CN101530406A - 一种复方肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方肠溶制剂，其用药剂学手段来使该复方制剂中的醋氯芬酸肠溶，并且保证对乙酰氨基酚在胃中释放，从而降低该复方制剂中醋氯芬酸对胃的刺激和不良反应，并保证对乙酰氨基酚的正常吸收，提高病人的用药依从性。

Description

一种复方肠溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体是一种醋氯芬酸对乙酰氨基酚肠溶复方口服固体制剂及制备方法。

背景技术

我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5‰左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。治疗关节炎疼痛和炎症的最常用一类药物是非甾体抗炎药NSAID。属于这类药物的有阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、醋氯酚酸和萘普生等等，应用都非常广泛。

然而，非甾体抗炎药又往往表现出非常严重的副作用。有证据表明，长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、出血和穿孔等严重的胃不良反应。最近在美国进行的一项研究表明，仅在美国，每年因为服用非甾体抗炎药而引发的上消化道并发症导致入院治疗的患者就达到107000例，并有16500人因此丧生。根据美国食品药品管理局FDA的统计，服用非甾体抗炎药是引起严重药物不良反应最多的原因之一。有30％的患者因服用非甾体抗炎药而出现持续胃部不适，其中超过10％的患者因不堪忍受这些副作用而不得不中断药物治疗。

虽然醋氯芬酸不良反应发生率和不良事件严重程度远远低于和轻于其他NSAID，但同样有消化不良、恶心、腹泻和腹痛等不良反应。罕见的不良反应有疲倦、头痛、头晕和皮疹。禁忌证有胃溃疡或十二指肠溃疡、胃出血、妊娠及对NSAID过敏。

对乙酰氨基酚胃肠道副反应明显少于大多数非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。目前口服制剂主要在胃中吸收。有关对乙酰氨基酚没有明显胃肠道毒性的报道在许多人体和动物研究中均有述及。对乙酰氨基酚可保护酒精、阿司匹林或吲哚美辛引起的胃粘膜损害也在大鼠中得到证实。

醋氯芬酸与对乙酰氨基酚合用，即增强了乙酰氨基酚镇痛消炎作用，又可提高疗效，缩短治疗周期，降低非甾体类抗炎药物的副作用，同时也可降低费用，减轻患者负担。所以怎么保证该复方制剂中醋氯芬酸减少胃刺激性，并使对乙酰氨基酚在胃中正常释放，是我们需要解决的问题。

发明内容

本发明目的之一就是针对上述要解决的技术问题而提供一种能在体内定点释放的醋氯芬酸对乙酰氨基酚肠溶制剂，用药剂学手段来使该复方制剂中的醋氯芬酸肠溶，并且保证对乙酰氨基酚在胃中释放，从而降低该复方制剂中醋氯芬酸的胃不良反应和副作用，并保证对乙酰氨基酚的正常吸收，提高病人的用药依从性。

本发明的目的之二在于提供制备上述肠溶制剂的方法。

其技术解决方案如下：

一种复方肠溶制剂，该制剂是由含醋氯芬酸的肠溶部分和含对乙酰氨基酚的速释部分以及其他药剂学可接受辅料组成的口服固体制剂。

所述的肠溶部分组成按重量百分比为，醋氯芬酸10-95份，其他药剂学可接受辅料5-90份。

所述的速释部分按重量百分比组成为：对乙酰氨基酚30-100份，其他药剂学可接受辅料0-70份。

所述醋氯芬酸为醋氯芬酸和药学上可接受的醋氯芬酸盐类。

所述药剂学可接受辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、肠溶包衣材料。

填充剂选自微晶纤维素或乳糖或淀粉或预胶化淀粉或糊精或蔗糖或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交联PVP或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑剂和助流剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁或PEG中的一种或几种的混合物。

所述的肠溶包衣材料由如下重量份的材料组成：肠溶材料200-500份，增塑剂5-30份，抗粘剂18-37份，分散介质433-777份。

所述的肠溶材料选自丙烯酸树脂或醋酸纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种的混合物；增塑剂选自邻苯二甲酸酯或PEG6000或柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物，抗粘剂为滑石粉；分散介质为水或水和乙醇的混合溶液。

