da fórmula 1 ou oscompostos enriquecidos de forma não isotópica,correspondentes, ou padrões ou controles (em 25% de DMSO) sãoadministrados em doses de 0,3 miligrama por quilograma iv ou1 miligrama por quilograma id em um volume de 20 mililitrospor cão assim que a secreção de ácido estabiliza. A inibiçãomáxima é calculada como percentagem de alteração contra valorde pré-dose e apresentada como média =/- SEM. Valores ED50 elimites de confiança (95%) são calculados de acordo comLichtfield e Wilcoxon, Lichtfield e outros J. Pharmacol. Exp.Therp. 1949, 99-113, que é incorporado pelo presente a títulode referência na íntegra.

Exemplo 79 - determinação de níveis de gastrina de soro emratos

Ratas Wistar são tratadas por via oral por 10semanas com 3 0 miligramas por quilograma por dia de compostosda fórmula 1 ou os compostos enriquecidos de forma nãoisotópica correspondentes ou padrões ou controles. Nos dias 1a 3, as ratas receberam o composto por administraçãointraperitoneal (ip), para causar inibição de ácido gástricoe portanto reduzir a degradação acídica de compostos de testeadministrados por via oral, subseqüentes em 10 semanas. Oscompostos são suspensos em mucilagem de amido de batata (20miligramas por mililitro) e administrados em um volume de 2mililitros por quilograma. Um grupo de controle também éincluído no experimento. As amostras de sangue são coletadaspor via retroorbital durante anestesia. Níveis de gastrina desoro (picograma por mililitro) são determinados utilizando umkit RIA comercialmente disponível e apresentado como média+/- SEM. Diferenças significativas (p <0,05) são calculadospor teste-t de Students.

Exemplo 8 0 - Estudos de metabolismo humano

Uma mistura contendo uma quantidade igual de umcomposto da fórmula Ieo composto enriquecido de forma nãoisotópica correspondente ou padrão ou controle sãoadministrados aos sujeitos por via oral ou por infusãointravenosa. Espécimes de sangue são tirados antes da dosageme em 0,2, 5, 15, 20 e 45 minutos, e 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6,8, 12, 24 e 4 8 horas após a dose. Soro é decantadoimediatamente, e armazenado a -10°C. Concentrações de soro docomposto e o composto enriquecido de forma não isotópicacorrespondente ou padrão ou controle são analisados porHPLC/MS/MS.

Referências citadas - as revelações de cada uma dasseguintes referências são incorporadas a título de referência na íntegra.

Documentos de Patente U.S.

US 4,069,346 de 14 de Fevereiro de 1977 - McCarty. US 5,386,032 de 31 de Janeiro de 1995 - Brandstrom. US 5,589,491 de 31 de Dezembro de 1996 - Nakanishi. US 5,599,794 de 4 de Fevereiro de 1997 - Eek. US 5,629,305 de 13 de Maio de 1997 - Eek. US 5,690,960 de 25 de Novembro de 1997 - Bengtsson. US 5,714,505 de 3 de Fevereiro de 1998 - Hasselkus. US 5,731,002 de 24 de Março de 1998 - Olovson. US 5,817,338 de 6 de Outubro de 1998 - Bergstrand. US 5,846 ,514 de 8 de Dezembro de 1998 - Foster. US 5,877 ,192 de 2 de Março de 1999 - Lindberg. US 5,900 ,424 de 4 de Maio de 1999 - Kallstrom. US 5,948 ,789 de 7 de Setembro de 1999 - Larsson. US 5,958 ,955 de 28 de Setembro de 1999 - Gustavsson US 6,013 ,281 de 11 de Janeiro de 2000 - Lundberg. US 6,090 ,827 de 18 de Julho de 2000 - Erickson. US 6,132 ,770 de 17 de Outubro de 2000 - Lundberg. US 6,132 ,771 de 17 de Outubro de 2000 - Depui. US 6,136 ,344 de 24 de Outubro de 2000 - Depui. US 6,221 ,335 de 24 de Abril de 2001 - Foster. US 6,245 ,913 de 12 de Junho de 2001 - Singh. US 6,284 ,271 de 4 de Setembro de 2 001 - Lundberg. US 6,303 ,788 de 16 de Outubro de 2001 - Cotton. US 6,333 ,342 de 25 de Dezembro de 2001 - Foster. US 6,334 ,997 de 1 de Janeiro de 2002 - Foster. US 6,365 ,184 de 2 de Abril de 2002 - Depui. US 6,342 ,507 de 29 de Janeiro de 2002 - Foster.US 6,476,058 de 5 de Novembro de 2002 - Foster.US 6,503,921 de 7 de Janeiro de 2003 - Naicker.US 6,593,339 de 15 de Julho de 2003 - Eek.US 6,605,303 de 12 de Agosto de 2003 - Karehill.US 6,605,593 de 12 de Agosto de 2003 - Naicker.US 6,610,323 de 26 de Agosto de 2 003 - Lundberg.US 6,613,739 de 2 de Setembro de 2 003 - Naicker.US 6,623,759 de 23 de Setembro de 2003 - Heese.US 6,710,053 de 23 de Março de 2004 - Naicker.US 6,818,200 de 16 de Novembro de 2004 - Foster.US 6,884,429 de 26 de Abril de 2005 - Koziak.

