ES2243068T3 - Formulaciones farmaceuticas que comprenden beclometasona dipropionato para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que comprenden beclometasona dipropionato para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.

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ES2243068T3 ES99940025T ES99940025T ES2243068T3 ES 2243068 T3 ES2243068 T3 ES 2243068T3 ES 99940025 T ES99940025 T ES 99940025T ES 99940025 T ES99940025 T ES 99940025T ES 2243068 T3 ES2243068 T3 ES 2243068T3
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Abstract

Una formulación farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, en forma de un comprimido gastrorresistente de liberación modificada formado por un recubrimiento polimérico externo resistente a pH de hasta 5, 5 y un núcleo central, en la que dicha formulación contiene: i) beclometasona dipropionato como ingrediente activo; ii) un excipiente hidrófobo para controlar la liberación del ingrediente activo a concentraciones variables del 15 al 35% en peso del peso del núcleo; y estando caracterizada por una proporción entre los excipientes solubles e insolubles en agua de 5:3 p/p, donde la cantidad de excipientes solubles no supera el 60% en peso del peso del comprimido.

Description

Formulaciones farmacéuticas que comprenden beclometasona dipropionato para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración oral para su uso para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
Más particularmente, la invención se refiere al uso de un corticosteroide activo tópicamente. Es decir beclometasona dipropionato, en lo que sigue también denominada EII, para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias tales como colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC).
La EII es un trastorno inflamatorio de causa desconocida que se caracteriza por un curso crónico de remisión-recurrencia, en el que las recurrencias y las remisiones se alternan. La incidencia de las EII ha aumentado, en particular en las zonas del norte de los países occidentales.
La CU se caracteriza por un proceso inflamatorio confinado a la capa más superficial de la pared intestinal (la submucosa se salva) que principalmente afecta a la mucosa colónica. Una de las localizaciones más frecuentes es la ampolla rectal, desde la cual el proceso inflamatorio se puede extender hasta el colon, pero no más allá de la válvula íleo-cecal.
La EC es otro tipo más de enfermedad inflamatoria de etiología desconocida que afecta principalmente al íleon distal, pero que se puede producir en cualquier parte del intestino. Al contrario de los que se observa en la CU, el proceso inflamatorio es del tipo "segmentario" (existen porciones afectadas que se alternan con áreas sanas) y afecta a todas las capas intestinales.
El tratamiento médico de dichas enfermedades se basa en el uso de fármacos inmunosupresores u antiinflamatorios.
El tratamiento más eficaz depende del uso de corticosteroides por vía oral, tal como prednisolona, ya que poseen propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias. Sin embargo, su uso está limitado a causa de los posibles efectos secundarios sistémicos (tales como edema, hipertensión) y efectos inhibidores sobre la hormona corticotropina (ACTH), con la consiguiente reducción de la producción de cortisol por las glándulas suprarrenales. Con el fin de evitar dichas consecuencias, el tratamiento aconsejado proporciona dosis iniciales elevadas durante algunas semanas, seguidas por la reducción gradual hasta la dosis de mantenimiento, que sin embargo seguiría siendo la mínima capaz de controlar los síntomas clínicos.
Por tanto, se han desarrollado corticosteroides con actividad tópica elevada pero biodisponibilidad sistémica baja; dichos fármacos mantienen una eficacia comparable a la de los sistémicos, aunque muestran una absorción reducida y, por tanto, una marcada disminución de los efectos adversos mencionados anteriormente.
En virtud de su acción selectiva sobre la mucosa intestinal afectada y el alto grado de metabolismo de primer paso en el hígado, con una reducción resultante de la absorción sistémica, estos nuevos corticosteroides tópicos poseen una elevada eficacia terapéutica con una baja incidencia de los efectos secundarios sistémicos y endocrinos.
Se ha demostrado ampliamente la eficacia de los corticosteroides tópicos, administrados en forma de enemas, en la CO distal, y más recientemente se ha probado que dicho tratamiento es útil en pacientes afectados por EC.
La beclometasona dipropionato es un corticosteroide tópico potente y bien tolerado que se ha usado con éxito en el tratamiento de la CU distal. Aún siendo segura y eficaz, sólo se ha usado en forma de preparaciones galénicas o mezcladas de forma inadecauda, ya que hasta ahora existen formulaciones que no están listas para usar disponibles en el mercado.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas listas para usar para la administración de beclometasona dipropionato (BDP) en el sitio intestinal, para usar en el tratamiento de EII.