上述复方肠溶制剂的制备方法，其包括如下步骤：

A 含醋氯芬酸肠溶部分的制备：

按配比选取原料并将醋氯芬酸和药剂学可接受辅料充分混合，制作丸芯或者素片；

进行肠溶包衣；

B 含对乙酰氨基酚的速释部分的制备：

按配比选取原料并将对乙酰氨基酚和药剂学可接受辅料充分混合，制作丸芯或者素片或者颗粒或只形成混合均匀的粉末；

C 成品制备

将含醋氯芬酸的肠溶部分和含对乙酰氨基酚的速释部分装胶囊，或者压片；或者再加入部分药剂学可接受辅料进行装胶囊，或者压片的操作。

本发明采用正交试验以概率单位加和法和方差分析法，通过多次试验筛选出两药在最佳包衣量下的最佳协同剂量，并给出了肠溶定点释放率最好，疗效最佳的人日用剂量。

本发明的优点是：

1、通过药剂学方法使醋氯芬酸对乙酰氨基酚复方制剂中醋氯芬酸在肠中释放，减少醋氯芬酸的胃刺激性。提高患者服用药物的顺应性

2、通过药剂学方法使对乙酰氨基酚在胃中正常释放，达到最佳疗效。

3、掩盖了醋氯芬酸本身的不良异味，提高患者服用药物的顺应性。

4、合适的包衣剂和操作使醋氯芬酸在肠内定点释放，肠内药物含量准确。

5、经过筛选的包衣工艺可以保证醋氯芬酸在胃中基本无释放，可以达到完全肠溶的要求。

表一

表二

表一为本发明成品在模拟胃肠道溶出条件下醋氯芬酸(并考察肠溶包衣量不同的情况下的释放)的释放度表。表二为本发明成品在模拟胃肠道溶出条件下对乙酰氨基酚的释放度表。

从表一结果中可知当包衣量达到10％以上时，可以保证药物在胃液中基本无释放，并能完全在肠中释放，推荐包衣增重在12-16％左右。

具体实施方式

实施例1

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                                 100g

微晶纤维素                                 100g

交联羧甲基纤维素钠                         8g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                      80ml

滑石粉                                     5g

肠溶包衣液                                 适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVP_K30 60％乙醇溶液制小丸。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚                             500g

硬脂酸镁                                 5g

制备方法

对乙酰氨基酚和硬脂酸镁混合均匀。

C 成品制备

制备方法

将肠溶部分和速释部分混合均匀，装胶囊。

实施例2

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                              100g

微晶纤维素                              100g

交联羧甲基纤维素钠                      8g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                   80ml

滑石粉                                  5g

肠溶包衣液                              适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制小丸。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚                          500g

羟丙基纤维素                          80

5％PVP_K3060％乙醇溶液                 150ml

制备方法

对乙酰氨基酚和羟丙基纤维素混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制颗粒。

C 成品制备

制备方法

将肠溶部分和速释部分混合均匀，加入少量润滑剂，装胶囊。

实施例3

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                            100g

微晶纤维素                            100g

交联羧甲基纤维素钠                    8g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                 80ml

滑石粉                                5g

肠溶包衣液                       适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVPK3060％乙醇溶液制小丸。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚              500g

微晶纤维素                200g

5％PVP_K3060％醇溶液       300ml

制备方法

对乙酰氨基酚和微晶纤维素混合均匀，5％PVP_K30 60％乙醇溶液制小丸。

C 成品制备

制备方法

将肠溶部分和速释部分混合均匀，加入少量润滑剂，装胶囊。

实施例4

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                          100g

微晶纤维素                          100g

交联羧甲基纤维素钠                  8g

5％PVP_K3060％乙醇溶液               80ml

滑石粉                              5g

肠溶包衣液                          适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制小丸。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚                         500g

微晶纤维素                           200g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                300ml