Outras Referências

Center for Drug Evaluation and Research, número dedepósito 21-153/21-154 para Esomeprazol Magnésio (Nexium).

Altermatt, Câncer 1998, 62(3), 462-466, "Heavywater delays growth of human carcinoma in nude-mice".

Altermatt, International Journal of Câncer 1990,45(3), 475-480, "Heavy water enhances the antineoplasticeffect of 5/fIuoro-Uracil and Bleomycin in nude mice bearinghuman carcinoma".

Barrett J. Pharm. Pharmacol. 1966, 18, 633-639,"Specific stimulation of gastric acid secretion by apentapeptide derivative of Gastrin"

Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals inMan, 2004, 7th Edition.

Berglindh et al Acta Physiol. Scand. 1976, 97, 401-414, "Effects of secretagogues on oxygen consumption,aminopyrine accumulation and morphology in isolated gastricglands"

Berglindh et al Acta Physiol. Scand. 1976, 96, 150-169, "A method for preparing isolated glands from the rabbitgastric mucosa"

Brandstrom, Acta Chemica Scandinavica 1989, 43,595-611, "Chemical reactions of Omeprazole analogues. VI. Thereaction of Omeprazole in the absence of 2-mercaptoethanol."

Browne, Synthesis and Applications of IsotopicallyLabelled Compounds, Proceedings of the InternationalSymposium, 7th, Dresden, Germany, June 18-22, 2000, 519-532,"Stable Isotopes in Pharmaceutical Research and Development"

Browne, Pharmacochemistry Library, 1997, 26,"Stable isotopes in pharmaceutical research"

Browne, Pharmaeoehemistry Library, 1997, 26, 13-18,

"Isotope effect: implications for pharmaceuticalinvéstigations"

Browne, Clinicai Pharmacology & Therapeutics, 1981,29(4), 511-15, "Kinetic equivalence of stable-isotope-labeledand unlabeled phenytoin".

Browne, Journal of Clinicai Pharmacology 1982,

22(7), 309-15, "Pharmacokinetic equivalence of stable-isotope-labeled and unlabeled drugs. Phenobarbital in man".

Browne, Synth. Appl. Isot. Labeled Compd. Proc.Int. Symp. 1983, Meeting Date 1982, 343-8, "Applications of

stable isotope tracer methods to human drug interaction

studies".

Browne, Therapeutic Drug Monitoring 1984, 6(1), 3-9, "Applications of stable isotope methods to studying theclinicai pharmacology of antiepiletic drugs in newborns,

infants, children, and adolescents".

Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000,11(18), 3819-3825, "Asymmetric Synthesis of Esomeprazole".

Crowe, Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals, 1986, 23(1), 21-33, "The Preparation of

14C, 35S and 13C Labelled forms of Omeprazole" .

De Vito et al J". Appl. Physiol. 1959, 14, 138-139,"Techniques in Heidenhain Pouch experiments".

Dick-Hegedus et al Scand. J. Gastroenterol. 1991,26, 909-915, "Use of a mouse model to examine anti-Helicobacter pylori agents".

Ding et al Journal of Neurochemistry 1995, 65(2),682-690, "Mechanistic Positron Emission Tomography Studies of6-[18F]Fluorodopamine in Living Baboon Heart: SelectiveImaging and Control of Radiotraeer Metabolism Using theDeuterium Isotope Effect".

Foster, Trends in Pharmacological Sciences 1984,5(12), 524-527.