La invención proporciona una formulación para su liberación en el íleon distal y el colon proximal en forma de comprimidos de liberación modificada formada por un núcleo central que permite la liberación sostenida del ingrediente activo (BDP) recubierto con una película polimérica gastrorresistente.
Con el fin de cumplir la necesidad farmacológica de una acción antiinflamatoria local, un comprimido para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria debería ser capaz de liberar el ingrediente activo lo más cerca posible al sitio de acción.
El enfoque ideal es la liberación específica del ingrediente activo en el colon. Las formulaciones para la liberación colónica deberán diseñarse para que resistan valores de pH bajos y ligeramente básicos durante varias horas. Durante este tiempo, se supone que atraviesan el estómago y el intestino delgado y alcanzan el intestino grueso, donde la película se disgrega y se inicia el proceso de liberación del fármaco. Los polímeros usados para este propósito son, normalmente, derivados de ácidos acrílicos o derivados de celulosa. Más difícil de predecir es la localización, y por tanto el ambiente, en el que la película comienza a degradarse. En función del patrón de movilidad gastrointestinal se puede producir en una zona profunda en el colon, así como a medio camino del intestino delgado. Además, la presencia de ácidos grasos de cadena corta, dióxido de carbono y otros productos de fermentación a menudo reduce el pH del colon ascendente y cuestiona el uso del pH sólo para desencadenar la liberación de fármaco. Por tanto, el problema no se puede resolver usando sólo un recubrimiento polimérico gastrorresistente concreto dado que, en muchos casos, una cantidad significativa del ingrediente activo podría liberarse antes de la llegada al punto hacia el que está dirigido.
En la técnica anterior se comunican diferentes enfoques con el fin de dirigir tanto fármaco como sea posible a la localización deseada (es decir, el colon), donde debería ejercer su actividad terapéutica.
Los documentos WO 9116881, WO 9200732 y WO 97/27843 reivindican diferentes tipos de composiciones farmacéuticas que se caracterizan porque el recubrimiento y/o la matriz es una sustancia, por ejemplo un polisacárido tal como pectina o sus derivados, que es atacado específicamente por bacterias intestinales.
El documento EP 0521074 reivindica un dispositivo osmótico especial cuyo revestimiento entérico es hidrófobo para impedir el flujo de agua a través de dicho recubrimiento. Las correspondientes formulaciones son de un diseño y fabricación complicados.
Además, es bien conocido que la fuerza iónica del medio podría afectar a las propiedades de algunos de los excipientes hidrófobos usados para este propósito y, por tanto, la tasa de disgregación de los comprimidos. Cabe esperar que los fluidos gástricos-intestinales de los pacientes hacia los que dichas formulaciones están dirigidas tengan pocas sales y, por tanto, sean de fuerza iónica baja; en consecuencia, la elección de los excipientes y las correspondientes proporciones deberá evaluarse en vista de tales potenciales inconvenientes.
Una solución sencilla la proporciona el comprimido de liberación modificada de la invención, que tiene las siguientes características:
1)
un recubrimiento gastrorresistente formado por una película de copolímero de ácido metacrílico en fase acuosa;
2)
un núcleo de liberación sostenida obtenido mediante el uso de hidroxipropilmetilcelulosa, a una concentración variable del 15 al 35% en peso del peso del núcleo;
3)
una proporción entre excipientes solubles e insolubles en agua de 5:3 en p/p, en la que la cantidad de excipientes solubles no supera el 60% en peso del peso del comprimido.
Sorprendentemente se ha encontrado que la elección de los excipientes y, en particular, la proporción entre los excipientes solubles e insolubles en agua es de una importancia vital para controlar la disgregación de los comprimidos y, por tanto, para desencadenar la liberación del fármaco en fluidos de baja fuerza iónica. Las composiciones de las invenciones son estables, sencillas de preparar y permiten que la mayoría de la dosis se libere en el sitio objetivo (íleon distal y colon proximal).
Otros excipientes hidrófobos para controlar la liberación del fármaco, tales como hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, y otros polímeros resistentes a pH de hasta 5,5, tales cono derivados de ftalato de celulosa, para recubrir los comprimidos, se pueden usar de forma ventajosa.
La preparación de las formulaciones se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos, con los que no se pretende limitar la invención.
