CN109498811A - 一种含钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂 - Google Patents

一种含钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂 Download PDF

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Abstract

一种包含钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂，其特征在于是由钾离子竞争性酸阻滞剂和一种非甾体抗炎药组成的内外多层制剂，内外层药物中间有一隔离层，阻断钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药接触。钾离子竞争性酸阻滞剂例如氘代沃诺拉赞可抑制胃酸分泌，改善胃酸增多、上腹部疼痛等临床症状，可减低非甾体抗炎药例如醋氯芬酸对胃的不良刺激，显著降低胃黏膜糜烂和溃疡的发生率，从而起到对胃的保护作用。

Description

一种含钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种由钾离子竞争性酸阻滞剂、非甾体抗炎药和药用辅料经特定工艺制备而成的复方制剂。
背景技术
钾离子竞争性酸阻滞剂氘代沃诺拉赞是一种新型的胃酸分泌抑制剂，具体结构式如下 :
。
在胃酸从胃壁细胞分泌的最后步骤中，它能竞争性地抑制钾离子和氢-钾 ATP 酶的结合，因而被归于钾-竞争性的酸抑制剂。氘代沃诺拉赞具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，能抑制醋氯芬酸及非甾体抗炎药引起的胃溃疡或十二指肠溃疡的复发。
目前，质子泵抑制剂 (PPI) 已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但 PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI 代谢的一种蛋白 CYP2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。但氘代沃诺拉赞并不主要由 CYP2C19 代谢，同时氘代沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。
非甾体抗炎药物被引入解热、镇痛和抗炎领域已有数十年的历史。其中，醋氯芬酸为一种新合成的口服有效的非类固醇类，苯乙酸类抗炎、解热、镇痛药物。在结构上，与双氯芬酸和芬氯芬酸有关。在临床实践中，本品的药理作用与其他非类固醇类药物(NSAIDs)相比，它在急、慢性炎症实验模型中以具有明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热以及胃毒性作用为特征。临床上适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等。也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。
醋氯芬酸和其他非甾体抗炎药一样，在治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史，既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药，老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
醋氯芬酸药物能直接致胃黏膜损伤，能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。因此减少醋氯芬酸对胃肠道的副作用具有重要的现实意义。
发明内容
本发明对上述不足之处提供了一种含有钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂的新的制备方法，其中内外多层包合是本发明的技术关键。合理的制备方法可保持两个药物性质的稳定。
本发明要解决的问题是：①要使非甾体抗炎药在胃内形成一个稳定的弱碱性小环境，必须保证非甾体抗炎药与钾离子竞争性酸阻滞剂进行配比使用；②非甾体抗炎药与钾离子竞争性酸阻滞剂不直接接触；③制剂技术必须简单易行，不能造成企业负担，进而把费用摊到患者身上。④保证崩解释放速度，否则等非甾体抗炎药溶出时，弱碱性环境已消失，起不到应有效果。
本发明是这样实现的 ：①将非甾体抗炎药原料与赋形剂、稳定剂、崩解剂混匀，压制片芯 ；②用胃溶型包衣剂包薄膜衣 ；③将钾离子竞争性酸阻滞剂加入粘合剂混匀，加入适量溶剂润湿，对非甾体抗炎药进行外包衣。
该发明设备简单，操作简便，普通片剂制药企业不需额外增加设备即可完成。节约资金，降低药品价格。本发明涉及的非甾体抗炎药有阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、醋氯芬酸、美洛昔康、塞来昔布等，但并不限于此。在本发明当中，单位制剂所含氘代沃诺拉赞的量为1-50mg，进一步可选用 10mg和20mg。非甾体抗炎药的具体用量根据临床用量而定，例如醋氯芬酸可选用25-200mg，本发明涉及的氘代沃诺拉赞与醋氯芬酸复方制剂的单位剂量可以选取：10mg+25mg、10mg+50mg、10mg+100mg、20mg+50mg、20mg+100mg、20mg+200mg等。其他非甾体抗炎药的单位剂量可为 ：阿司匹林25-600mg，布洛芬50-600mg，萘普生100-500mg，吲哚美辛25-300mg，双氯芬酸25-100mg，美洛昔康2.5-30mg、塞来昔布50-200mg等。
本发明所用的药用辅料包括常用辅料如 ：酒石酸、淀粉、预交化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等。
具体实施方式
实施例 1
醋氯芬酸 50g
氘代沃诺拉赞 10g
乳糖 95g
微晶纤维素 10g
滑石粉 8g
酒石酸 3g
胃溶薄膜衣 2.0g
羧甲基纤维素钠 5g
10%淀粉浆 25ml
共计 1000片
制法 ：将处方量的醋氯芬酸、酒石酸及90g乳糖混匀，用10％淀粉浆湿法制粒，沸腾干燥；将醋氯芬酸颗粒与10g微晶纤维素、8g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将氘代沃诺拉赞、羧甲基纤维素钠 5g 及5g乳糖混匀，加水润湿，包于片芯外围，干燥，即得。
实施例 2
醋氯芬酸 100g
氘代沃诺拉赞 10g
乳糖 100g
微晶纤维素 12g
滑石粉 9g
酒石酸 3g
胃溶薄膜衣 3.0g
羧甲基纤维素钠 6g
10%淀粉浆 28ml
共计 1000片
制法 ：将处方量的醋氯芬酸、酒石酸及95g乳糖混匀，用10％淀粉浆湿法制粒，沸腾干燥；将醋氯芬酸颗粒与12g微晶纤维素、9g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将氘代沃诺拉赞、羧甲基纤维素钠 6g 及5g乳糖混匀，加水润湿，包于片芯外围，干燥，即得。
实施例 3
醋氯芬酸 100g
氘代沃诺拉赞 20g
乳糖 160g
微晶纤维素 20g
滑石粉 16g
酒石酸 5g
胃溶薄膜衣 5.0g
羧甲基纤维素钠 10g
10%淀粉浆 45ml
共计 1000片
制法 ：将处方量的醋氯芬酸、酒石酸及150g乳糖混匀，用10％淀粉浆湿法制粒，沸腾干燥；将醋氯芬酸颗粒与20g微晶纤维素、16g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将氘代沃诺拉赞、羧甲基纤维素钠10g及10g乳糖混匀，加水润湿，包于片芯外围，干燥，即得。
实施例 4
美洛昔康 15g
氘代沃诺拉赞 10g
乳糖 95g
微晶纤维素 10g
滑石粉 8g
酒石酸 3g
胃溶薄膜衣 2.0g
羧甲基纤维素钠 5g
10%淀粉浆 25ml
共计 1000片
制法 ：将处方量的美洛昔康、酒石酸及90g乳糖混匀，用10％淀粉浆湿法制粒，沸腾干燥；将醋氯芬酸颗粒与10g微晶纤维素、8g滑石粉混匀，压片，包隔离层；将氘代沃诺拉赞、羧甲基纤维素钠 5g 及5g乳糖混匀，加水润湿，包于片芯外围，干燥，即得。
实施例 5 ：复方氘代沃诺拉赞醋氯芬酸的大鼠溃疡抑制率的测定
取20只健康SD大鼠，体重180-220g目标范围内，随机分为三组，分别为醋氯芬酸(A)、醋氯芬酸+氘代沃诺拉赞(B)。各组均灌胃给药14天，最后一次给药后2h称重，拉颈处死，将大鼠的胃沿胃大弯处剪开，翻转后用清水洗去内容物，在生理盐水中侵泡1O分钟后展平于玻片上，在装有物镜测微尺的显微镜下观察。测定溃疡总长度的平均值作为溃疡指数，计算溃疡抑制率。结果表明：醋氯芬酸组大鼠多数出现了胃部肿胀出血情况，而这些症状在复方给药组则大为缓解，各组溃疡指数的差异有显著性(P<0.05)，说明添加氘代沃诺拉赞对胃肠道有一定的保护作用。
表1 各组大鼠溃疡抑制率的比较 （`х±S）
组别 溃疡指数（mm） 抑制率（%）
A 15.14±3.25 ——
B 7.18±2.98 61.8%