Garland, Synth. Appl. Isot. Labeled Compd. Proc.Int. Symp. 2nd, 1986, Meeting Date 1985, 283-284.

Hazell et al Am. J. Gastroenterol. 1987, 82, 292-296, 'Deteetion of Campylobacter pylori as a marker ofbacterial colonisation and gastritis".

Herling et al Uur. J. Pharmacol. 1988, 156, 341-350, "Effects of Verapamil on gastric acid secretion in-vitroand in-vivo"

Herling et al. Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 233-239, "The stimulatory effect of Forskolin ongastric acidsecretion in rats"

Hoffmann, Drug Metabolism and Disposition 1986,14(3), 341-348, "Identification of the main urinarymetabolites of Omeprazole after an oral dose to rats anddogs".

Kaufman, Phys. Rev. 1954, 93, 1337-1344, "Thenatural distribtion of tritium".

Ko et al British Journal of Clinicai Pharmacology2000, 49(4), 343-351, "In Vitro Inhibition of the CytochromeP450 (CYP450) System by the Antiplatelet Drug Ticlopidine:Potent Effect on CYP2C19 and CYP2D6".

Kritchevsky, Annals of the New York Academy ofScience 1960, vol. 84, artigo 16, "Deuterium isotope effectsin Chemistry and Biology"Kuehler, J. Med. Chem. 1995, 38, 4906-4916,"Strueture-Aetivity Relationship of Omeprazole and Analogs aspylori Urease Inhibitors".

Kubo, Chem. Pharm. Buli. 1990, 38 (10), 2853-2858,"Synthesis of 2[[(4-fluoroalkoxy-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazoles as antiulcer agents".

Kulkarni et al, Synthesis, 2004, 4, 595-599,"Sythnesis of the Marine Compound (2R,5Z,9Z)-2-Methoxyhexacosa-5,9-Dienoid Acid Via a Lipase-CatalyzedResolution and a Novel O-Alkylation Protocol"

Kushner, Can. J. Physiol. Pharmacol. 1999, 77, 79-88, "Pharmacological uses and perspectives of heavy water anddeuterated compounds".

Lampreet, European Journal of Cell Biology 1990,51(2) 303-312, "Mitosis arrested by deuterium oxide - lightmicroscopic, immunofluorescence and ultrastructuralcharacterization".

Le Bel et al Anal. Biochem. 1978, 85, 86-89,"Convenient method for the ATPase assay".

Lewis, J. Am. Chem. Soe. 1968, 90, 4337, "Theinfluence of tunneling on the relation between tritium anddeuterium isotope effects. The exchange of 2-nitropropane-2-

Li et al Rapid Communications in Mass Spectrometry2005, 19(14), 1943-1950, "SimultaneousIy Quantifying ParentDrugs and Screening for Metabolites in Plasma PharmaeokinetieSamples Using Seleeted Reaetion Monitoring Information-Dependent Aequisition on a Qtrap Instrument".

Liehtfield et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96,99-113, "A simplified method of evaluating dose-effectexperiments".

Lindberg, J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329, "Themechanism of action of the antisecretory agent Omeprazole".Ljungstróm et al Biochim. Biophys. Acta 1984, 769,209-219, "Characterization of proton-transporting membranesfrom resting pig gastric mucosa".

March, Advanced Organic Chemistry, 1992, A- edição,226-230.

Pohl, Drug Metabolism Reviews 1985, Data Volume1984, 15(7), 1335-1351.

Roecker, J. Am. Chem. Soe. 1987, 109, 746, "Hydridetransfer in the oxidation of alcohols by [(bpy) 2 (py) Ru (Q) ]2+.A kH/kD kinetic isotope effect of 50".

Raju et al. Organic Process Research & Development,2006, 10, 33-35, "Preparation of Optically Pure Esomeprazoleand Its Realted Salt".

Sack et al Am. J. Physiol. 1982, 243, G313-G319,"Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands: ananalysis of the technique".

Schroeter, European Journal of Cell Biology 1992,58(2), 365-370, "Deuterium oxide arrests the cell-cycle ofPTK2 cells during interphase".

Shay et al Gastroenterology 1954, 26, 906-913,'Quantitative method for measuring spontaneous gastricsecretion in the rat".

Stenhoff, Journal of Chromatography B 1999, 734,191-2 01, "Determination of the enantiomers of Omeprazol inblood plasma by normal-phase liquid chromatography anddetection by atmospheric pressure ionization tandem massspectrometry."