Ejemplo 1 Preparación de comprimidos de liberación modificada de BPD Composición unitaria
Ingredientes:
Beclometasona dipropionato micronizada 5,0 mg
Lactosa secada por aspersión F.U.
Celulosa microcristalina (Avicel®PH 102) 48,4 mg
Almidón de maíz 8,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel® K4M) 3,0 mg
Estearato de magnesio 20,0 mg
0,6 mg
\overline{85,0\ mg}
Recubrimiento gastrorresistente
Película formada por copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L30 D)
En primer lugar, el núcleo se preparar del siguiente modo. La BDP se dispersa en la mitad de la cantidad de lactosa seca por aspersión. Todos los componentes se tamizan a través de un tamiz de 25 malla, la mezcla previa de BDP/lactosa se mezcla con los otros componentes y se comprime. Por último, se recubren los núcleos.
Ejemplo 2 Características de disgregación y liberación de los comprimidos Disgregación
Los parámetros de la disgregación se evaluaron según la Farmacopea Oficial (F.U.).
Según la F.U., los comprimidos gastrorresistentes no deberían mostrar signo alguno de disgregación o fractura tras la inmersión a un pH de 1,2 durante 2 horas y deberán disgregarse en un plazo máximo de 60' como mucho, a pH
6,8.
Asimismo se analizó la tasa de disgregación de los comprimidos de la invención en soluciones tampón con diferentes fuerzas iónicas.
En particular, se usaron las soluciones a diferentes pH y fuerzas iónicas como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones y pH relevante Fuerza iónica (I)
1 Solución tampón fosfato F.U. pH 6,8 0,6
2 Solución tampón fosfato F.U. pH 6,8 0,4
3 Solución tampón fosfato IDMA pH 6,9 0,1
4 Solución tampón fosfato pH 6,8 0,1
5 Solución HCl 0,1 N 0,1
6 Solución HCl 0,1 N + NaCl al 0,9% 0,2
7 Solución HCl 0,1 N + NaCl al 9% 1,6 
\vskip1.000000\baselineskip
El correspondiente tiempo de disgregación del núcleo de liberación sostenida de los comprimidos de la invención se comunica del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
Solución Tiempo (min)
Solución 1 5
Solución 2 5
Solución 3 60
Solución 4 150
Solución 5 150
Solución 6 >60
Solución 7 6 
\vskip1.000000\baselineskip
Un comportamiento similar se observó para los comprimidos con recubrimiento gastrorresistente cuando se analizaron a pH 6,8-6,9.
Como se puede deducir de los resultados obtenidos, los comprimidos se ven afectados de forma significativa por las diferentes fuerzas iónicas. Dicho análisis es de suma importancia para predecir el tiempo de disgregación in vivo de los comprimidos, ya que la formulación está dirigida a pacientes cuya concentración de sales en los fluidos intestinales probablemente está reducida.
La F.U. recomienda firmemente un medio para llevar a cabo el análisis cuya concentración de sales es mucho más elevada que la presente en el organismo; por tanto, es más probable que el comportamiento de disgregación in vivo de los comprimidos de la invención corresponda al observado en los tampones 3 y 4; en dichos tampones, la fuerza iónica es menor, ya que se ha ajustado para simular mejor las condiciones de los fluidos intestinales de un paciente afectado por EII.
El comportamiento de disgregación de los comprimidos también se evaluó in vivo, en el sitio intestinal, en un estudio realizado en 8 voluntarios sanos. Se empleó una técnica gammagráfica, ya que es adecuada para evaluar la posición y la integridad del comprimido en el tracto gastrointestinal (Steed K. P. y col. Int J Pharmaceutics 1994; 112: 199-206). Los resultados confirmaron que el comprimido no se disgrega en el estómago: las imágenes de la gammagrafía ponen de manifiesto que el inicio de la erosión se produce en el intestino delgado y en el colon proximal, continúa gradualmente en el tránsito intestinal, de forma que la mayor parte de la dosis pueda alcanzar el intestino distal. Estos hallazgos confirmaron que los comprimidos de liberación modificada de la invención cumplen los requerimientos que se consideran necesarios para una formulación diseñada para el tratamiento tópico de la enfermedad intestinal inflamatoria.
Liberación
Con el fin de evaluar las características de liberación del ingrediente activo de los comprimidos, se llevó a cabo un análisis usando el aparato para la determinación del tiempo de disgregación de los comprimidos, comunicado en la F.U., IX edición, vol. 1, página 403, de acuerdo con las condiciones comunicadas en USPXX/NFXV, página 959 (aparato nº\cdot3 para el análisis de disolución).