Claims (11)

1.一种钾离子竞争性酸阻滞剂和非甾体抗炎药的复方制剂，其特征在于，其包含两种活性成分,a) 钾离子竞争性酸阻滞剂氘代沃诺拉赞及其盐；b)一种非甾体抗炎药，及适宜的药用辅料。
2.权利要求1所述的复方制剂，其特征在于钾离子竞争性酸阻滞剂氘代沃诺拉赞及其盐具备如下式（I）所示结构的化合物，所述化合物为其药学可接受的盐、前药、N-氧化物、异构体、其溶剂化物或其水合物:
（I）。
3.权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，非甾体抗炎药包括阿司匹林，布洛芬，萘普生，吲哚美辛，双氯芬酸，醋氯芬酸，美洛昔康、塞来昔布等。
4.权利要求1-3所述的任一复方制剂，其特征在于，单位制剂所含氘代沃诺拉赞的量为1-50mg。
5.权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，单位制剂含有氘代沃诺拉赞 10mg或20mg。
6.权利要求1、3、5 所述的复方制剂，其特征在于，单位制剂所含非甾体抗炎药的具体用量为阿司匹林25-600mg，布洛芬50-600mg，萘普生100-500mg，吲哚美辛25-300mg，双氯芬酸25-100mg，醋氯芬酸25-200mg，美洛昔康2.5-30mg、塞来昔布50-200mg。
7.权利要求 1 所述的任一复方制剂，其特征在于，单位制剂含有醋氯芬酸 25mg、50mg、100mg、150mg 或200mg。
8.权利要求 1-7 所述的任一复方制剂，其特征在于，可制成口服制剂，包括颗粒剂、普通片、双层片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、肠溶片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释片、缓释胶囊等。
9.权利要求 1-8所述的任一复方制剂，其特征在于，为双p层片，其中非甾体抗炎药位于内部，氘代沃诺拉赞包裹于外层，中间有一隔离层。
10.权利要求 1-9 所述的任一复方制剂制备方法，其特征在于，先制非甾体抗炎药芯，再包隔离层，最后包外层氘代沃诺拉赞。
11.权利要求 10 所述的制备方法，其特征在于，隔离层可以为糖浆、聚乙二醇、纤维素及其他药学上可以成膜的材料组成。
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