Tolonen, European Journal of PharmaceuticalSciences 2005, 25, 155-162, "A simple method fordifferentiation of monoisotopic drug metabolites withhydrogen-deuterium exchange liquid chromatography/electrospray mass spectrometry".

Thomson, International Series of Monographs on Pureand Applied Biology, Modern trends in Physiological Sciences,1963, "Biological Effects of deuterium"

Urey, Phys. Rev. 1932, 39, 164 "A hydrogen isotope

of mass 2"

Yoda et al Biochem. Biophys. Res. Coxim. 1979, 40,

880 "On the reversibility of binding of cardiac steroids to apartially purified Na+/K+-activated ATPase from beef brains" .

Embora a invenção tenha sido descrita comreferência aos exemplos acima, será entendido quemodificações e variações são abrangidas no espírito e escopoda invenção. Por conseguinte, a invenção é limitada somentepelas reivindicações a seguir.

Claims (45)

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de apresentar aFórmula 1:<formula>formula see original document page 135</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de (+)-enantiômero e o (-)- enantiômero, um diastereômeroindividual, uma mistura de diastereômeros, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga dosmesmos, em que:R1, R4, R9 e R10 são, cada um, independentementehidrogênio ou deutério;R2, R3, R6, e R0 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério;C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contémpelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 é pelo menos cerca de 1%.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido composto contémcerca de 90% em peso ou mais do (-)-enantiômero do referidocomposto e cerca de 10% em peso ou menos do (+) -enantiômerodo referido composto.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido composto contémcerca de 90% em peso ou mais do ( + ) -enantiômero do referidocomposto e cerca de 10% em peso ou menos do (-)-enantiômerodo referido composto.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida alquila éselecionada do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, e tert-butila.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida alquila éselecionada do grupo consistindo em metóxi, etóxi, n-pro óxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, e tert- butóxi.

6. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser selecionadodo grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 137</formula><formula>formula see original document page 138</formula><formula>formula see original document page 139</formula><formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula><formula>formula see original document page 142</formula><formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula><formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula><formula>formula see original document page 148</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de (+)-enantiômero e o (-)- enantiômero, uma mistura de cerca de 90% em peso ou mais de (-)-enantiômero e cerca de 10% empeso ou menos de (+)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% em peso ou mais de ( + ) -enantiômero e cerca de 10% empeso ou menos de (-)-enantiômero, um diastereômeroindividual, uma mistura de diastereômeros, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga dosmesmos.

7. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser selecionadodo grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 149</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de (H-)-enantiômero e o (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90%em peso ou mais de (-)-enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (+)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% empeso ou mais de ( + ) - enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, umamistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, ou pró-droga dos mesmos.

8. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser selecionadodo grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 150</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de (+)-enantiômero e o (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90%em peso ou mais de (-)-enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% empeso ou mais de ( + ) - enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, umamistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, ou pró-droga dos mesmos.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de acordo com a reivindicação 1, ou um enantiômerosimples de um composto de acordo com a Reivindicação 1, umamistura de (+)-enantiômero e o (-)-enantiômero de umcomposto de acordo com a Reivindicação 1, uma mistura decerca de 90% em peso ou mais de (-)- enantiômero e cerca de10% em peso ou menos de ( + ) -enantiômero de um composto deacordo com a Reivindicação 1, uma mistura de cerca de 90% empeso ou mais de ( + ) - enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (-)-enantiômero de um composto de acordo com aReivindicação 1, um diastereômero individual de um compostode acordo com a Reivindicação 1 uma mistura dediastereômeros de um composto de acordo com a Reivindicação-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-droga dos mesmos, com um veiculo farmaceuticamenteaceitável.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referidacomposição é adequada para administração por infusão oral,parenteral, ou intravenosa.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referidaadministração oral compreende administrar um comprimido ouuma cápsula.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com areivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referidocomposto da Reivindicação 1 é administrado em uma dosediária total de 0,5 miligrama a 80 miligramas.