制备方法

对乙酰氨基酚和微晶纤维素混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制小丸。

C 成品制备

肠溶部分                         245g

速释部分                         715g

微晶纤维素                       200g

硬脂酸镁                         15g

制备方法

将肠溶部分和速释部分和微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                            100g

微晶纤维素                            80g

交联羧甲基纤维素钠                    5g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                 50ml

硬脂酸镁                              3g

肠溶包衣液                            适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制颗粒，压片。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚                      500g

羟丙基纤维素                   100g

5％PVP_K3060％乙醇溶液          100ml

制备方法

对乙酰氨基酚和微晶纤维素混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制颗粒，压片。

C 成品制备

制备方法

将肠溶部分片剂和速释部分片剂装胶囊。

实施例6

A 肠溶部分：

醋氯芬酸钠                             100g

微晶纤维素                             80g

交联羧甲基纤维素钠                     5g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                  50ml

硬脂酸镁                               3g

肠溶包衣液                             适量

制备方法

1、取处方量的醋氯芬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，5％PVP_K3060％醇溶液制颗粒，压片。

2、进行包衣，直至增重13％左右。

B 速释部分

对乙酰氨基酚                               500g

羟丙基纤维素                               100g

5％PVP_K3060％乙醇溶液                      100ml

制备方法

对乙酰氨基酚和微晶纤维素混合均匀，5％PVP_K3060％乙醇溶液制颗粒，压片。

C 成品制备

肠溶部分                                240g

速释部分                        605g

微晶纤维素                      200g

硬脂酸镁                        15g

制备方法

将肠溶部分和速释部分和微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

Claims (9)

1、一种复方肠溶制剂，其特征在于该制剂是由含醋氯芬酸的肠溶部分和含对乙酰氨基酚的速释部分以及其他药剂学可接受辅料组成的口服固体制剂。

2、根据权利要求1所述的复方肠溶制剂，其特征在于所述的肠溶部分组成按重量份配比为，醋氯芬酸10-95份，其他药剂学可接受辅料5-90份。

3、根据权利要求1所述的复方肠溶制剂，其特征在于所述的速释部分按重量份配比为：对乙酰氨基酚30-100份，其他药剂学可接受辅料0-70份。

4、根据权利要求1或2所述的复方肠溶制剂，其特征在于：所述醋氯芬酸为醋氯芬酸和药学上可接受的醋氯芬酸盐类，如醋氯芬酸钠或醋氯芬酸钾等，优选醋氯芬酸钠。

5、根据权利要求1所述的复方肠溶制剂，其特征在于：所述药剂学可接受辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、肠溶包衣材料。

6、根据权利要求5所述的复方肠溶制剂，其特征在于：填充剂选自微晶纤维素或乳糖或淀粉或预胶化淀粉或糊精或蔗糖或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合物；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交联PVP或羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑剂和助流剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁或PEG中的一种或几种的混合物。

7、根据权利要求5所述所述的复方肠溶制剂，其特征在于所述的肠溶包衣材料由如下重量份的材料组成：肠溶材料200-500份，增塑剂5-30份，抗粘剂18-37份，分散介质433-777份。

8、根据权利要求7所述的复方肠溶制剂，其特征在于：所述的肠溶材料选自丙烯酸树脂或醋酸纤维素酞酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种的混合物；增塑剂选自邻苯二甲酸酯或PEG6000或柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物，抗粘剂为滑石粉；分散介质为水或水和乙醇的混合溶液。

9、根据权利要求1、2、3中任一项所述的复方肠溶制剂的制备方法，其包括如下步骤：

A含醋氯芬酸肠溶部分的制备：

(1)按配比选取原料并将醋氯芬酸和药剂学可接受辅料充分混合，制作丸芯或者素片；

(2)进行肠溶包衣；

B含对乙酰氨基酚的速释部分的制备：

按配比选取原料并将对乙酰氨基酚和药剂学可接受辅料充分混合，制作丸芯或者素片或者颗粒或只形成混合均匀的粉末；

C成品制备

将含醋氯芬酸的肠溶部分和含对乙酰氨基酚的速释部分装胶囊，或者压片；或者再加入部分药剂学可接受辅料进行装胶囊，或者压片的操作。