Se sumergió a los comprimidos en medios con pH en progresión variable desde 1,5 a 7,2. El análisis se llevó a cabo durante ocho horas.
Dado que el ingrediente activo es insoluble en agua, se consideró "disuelto" una vez que se encontraba presente en forma de partículas dispersas en el medio. Dichas partículas se disolvieron posteriormente en etanol para su determinación espetrofotométrica. Para evitar interferencias, los análisis se llevaron a cabo en comparación con un blanco. Se usaron soluciones con pH creciente; 1,5-4,5-6,9-7,2 en un volumen de 900 ml. En la cesta del aparato se introdujeron cuatro comprimidos y se añadieron 900 ml del medio a pH 1,5 precalentados a 37ºC \pm 0,5ºC; el vaso se mantuvo en agitación durante una hora. El líquido para análisis se desechó y se reemplazó con 900 ml del medio a pH = 4,5, funcionando en las mismas condiciones.
A continuación se continuó el análisis con el medio a un pH= 6,9, manteniendo el vaso en agitación durante dos horas y, finalmente, con el medio a pH= 7,2 en agitación durante cuatro horas. Las muestras (10 ml) se retiraron tras 1, 2, 4, 6 y 8 horas.
Los resultados se indican a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra pH Tiempo parcial Tiempo total % liberación
1 1,5 1 hora 1 hora 0
2 4,5 1 hora 2 horas 0,9
3 6,9 2 horas 4 horas 36,0
4 7,2 2 horas 6 horas 32,4
5 7,2 2 horas 8 horas 31,2
100,5 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Evaluación de la absorción
Con el fin de demostrar que no se produjo ninguna absorción sistémica, se determinaron en muestras de sangre y de orina los niveles de BDP y de sus metabolitos principales, beclometasona-17-monopropionato (B 17MP) y beclometasona (BOH) en sujetos sometidos a tratamiento con la formulación de la invención.
Se llevó a cabo un primer estudio en 9 voluntarios varones sanos tras una única administración por vía oral de un comprimido gastrorresistente de liberación modificada. No se encontraron cantidades detectables del fármaco ni de sus metabolitos en las muestras de orina y plasma, lo que indica que, tras la administración oral, la actividad de la BDP sólo se ejerce tópicamente.
En un estudio posterior llevado a cabo en 10 pacientes ileostomizados, 5 de los cuales se trataron con comprimidos de 5 mg de BDP recubiertos de liberación modificada y los otros 5 se trataron con comprimidos de 5 mg de BDP sin recubrir, se confirmó la ausencia del ingrediente activo y de sus metabolitos en muestras tanto de plasma como de orina recogidas durante el estudio. El análisis de los eflujos intestinales mostró la presencia de cantidades significativas de BDP y de B17MP, lo que indica que se produjo una liberación significativa del ingrediente activo en el sitio de acción, es decir la parte distal del íleon. Se observó una liberación mayor para la formulación gastrorresistente.
La ausencia de absorción sistémica de la BDP no metabolizada y/o de sus metabolitos también se valoró en un estudio farmacocinético-gammagráfico realizado en voluntarios sanos (ejemplo 4, \NAK "disgregación"), para confirmar con más detalle la acción tópica del compuesto.

Claims (6)

1. Una formulación farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, en forma de un comprimido gastrorresistente de liberación modificada formado por un recubrimiento polimérico externo resistente a pH de hasta 5,5 y un núcleo central, en la que dicha formulación contiene: i) beclometasona dipropionato como ingrediente activo; ii) un excipiente hidrófobo para controlar la liberación del ingrediente activo a concentraciones variables del 15 al 35% en peso del peso del núcleo; y estando caracterizada por una proporción entre los excipientes solubles e insolubles en agua de 5:3 p/p, donde la cantidad de excipientes solubles no supera el 60% en peso del peso del comprimido.
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento entérico está fabricado por polímeros de ácido metacrílico o de ftalato de celulosa, preferentemente Eudragit®L 30D.
3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el excipiente hidrófobo es una hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa, para proporcionar la liberación gradual y controlada del ingrediente activo en fluidos a pH básico y fuerza iónica baja.
4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el excipiente hidrófobo es hidroxipropilmetilcelulosa.
5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, que además contiene celulosa microcristalina.
6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, que además contiene almidón de maíz.
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