13. FORMA DE DOSAGEM EFERVESCENTE, caracterizado pelofato de compreender um primeiro e um segundo componente, emque o referido primeiro componente é um ou mais excipientesefervescentes, e o referido segundo componente é uma misturacompreendendo um composto de Fórmula 1, um agente debloqueio beta, e opcionalmente um excipientefarmaceuticamente aceitável;em que o referido composto de Fórmula 1 tem aestrutura:<formula>formula see original document page 151</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de ( + )-enantiômero e o (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90%em peso ou mais de (-)-enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de ( + ) -enantiômero, uma mistura de cerca de 90% empeso ou mais de ( + ) - enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, umamistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, ou pró-droga dos mesmos em que:R1, R4, Rg e Rio sao, cada um, independentementehidrogênio ou deutério;R2, R3, R6, e R8 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contémpelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 é pelo menos cerca de 1%.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DE COMPRIMIDOSUNITÁRIOS MÚLTIPLOS, caracterizado pelo fato de compreenderum primeiro componente, um segundo componente, em que oreferido primeiro componente compreende um ou mais agentesantibactericidas com atividades similares ou diferentes, e oreferido segundo componente é um composto de Fórmula 1, naforma de péletes cobertos com uma camada de polímero derevestimento entérico;em que o referido composto de Fórmula 1 tem aestrutura:<formula>formula see original document page 152</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura de ( + )-enantiômero e o (-)-enantiômero, uma mistura de cerca de 90%em peso ou mais de (-)-enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de ( + )-enantiômero, uma mistura de cerca de 90% empeso ou mais de ( + ) - enantiômero e cerca de 10% em peso oumenos de (-)-enantiômero, um diastereômero individual, umamistura de diastereômeros, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, ou pró-droga dos mesmos em que:R1, R4, R9 e R10 são, cada um, independentementehidrogênio ou deutério;R2, R3, R6, e R8 são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila, e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contémpelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 é pelo menos cerca de 1%.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que os referidos péletescompreendem péletes resistentes a ácido em que a referidaresistência ácida dos péletes de revestimento entéricos nãoé significantemente afetada por compressão dos referidospéletes com outros componentes de comprimido durante aconfecção do comprimido, em que o referido primeirocomponente é separado do referido segundo componente porcamada de revestimento entérica cobrindo o referido segundocomponente.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que o agente antibactericida éselecionado do grupo consistindo em amoxicilina,claritromicina, metronidazola e uma combinação dos mesmos.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DE COMPRIMIDOSUNITÁRIOS MÚLTIPLOS, caracterizado pelo fato de compreenderum primeiro componente, um segundo componente e um terceirocomponente opcional, em que o referido primeiro componente éum composto da Fórmula 1 na forma de péletes cobertos comuma camada polimérica de revestimento entérica, o referidosegundo componente compreende pelo menos uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAID) e o referido terceirocomponente opcional compreende um excipientefarmaceuticamente aceitável, em que o referido segundocomponente é separado do referido primeiro componente pelareferida camada de revestimento entérica cobrindo o referidoprimeiro componente;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 154</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-) e um diastereômero individual, uma misturade diastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi; contanto queo referido composto da Fórmula 1 contenha pelo menos umátomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a Reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que os referidos péletescompreendem péletes resistentes a ácido em que a resistênciaa ácido dos referidos péletes revestidos entéricos não ésignificativamente afetada pela compressão dos referidospéletes com outros componentes de comprimido durante aconfecção do comprimido.

19. FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃOPROLONGADA, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto da Fórmula 1, uma matriz hidrofilica ouhidrofóbica, uma camada de separação solúvel em água, umacamada de revestimento entérica e opcionalmente um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 156</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

20. FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA REVESTIDA ENTÉRICA,caracterizado pelo fato de compreender um composto daFórmula 1, uma membrana semipermeável quebrável e uma oumais substâncias incháveis, em que a forma de dosagemcompreende uma parte de liberação de inibidor instantânea epelo menos uma parte de liberação de inibidor retardada e écapaz de dar uma liberação descontínua de um composto daFórmula 1 na forma de pelo menos dois pulsos consecutivos separados no tempo de cerca de 0,1 até cerca de 24 horas; emque o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 157</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero(+) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

21. FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA ESTÁVEL PARAADMINISTRAÇÃO ORAL A SUJEITOS MAMÍFEROS, caracterizado pelofato de compreender um composto da Fórmula 1 e,opcionalmente, um ou mais adjuvantes farmacêuticosencerrados em uma camada reativa intermediária compreendendoum material em camadas polimérico resistente a suco gástricoparcialmente neutralizado com álcali e tendo capacidade detroca de cátions e uma camada externa resistente a sucogástrico;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 158</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero(+) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero (+) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero (+) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

22. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aproduzir o efeito de variação diminuída entre indivíduos nosníveis de plasma do referido composto ou um metabólito domesmo durante tratamento de doenças relacionadas a ácidogástrico em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 159</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ), uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2- ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

23. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aproduzir o efeito de níveis médios elevados no plasma doreferido composto ou níveis médios diminuídos no plasma depelo menos um metabólito do referido composto por unidade dedosagem em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 161</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero (+) eenantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou mais em pesodo enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (+), uma mistura de cerca de 90% ou mais em pesodo enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

24 . MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase produz o efeito de um aumento menos pronunciado emníveis de gastrina em sujeitos mamíferos durante otratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico emcomparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 162</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

25. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase produz o efeito de uma inibição diminuída de pelomenos uma isoforma de citocromo P450 em sujeitos mamíferosdurante o tratamento de doenças relacionadas a ácidogástrico em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 163</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que a referida isoforma decitocromo P450 é selecionada do grupo consistindo em CYPlAl,CYP1A2, CYPlBl, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1,CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11,CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1,CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI1A1,CYPIlBl, CYPl 1B2, CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP26A1,CYP26B1, CYP2 7A1, CYP27B1, CYP39, CYP4 6 e CYP51,

27. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃ0 DE SECREÇÃ0 DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aevocar um efeito anti-secreção aperfeiçoado durante otratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico emcomparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 165</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-) , uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

28. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase evoca um efeito clínico aperfeiçoado compreendendotaxa acelerada de cura e taxa acelerada de alívio de sintomadurante o tratamento de doenças relacionadas a ácidogástrico em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 166</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-) , uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, Rs e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2- ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO27 C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

29. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANAPROVOCADA OU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI, caracterizadopelo fato de administrar a um sujeito mamífero comnecessidade do tratamento uma quantidade eficaz de uma drogaanti-inflamatória não esteroidal liberadora de óxido nítricô(NSAID) e um composto da Fórmula 1;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 167</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,R4 R10Formula 1C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

30. MÉTODO, de acordo com a Reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que a referida NSAID e o referidocomposto da Fórmula 1 são administrados simultaneamente, ouseparadamente ou seqüencialmente.

31. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que oreferido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 168</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, Rg e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2- ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

32. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FÓRMULA 3,caracterizado pelo fato de contactar um composto da Fórmula-2 com oxido de deutério sob condições para produzir compostoda Fórmula 3,<formula>formula see original document page 169</formula>em, que R14 e Rn são independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio e deutério;R12 and R13 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em -CH3, -CDH2, -CD2H e -CD3,onde a reação é conduzida em um solvente ou uma misturade solventes selecionados do grupo consistindo em ôxido dedeutério, 1,4-dioxana, acetona, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil acetamida, N-metilpirrolidina, dimetilsulfóxido, na presença de um catalisador selecionado dogrupo consistindo em carbonato de sódio, carbonato depotássio e DBU, e a uma temperatura na faixa de cerca de O°Caté cerca de 500°C, por 0,01 a 240 horas, a um pH na faixade cerca de 1 até cerca de 14 e a uma pressão na faixa decerca de 1 mBar até cerca de 350 Bar.

33. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida napresença de radiação de microondas focalizada utilizando umreator de quartzo a uma pressão na faixa de cerca de 1 Bar acerca de 25 Bar, um ajuste de potência na faixa de cerca de-1 W por litro de solvente até cerca de 900 W por litro desolvente, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C atécerca de 500°C, por 0,01 a 5 horas, a um pH na faixa decerca de 1 até cerca de 14.

34. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DA FÓRMULA 5,caracterizado pelo fato de contactar um composto da Fórmula-4 com óxido de deutério sob condições para produzir compostoda Fórmula 5,<formula>formula see original document page 170</formula>em que, R14 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio e deutério;R12, R13 e R15 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em - CH3, -CDH21 -CD2H e -CD3,onde a reação é conduzida em um solvente ou uma misturade solventes selecionada do grupo consistindo em óxido dedeutério, 1,4-dioxano, acetona, acetonitrila, dimetilformamida, dimetil acetamida, N-metilpirrolidina, dimetilsulfóxido, na presença de um catalisador selecionado dogrupo consistindo em carbonato de sódio, carbonato depotássio e DBU, e a uma temperatura na faixa de cerca de 0°Caté cerca de 500°C, por 0,01 até 240 horas, a um pH na faixade cerca de 1 até cerca de 14, e a uma pressão na faixa decerca de 1 mBar até cerca de 350 Bar.

35. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida napresença de radiação de microondas focalizada utilizando umreator de quartzo a uma pressão na faixa de cerca de 1 Bar acerca de 25 Bar, um ajuste de potência na faixa de cerca deIW por litro de solvente até cerca de 900 W por litro desolvente, a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C atécerca de 500°C, por 0,01 a 5 horas, a um pH na faixa decerca de 1 até cerca de 14.

36. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aproduzir variação entre indivíduos diminuída em níveis deplasma do referido composto ou um metabólito do mesmodurante o tratamento de doenças relativas a ácido gástricoem comparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 172</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2- ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

37. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PAFlA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aproduzir níveis médios no plasma elevados do referidocomposto ou níveis médios no plasma diminuídos de pelo menosum metabólito do referido composto por unidade de dosagem emcomparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 173</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ), uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

38. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase produz o efeito de um aumento menos pronunciado emníveis de gastrina em sujeitos mamíferos durante o tratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico emcomparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 174</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero(+) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 sao cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R3 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

39. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase produz o efeito de uma inibição diminuída de pelomenos uma isoforma de citocromo P450 em sujeitos mamíferosdurante o tratamento de doenças relacionadas a ácidogástrico em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 176</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

40. USO, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que a isoforma de citocromo P450 éselecionada do grupo consistindo em CYPlAl, CYP1A2, CYPlBl,CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4,CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2,CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1,CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI1A1, CYPI1B1, CYP11B2,CYP17, CYPl9, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1,CYP27B1, CYP3 9, CYP46, e CYP51.

41. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, Kt-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 de modo aevocar um efeito anti-secreção aperfeiçoado durante otratamento de doenças relacionadas a ácido gástrico emcomparação com o composto não isotopicamente enriquecido;em que o referido composto da Formula 1 tem a estratura<formula>formula see original document page 177</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

42. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que areferida quantidade do referido inibidor gástrico de H+, K+-ATPase evoca um efeito clínico aperfeiçoado compreendendotaxa acelerada de cura e taxa acelerada de alívio de sintomadurante o tratamento de doenças relacionadas a ácidogástrico em comparação com o composto não isotopicamenteenriquecido;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 179</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-) , uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e Ra são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e-CD2-/ eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

43. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO BACTERIANAPROVOCADA OU MEDIADA POR HELICOBACTER PYLORI, caracterizadopelo fato de administrar a um sujeito mamífero comnecessidade do tratamento uma quantidade eficaz de uma drogaanti-inflamatória não esteroidal liberadora de óxido nítrico(NSAID) e um composto da Fórmula 1;em que o referido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 180</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero( + ) e enantiômero (-) , uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero ( + ) , uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero ( + ) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;Rs é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.

44. USO, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que a NSAID e o referido compostoda Fórmula 1 são administrados simultaneamente, ouseparadamente ou seqüencialmente.

45. USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA 1 PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AÁCIDO GÁSTRICO PELA INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO,caracterizado pelo fato de administrar a um sujeito mamíferocom necessidade do tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor gástrico de H+, K+-ATPase compreendendo um composto da Fórmula 1 em que oreferido composto da Fórmula 1 tem a estrutura<formula>formula see original document page 181</formula>ou um enantiômero simples, uma mistura do enantiômero(+) e enantiômero (-), uma mistura de cerca de 90% ou maisem peso do enantiômero (-) e cerca de 10% ou menos em pesodo enantiômero (+), uma mistura de cerca de 90% ou mais empeso do enantiômero (+) e cerca de 10% ou menos em peso doenantiômero (-), um diastereômero individual, uma mistura dediastereômeros ou um sal, solvato ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1, R4, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênioou deutério;R2, R3, R6 e R8 são cada um independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério,C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;R5 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CHD- e- CD2 - ; eR7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,deutério, -NO2, C1-C6 alquila e C1-C6 alquilóxi;contanto que o referido composto da Fórmula 1 contenhapelo menos um átomo de deutério; econtanto que o enriquecimento de deutério no referidocomposto da Fórmula 1 seja de pelo menos cerca de 1%.